DD209816A5

DD209816A5 - Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen

Info

Publication number: DD209816A5
Application number: DD25113583A
Authority: DD
Inventors: Peder Bernhard Berntsson; Stig Ake Ingemar Carlsson; Bengt Richard Ljung
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1982-05-21
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1984-05-23
Also published as: ES8503655A1; HU188342B; IS2809A7; NO163327B; FI80677B; NO163327C; CA1205471A; FI831778A0; FI80677C; ES522570A0; FI831778L; KR900006682B1; AU1464583A; KR840004723A; PT76733B; GB2120668B; NZ204283A; GR78566B; EP0095451A3; DK223683D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridien mit pharmakologischer Anwendbarkeit Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Praeparaten fuer die Human-und Veterinaermedizin. Erfindungsaufgabe ist es,ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydropyridine zu entwickeln. Erfindungsgemaess hergestellt werden Verbindungen der Formel, worin R hoch 1 ein oder zwei(gleiche oder verschiedene) Substituenten der Gruppe niedermolekulare Alkylreste, NO tief2,CN,CF tief 3,CL,Br bedeutet;A= geradkettiges oder verzweigtes C tief 2-C tief 5-Alkylen;R hoch 2=S-B-N (R hoch3 R hoch6); R hoch 4= geradkettiges oder verzweigtes C tief1-C tief5- Alkyl;R hoch 5= niedermolekulares Alkyl ist.

Description

25 1135 3

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten neuen Dihydropyridine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Mitteln für die Behandlung von Herzgefäßerkrankungen und anderen Störungen, wo eine Entspannung der glatten Muskulartur therapeutisch wichtig ist, für Säugetiere einschließlich Menschen verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen .

Die Verbindung der Formel

25 11 3 5 3

COOCH₃

die in der DE-PS 1 670 827 beschrieben ist, besitzt bekanntermaßen eine zerebral gefäßerweiterende Wirkung, eine Wirkung gegen Angina pectoris sowie blutdrucksenkende Wirkung.

Mittel, die die glatte Muskulatur der Gefäße entspannen, können für die Behandlung arterieller Hypertension verwendet werden, da solche Patienten an erhöhtem peripherem Widerstand gegen die Durchblutung leiden. Verbindungen, die die Aktivität der glatten Gefäßmuskulatur stören, wurden klinisch seit mehreren Jahren verwendet. Ihre Brauchbarkeit war jedoch oftmals infolge der unzureichenden Wirksamkeit und/oder infolge schädlicher Nebenwirkungen begrenzt. Nebenwirkungen (außerhalb des Herzgefäßsystems) waren oftmals mit Eigenschaften des Mittels verbunden, die nicht für den die glatte Muskulatur entspannenden Effekt relevant sind. Manchmal zeigten die gefäßerweiternden Mittel auch eine negative Wirkung auf die Kontraktionsfähigkeit des Herzens.

Es scheint so, daß die Entwicklung spezifischer Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur ohne nachteilige Wirkungen einen terapeutischen Vorteil bei arterieller Hypertension und für die Behandlung iskämischer Herzerkrankungen und des akut versagenden Herzens bieten können. Außerdem können solche Mittel auch brauchbar bei der Behandlung anderer Bedingungen mit übermäßiger Aktivierung der glatten Muskulatur der Eingeweide sein.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Ver-

25 11 35 3

bindungen mit einer die glatte Muskulatur entspannenden Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit spezifischer die glatte Muskulatur entspannender Wirkung mit möglichst geringen nachteiligen Nebenwirkungen. Diese Verbindungen sind Dihydropyridine der ¹IO allgemeinen Formel

4 U^H 2

R ODC ,X ^COOAR

worin R ein oder zwei (gleiche oder verschiedene) Substituenten am Phenylring aus der Gruppe der niedermolekularen Alkylreste, N0_, CN, CF₃, Cl oder Br bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² die Gruppe

R³ -S-B-N

ist, worin B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R³ und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylarylgruppe bedeuten oder beide zusammen Teil eines fünf- bis siebengliedrigen heterozylischen

4 Ringes bilden, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in wel-

25 1 135 3

eher die Kohlenstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, oder physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomere dieser Verbindungen. Alle diese Verbindungen besitzen eine

spezifische muskelentspannende Wirkung '

Geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen können sein:

-GH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-,

-CHCH₂-, -CH₂CH-, -CHCH₂CH₂-, 15

CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ CH₃

Niedermolekulare Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sekundärbutyl, Isobutyl, Tertiärbutyl.

