DD216009A5 - Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Dihydropyridine. Dihydropyridine der allgemeinen Formel IA werden hergestellt, indem eine Verbindung mit einer COOAR hoch 2-Gruppe anstelle der -COOA-H-Gruppe in einem Loesungsmittel mit einem Raney-Katalysator behandelt wird. Die hergestellten Verbindungen sind antihypertensiv wirksam.

Description

Berlin, den 17βΟ5·1ί?84 Ausscheidungsanmeldung aus AP O 07 D/251 135*3 (62 521/12)

Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten ; Dihydropyridine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Mitteln für die Behandlung von Herzgefäßerkrankungen und anderen"Störungen, wo eine Entspannung der glatten Muskulartur therapeutisch wichtig ist, fur Säugetiere einschließlich Menschen verarbeitet werden,

Charakteristik: der bekannten technischen Lösungen Die Verbindung der Pormel .

^XNO₂ COOCH-

die in der DE-PS 1 67Θ 027 beschrieben ist, besitzt bekanntermaßen eine zerebral gefäßerweiternde Wirkung, eine Wirkung gegen Angina pectoris sowie blutdrucksenkende Wirkung»

Mitte, die die glatte Muskulatur der Gefäße entspannen, können für die Behandlung arterieller Hypertension verwendet werden, da solche Patienten an erhöhtem peripherem V/iderstand gegen die Durchblutung leiden. Verbindungen, die die

Aktivität der glatten Gefäßmüskulatur stören, wurden kli-

nisch seit mehreren Jahren verwendet. Ihre Brauchbarkeit war jedoch oftmals infolge der unzureichenden Wirksamkeit und/oder infolge schädlicher Nebenwirkungen begrenzt, Nebenwirkungen (außerhalb des Herzgefäßsystemö) waren oftmals mit Eigenschaften des Mittels verbunden, die nicht für den die glatte Muskulatur entspannenden Effekt relevant sind. Manchmal zeigten die gefäßerweiternden Mittel auch eine negative Wirkung auf die Kontraktionsfähigkeit des Herzens,·

Es scheint so, daß die Entwicklung spezifischer Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur ohne nachteilige Wirkungen einen terapeutischen Vorteil bei arterieller Hypertension und fUr die Behandlung iskämischer Herzerkrankungen und des akut versagenden Herzens bieten können· Außerdem ' können solche Mittel auch brauchbar bei der Behandlung anderer Bedingungen mit ,.Übermäßiger Aktivierung der glatten Muskulatur der Eingeweide' sein.

Ziel der ,.Er findung ·

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen besseren Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen mit einer die glatte Muskulatur entspannenden Wirkung,

'Wesen der Erfindung

iSriindungsäufgabe ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridine zu entwickeln*.

ürfIndungsgemäß hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel IA

R⁴OOC X- COOA-H

worin A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R ein oder zwei (gleiche oder verschiedene) Substituenten am Phenylring aus der Gruppe der niedermolekularen Älkylgruppen, HO₂» CN, CF.*, Cl oder Er bedeutet, IT" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine in der Kohlenstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochene geradkettige oder yerzweigtkettige Alkylgr.uppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, oder ein physiologisch verträgliches SaIa oder optisches Isomeres derselben.

/

X.

üas Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel mit einem Raney-Katalysator behandelt, wobei man eine Verbindung der / obigen Formel IA erhält. Geeignete Lösungsmittel sind,Methaxiol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Aceton, Methyläthylketön und Äthylacetat. Als Taney-Katalysatoren können Raney-iiickel und Raney-Kobalt verwendet werden« Das Verfahren wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 15 bis TOO ⁰C durchgeführt. .

Verbindungen der Formel IA sind bereits als antihypertensive Mittel begannt. Dies trifft beispielsweise au für die Verbindung 2,6-Dii.,ethyl-4-(2,3-dichlorphenyl )-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthyl-5-methylester (Felodipin), die

. · ..-. .. . . .-4-· '· . ' ' ' ' ' in der U8-P3.-4 264 611 beschrieben ist·

Die allgemein angewendeten Verfahren zur Herstellung einer speziellen Verbindung der Formel IA führen zu einem Gemisch von Verbindungen bezüglich der Substituenten an den Estergruppen. Dieses Gemisch symmetrischer und etwas.unsymmetrischer Substanzen ist, sehr schwierig in seine verschiedenen Komponenten zu trennen, so daß man ein äußerst unreines Herst ellungsprodukt bekommte

Nach der Erfindung wird dieses Problem gelöst, indem man ein offenbar äußerst unsymmetrisches Zwischenprodukt der Formel I herstellt, welches eine organische monofunktionelle Base ist» Durch Verwendung ihrer Eigenschaften als eine organische Base kann sie leicht von unerwünschten Hebenprodukten getrennt und danach in die reine Substanz der Formel XA überführt werden« Das neue Verfahren führt zu Endprodukten von sehr hohem Reinheitsgrad und besonders mit geringer Verunreinigung nahe verwandter Dihydropyrindindicarbonsäureester»

Die genannten Dihydropyridine der Formel I weisen die folgende Struktur auf;

R⁴OOG \C „ GOOAR²

R⁵

worin R ein oder zwei (gleiche oder verschiedene) Substituenten am Phenylring aus der Gruppe der niedermolekularen Älkylresta, IiO₂, CU, CF~, 01 oder Br bedeutet, A eine geradkettig© oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Koh-

• 2

lenstoffatomen bedeutet, R die^Gruppe

R³

ist, worin B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylerigruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind uad jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylarylgruppe bedeuten oder beide zusammen Teil eines fünf- bis siebengliedrigen heterozylischen Ringes bilden, R^ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher die Kohienstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sei3j>/i3ntt R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, oder physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomere dieser Verbindungen. Alle diese Verbindungen besitzen eine spezifische muskelentspamiende Wirkung. ,

Greradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppen mit 2 bis , 5 Kohlenstoffatomen können sein:

Ch₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-,

CH₃ OH,

-GHCH₂-, -CH₂CH-, -CHCH₂CH₂-, -CH₂CHCH₂-, -CHgCHgCH-. CH-J CH.} CHo

Niedermolekulare Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sekundärbutyl, Isobutyl, Tertiärbutyl.

