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Verfahren zur Herstellung von ß-Merkaptoäthylharnstoffen Es wurde
gefunden, daß man neue Merkaptane erhält, wenn man Thiazolidin-on-(2) mit Verbindungen
der allgemeinen Formel H.,N-R behandelt, worin R' Wasserstoff, einen aliphatischen
oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, die Aminogruppe oder die Gruppe N H
- R' bedeutet, in der R' einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffrest darstellt.
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Überraschenderweise wird der Ring des Thiazolidin-on-(2) bei der Behandlung
mit Aminen zwischen der Carbonylgruppe und dem Schwefelatom unter Bildung von ß-Merkaptoäthvlharnstoffderivaten
im Sinne nachstehenden Reaktionsschemas gespalten.
Der Fachmann konnte nach den bisherigen Erfahrungen mit derartigen Ringspaltungsreaktionen
damit rechnen. daß die Carbonylgruppe eliminiert und entsprechende -Nebenreaktionen
eintreten würden.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Thiazolidinon-(2) kann beispielsweise
durch Behandeln von Cysteamin mit Phosgen in Gegenwart von säurebindenden Mitteln
gewonnen werden.
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Als Verbindungen der allgemeinen Formel H, N-R kommen beispielsweise
in Betracht: Ammoniak, primäre Amine, wie Methylamin, Äthvlamin, Propylamin, Allylamin,
Butylamin, Benzylamin, Cyclohexylamin. Jedoch können auch entsprechende Amine. die
weitere Substituenten und funktionelle Gruppen tragen. wie Cvsteamin, ver-,vendet
werden. Weiterhin kommen Hydrazin und substituierte Hydrazinn, wie Methyl-, Äthyl-.
Propyl-, Benzyl- und Phenylhydrazin, in Betracht.
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Man kann die beiden Reaktionskomponenten in Gegenwart von Lösungsmitteln
aufeinander einwirken lassen, wobei man als solche vorzugsweise @@'asser oder niedrigmolekulare
aliphatische Alkohole verwendet.
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Vorteilhaft führt man die Umsetzung durch Zusammenschmelzen der beiden
Komponenten in äquivalenter Menge durch. Man arbeitet zweckmäßig je nach den eingesetzten
Komponenten zwischen 100 und 150° C. Dabei ist darauf zu achten. daß die Temperatur
nicht so hoch gewählt wird, da in diesem Fall leicht unter rtop_nelter Aufspaltung
de, Ringes der Harnstoff d---r eingv@etzteii ami#nogruppenhaltigen Komponente unter
gleichzeitiger Bildung von Cysteamin entsteht.
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Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwischenprodukte für pharmazeutische
Präparate dar und können selbst beispielsweise als keratinerweichende Mittel Verwendung
finden.
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Beispiel 1 N- (,8-Merkaptoäthyl) -N'-benzyl-harnstoff 1,03 Gewichtsteile
Thiazolidin-on-(2) werden mit 1,07 Gewichtsteilen Benzylamin geschmolzen und langsam
im Bad erhitzt. Bei 120° C tritt Reaktion ein, die sich durch Steigen der Innentemperatur
gegenüber der Badtemperatur bemerkbar macht. Nach 5 Minuten läßt man abkühlen, wobei
die Schmelze erstarrt. Man zerreibt das Reaktionsprodukt mit Wasser, saugt ab und
kristallisiert aus Methanol um. Neben geringen Mengen des symmetrischen Harnstoff:
des Benzylaminserhält man den N-(ß-1lerkaptoäthvl)-N'-ltectzylharnstoff vom Schmelzpunkt
88 bis 89° C. Das Produkt zeigt starke '-5,Ierkaptanreaktion. -Mit Tod wird es zum
entsprechenden Disulfid oxydiert.
