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DD209806A5 - Verfahren zur herstellung von carbacyclinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von carbacyclinen Download PDF

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DD209806A5
DD209806A5 DD83251139A DD25113983A DD209806A5 DD 209806 A5 DD209806 A5 DD 209806A5 DD 83251139 A DD83251139 A DD 83251139A DD 25113983 A DD25113983 A DD 25113983A DD 209806 A5 DD209806 A5 DD 209806A5
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DD
German Democratic Republic
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group
free
formula
optionally
carba
Prior art date
Application number
DD83251139A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Bob Nieuwebolt
Michael-Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DD209806A5 publication Critical patent/DD209806A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Carbacyclinester mit pharmakologischer Wirksamkeit.Ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer Derivate, deren Wirkungsdauer verlaengert ist. Erfindungsaufgabe ist die Bereitstellung von Herstellungsverfahren neuer Carbacyclinester. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird. Die neuen Verbindungen koennen zur Blutdrucksenkung eingesetzt werden.

Description

Berlin, den 22.8.1983 62 248/38
Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Carbacyclinester, die als Arzneimittel verwendet werden können.
Bekannte technische Lösungen
In den DE-PS 28 45 770, 29 OO 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 008, 32 09 702, 32 04 443, 30 48 906.und 29 12 409 werden (5-8)- und (52 )-6a-Carbaprostaglandin-Ig-Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemäßen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J. Org. Chem. ^x 2880~(1979) )· Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformel verdeutlicht:
CO2H
rib ok ho on
(5B)-6a-Carbaprostaglandin-I2 (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I2
Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycline und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologiachen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel
-G SFP 1QPQ* Λ Λ Λ η; ρ;ti
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stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer besitzen·
Ziel der Erfindung
Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern«,
v/es en der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Carbacyclinester bereitzustellen.
Es wurde gefunden, daß die Phenacylester der Carbacyclin-Derivate eine deutlich längere Wirkung besitzen als die freien Säuren der Carbacyclin-Derivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken bronchodilatorisch und sind zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, zur Blutdrucksenk ung über eine Vasodilation und zur Hemmung der Magensäure Sekretion geeignet«
Die Bründimg betrifft Carbacyclinester der Formel I
CH2 - ^ °
+ OCH9-C-R1A ^ Ii ·
CH2 P
CH
R2
R1 einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen Rest,
-3- 22.8.1933
62 248/38
R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
Ro eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclischen Gruppe,
X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -GH2-, A eine -GH2-CH2-, trans-CH=GH- oder -C^C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell
CH3 abgewandelte -C-Gruppen, wobei die OH-Gruppe
OR
Ot - oder ß-ständig sein kann, D die Gruppe - C. - CH2 -, worin η O bis 3 ist eine gerad-
kettige gesättigte Älkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Älkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können,
E eine Direktverbindung, eine -C=C-Gruppe oder eine -CR4=CR5-Gruppe, wobei B.* und R^ ein wasserst offatoni oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten, darstellen.
-4- 22.8,1983
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Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)-als auch (5Z)-Isomere dar.
Als unsubstituierte aromatische Reste kommen Phenyl, Οζ-Haphthyl, ß-Naphthyl in Betracht, die durch 1-3 Phenylgruppen, aubatituiert sein können, die wiederum durch 1-3 Halogenatome wie F, Gl oder Br oder 1-3 CL-C.-Alkoxygruppen oder 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br) substituiert sein können. Bevorzugt sind jeweils einfache Substitutionen und unter diesen die mit Phenyl, G-,-Cp-Alkoxyt Chlor oder Brom.
