[go: up one dir, main page]

KR900006116B1 - 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 - Google Patents

신규 디히드로피리딘의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900006116B1
KR900006116B1 KR1019830002236A KR830002236A KR900006116B1 KR 900006116 B1 KR900006116 B1 KR 900006116B1 KR 1019830002236 A KR1019830002236 A KR 1019830002236A KR 830002236 A KR830002236 A KR 830002236A KR 900006116 B1 KR900006116 B1 KR 900006116B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
dimethyl
dihydropyridine
dicarboxylic acid
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
KR1019830002236A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840004724A (ko
Inventor
베른 하르트 베른트슨 페더
에케 잉게마르 칼슨 스티히
Original Assignee
악티 볼라게트 헤슬레
키엘 호름 키스트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 악티 볼라게트 헤슬레, 키엘 호름 키스트 filed Critical 악티 볼라게트 헤슬레
Publication of KR840004724A publication Critical patent/KR840004724A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900006116B1 publication Critical patent/KR900006116B1/ko
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

신규 디히드로피리딘의 제조 방법
본 발명은 중요한 치료 작용을 갖는 신규 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 다른 디히드로피리딘을 제조하기 위한 중간체로서 이 화합물의 용도, 다른 디히드로피리딘의 제조방법, 인간을 포함해서 포유 동물에 있어서 평활근 이완이 치료적으로 중요한 심장혈관계 질병 및 기타 질병이 치료 방법과 상기 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 평활근 이완이 치료적으로 중요한 심장혈관계 질병 및 기타 질병 치료용 신규 약제, 특히 항고혈압제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다른 디히드로피리딘의 제조용 중간체로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 다른 디히드로피리딘의 제조 방법을 제공하는 것이다.
독일특허 제1,670,827호에 기재된 하기 구조식의 Adalat
Figure kpo00001
(니페디핀)
Figure kpo00002
은 대뇌 혈관확장효과, 항협심증효과 및 혈압강화효과를 갖는 것으로 알려졌다.
동맥 고혈압을 치료하기 위하여 혈관 평활근을 이완시키는 약제를 사용할 수 있는데, 그 이유는 이와 같은 고혈압 환자들은 혈류(血流)에 대한 말초 혈관의 승압저항으로 고통을 받기 때문이다. 평활근 작용을 방해하는 화합물들이 수년동안 임상학적으로 이용되어 왔었다. 그러나, 이 화합물들은 불충분한 효능 또는 부작용 때문에 그 이용이 흔히 제한되어 왔었다. 이와 같은 부작용(심장혈관계 외부)은 흔히 약제의 작용이 평활근 이완 효과에 적합성을 주지 못하게 한다. 혈관 확장제는 또한 심장의 수축성에 흔히 역효과를 나타낸다.
역효과가 없는 특히 평활근 이완제를 개발함으로써 동맥 고혈압, 간혈성 심장병 및 급성 심부전증의 치료에 유리하다는 것을 알게 되었다. 또한, 이러한 약제는 내장의 평활근 과도 작용에 기인한 기타 질병의 치료에도 유용해질 수 있다.
본 발명자들은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 광학 이성질체가 특히 근육 이완 효과를 갖는 것을 발견했다.
Figure kpo00003
식중, R1은 페닐 고리에 치환되는 서로 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환체로서, 이 치환체는 저급 알킬, NO2, CN, CF3, Cl 및 Br기로 되는 군 중에서 선택되고, A는 2-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌 또는 분지쇄 알킬렌기이고, R2는
Figure kpo00004
(여기에서, B는 2-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분자쇄 알킬렌기이고, R3및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 각각 1-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 알킬 아릴기, 또는 모두 함께 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리의 일부분임)이고, R4는 1-5개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기이거나 또는 알킬기에서 탄소 사슬이 산소 원자에 의하여 단속되는 1-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R5는 저급 알킬기이다. 2-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 예시하면 다음과 같다.