Alkylarylgruppen sind beispielsweise -CH-Ar, -CH(CH _)-Ar, -(CH₂)₂-Ar oder -CH(CH₃)CH₃-Ar, worin Ar

bedeutet, worin R wie oben definiert ist.

R und R bilden gegebenenfalls zusammen den Teil eines fünf- bis siebengliedrigen heterozyklischen Ringes, der beispielsweise wie folgt definiert ist:

.. '

I ' _. I

Geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen können sein:

113 5 3

-5- -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃J₂, -

CH , -CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃J₃,

Geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen, worin die Kohlenstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen -ist, können sein:

CH₃

-CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OC₂H₅, -CHCH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃,

-CHCH₂CH₂OCH₃

CH₃

Speziell bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind:

1. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenylJ-I,4-dihydropyridin- 3,S-dicarbonsäure-S-\2~ (2-N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthyl]-5-methylester

2. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthyll-5-(2-methyläthylJ-ester

3. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenylJ-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthylj-5-äthylester

4. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenylJ-I,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthioJ-äthyl3-5-(2-methoxyäthyl)-ester

5. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-N,N-diäthylaminoäthylthio)- äthyl]-5-methylester

6- 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-

25113 5 3

3, S-dicarbonsäure-S- [2- ( 2-morpholinoäthylthio) -äthyl^J 5-methylester

7. 2,6-Dimethyl-4^(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-

3, S-dicarbonsäure-S- £2- (N-isopropyl) -N'-benzylaminoäthylthio)-äthy Ij-5-methylester

8. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-[2-(3-N,N-dimethylaminopropylthio)- äthyI]-5-methylester

9. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-C~2-(2-N-isopropyl-N-benzyläthylthio)-äthyl]-5-(2-methoxyäthyl)-ester

10. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridIn-3,S-dicarbonsäure-S-[2-(2-morpholinoäthylthio)-äthyIj 5-(2-methoxyäthyl)-ester

11· 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3_/5-dicarbonsäure-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthylj -5-methylester ,

12. 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthyl3- 5-methylester

13. 2, 6-Dimethyl-4-(3-cyanophenyl)-l,4-dihydropyridin-ⁱ3, 5-dicarbonsäure-3-£2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthyl] -5-methylester

Die Verbindungen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral.für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßerkrankungen verabreicht zu werden. 35

Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt nach den folgenden Verfahren:

251 135 3

a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel

5 " 4 R CCCOR Il Il 0;0

14 5 worin R , R und R die obige Bedeutung haben, wird mit

einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₀ 0

Il

C=CH-C IHa

R⁵ OAR²

worin A und R² und R die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt,

a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hb CH

- 5 2

R CCCOAR^

0 0

worin R , R² , R und A die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

C=CH-C IHb

ι 5 ι· 4 R- R

einer Verbindung der Formel I umgesetzt,

4 5 worm R und R die obige Bedeutung haben, unter Bildung

135 3

Ib ) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HC f 0

worin R die obige Bedeutung hat, wird mit Verbindungen der Formeln

0 0

C-CH₉-C ^Va

R° OR*

und

C=CH-C IHa

C I

R OAR² .

worin R², R , R und A die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt,

b ) eine Verbindung der obigen Formel IV, worin R die obige Bedeutung hat, wird mit Verbindungen der Formeln

0 0

IC^l

R OAR²

C-CH--C Vb

und

NH₂ 0

C=CH-C IHb

¹ 5 '4 R OR*

5 worin R², R , R und A die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt,