Die Hydroxygruppen Rp und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W#- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind»
Als Äther- und Acylreste kommen die dein Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofurany1-, OC -Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl, Diruethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-benzyl-silylreste Als Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
Als iillxy!gruppe R^ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl*-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-,
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tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl_, Iaobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl,
Die Gycloalkylgruppe IU kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Älkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adatnantyle
Als substituierte bzw, unaubstituierte Arylgruppen R^ kouitnen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Uaphthyl und 2-iiaphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatomen eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C-j-C.-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C,-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen Ro kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatome, vorζugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genant 2-Furyl, 2-iThienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u. a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige gesättigte mit 1-5 C-Atomen oder verzweigtkettige gesättigte oder geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alicylenreste mit 2-5 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome, 1.2-Methy1en oder 1.1-Trimethylen substituiert
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sein können. Beiapielaweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1.2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetratnet hy len, Pent ame t hy 1 en, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylen, 1 O1-Trimethylenäthylen#
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind solche mit E als -(J1SC- oder CRy1=SCR1-. worin
4 5
Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellen.
che mit E als -(J1SC- oder CRy1=SCR1-. worin R. und R1- beide eine
4 5 4 5
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinestern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
> t; (ID,
CH
.Λ
A-W-D-E-R3
R2
R2, R3, X, A, W, D.und E die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Ca?-Halogeniceton der Formel III
-7- 22.8.1983
62 248/38 O HaI-OH2-G-R1 (III),
worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat und Hai die Halogene, Gl, Br darstellt, in Gegenwart einer Base verestert und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und freie Hydroxygruppen verestert oder verethert und in die Isomeren trennt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem -Halogeniceton der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von -60 °C bis 60 0C, vorzugsweise 10 0G bis 40 0Gm in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorgenommen» Als Basen kommen die dem Fachmann für derartige Veresterungen bekannten Basen, vorzugsweise tertiäre Basen, in Frage, beispielsweise Triethylamin, Tr!diethylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Pyridin, U,IT-Diät hylisopropylamin, aber auch Ag9O, Wa9GOo, KoOO7, UaHGOQ, KHGO3.
Die Verbindungen der Formel II sind durch die eingangs erwähnten deutschen Offenlegungsschriften bekannt. Die Verbindungen der Formel III sind literaturbekannt.
Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, Zur Einführung der Ätherschutζgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0 0C - 30 C nach 15-30 Minuten beendet.
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Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt«
Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu Ö.QH Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wässrigen lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u, a, oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt· Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran» Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 0C und 80 0G durchgeführt.
Die Abspaltung der Silyätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenohlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 0G und 80 0G durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatisch Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel
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Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde selen Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calioiumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 0G bis 70 0C, vorzugsweise bei
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und brochodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Polglich stellen die neuen Carbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaoyclinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGIp zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebespezifität der neuen Carbacyclinester zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z. B. am Meerscheinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder JVTyp.
Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der 'ihrombozytenaggregation und Auflösung von Plattchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer
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Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arterioaklerose und Trombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bron.chokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und DarmSchleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas, antiallergische Eigenschaften8 Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonaerven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerachaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die. Garbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B, mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden«,
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500/Ug/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01 - 100 mg,
lach systemischer Applikation zeigen die neuen Oarbacyclinester z. B, gegenüber den freien Säuren eine deutlich verlängerte Wirkung,
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfs-
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stoffen, ζ. B, zur Herstellung von Blutdruclcsenkern, dienen. Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblicher Hilfe- und Trägerstoffe.
Die nachfolgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren erläutern«
-12» 22.8.1983
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Beispiel 1
(5B)~(i6RS)~i6-Meth:yl-18t18,19»19-tetradehydro-»6a-_ carba-prostaglandin-Ip-^-phenylphenacylester
108 mg (5E)-(16R8)-16-Methyl-18,1.8,19,19-te trade hy droöa-carba-prostaglandin-L·, werden in 3 ml Aceton gelöst und mit 87 mg CU-Brom-^-phenylacetophenon und 1 ml Triethylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend wird mit 200 ml Äther verdünnt und 2mal mit je 10 ml Wasser geschüttelt« Nach Troclcnung über Ua2SO. wird die organische Phase bis aur Trockne im Vakuum eingedampft» iiach Reinigung mit präparat iver Dünnschicht Chromatographie CHgCl2 Isopropanol (9+1) und Eluierung mit Essigester erhält man 151,4 mg der Titelverbindung als Öle
IR (CHCIo) : 3600, 2930, 1742, 1700, 16O5, 970/cm.