Alkylarylgruppen sind beispielsweise -CHoAr₁ -CIi(CHo)-Ar, -(CH₂)₂-itr oder -CH(CHo-Ar, worin Ar

.6-

R¹

bedeutet, worin R wie oben definiert ist.

R- and R bilden gegebenenfalls zusammen den Teil eines, fünf- bis siebengliedrigen neterozyklischen Ringes, der beispielsweise wie folgt definiert ist:

N/

Geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen können sein?

-CH₂CH₂CH₃, - CH(CH₃)^-(CHg)₃CH₃,

Geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin die Kohlenet off kette durch ein Sauer st of fat obi unterbrochen ist, können sein:

CH3 -CH₂CHgObH₃, -GH₂CH₂OC₂H₅, -CHCH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OGH₃,

-CHGH₂CH₂OGH₃

GH₃

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^ ' - 6a - ' ' " ..

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen oder, wenn sie wenigstens znrei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Das erhaltene Racemat kann nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Urakristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, durch Chromatographie oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindungen bilden, und '.Trennung der 30 erhaltenen Salze, wie aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit der diastereomeren Salze, aus denen die Antipoden durch die Wirkung eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Pormen von Weinsäure, Dio-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien für die Durchführung 4er Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu besonders erwünschten Gruppen von Endprodukten führen, speziell zu solchen Produkten, die besonders beschrieben und bevorzugt sind. ,

i .

Die Au3gangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie

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- 6b -

neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen, nichtgiftigen Salze dieser basischen Verbindungen. Solche Salze sind beispielsweise jene, die sich von organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasser-.. stoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, .Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsaure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure,Önanthsäure oder irgendeiner Säure, die als Lebensmittelzusatz erlaubt ist, herleiten. . -

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich oral oder rektal in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die die aktive Komponente als freie Base in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten.

Somit bezieht sich die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung auf die freie Aminbase und deren Salze, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt daß der Kontext, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, etwa in den Ausführungsbeispielen, diese Bedeutung zuläßt. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel

sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind auch ein Aspekt der Erfindung. . ^;

Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% in Präparaten für orale Verabreichung,

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Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, s. B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Caleiumstearat, Polyäthylenglycolwach- 3 en oder dergleichen, vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Tablettenkern mit konzentrierter Zukkerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Tabletten mit _einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit"unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln, die aus Gelatine und'beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination.mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie z. B.' Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive

· I

Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase ent-

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halten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der tform von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der "beschriebenen aktiven Substanz, Glycerin und Propylenglycol enthalten. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdichtungsmittel enthalten.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab ^ doch liegt sie nach einer Faustregel bei 10 bis 1000 mg je Tag aktiver Substanz bei peroraler Verabreichung. -

-7-

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I ist Gegenstand der Stammanmeldung AP CO7D/251 135.3

Auaführungsbeispiel

Die Erfindung wird durch ein Beispiel näher erläutert·

Beispiel 1

Herstellung von 2,6-Bimethyl-4~(2,3-dichlorphenyl)-1^-dihydropyridine» 5-dicarbonsäure-3-äthyl~5-methylester

1,95 g 2,6-Diiuethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonaäure-3-[2-(2-N,lT-dimethylaminoäthylthio)-äthylJ-5-methylester wurden in 50 ml Äthanol gelöst. Raney-Wickel wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt« Das Gemisch wurde dann filtriert und eingedampft,, Zu dem Rückstand wurden dann 50 ml 1 M HCl zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Atherphase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisier't₀ Die in der Überschrift angegebene Veroindung wurde erhalten« P. = 145 ⁰O*. Das H-MMR-Spektrum war in Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur Ausbeute 73 %o

Claims (2)

1. -8-

   Er f induiig^ans pr neb. -

   Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel

   r4000 V ^H COOA-H

   worin R ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten am Phenylring aus der Gruppe der niedermolekularen Alkylres te, NO₂»^lCiü, CPo, Cl und Br bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2
   bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine geradkettige
   oder verzweigtkettige Alkvlgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine in der Kohlenatoffkette durch
   ein Sauerat offatom unterbrochene geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bie 5 Kohlenstoffatomen·, bedeutet und R eine niedermolekular Alkylgruppe bedeutet, oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder optischen Isomers hiervon,

   gekennzeichnet dadurch, daß man ein Dihvdropyrindin der allgemeinen

   ν ·

   Ii¹O rmel ^k

   -9-

   R⁴OOG JC COOAR²

   worin R , R , R und A. die obengenannte Bedeutung haben

   R·^
2. 2
   und R den Rest

   -S-B-N

   bedeutet, worin B eine geradkettige oder versweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, , und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkylarylgruppe bedeuten oder beide zusammen Teil eines fünf- bis siebengliedrigen heterozyklischen Ringes bilden, oder ein physiologisch verträgliches üalz oder optisches Isomeres der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel mit einem Raney-Katalysator behandelt« ,