Figure kpo00005
저급 알킬기는 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로서, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, sec-부틸, i-부틸, tert-부틸기를 들 수 있다.
알킬아릴기의 예로서 -CH3-Ar, -CH(CH3)-Ar, -(CH2)2-Ar, -CH(CH3)CH2-Ar(여기에서, Ar은
Figure kpo00006
이고, R1은 상기의 정의와 같음)을 들 수 있다.
R3와 R6는 모두 다음과 같이 표시한 5-7원 헤테로시클릭 고리의 일부이다. 즉,
Figure kpo00007
1-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 예시하면 다음과 같다.
Figure kpo00008
탄소 사슬이 산소 원자에 의해서 단속되는 1-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 예시하면 다음과 같다.
Figure kpo00009
본 발명의 적합한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
1) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 2) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메틸에틸)에스테르, 3) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-에틸 에스테르, 4) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 5) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 6) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 7) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N-이소프로필-N-벤질아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 8) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(3-N,N-디메틸아미노프로필티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 9) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N-이소프로필-N-벤질에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 10) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 11) 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 12) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 13) 2,6-디메틸-4-(3-시아노페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르.
이 물질은 상기의 심장혈관계 질병이 급성 및 만성 치료에 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 신규 화합물은 다음에 기재된 방법에 의해서 얻을 수 있다.
a1) 하기 일반식(IIa)의 화합물을 하기 일반식(IIIa)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(식중, R1, R2, R4, R5및 A는 상기 정의와 같음), 또는 a2) 하기 일반식(IIb)의 화합물을 하기 일반식(IIIb)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(식중, R1, R2, R4, R5및 A는 상기 정의와 같음), 또는 b1) 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(Va)의 화합물 및 상기 일반식(IIIa)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
Figure kpo00014
Figure kpo00015
(식중, R1, R2, R4, R5및 A는 상기 정의와 같음), 또는 b2) 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(Vb) 및 (IIIb1)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(식중, R2, R4, R5및 A는 상기 정의와 같음), 또는 c1) 하기 일반식(IIa)의 화합물을 암모니아 존재하에서 하기 일반식(VIa)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
Figure kpo00018
(식중, R2, R5및 A는 상기 정의와 같음), 또는 c2) 하기 일반식(IIb)의 화합물을 암모니아 존재하에 하기 일반식(VIb)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