251 135 3

) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel Ha, worin

14 5 R , R und R die obige Bedeutung

Verbindung der allgemeinen Formel

— 9 —

; e

14 5 ·

R , R und R die obige Bedeutung haben, wird mit einer

0 0

Il Il

C-CH₂-C VIa

R⁵ OAR²

worin R² , R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt,

2 c ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel Hb, worin R , R² , R und A die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 0

C-CH₉-C VIb

•5* R³ OR

4 5

worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt,

d) eine Verbindung der obigen Formel IV, worin R die obige Bedeutung hat, wird mit den Verbindungen der Formeln Va und Vb, worin R², R , R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt. ' .' ; . : ": Wenn erwünscht, werden danach die nach einer der Methoden a ) bis d) erhaltenen Verbindungen in physiologisch verträgliche Salze derselben oder in ein im wesentlichen reines Stereoisomeres derselben umgewandelt

35

Die Umsetzungen a ) bis d) werden in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels durchgeführt.

25 113 5 3

-ιοί Die Umsetzungen werden bei einer Temperatur von 20 - hiö 200° C durchgeführt.

Die Erfindung betrifft "auch jegliche Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner Verbindung als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe ausgeht und nur die restliche Verfahrensstufe ausführt oder das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder bei der· man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gewinnt oder bei der eine Reakti-

onskomponente gegebenenfalls in der Form ihres Salzes vorliegt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Das erhaltenen Racemat kann nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, durch Chromatographie oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindungen bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze, wie aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit der diastereomeren Salze, aus denen die Antipoden durch die Wirkung eines geeigneten Mitteis freigesetzt, werden können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen von Weinsäure, Dio-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

251135 3

-H-

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien für die Durchführung der Umsetzungen nach der Erfindung verwendet; die zu besonders erwünschten Gruppen von Endprodukten führen, speziell zu solchen Produkten, die besonders beschrieben

und bevorzugt sind.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen, nichtgiftigen Salze dieser basischen Verbindungen. Solche Salze sind beispielsweise jene, die sich von organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Önanthsäure oder irgendeiner Säure, die als Lebensmittelzusatz erlaubt ist, herleiten.

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich oral oder rektal in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die die aktive Komponente als freie Base in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten.

Somit bezieht sich die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung auf die freie Aminbase und deren Salze, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt daß der Kontext, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, etwa in den Ausführungsbeispielen, diese Bedeutung zuläßt. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind auch ein Aspekt der Erfindung.

Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen

25 113 5 3

0,5 und 20 Gewichts-% in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% in Präparaten für orale Verabreichung.

Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem -festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen, vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Tablettenkern mit konzentrierter Zukkerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase ent-

25 1 135 3

halten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive ' Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substan-z, Glycerin und Propylenglycol enthalten. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch liegt sie nach einer Faustregel bei 10 bis 1000 mg je Tag aktiver Substanz bei peroraler Verabreichung.

Die Verbindungen der obigen Formel I sind nicht nur als therapeutisch aktive Mittel brauchbar, sondern auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Dihydropyridine, wie von Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁴ODC Jc H COOA-H

worin A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R ein oder zwei (gleiche oder verschiedene) Substituenten am Phenylring aus der Gruppe der niedermolekularen Alkylgruppen, NO₉, CN, CF-, , . Cl

4 /. .Λ

oder Br bedeutet, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine in der Kohlenstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochene geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5

2511353

Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, oder ein physiologisch verträgliches Salz oder optisches Isomeres derselben.

Solche Verbindungen sind bereits als antlhypertensive Mittel bekannt. Dies trifft beispielsweise zu für die Verbindung 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-äthyl-5-methy'lester (Felodipin), die in der US-PS 4 264 611 beschrieben ist.

Die allgemein angewendeten Verfahren zur Herstellung einer speziellen Verbindung der. Formel I führen zu einem Gemisch von Verbindungen bezüglich der Substituenten an den Estergruppen. Dieses Gemisch symmetrischer und etwas unsymmetrischer Substanzen ist sehr schwierig in seine verschiedenen Komponenten zu trennen, so daß man ein äußerst unreines Herstellungsprodukt bekommt.