Beispiel 2
(5B)-( i6RS)~i6~Methyl-3-oxa~18,18,19.» 19-tetradehydroöa-carbaprostaglandin-Ig-phenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5B)-(i6RS)-i6-Methyl-3-oxa-Ct? -Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl3): 3600, 3400 (breit), 2925, 1740, 1705, 1600, 970/cm.
-13- 22.8.1983
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Beispiel 3
(5S)-(i6RS)-13.14-Didehydro-i6-meth.vl-18.18.19.19~ t et radehydro-6a-carba-prostaglandin-Ip-4-phenylphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(i6RS)-13,14-Didehydro-i6-methyl- iO -Brom-4-phenylacetophenon hergestellt.
IR: (GHGl3): 3600, 3400, 2930, 1740, 1704, i6O5/cm.
Beispiel 4
(5K)-18t18.19«19-Tetradehydro-i6ti6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2-4-phenylphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5*0-18,18,19,19-Tetradehydro-
lojiöi-trimethylen-öa-carba-prostaglandin-Ig
und Oi-Brom-4-phenylacetophenon hergestellt.
IR (GHGl3): 3600, 3400 (breit), 2925, 1738, 1700, 1605, 970/cm.
Beispiel 5
(5E)-( 16RS)-16-Methyl-18t 18t 19t 1 g-tetradehydro^a-carbaprostaglandin-Ig^.S-dimethoxyphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(16RS)-i6-Methyl-18,18,19,19-te bradehydro-öa-carba-prostaglandin-Ig und Cu -Brom-2.5-dimethoxyacetophenon hergestellt.
IR (GHGl3): 3600, 3400 (breit), 2930, 1745, 1700, 1603, 970/cm.
-14- 22o8.1983
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Beispiel 6
carba-prostaglandin-Ig-phenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5S)-(16R3)-16-Methyl-I8,18,19,19-tetradehydro-Ga-carba-prostaglandin-Ig und Ü3-Broniacetophenon hergestellt.
IR (GHGl3): 3600, 2925, 1743, 1705, 16OO, 970/ctn, Beispiel J
tetradehydro~6a-carba-prostaglandin-I2-phenacyle3ter
Analog Beispiel 1 aus (5ß)-(i6R3)-13,14-Didehydro-i6-naethyl-ISjiSj^jig-tetradehydro-Ga-carba-pr Ip und U) -Broniacetophenon hergestellt,
IR (GHGIo): 3600, 3400 (breit), 2930, 1740, 1700,
Beispiel 8
carba-prostaglcmdin-Ig-phenac^lester
Analog Beispiel 1 aus (5B)-13,18,19,19-TetradehydroiGjiö-triraethylen-öa-carba-prostaglandin-Ig und Cu -Broniacetophenon hergestellt,
IR (GHGl3): 3600, 3400 (breit), 2950, 1745, 1702, 16ΟΟ, 965/cm,
-15- 22.8.1983
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Beispiel 9
(5E)-16,16~Dirnethyl-18.18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-Ip-phenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-I6,i6-Dimethyl-18,18,19*19- -tetradehydro-öa-carba-proataglandin-Ip und 0^-Broiiiacetophenon hergestellt.
IR (GHCl3): 3600, 3400, 2925, 1743, 1705, 1600, 970/cm.
Beispiel 10
(5S)-(i6xiD)~i6t20-Ditnethyl-18,18t19,19-tetrahydro-6acarba-proataglandin-Io-phenacyleater
(5a)-(16RS)-16,20-Dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-Ip und Cl)-Bromacetophenon hergestellte
IR CGHCl3): 3600, 3400 (breit), 2930, 1745, 1701, 1605, 965/cm.'
Beispiel 11
(5E)-20-Methyl-18,18,19119-t etradehy dro-16116-trimethylen-Ga-carba-prostaglandin-Ig-phenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5B)-20-Methy1-18,18,19,19-tetradehydro-16,1 ö-trimethylen-öa-carba-prostaglandin-Ig und fÜ -Bromacetophenon hergestellt.
IR (CHCl3): 3600, 3400 (breit), 2925, 1740, 1700, I6OO, 970/cm.