Figure kpo00019
(식중, R4및 R5는 상기 정의와 같음), 또는 d) 상기 일반식(IV)의 화합물을 암모니아 존재하에 상기 일반식(Va) 및 (Vb)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물을 제조한 후, 필요에 따라서 상기 방법 a1)-d)중 어느 하나의 방법에 의해서 얻어진 화합물을 생리학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키거나, 또는 실질적으로 순수한 그의 입체 이성질체로 전환시킬 수 있다.
상기 a1)-d)의 반응은 용매의 존재 또는 부재하에서 적합하기로는 물 또는 유기 용매 중에서 행한다. 이 반응은 20-200℃ 온도에서 행한다.
또한, 본 발명은 반응을 어떤 공정 단계에서 중간체로서 얻어진 화합물로부터 개시하고, 공정 단계를 거치지 않거나, 또는 어떤 단계에서 공정을 중단시키거나, 또는 반응 조건하에서 출발 물질을 형성하거나 또는 반응 성분을 가능하면 그의 염 형태로 사용하는 어떠한 형태의 제조 방법에도 관한 것이다.
출발 물질과 제조 방법의 선택에 의존해서 본 발명의 신규 화합물은 광학 대장체 또는 라세미체로 존재할 수 있으며, 또는 이 화합물이 적어도 2개의 비대칭 탄소원자를 갖는 경우, 이 화합물은 이성질체 혼합물(라세미체 혼합물)로 존재할 수 있다.
얻어진 이성질체 혼합물(라세미체 혼합물)은 성분들의 이화학적 차이에 의존해서, 예를 들면 크로마토그래피 및(또는) 분별결정 등에 의하여 2개의 입체 이성질(부분 입체 이성질)의 순수한 라세미체로 분리시킬 수 있다.
이와 같이 하여 얻은 라세미체는 공지의 방법, 예를 들면 광학적으로 활성인 용매를 사용하여 재결정시키는 방법, 크로마토그래피법, 화합물의 염을 형성하는 광학적으로 활성인 산을 사용해서 반응시키는 방법등에 의하여 분리시킬 수 있고, 이와 같이 하여 얻은 염들을 예를 들면 부분 입체 이성질체염들의 용해도 차이에 의해서 분리시켜서 대장체들을 적당한 약품의 작용으로 유리시킬 수 있다. 광학적으로 활성인 산의 적합한 예로서 L- 및 D-형의 타르타르산, 디-O-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄퍼술폰산 또는 킨산 등을 들 수 있다. 2개의 대장체중 더욱 활성인 부분을 단리시키는 것이 적합하다.
본 발명의 반응을 행하기 위하여 출발 물질을 사용하는 것이 적합하며, 이 출발 물질은 최종 생성물, 특히 적합한 최종 생성물의 기로 된다. 출발 물질은 공지되었거나, 또는 신규할 경우에 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 기본 화합물들의 제약상 허용되는 비독성 염에 관한 것이다. 이와 같은 염들의 예로서 유기 또는 무기산과의 염을 들 수 있으며, 제한하는 것은 아니지만, 상기 유기 또는 무기산의 예로서 염산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 에난트산, 또는 식품 첨가제로서 허용되는 산 등을 들 수 있다.
임상학적 사용에 있어서, 본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 유효 성분과 제약상 허용되는 담체를 혼합한 약제 형태로 통상으로 경구 또는 직장으로 투여한다.
그리하여, 본 발명에서 신규 화합물이란 의미는 본 명세서에서 일반적으로 기재하던가 또는 구체적으로 기재할지라도 유리 아민 염기에 관한 것이며, 단 이 화합물을 일반적으로 또는 구체적으로 실시예에 기재할지라도 상기 의미와 불일치하지는 않는 것이다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체 희석제 또는 캡슐이어도 좋다. 이 약제들도 또한 본 발명의 목적이 된다.
유효 화합물의 양은 통상으로 제제물의 0.1 내지 99중량%이며, 주사제의 경우에는 제제물의 0.5 내지 20중량%가 적합하고, 경구 투여제의 경우에는 제제물의 2 내지 50중량%가 적합하다.
경구 투여용 복용 단위 형태로 본 발명의 화합물을 함유화는 약제를 제조함에 있어서, 선정된 화합물을 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예: 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 및 분말상의 담체와, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활제와 혼합해서 정제로 타정할 수 있다. 피복된 정제가 필요할 경우, 상기와 같이 제조된 핵(core)을 농축시킨 설탕 용액으로 피복시킬 수 있으며, 이 용액은 아라비아 고무, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유해도 좋다. 또한, 정제는 휘발성 유기 용매 또는 용매 혼합물에 쉽게 용해되는 래커로 피복시킬 수 있다. 서로 다른 유효 화합물을 정제, 또는 유효 화합물의 서로 다른 함량을 구별하기 위하여 이 도포제에 염료를 첨가해도 좋다.
젤라틴과 예를 들면 글리세린으로 되는 연질 젤라틴 캡슐제(진주형, 폐쇄 캡슐제) 또는 이와 유사한 폐쇄된 캡슐제를 제조함에 있어서, 유효 화합물을 식물성 기름과 혼합시킨다. 경 젤라틴 캡슐제는 유효 화합물을 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예: 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체, 분말상 담체와 혼합한 과립들을 함유할 수 있다.
