CH635078A5

CH635078A5 - Verfahren zur herstellung des neuen 1.4-dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-propoxy-aethyl)-esters.

Info

Publication number: CH635078A5
Application number: CH754481A
Authority: CH
Inventors: Egbert Dr Wehinger; Friedrich Dr Bossert; Horst Dr Meyer; Arend Dr Heise; Stanislav Dr Kazda; Kurt Dr Stoepel; Wulf Dr Vater
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1976-10-30
Filing date: 1981-11-25
Publication date: 1983-03-15
Also published as: CH633265A5; AT357162B; ATA773177A; DE2650013B2; FI60705B; SE433211B; FI60705C; FR2369264B1; US4166855A; GB1568740A; JPS577149B2; CA1070314A; BE860248A; NL7711827A; AU3014777A; DE2650013C3; ES463646A1; FR2369264A1; SE7712108L; FI773208A7

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des neuen l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-30 nyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-isopropyl-(2-propoxyäthyl)--esters, der als peripherer Vasodilatator verwendet werden kann.

Es ist bereits bekannt geworden, dass man 1,4-Dihydro--2,6-dimethyl-4-phenyl-3,5-pyridin-dicarbonsäurediäthylester 35 erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Aminocrotonsäureäthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt [E. Knoevenagel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 31, 743 (1898)]. Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigen-40 schatten aufweisen [F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)].

Weiterhin ist durch die älteren Deutschen Offenlegungsschriften 2 117 571 und 2 117 573 der Anmelderin bekannt geworden, dass ähnliche Dihydropyridine als Coronarmittel 45 verwendet werden können. Die neu gefundene, starke peri-pher-vasodilatierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung war nach dem Stand der Technik jedoch nicht zu erwarten.

Es wurde gefunden, dass der neue l,4-Dihydro-2,6-dime-50 thyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-isopropyl-(2--propoxyäthyl)-ester der Formel I

dadurch gekennzeichnet, dass man

3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester der Formel

55

60

H, C

NO,

H,

HC-OOC^I C00-Cli2 -CH2 -OC3H7 (n)

c/ IX

H3crir^CH3

sehr stark und langanhaltend peripher-vasodilatierend wirksam ist.

65 Weiterhin wurde gefunden, dass man den neuen Wirkstoff der Formel I erfindungsgemäss erhält, wenn man

3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester der Formel

3

635078

NO,

H

X00-CH2 -CH2 -OC3 H~ (n)

V

I

C

<#■ \

1 CH,

h3c-c

\

(VII)

ch2-coo-ch(ch3)2

(V)

10

15

mit ß-Aminocrotonsäureisopropylester der Formel

(h3c)2hc-oocn

C1 <VI)

H3c' "~NH2 J,J

umsetzt.

Bei einem weiteren Verfahren wird der 3'-NitrobenzyIi-denacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester der Formel V mit Acetessigsäureisopropylester der Formel 25

und Ammoniak umgesetzt.

Die erfindungsgemässen Umsetzungen können in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Überraschenderweise ist die erfindungsgemäss herstellbare Substanz der Formel I besonders stark peripher vaso-dilatierend wirksam.

In der Reihe der aus dem Stand der Technik bekannten ähnlichen 1,4-Dihydropyridin-Derivate ist bisher eine derartig starke und langanhaltende periphere Vasodilation nicht gefunden worden, so dass die erfindungsgemässe Verbindung hinsichtlich dieser speziellen Eigenschaft eine Bereicherung der Pharmazie darstellt.

Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung ist chiral und kann in stereoisomeren Formen existieren, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten (Enantiomere, Antipoden). Diese können ihrerseits wieder in verschiedenen Konformationen auftreten. Sowohl die Racemform als auch die Antipoden sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der genannten neuen Verbindung durch folgende Formeschemata wiedergegeben werden:

NO,

H3c

HC-OOCs.C00CH2-CH2-

113 11 oa<H*

H

CH,

a) h3c

•NO,

HC-OOC. H H' ""C'

/ C I

HjC » + /s

S°\ 0 CH3

HjCT NH2 3

C ^COO-CH, -CH2 -OC3H7 (n)

-H, 0

B) HjC

\

HC-OOC,

H,C

CH,

C

NO,

c^ ^coo -ch2 -ch2 oc3 II,

+ 0^ VCH.

