DD216454A5 - Verfahren zur herstellung neuer dihydropyridine - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden oder zu solchermassen verwendbaren Dihydropyridinen weiter verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Dihydropyridine der allgemeinen Formel, worin R hoch 1 ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten am Phenylring aus der Gruppe NO tief 2, CL und der niedermolekularen Alkylreste bedeutet, hergestellt. Die neuen Verbindungen weisen eine die glatte Muskulatur entspannende Wirkung auf, insbesondere eine antihypertensive Wirkung.
Description
Berlin, den 20 ♦ 06. 1984 63 927 12
Ausseheidungsanmeldung aus AP C 07 D/ 251 136/1 (62 520 12)
Verfahren zur Herstellung neuer Dihydropyridine
Anwendungsgebiet der Erfindung \
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Dihydropyridine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen und anderer Störungen, bei denen eine Entspannung der glatten Muskulatur therapeutisch wichtig ist, für Säugetiere, einschließlich Menschen, verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3OOC
worin R' ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substi· tuenten am Püenylring aus der Gruppe NO, Cl oder der
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niedermolekularen Alkylreste bedeutet, besitzen bekanntermaßen therapeutische Aktivität (antihypertensive Wirkung). Eine Verbindung gemäß der obigen Formel ist Felodipin der Formel
Cl
η οοοσ
die in der ÜS-PS 4 264 611 beschrieben ist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II bereitet bestimmte Probleme. Die allgemein verwendeten Verfahren zur Herstellung einer bestimmten Verbindung der obigen Formel II führten zu einem Gemisch von Verbindungen bezüglich der Substituenten an den Estergruppen. Dieses Gemisch symmetrischer und etwas unsymmetrischer Substanzen ist sehr schwierig in seine verschiedenen Komponenten zu trennen und führt daher zu einem sehr unreinen Präparat.
Ziel derSrfindung
Ziel der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit die glatte Muskulatur entspannender
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Aktivität zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen und anderen Erkrankungen, bei denen eine Entspannung der glatten Muskulatur wesentlich ist, insbesondere von Mitteln mit antihypertensiven Eigenschaften·
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit die glatte Muskulatur entspannender Wirkungt besonders von Verbindungen mit antihypertensiven Eigenschaftenι mit Hilfe derer reinere Präparate erhalten werden. Diese Verbindungen sind neue Dihydropyridine der allgemeinen Formel
OH3OOO
worin R ein oder zwei gleiche oder verschiedene Subs ti· tuenten am Phenylring aus der Gruppe NO21 01 und der niedermolekularen Alkylreste bedeutet.
Diese unsymmetrischen Verbindungen der Formel I können leicht von unerwünschten Nebenprodukten abgetrennt und danach in reiner Form nach einem Verfahren, das nicht zur Entstehung von Nebenprodukten führt, in das Endpro-
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-Λ -
dufct der Formel II überführt werden. Das neue Verfahren führt zu Endprodukten mit sehr hohem Reinheitsgrad.
Xn den obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind niedermolekulare Alkylgruppen Alkylgruppen mit 1 bis 5 Fohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sekundärbutyl, Isobutyl oder Tertiärbutyl,
Es gibt zwei Verfahren zur Überführung der Verbindung der Formel I in eine therapeutisch aktive Verbindung der B'ormel Ils
A. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH3OOC
COOC2H^
worin R1 die obige Bedeutung hat und R^ -CH- oder -CHO bedeutet, wobei R J wenigstens in einer der beiden Positio· nen —CHO ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HpETNH-X, worin X ein Wasserst off atom oder -COKH2 bedeutet, in einer ersten Stufe und mit Alkali, vorzugsweise aus dar Gruppe der Na-Alkoxide, K-Hydroxid und iia-Hydroxid, in einer zweiten Stufe enter Slidung einer Verbindung der Formel II umsetzt.
63 927 - 5 - .
Alternativ kann das Verfahren auch in einer einzigen Stufe durchgeführt werden·
Das Verfahren wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 180 bis 200 0C in hochsiedenden Lösungsmitteln, ν wie Äthylenglyko1en, Octylalkohol, Benzylalkohol oder Triäthanolamin, durchgeführt«
. .< B. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
-K
H / COOC2Hc
worin ß die obige Bedeutung hat und R -CHq oder
-CH"
SR11
SR12 ist,
1/1
wobei R in wenigstens einer der beiden Positionen
-CH
SE12
bedeutet und wobei R und R gleich oder verschieden sind und geradkettige oder gegebenenfalls verzweigt-
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kettige niedermolekulare Alicylgruppen sind oder zusammengenommen Seil eines fünf- bis siebengliedrigen Ringes bilden, mit Raney-Nickel in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel II umsetzt.
A^ und R können gegebenenfalls Teil eines fünf- bis siebengliedrigen Ringes sein, wie eines Ringes der Formel
A Λ ιΛ
Kh OE, i HaC
Geeignete lösungsmittel sind beispielsweise Methanol» Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Aceton, Methyläthylkaton und Äthylacetat«
Außer Haney-Nickel können auch andere Katalysatoren verwendet werden, wie beispielsweise Raney-Kobalt*
Das Verfahren wird zweckmäßig bei einer Temperatur von •I5 bis 100 0G durchgeführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der lürfindung ist die Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-"i ,4-dihydropyridin~3,5-dicarbonsäure ^-methyl^-äthylester nach einem der Verfc?hren A oder B.
Die Verbindungen der Formel I sind nicht nur brauchbar als Zwischenprodukte, sondern auch als antihypertensive Mittel wirksam.