직장 투여용 복용 단위체는 유효 성분을 중성 지방 염기와 혼합한 중성 지방 염기와 좌약 형태로 제조하거나, 또는 유효 성분을 식물성 기름 또는 파라핀 오일과 혼합한 젤라틴 직장 캡슐제 형태로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액제는 시럽 또는 현탁제 형태로, 예를 들면 상기 유효 성분 약 0.2 내지 20중량%와 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 혼합한 액제로 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 이와 같은 액제에 착색제, 풍미제, 사카린 및 농후제로서 카르복시메틸셀룰로오스를 함유시킬 수 있다.
유효 성분의 1일 복용량은 변화시킬 수 있으며, 이 복용량은 투여 방식에 의존하지만, 일반적으로 경구 투여의 경우에 유효 성분의 1일 복용량은 10-1000㎎/일 이다.
상기 식(1)의 화합물은 치료적으로 유효한 성분일 뿐만아니라 하기 일반식(IA)의 화합물과 같은 다른 디히드로피리딘이나 또는 이 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이 화합물의 광학 이성질체의 제조시 중간체로서도 유용하다.
Figure kpo00020
식중, A는 2-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, R1은 페닐 고리에 치환되는 서로 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 치환체로서, 이 치환체는 저급 알킬, NO2, CN, CF3, Cl, Br기로 되는 군 중에서 선택되고, R4는 1-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 알킬기에서 탄소 사슬이 산소 원자에 의해 단속되는 1-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R5는 저급 알킬기이다.
이와 같은 화합물들은 항고혈압제로서 이미 공지되어 있다. 예를 들면, 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-에틸-5-메틸에스테르(felodipine)은 미합중국 특허 제4,264,611호에 기재되어 있다.
상기 일반식(IA)의 특정 화합물을 제조하기 위하여 일반적으로 이용되는 방법은 에스테르기에 관한 치환체들에 관하여 화합물들의 혼합물을 얻게 된다. 대칭이고, 약간 비대칭인 화합물의 혼합물은 그의 여러 가지 성분으로 분리시키는 것이 매우 어려우므로, 매우 순수하지 못한 혼합물을 얻게 된다.
본 발명에 의해서, 상기 문제는 유기 단일 관능성 염기인 상기 일반식(I)의 명백히 비대칭성이 큰 중간체를 제조함으로써 해결되었다. 유기 염기로서 그의 특성을 이용함으로써, 불필요한 부산물을 용이하게 분리시킬 수 있고, 그리하여 상기 일반식(IA)의 순수한 물질을 얻을 수 있다. 본 발명의 신규한 방법으로 매우 높은 순도를 갖는 최종 생성물을 얻을 수 있고, 특히 이 최종 생성물과 밀접하게 관련된 디히드로피리딘 디카르복실산 에스테르의 오염도가 낮은 최종 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 상기 일반식(I)의 화합물을 용매중에서 라니 촉매로 처리하여 상기 일반식(IA)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다.
적합한 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트 등을 들 수 있다. 라니 촉매로서는 라니 니켈 및 라니 코발트를 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 15-100℃의 온도에서 행하는 것이 적합하다.
이하, 본 발명을 하기 비제한 실시예에 의해서 설명한다.
[실시예 1(방법 b2)]
2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르의 제조.
2,3-디클로로벤즈알데히드 2.9g, 3-아미노크로톤산 메틸 에스테르 2.3g, 아세토-아세트산-2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸 에스테르 4.7g 및 이소프로판올 125㎖의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 교반시키면서 여기에 0.4M HCl 100㎖를 첨가했다. 이 혼합물을 에테르를 첨가해서 추출시켰다. 이어서, 수용액상을 염화메틸렌을 첨가해서 추출시켰다. 이어서, 염화메틸렌상에 1M NaOH를 첨가하고 흔들어 주었다. 염화메틸렌을 건조, 증발시킨 후에 표제 화합물을 오일상으로서 얻었으며, 이 화합물의1H 및13C-NMR 스펙트럼은 소정의 구조와 일치했다. 수율 : 37%.
[실시예 2(방법 a2)]
2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르의 제조.
피리딘 50㎖중의 2,3-디클로로벤질리덴아세틸아세트산-2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸 에스테르 12.9g 및 3-아미노크로톤산-2-메톡시에틸에스테르 4.7g의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 100㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액을 2M HCl 50㎖로 2회, 이어서 2M NaOH 50㎖로 2회 세척했다. 유기상을 건조, 증발시켜서 표제 화합물을 오일상으로 얻었으며, 이 화합물의1H 및13C-NMR 스펙트럼은 소정의 구조와 일치하였다. 수율 : 61%.