Nach der Erfindung wird dieses Problem gelöst, indem man ein offenbar äußerst unsymmetrisches Zwischenprodukt der Formel I herstellt, welches eine organische monofunktionelle Base ist. Durch Verwendung ihrer Eigenschaften als eine organische Base kann sie leicht von unerwünschten Nebenprodukten getrennt und danach in die reine Substanz der Formel IA überführt werden. Das neue Verfahren führt zu Endprodukten von sehr hohem Reinheitsgrad und besonders mit geringer Verunreinigung nahe verwandter Dihydropyridindicarbonsäureester.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der obigen Formel I in einem Lösungsmittel mit einem Raney-Katalysator behandelt, wobei man eine Verbindung der obigen Formel I erhält. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Aceton, Methyläthylketon und Äthylacetat. Als Raney-Katalysatoren können Raney-Nickel und Raney-Kobalt verwendet werden. Das Verfahren wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 15 bis 100° C durchgeführt.

25 1 135 3

-15-Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 (Methode b )

Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsaure-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthyl-

Ein Gemisch von 2,9 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 2,3 g 3-Aminocrotonsäuremethylester, 4,7 g Acetoessigsäure-2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthylester und 125 ml Isopropanol wurde über eine Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und zu dem Rückstand wurden unter Rühren 100 ml 0,4 M HCl zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther ex-

trahiert. Die Wasserphase wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde sodann mit 1 M NaOH geschüttelt. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Methylenchlorids wurde die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten. Die H- und C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der angegebenen Sturktur. Ausbeute 37 %.

Beispiel 2 (Methode a²)

Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-morpholinoäthylthio)-

Ein Gemisch von 12,9 g 2,3-Dichlorbenzylidenacetylessigsäure-2-(2-morpholinoäthylthio)-äthylester und 4,7 g 3-Aminocrotonsäure-2-methoxyäthylester in 50 ml Pyridin wurde vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wurde zweimal mit 50 ml 2 M HCl und dann zweimal mit 2 M NaOH gewaschen. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl. H- und C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der angegebenen Struk-

25 11 3 5

1 tür. Ausbeute 61 %.

-16-

Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls hergestellt (siehe Tabelle I).

CDGA-S-B-N

25 11 35 3

H Φ

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25 1 135 3

Für alle Verbindungen wurden die in der Tabelle I angegebenen ¹H-NMR- und C-NMR-Spektren erhalten.

Beispiel 3 (neues Verfahren)

Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihy-

1,95 g 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthyl3-5-methylester wurden in 50 ml Äthanol gelöst. Raney-Nickel wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann filtriert

und eingedampft. Zu dem Rückstand wurden dann 50 ml 1 M HCl zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde erhalten. F. = 145° C.

Das H-NMR-Spektrum war in Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur. Ausbeute 73 %.

Beispiel 4 .

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Der Ausdruck "aktive Substanz" bedeutet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salze derselben und vorzugsweise die Verbindung gemäß Beispiel 1.

30 .

Formulierung A

Ein Sirup, der 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 35

Aktive Substanz 2,0 g

Saccharin 0,6 g

Zucker 30,0 g

251 135 3

Glycerin 5,0 g

Geschmacksstoff 0,1 g

Äthanol, 96 %ig 10,0 g

destilliertes Wasser auf 100,0 g

Zucker, Saccharin und die aktive Substanz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung der in Äthanol-gelösten Geschmacksstoffe zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugegeben. -

Formulierung B

Aktive Substanz (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffeistärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit 10 %iger Gelatine befeuchtet und durch ein 12 Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) verpreßt, von denen jede 25 mg aktive Substanz enthielt. Die Tabletten wurden mit einer Bruchlinie versehen, um durch ein Zerbrechen eine andere Dosis als 25 mg oder ein Vielfaches hiervon zu ergeben.