63 927 12 - 7 - ,
Die bubstanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für akute oder chronische»Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßerkrankungen verabreicht zu werden.
Die üj'rfindung betrifft auch jegliche Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner Verbindung ausgeht, die man als ein Zwischenprodukt in einer der Verfahrensstufen erhält, und bei der man die restliche Verfahrenesture ausführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Verfahrensstufe abbricht oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei der man eine ßeaktionskomponente gegebenenfalls in der form ihres Salzes verwendet.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich oral oder rektal in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht« das die aktive Komponente als freie Base in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Gewöhnlich macht die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präpartes aus, zweckmäßig 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Elei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem reibungsverminderncen Mittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat« Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Tablettenkern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum. Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt'werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.
Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln)« die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen« oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl vermischt« Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial« wie Lactose« Saccharose« Sorbit« Mannit« Stärke (wie beispielsweise Kartoffelstärke« Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine« enthalten« ,
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden« die die aktive Verbindung in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden« die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen, wie beispielsweise als Lösungen« die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz sowie Glycerin und Propylenglycol enthalten, vorliegen« Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmackstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten«
Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch liegt sie nach einer Faustregel bei 10 bis 1000 mg je Tag aktiver Substanz bei peroraler Verabreichung.
Ausführungsbelspiele BaiepieX 1 (Verfahren A)
Herstellung von 2,6~Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5~dicarbonsäure-3-methyl-5-äthylester
£·ΐη Gemisch von 3,8 g 2~Formyl-4-(2f3-dichlorphenyl)-6-niethyl-l^-dihydropyridin-SiS-dicarbonsäuresäure-S-methyl-S-äthylester, 1,9 g Kaliumhydroxid und 1,4 g 85 %igem Hydazinhydrat in 20 ml Diäthylenglycol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, das gebildete Wasser wurde entfernt, und die Temperatur der Lösung ließ man auf 180 ° C ansteigen, während das Rückflußkochen vier weitere Stunden fortgesetzt wurde« üie gekühlte Lösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids wurde der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert* Man erhielt so die in der Oberschrift angegebene Verbindung in 78 %iger Ausbeute. F. = 144 0C.
Eeispiel 2 (Verfahren B)
Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihy-
2,00 g 2~Bis-(propylthio)-methyl-6-methyl-4-(2,3rdichlorphe nylJ-l^-dihydropyridin-SiS-dicarbonsäure-S-methyl-S-äthylester wurden in 75 ml Äthanol gelöst. Raney-Nickel wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumteperatur 18 Stundan gerührt. Filtration, Eindampfen und Umkristallisation aus Isopropyläther ergab die in der Überschrift angegebene .Verbindung in 65 %iger Ausbeute. F. » 144 ° C.
Für die gemäß den Beispielen 1 und 2 hergestellten Verbindüngen wurden die H-NMR- und C-NMR-Spektren erhalten.
Belspiel 3
Die folgenden Formulierungen erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung· Der Ausdruck "aktive Substanz" bezeichnet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz desselben und vorzugsweise die Verbindung nach dem Beispiel 1.
Ein 2 % (Masse je Volumen) aktive Substanz enthaltender Sirup wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Aktive Substanz 2,0 g
Saccharin 0,6 g
Zucker 30,0 g
Glycerin 5,0 g
Geschmacksstoff 0,1 g
Äthanol, 96 %xg 10,0 g destilliertes Wasser auf 100,0 g
Zucker, Saccharin und die aktive Substanz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst· Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe in Äthanol zugesetzt· Zu dem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugegeben.
Aktive Substanz (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit 10 %iger Gelatine befeuchtet und durch ein 12 Maschen-Sieb granuliert· Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde
zu Tabletten (10 000) verpreßt·, von denen jede 25 mg aktive Substanz enthielt» Die Tabletten wurden mit Bruchlinien versehen, um durch Zerbrechen eine andere Dosis als 25 mg oder ein Vielfaches hiervon zu ergeben.
Formulierung C
Granalien wurden aus aktiver Substanz (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt· Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden mit einer 10 /üigen alkoholischen Schellacklösung und darauf mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %)t Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen* Nach den ersten fünf Überzügen wurden zum Bepudern Talkum und Puderzucker verwendet* Der letzte Oberzug wurde dann mit 66 %igem Zuckersirup hergestellt, und es wurde mit einer 10 %igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von RLhydropyridinen der allgemeinen Formel
II
worin R ein oder zwei gleiche oder verschiedene Sub·
stituenten am Phenylring aus der Gruppe WOg« 01 und der niedermolekularen Alkylreste bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3OOC
Ia
worin R die obige Bedeutung hat und E' -CH, oder -OHO bedeutet, worin R J in wenigstens einer der l beiden Positionen -OHO ist, mit einer Verbindung der
63 927 12
allgemeinen Formel H2MHH-X, worin X ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CONHp bedeutet, in einer ersten Stufe und mit Alkali in einer zweiten Stufe umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
S H
χ j
H
worin R die obige Bedeutung hat und r"* -CH-a oder
worin R die obige Bedeutung hat und r"* -CH-a oder
«OH
bedeutet» wobei R in wenigstens einer der beiden Positionen ΛΛ
-CH
bedeutet, wobei R und R & gleich oder verschieden sind und geradteettige oder gegebenenfalls verzweigt kettige niedermolekulare Alkylgruppen sind oder zusammengenommen Teil eines fünf- bis siebengliedri gen Ringes bilden,
mit einem Raney-Katalysator in einem Lösungsmittel umsetzt·
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2· Verfahren nach funlrfc 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, die als Endprodukt 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin^^-dicarbonsäure^-methyl-^-äthyl»- ester ergeben·
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