상기 방법을 이용해서 하기 표 1에 기재한 하기 화합물을 또한 제조했다.
Figure kpo00021
[표 1]
Figure kpo00022
상기 표 1에 기재된 화합물에 대해서1H-NMR 및13C-NMR을 얻었다.
[실시예 3(신규방법)]
2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-에틸-5-메틸 에스테르의 제조.
2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르를 50㎖의 에탄올중에 용해시켰다. 이 용액에 라니 니켈을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 여과, 증발시켰다. 이어서, 이 잔류물에 1M HCl 50㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 에테르를 첨가해서 추출했다. 에테르상을 건조, 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필에테르를 사용하여 결정화시켜서, 표제의 화합물을 얻었다. 융점 : 145℃. 이 화합물의1H-NMR 스펙트럼은 소정의 구조와 일치했다. 수율 : 73%
[실시예 4]
하기 실시예들은 본 발명의 제약 조성물의 제조를 설명한 것이다. 유효 성분은 본 발명에 의한 화합물 또는 그의 염, 적합하기로는 실시예 1에 의한 화합물을 의미한다.
[제제 A]
유효성분 2%(중량/용적)를 함유한 시럽제를 다음 성분으로 제조했다.
Figure kpo00023
설탕, 사카린 및 유효 성분을 온수 60g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린과 에탄올 중에 용해시킨 풍미제의 용액을 첨가했다. 이어서, 이 혼합물에 물을 첨가해서 100㎖로 되게 했다.
[제제 B]
유효성분 250g을 락토오스 175.8g, 감자전분 169.7g 및 콜로이드 규산 32g과 혼합했다. 이 혼합물을 10% 젤라틴을 첨가해서 적시고, 12-메쉬 체를 통과시켜서 조립했다. 이 조립물을 건조시킨 후, 이것을 전분 160g, 활석 50g 및 스테아르산 마그네슘 5g과 혼합시키고, 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 정제(10,000개)로 타정했다. 각 정제는 유효 성분 25㎎을 함유했다. 유효 성분 25㎎이외의 다른 정제를 제조하거나 또는 정제 파괴시에 다중성을 주기 위하여 정제에 파괴 스코어(breaking score)를 제공했다.
[제제 C]
유효 성분 250g, 락토오스 175.9g 및 폴린비닐 피롤리돈 25g의 알코올 용액에서 과립을 제조했다. 과립을 건조시킨 후, 과립을 활성 25g, 감자 전분 40g 및 스테아르산 마그네슘 2.50g과 혼합하고, 이어서 양쪽이 볼록한 정제(10,000개)로 타정했다. 이 정제를 쉘락 10% 알코올 용액으로 피복시키고, 이어서 사카로오스 45%, 아라비아 고무 5%, 젤라틴 4% 및 염료 0.2%를 함유한 수용액으로 피복시켰다. 처음 5개의 피복제로 피복시킨 후, 분말화시키기 위해서 활석과 분말상 설탕을 사용했다. 초벌 도포물을 66% 설탕 시럽으로 피복시키고, 이어서 사염화탄소 중에서 10% 카르나우바 왁스 용액을 사용해서 광택 처리했다.
[생물학적 시험]
본 발명 화합물의 항고혈압 효과를 오카모도종의 의식이 있고, 비제한적 의식적 자발성 고혈압 쥐(SHR)로 시험했다. 이 동물의 대퇴부 동맥으로 통하는 복부 대동맥에 카테테르를 미리 내삽시켰다. 평균 동맥 혈압(MABP)과 심박도를 계속해서 조사했다. 2시간 후, 피시험 화합물을 메토셀 용액에 현탁시켜서 2시간 간격으로 경구 삽관법으로 투여했다(5㎖/㎏체중). 누적 복용량은 1,5 및 25μmoles/㎏체중이었다. 항고혈압 작용, 즉 각 복용량에 대한 BP 감소는 초기 대조 BP농도의 백분율로서 나타냈고, 로그 척도로 복용량에 대해서 기점했다. 이어서, 20% BP 감소치에 해당하는 복용량을 내삽법으로 측정했다. 그 결과를 하기 표 2에 나타냈다.
평활근 이완에 대한 특이성은 다음과 같이 시험했다. 위스타(Wistar)쥐의 분리시킨 문정맥 제제물을 동일한 쥐의 보조를 맞추어서 분리시킨 유두상(乳頭狀) 심근 제제물과 함께 기관조(organ bath)에 넣었다. 문정맥 평활근의 통합 수축 작용과 유두상 심근증 제제물의 피이크 힘이 미치는 폭을 기록했다. 30분 대조 시간 동안 각 활동도를 100%로 정하고, 연구중인 약제의 영향하에서 후속되는 활동도를 그의 백분율로서 나타냈다. 이 약제를 10분 간격으로 투여했고, 혈관 확장의 효능(문정맥의 -log ED50)과 심근증 억제의 효능(유두상 근육의 -log ED50)을 각 시험에서 측정한 농도 효과 관계에서 내삽법으로 결정했다. 분리치는 각 실험에서 얻은 혈관 확장 및 심근증 억제에 대한 -log ED50치의 차이를 평균해서 각 화합물에 대해서 정했다. 이 로그 분리치는 숫자로 바꾸어서 하기 표 2에 나타냈다.
본 발명의 화합물을 니페디핀[2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3,5-디메틸 에스테르]와 비교했다.
[표 2]
Figure kpo00024