25 Formulierung C

Granalien wurden aus aktiver Substanz (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden mit einer 10 %igen alkoholischen Lösung von Schellack und darüber mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen. Nach den ersten fünf Überzügen wurden Talkum und Puderzucker für ein Bepudern verwendet. Der äußerste Überzug wurde dann mit einem 66 %igen Zuckersirup hergestellt und

25 1 135 3

mit einer 10 %igen Carnaubawachslosung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Biologische Versuche

Die antihypertensive Wirkung der Verbindungen wurde an bei Bewußtsein befindlichen, nicht eingesperrten spontan hypertensiven Ratten (SHR) vom Okamoto-Stamm getestet. Die Tiere waren vorbereitet worden, indem man ihnen Katheter in die Bauchaorta über die Oberschenkelarterie eingepflanzt hatte. Der mittlere Arterienblutdruck und die Herzgeschwindigkeit wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer zweistündigen Kontrollperiode wurde die zu untersuchende Verbindung durch orale Intubation in zweistündigen Abständen verabreicht, wobei die Verbindung in Methocel-Lösung (5 ml/kg Körpergewicht) suspendiert war. Die kumulierten Dosen waren 1, 5 und 25 μΜοΙ je Kilogramm Körpergewicht. Das antihypertensive Ansprechen, d.h. die BP-Reduktion, auf jede Dosis wurde als Prozentsatz des anfänglichen Kontroll-BP-Spiegels ausgedrückt und gegen die Dosis auf einer logarithmischen Skala aufgetragen. Die Dosis, die 20 % BP-Reduktion ergeben würde, wurde dann durch Interpolation bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt.

Die Spezifität in Bezug auf die Entspannung der glatten Muskulatur wurde folgendermaßen geprüft: Das isolierte Pförtner-Venenpräparat von Wistar-Ratten wurde in einem Organbad zusammen mit einem mit Schrittmacher versehenen isolierten papillaren Herzmuskelpräparat desselben Tiers befestigt.

Die integrierte Zusammenziehung bewirkende Aktivität der glatten Muskulatur der Pförtner-Vene und die Spitzenkraftamplitude des papillaren Myocardialpräparates wurden aufgezeichnet. Die betreffenden Aktivitäten während einer 30minütigen Kontrollperiode wurden als 100 % angenommen, und die nachfolgenden Aktivitäten unter dem Einfluß eines zu prüfenden Mittels wurden als Prozentsatz hiervon ausgedrückt. Das Mittel wurde in lOminütigen Abständen verabreicht, und die Aktivität für Gefäßerweiterung (-log ED der Pförtner-Vene)

251135 3

und jene der Myocardialunterdrückung (-log ED ,-_n des Papillarmuskels) wurden durch Interpolation aus den Verhältnissen von Konzentration und Wirkung, die in jedem Experiment bestimmt wurden, ermittelt. . Ein "Trennwert" wurde für jede Verbindung durch Mitteln der Unterschiede der -log ED^_n-WeT-te für Gefäßerweiterung und Myocardialunterdrückung, die in den jeweiligen Experimenten erhalten wurden, bestimmt. Dieser logarithmische Trennwert wurde in einen numerischen Wert umgewandelt und in die Tabelle II eingestellt.

Die Verbindungen nach der Erfindung wurden mit Nifedipin [2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3,5-dimethylester] verglichen.

Tabelle II

Verbindung SHR

Nr. gemäß ^ED?n' l·¹¹^⁰¹/^? Verhältnis

Tabelle I Körpergewicht Herz/Gefäß

Nifedipin .5 15

1 . 16 30

2 ' -; 30 5

3 /'- : 50 18 4 19 3

5 "Ί" 20 19

6 25 - 16

7 56 20

8 6 4 9 5 27

10 9 22

11 . 3

12 26 50

13 15 70 14

Claims

-22-Er findung s an spruch

1. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diearbonsäure-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)-äthyl]-5-methylester