-16- 22.8.1933
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Beisoiel 12
(5E)-13.14-DicLeh.vdro-20-methyl-18,18.19.19-tetradehydro-lojiö-triniethylen-öa-carba-prostaglandin-Ip-·
phenacylester
Analog Beispiel 1 aus
(5iä)-13,14-Didehydro-20-Biethyl-18,18f19,19-tetradehydro~i6,i6-triinethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 und ß^-Bromacetophenon hergestellt, IR (CHCl3): 3600, 3400 (breit), 2930, 1745, 1700, 1605/cm,
BeispielY^
(5ÜI)-(16H3 )-16119~Dimeth:/l-18119~dideJi^drO"6a"Carba~ prostaglandin-Ip-phenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5ß)-(1'6RS)-i6,i9-Dimethyl-18t19-didehydro-öä-carba-prostagländin-Ig und ^ -Bromacetophenon hergestellt,
IR (CHCl3)! 3600, 3400, 2930, 1745, 1705, 970/ctno
Beispiel 14
(5£!)-(i6RS)-i6-Metbyl-18,18.19t19-tetrahydro-6acarba-prostaglandin-I2-4-methoxypb.enacyl ester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(16RS)-16-Methyl-I8,18,19,19-tetradeiiydro-öa-carba-prostaglandin-Ig und Cu -Brom-4-methoxyacetophenon hergestellt,
IR (CHCl3): 3600, 3400, 2925, 1740, 1700, 1600, 970/om.
-17- 22.8.1933
62 248/38
Beispiel
carba-prostaglandin-Ip^-chlorphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5E)-(16R3)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-Io und CO -Brom-4-chloracetophenon hergestellt·
IR: 3600, 3400 (breit), 2935, 1743, 1703, 970/cni. Beispiel 16
Analog Beispiel 1 aus . (5^)-(i6RS)-i6-i\iietnyl-18,18,19,19-tetradehydro-ea-carba-prostaglandin-Ig iuid ίθ 94-Dibromacetophenon hergestellt.
IR: 3610, 3400 (breit), 2930, 1744, 1702, 972/cm#
Beispiel 17
(^)-(i6R3)-i6-Methyl-18,18,19i19-tetradehydro-6a--carbaprostagl3Jidin-I2-2-niethoxyphenacylester
Analog Beispiel 1 aus (5£)-(i6R3)-i6-Methyl-18,13,19,19-tetradehydro-6a -carba-prostaglandin-Ig und W -Brom-2-methoxyacetophenon hergestellt»
IR: 3600, 3400 (breit), 2930, 1744, 1700, 97O/cme

Claims (1)

  1. -18» 22.8.1983 62 248/12
    grf indungsanspruch.
    1e Verfahren sur Herstellung von Carbacyclinen der allgemeinen Formel I
    GH2 -
    χ Χ OGH0-G-R H O
    CH (I),
    worin
    R einen unsübst ituierten oder substituierten aromatischen ReSt9
    Rp eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
    R., eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituiert
    λ ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -CH2-, A eine -GHp-GH2-, trana-CH=GH- oder -G=G-Gruppe,
    -19- 22.8.1983
    62 248/12
    W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell
    CH3
    abgewandelte -U-Gruppe, v/obei die OH-Gruppe
    OH
    & - oder ß-ständig sein kann,
    D die Gruppe -G-GHp-, worin η 0 bis 3 ist, eine gerad-
    kettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können,
    E eine Direktbindung, eine -CsC-Gruppe oder eine -CR.=CRt--Gruppe, wobei R. und Rj- ein Wass erst off atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, darstellen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine
    .Verbindung der Formel II
    CH9 - C^°
    I c ^* OH
    Λ.
    Ah
    CH2 (II),
    R2
    -20- 22.3.1983
    62 248/12
    1*2si Ro» Χ» A, W, D und E die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach. Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem 10 -Halogeniceton der Formel III
    0
    KaI-GH2-C-H1 (III),
    worin R-, die oben angegebene Bedeutung hat und Hai die Halogene, Cl, Br darstellt, in Gegenwart einer Base verestert und gegebenenfalls anschließend geschützte. Hydroxygruppen freisetzt und freie Hydroxygruppen verestert oder verethert·
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