Claims (11)

  1. 하기 일반식(IIb)의 화합물을 하기 일반식(IIIb)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체의 제조방법.
    Figure kpo00025
    상기 식중, R1은 1-2개의 NO2, CN, 또는 할로겐 원자이고, A는 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, R2는
    Figure kpo00026
    으로, B는 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, R3및 R6는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 1-5개의 탄소원자를 가진 알킬기 또는 벤질기이거나 또는 함께 모르폴린기를 형성하고, R4는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 C1-5알킬기이며, R5는 저급알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 하기 화합물로 되는 군 중에서 선택된 어느 하나의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체인 방법. 1) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 2) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메틸에틸)에스테르, 3) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-에틸 에스테르, 4) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 5) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 6) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 7) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N-이소프로필-N-벤질아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 8) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[3-(2-N,N-디메틸아미노프로필티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 9) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N-이소프로필-N-벤질에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 10) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 11) 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 12) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 13) 2,6-디메틸-4-(3-시아노페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 그의 광학이성질체형으로 제조하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 그의 생리학적으로 허용되는 염의 형으로 제조하는 방법.
  5. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체를 용매 중에서 라니 촉매로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(IA)의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체의 제조방법.
    Figure kpo00027
    상기 식중, R1은 1-2개의 NO2, CN, 또는 할로겐 원자이고, A는 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, R2는
    Figure kpo00028
    으로, B는 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, R3및 R6는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 1-5개의 탄소원자를 가진 알킬기 또는 벤질기이거나 또는 함께 모르폴린기를 형성하고, R4는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 C1-5알킬기이며, R5는 저급알킬기이다.
  6. 하기 일반식(IIa)의 화합물을 하기 일반식(IIIa)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체의 제조방법.
    Figure kpo00029
    상기 식중, R1은 1-2개의 NO2, CN, 또는 할로겐 원자이고, A는 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, R2는
    Figure kpo00030
    으로, B는 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, R3및 R6는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 1-5개의 탄소원자를 가진 알킬기 또는 벤질기이거나 또는 함께 모르폴린기를 형성하고, R4는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 C1-5알킬기이며, R5는 저급알킬기이다.
  7. 제6항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 하기 화합물로 되는 군중에서 선택된 어느 하나의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체인 방법. 1) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 2) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메틸에틸)에스테르, 3) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-에틸 에스테르, 4) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 5) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 6) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 7) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(N-이소프로필-N-벤질아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 8) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(3-N,N-디메틸아미노프로필티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 9) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N-이소프로필-N-벤질에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 10) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 11) 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 12) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 13) 2,6-디메틸-4-(3-시아노페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르.
  8. 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(Va) 및 (IIIa)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체의 제조방법.
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기 식중, R1은 1-2개의 NO2, CN, 또는 할로겐 원자이고, A는 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, R2는
    Figure kpo00033
    으로, B는 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, R3및 R6는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 1-5개의 탄소원자를 가진 알킬기 또는 벤질기이거나 또는 함께 모르폴린기를 형성하고, R4는 C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 C1-5알킬기이며, R5는 저급알킬기이다.
  9. 제8항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 하기 화합물로 되는 군중에서 선택된 어느 하나의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체인 방법. 1) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 2) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메틸에틸)에스테르, 3) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-에틸 에스테르, 4) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 5) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 6) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 7) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(N-이소프로필-N-벤질아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 8) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(N,N-디메틸아미노프로필티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 9) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N-이소프로필-N-벤질에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 10) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 11) 2,6-디메틸-4-(2-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 12) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 13) 2,6-디메틸-4-(3-시아노페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르.
  10. 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(Vb) 및 (IIIb')의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체의 제조방법.
    Figure kpo00034
  11. 제10항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 하기 화합물로 되는 군중에서 선택된 어느 하나의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체인 방법. 1) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 2) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메틸에틸)에스테르, 3) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-에틸 에스테르, 4) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 5) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 6) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 7) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(N-이소프로필-N-벤질아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 8) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(3-N,N-디메틸아미노프로필티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 9) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,3-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N-이소프로필-N-벤질에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 10) 2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-모르폴리노에틸티오)에틸]-5-(2-메톡시에틸)에스테르, 11) 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 12) 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르, 13) 2,6-디메틸-4-(3-시아노페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)에틸]-5-메틸 에스테르.
KR1019830002236A 1982-05-21 1983-05-21 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 Expired KR900006116B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8203177 1982-05-21
SE8203177-4 1982-05-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840004724A KR840004724A (ko) 1984-10-24
KR900006116B1 true KR900006116B1 (ko) 1990-08-22