1 135 3

c ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel II,

14 5
worin R , R' und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 0

C-CH_-C VIa

R OAR²

¹ ζ ' 4
R OR

worin R² , R , R und A die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

¹ 5 ' 4
R OR

und

NH₀ 0

I * Il

C=CH-C HIa

I C I

R OAR²

worin R² , R , R und A die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

b ) eine Verbindung der obigen. allgemeinen Formel IV, worin R die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln

OO

C-CH-C Vb

ι r * ι

R OAR²

und

NH₂ 0

C=CH-C IHb

1 a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel

1. Verfahren zur Herstellung eines Dihydropyridins der allgemeinen Formel

10

R⁴DDC

H 2

CDDAR

worin R ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten am Phenylring aus der Gruppe der niedermolekularen Alkylreste, NO₂, CN, CF₃, Cl und Br bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² den Rest

20

R³

-S-B-N

bedeutet, worin B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R³ und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkarylgruppe bedeuten oder zusammengenommen Teil eines fünf- bis siebengliedrigen heterozyklischen Ringes sind, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine in der Kohlenstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochene geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine niedermolekular Alkylgrupe bedeutet, oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder optischen Isomers hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man

25 1 135 3

-23-

2. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3, S-dicarbonsäure-S- f_2- ( 2-N, N-dime thy laminoäthylthio) äthyl]-5-(2-methyläthyl)-ester

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu einer der folgenden Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salzen oder optischen Isomeren führen:

1135 3

2
c ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel Hb,

worin R , R² , R und A die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 15

0 0

C-CH₉-C VIb

2 5
worin R , R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt oder

2
20 a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hb UH

²⁵ 5 « 2

R CCCOAFT

0 0

worin R , R², R und A die obige Bedeutung haben, mit 30 einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂ 0

C=CH-C HIb

¹5 '4 R^D R

3 , 5-dicarbonsäure-3- [2- ( 2-Ν,Ν-dimethylaminoäthylthio) -äthylj-5-methylester

15 3. Verfahren zur Herstellung, von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel

,1

R⁴OOC

3. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)- äthyl]-5-äthylester

4. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-N,N-dimethylaminoäthylthio)- äthyl]-5-(2-methoxyäthyl)-ester

4 5

worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt oder

d) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV, worin R die obige Bedeutung hat, mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb, worin R² , R , R und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt,

und danach gegebenenfalls die nach den Methoden a ) bis d) erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches Salz und/oder ein im wesentlichen reines Stereoisomeres dieser Verbindungen überführt.

4 5
worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

1135 3

b ) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HC = 0.

worin R die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formeln

0 0

C-CH-C ' Va

5-(2-methoxyäthyl)-ester

5. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuren-[2-(2-N,N-diäthylaminoäthylthio)-äthyl] -5-methylester

'5 ' 4
R OR

5 ·' A ^IIa

Il Il
0 · G

14 5
10 worin R , R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂ O

C=CH-C IHa

15 R⁵ OAR²

worin A und R² und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

6. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-£2-(2-morpholinoäthylthio)-äthyl] 5-methylester

7. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-isopropyl-N-benzylaminoäthylthio)-äthyl]-5-methylester

8.. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(3-N,N-dimethylaminopropylthio) -äthyl]-5-methylester

9. 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-N-isopropyl-N-benzyläthylthio)-äthyl]] -5-( 2-methoxyäthyl)-ester

10. 2,6-Dimethy1-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(2-morpholinoäthylthio)-äthyl]-

25 11 3 5 3

11. 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäure-3- £.2- ( 2-N, N-dimethylaminoäthylthio)

-äthyl]-5-methylester

12. 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(Ν,Ν-dimethylaminoäthylthio)-äthyl]-5-methylester oder

13. 2,6-Dimethyl--4-(3-cyanophenyl)-Γ,4-dihydropyridin-

14 5 worin R , R , R und A

eines physiologisch vert

Dihydropyridin der allgem

R-

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ haben, oder ein physiol

COOA-H

die obige Bedeutung haben, oder Täglichen Salzes oder optischen dadurch, daß man ein einen Formel

gekenn zeichnet

COOAR'

R und A die obige Bedeutung sgisch verträgliches Salz oder