-2H20

H3C 0 NH-

^y°°

V00CN^k-C00CH2-CH2-IJL 0C3 H7

H3 C 'Vch3

H

X

635 07»

4

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen der Formel V, VI und VII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [s. z. B. G. Jones «The Knoevenagel Condensation» in Org. Reactions, Vol. XV, 204 ff (1967); A.C. Cope, J. Amer. ehem. Soc. 67, 1017 (1945); D. Borrmann, «Umsetzung von Dike-ten mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen» in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Vol. VII/4, 230 ff (1968)].

Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren A und B können die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt werden. Das verwendete Ammoniak wird zweckmässig in Überschuss zugegeben.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Dazu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol oder Propanol oder Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man etwa zwischen 20° und 200°C, vorzugsweise bei 50° bis 120°C oder insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung ist eine als Arzneimittel verwendbare Substanz. Sie bewirkt bei enteraler und parenteraler Anwendung eine starke und lang anhaltende periphere Vasodilation und kann daher zur Therapie und Prophylaxe peripherer Durchblutungsstörungen eingesetzt werden.

Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erd-nuss-Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Gly-kole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure--Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alklsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise enterai oder parenteral, insbesondere oral oder intravenös.

Im Falle der enteralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalcium-phosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/ kg, vorzugsweise etwa 0,0014 bis 0,10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei enteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.

Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

Herstellungsbeispiele l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäure-isopropyl-(2-propoxyäthyl)-ester

II3 C

HC-00CvJ^/C00-CH2 -CH, -OC,H, (n)

H,C' TX

h3 c /ir' ch3

h

A) 32,1 g (0,1 Mol) 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2--propoxyäthyl)-ester wurden zusammen mit 14,3 g (0,1 Mol) ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 160 ml Äthanol 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit 50 ml eines Äther/ Äthanol Gemisches (2:1) versetzt. Das Rohprodukt kristallisierte nach einiger Zeit aus, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 27 g (60,5%).

B) 32,1 g (0,1 Mol) 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2--propoxyäthyl)-ester wurden zusammen mit 14,4 g (0,1 Mol)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

635078

Acetessigsäureisopropylester und 12 g (0,18 Mol) einer 25proz. wässrigen Ammoniaklösung in 160 ml Isopropanol 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt und mit einer kleinen authentischen Probe angeimpft. Das Produkt kristallisierte durch, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 18 g (40%).

v

Claims

635078
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzungen in Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des neuen l,4-Dihydro-2,6--dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-isopro-pyl-(2-propoxyäthyl)-esters der Formel

NO,

H, C.

H3C

\

HC-OOC /

NO,

C00-CH2 -CH2 -OC3H7 (h)

CD io

H C I

C

\

^ ^C00-CH2 -CH2 -OC^Hy (n)

(V)

CH,

mit Acetessigsäureisopropylester der Formel

15

dadurch gekennzeichnet, dass man 3'-Nitrobenzylidenacetes-sigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester der Formel h3c-c

\ (VII)

ch2-coo-ch (ch3) 2'

20

^C00-CH2 -CH2 -OC3Hy (n)

H C l

C <* \

o ch3

mit ß-Aminocrotonsäureisopropylester der Formel (H3C)2 HC-OOC H

c'

(V)

und Ammoniak umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzungen in Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden.

25

(VI)

■H3c' ^nh2

umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung des neuen l,4-Dihydro-2,6--dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-iso-propyl-(2-propoxyäthyl)-esters der Formel

H, C

H3C

\

HC-OOC /

C00-CK2 -CH2 -OC3H7 (h)

(I)