Family

ID=20346868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830002236A Expired KR900006116B1 (ko) 1982-05-21 1983-05-21 신규 디히드로피리딘의 제조 방법

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0095450A3 (ko)
JP (1) JPS58210064A (ko)
KR (1) KR900006116B1 (ko)
AU (1) AU1464483A (ko)
CA (1) CA1242201A (ko)
DD (2) DD211554A5 (ko)
DK (1) DK223783A (ko)
ES (4) ES522573A0 (ko)
FI (1) FI79300C (ko)
GB (1) GB2120251B (ko)
GR (1) GR78849B (ko)
HU (2) HU193785B (ko)
IL (1) IL68604A0 (ko)
IS (1) IS1380B6 (ko)
MW (1) MW2083A1 (ko)
NO (1) NO162515C (ko)
NZ (1) NZ204284A (ko)
PT (1) PT76734B (ko)
ZA (1) ZA833264B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU593278B2 (en) * 1985-08-06 1990-02-08 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
IT1213440B (it) * 1986-12-24 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2-ditioalchil-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche chele contengono.
IT1204948B (it) * 1987-03-13 1989-03-10 Boheringer Biochemia Robin S P 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
DE3741540A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen dihydropyridinen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2210672C3 (de) * 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2740080A1 (de) * 1977-09-06 1979-03-15 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB2050375B (en) * 1979-05-11 1983-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 4-cyanophenyl-1,4-dihydropyridine compound processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma

Also Published As

Publication number Publication date
GB2120251A (en) 1983-11-30
FI79300C (fi) 1989-12-11
MW2083A1 (en) 1985-06-12
DD211554A5 (de) 1984-07-18
ES542187A0 (es) 1985-12-16
IL68604A0 (en) 1983-09-30
FI831779L (fi) 1983-11-22
EP0095450A2 (en) 1983-11-30
KR840004724A (ko) 1984-10-24
PT76734A (en) 1983-06-01
NO162515C (no) 1990-01-10
FI79300B (fi) 1989-08-31
ZA833264B (en) 1984-06-27
NZ204284A (en) 1985-11-08
NO831807L (no) 1983-11-22
HU193785B (en) 1987-11-30
IS2808A7 (is) 1983-11-22
CA1242201A (en) 1988-09-20
FI831779A0 (fi) 1983-05-19
HU188343B (en) 1986-04-28
GB2120251B (en) 1985-11-27
ES542186A0 (es) 1985-12-16
ES8603416A1 (es) 1985-12-16
DK223783D0 (da) 1983-05-19
ES8603415A1 (es) 1985-12-16
GR78849B (ko) 1984-10-02
ES8603417A1 (es) 1985-12-16
DD216454A5 (de) 1984-12-12
ES8600242A1 (es) 1985-10-01
ES542185A0 (es) 1985-12-16
GB8314021D0 (en) 1983-06-29
ES522573A0 (es) 1985-10-01
PT76734B (en) 1986-03-27
NO162515B (no) 1989-10-02
IS1380B6 (is) 1989-08-28
JPS58210064A (ja) 1983-12-07
EP0095450A3 (en) 1984-09-05
DK223783A (da) 1983-11-22
AU1464483A (en) 1983-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6121550B2 (ko)
CS228917B2 (en) Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
KR900006116B1 (ko) 신규 디히드로피리딘의 제조 방법
RU2330843C2 (ru) Амлодипина гентизат и способ его получения
CN114349745B (zh) 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法
JPS58210063A (ja) 新規なジヒドロピリジン類
JPH0615553B2 (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類
US4177291A (en) Compounds having antidepressive activity
JP2577994B2 (ja) 脳血流増加剤
KR0148755B1 (ko) 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염
JPS5852286A (ja) 新規なジヒドロピリジン化合物
DK162442B (da) 3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser
EP0249174A1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JPS6013028B2 (ja) 抗抑うつ活性を有するトリフルオロメチル置換化合物
CH628321A5 (en) Process for the preparation of derivatives of isobutyramide and medical composition containing these derivatives
JPS58121214A (ja) 血小板凝集阻害剤
SI21066A2 (sl) Amlodipin fumarat
NO167455B (no) Mellomprodukter
KR20050041281A (ko) 암로디핀 히퓨레이트 염과 이의 제조방법
FR2626177A1 (fr) Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
MC1675A1 (fr) Dérivés de dihydropyridine
FR2543954A1 (fr) Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation et application en therapeutique
KR20050041282A (ko) 암로디핀 니코티네이트 염과 이의 제조방법
JPH02275880A (ja) １，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチル―フェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボン酸［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）―エチル］エステルフマル酸塩
CS241038B2 (cs) Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

G160 Decision to publish patent application
PG1605 Publication of application before grant of patent

St.27 status event code: A-2-2-Q10-Q13-nap-PG1605

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 19960809

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 19970823

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 19970823