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Beispiel 2 N.N'-Bis-(.(3-merkaptoäthyl)-harnstoff 1,03 Gewichtsteile
Thiazolidin-on-(2) und 0,77 Gewichtsteile Cysteamin werden langsam im Bad auf 125°
C erhitzt. Man hält das Reaktionsgemisch 20Minuten bei dieser Temperatur und kühlt
die Schmelze ab, die zu einer weißen Masse erstarrt. Eine Titration des Rohproduktes
mit Jod zeigt, daß 8001o des Ringes sich im gewünschten Sinne geöffnet haben. Die
Schmelze wird aus Denzol zweimal unikristallisiert. Man erhält feine weiße ladebi
@-om Schmelzpuiiht 113- C. Das so erhaltene Produkt stellt, wie die Ana-
Iysenwerte
ergehen. N.N'-Bis-(ß-inerkaptoiithyl)-harnstoff dar und ist in Chloroform leicht,
in Alkohol. Eisessig. Toluol. Cyclohexan, Dioxan, Butylacetat löslich. utilöslicli
in Äther und Petroläther.
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Beispiel 3 4-(ß-llerkaptoäthvl)-1-phenyl-semicarl)azid 1.03 Gewichtsteile
'1'hiazolidin-on-(2) und 1,08 Gewichtsteile Phenvlhvdrazin werden etwa 15 Minuten
auf 150° C erhitzt. Nach dem Abkühlen erstarrt die Schineize. Durch Unikristallisieren
aus einer Mischung von Cvclohexan und Butanol im Verhältnis 3:1 erhält man nadelförmige
Kristalle vom Schmelzpunkt 152° C. Man erhält 1,9 Gewichtsteile (90% der Theorie)
4-(ß-llerkaptoäthyl)-1-phenyl-semicarbazid. Das Produkt zeigt starke Merkaptanreaktion
und bildet mit Schwermetallsalzen weiße bis schwach gelbgefärbte Komplexsalze. Die
Verbindung ist in Alkohol und Eisessig leicht, in Wasser, Chloroform, Benzol und
Toluol löslich und in Cyclohexan schwer löslich.
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Beispiel 4 4-(ß-llerkaptoäthyl)-semicarbazid 1,03 Gewichtsteile niazolidin-on-(2)
und 0.67 Gew ichtsteile 81%iges Hydrazinhydrat werden bei 105° C etwa 20 Minuten
geschmolzen. Bei dieser Temperatur tritt Reaktion ein. Anschließend destilliert
man unter vermindertem Druck Wasser und nicht umgesetztes Hvdrazin ab. Beim Abkühlen
erstarrt die Schmelze. Sie zeigt starken Merkaptangehalt. Die Ausbeute an 4-(ß-Merkaptoäthyl)-semicarbazid
beträgt 92% der Theorie. Durch Umkristallisation aus Chloroform und Cyclohexan im
Verhältnis 1:1 erhält man farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 74° C. Bei der Behandlung
mit Jod tritt Oxydation zum Disulfid ein, wobei die verbrauchte Jodmenge stimmt.
Das Produkt ist in Alkohol und Wasser und Eisessig leicht, in Benzol und Chloroform
löslich und in Benzin schwer löslich. Beispiel N -ß-llerkaptoätliylharnstoff 5 Gewichtsteile
Tliiazolidin-on-(2) «-erden mit 15 Volurnteilen 2511/eigen Amrrioniaks 2 Stunden
in einer Druckflasche auf dem Wasserbad erwä reit. Da> überschüssige Ammoniak und
das Wasser «-erden unter vermindertem Druck bis zur Trockne abdestilliert. Der Rückstand
erstarrt zu einer wachsartigen Masse. Hieraus erhält man den N-ß-Merkaptoäthy#1-harnstoff
in Form von weißen. nadelförmigen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 109' C.
Die Verbindung ist leicht löslich in Alkohol und Wasser. schwer löslich in Cvclohexan
und Benzol.
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Das erhaltene Produkt ist sehr oxydationsempfindlich. Durch Einwirkung
von Jod wird das entsprechende Disulfid erhalten. Die verbrauchte Menge Jod entspricht
der theoretisch berechneten Menge.