DE3306125A1

DE3306125A1 - Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE3306125A1
Application number: DE3306125A
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr. Radüchel; Werner Dr. Skuballa; Michael-Harold Dr. 1000 Berlin Town; Helmut Prof. Vorbrüggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-02-18
Filing date: 1983-02-18
Publication date: 1984-08-23
Also published as: US5124343A

Description

- Y

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 3-Oxa-carbacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

In den deutschen Offenlegungsechriften DE-OS 28 ^5 770, 29 00 352, 29 02 Vf2, 29 Ok 655, 29 09 Ο88 und 29 12 1*09 werden (5E)- und (5Z)-6a-Carbaproetaglandin-Ip-Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemäesen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J.Org.Chem. ¥*, 288Ο (1979)l Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren dieseB Prototyps werden durch folgende Strukturformeln verdeutlicht:

COOK COOH

OH ÖH §H t>H . · * · ·

(5E)-6a-Carbaprostaglandin-I_ (SZj-öa-Carbaprostaglandin-I, · Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycli-' ne und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse auf Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Menschen geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke

IP

-ζ-

zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektiyität der Wirksamkeit zu steigern.

Es wurde nun gefunden, daß durch. Einführung einer Cycloalkylgruppe in die 16-Position des 3-Oxa-carbacyclins eine längere Wirkungsdauer, größere SelektiTität und besser· Wirksamkeit erzielt werden kann. Die erfindungsgeeäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilata- torisch. Sie sind außerdem zur Inhibierung der Thxombo- zytenaggregation, der Vasodilatation und der Inhibierung der Hagensäuresekretion geeignet.

Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I

CH₂ -

I.

CH

ft., den Rest CH-OH oder — C^ mit R in der Bedeutung eines Was-

■ "OP

serstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl, Aryl, einee

0
CHp-C-Aryl oder heterocyclischen Restes oder

• ο

R₁ den Rest -C-NHR₃ mit R in der Bedeutung oines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen oder des Restes R₃ odi

R den Rest -C^ Π , worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,

¹ ^

A eine trans-CH=CH- oder -Q=C-

W eine freie oder funktionell -abgewandelte Hydroxyaethylan-

gruppe, wobei die OH-Gruppe pt- oder ß-atändig sein kann, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann,
D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atoa*n, E eine -CSC-Bindung oder eine -CR,-=CE_-Gruppe darstellt,

ο (

wobei Bg und fi» sich unterscheiden und ein tfasoerstoffatoa oder eine Alkylgruppe nit 1-5 C-Atooen bedeuten oder ein Vasserstoffatos oder ein Halogenated, Torzugsweise Chlor bedeuten,

R. eine Alkyl-, Cycloalkyl· oder eine gegebenenfalla substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,

R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe, und, falls B₂ die Bedeutung eine· Waaseratoffatoas hat, deren Salze mit physiologisch rertra*glichen Basen bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- ala auch (5Z)-Isoeere dar.

Als Alkylgruppen R₃ sind gerad- oder rerzweigtkettige Alkyl-.gruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, . Isopropyl, Butyl, Isobutyl^ tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R^ können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatone, C.-C,-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Cg-C₁₀-Arylgruppen, Di-C -C.-alkylamine und Tri-C -C^-alkylammonium. Bevorz'ugt sind solche Alkylgruppen die einfach substituiert sind.

COPY

330G125 λ

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Hromatome, Phenyl, Dimethylamine , Diäthylamino, Methoxy,' Äthoxy.

Als bevorzugte Alkylgrupperi R₀ sind solche mit 1-7 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl·, Isobutyl, Butyl zu nennen. Besonders bevorzugte Alkylgruppen E_ sind solche mit l-'t C-Atomen. Als Arylgruppen B_ kommen sowohl substituierte wie

auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, dLe jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, «ine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgrup pen mit jeweils 1-h C-Atomen, durch Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen. mit 1-k C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und ^-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in Jf-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppe R₂ kann in Ring 4-10, roraugeweise 5 und 6 Kohlenstöffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen Bit 1-J* Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen R-, kommen 5- und 6-gliedrige Heterocy clen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, if-Pyridyl u.a. Der Aryl-Rest in der -CH^fi-Aryl-Gruppe von E₃

kann Phenyl,α- oder ß-Naphthyl, die durch 1-3 Phenylgruppen, die wiederum durch 1-3 Halogenatome wie F, Cl oder Br oder 1-3 C^-C^- Alkoxygruppen oder 1-3 Halogenatome (F,Cl,Br) substituiert c.ein können, darstellen. Bevorzugt sind einfache Substitutionen mit Phenyl, C₁-C₂-AIkOXy, Chlor oder Brom.

Als Säunerest R_ kommen physiologisch verträgliche Sfiurereste in ,Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, äromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C.-C.-Alkyl-, Hydroxy-, C^-C,-Alkoxy-, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome (F₁ Cl, Br) erwähnt. '

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, ünahthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigeäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexyleesigeäure, Cyclopropancarboneäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Xthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoeseigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-,Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carboneäure, Cyclopenty!propionsäure. Ale besonders bevorzugte Acylreate werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Ale Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthaneulfoneäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzoleulfonsäure, p-Toluolsulfonoäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminoaulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N₁N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonaäura, N,H-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminoeulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Hethylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Die Hydroxygruppen E₁. und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in Wo- oder ßständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylresf. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R, genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.

AIs Alkylgruppe R, kommen gerad- und ver2weigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, ciie gegebenenfalls durch

gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, .Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobütenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Ben2yl- und p-Chlorbenzyl. f

Die Cycloalkylgruppe R. kann im Ring ⁴V-IO, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-1* Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Hethyl-cyclohexyl und Adamantyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R^ kommen beispieleweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-^ C-Atoraen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tri fluor methyl- , Carboxyl-, C₁""⁰**"" Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt iat die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C.-C.-Alkoxy oder Tri flüormethyl oder in !+-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R. kommen 5- urd 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, ¹^- Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige 1-5 C-Atomen, in Frage, wie z.B. Methylen, Äthylen, Propylen, Tetra- oder Pentamethylen.

Zur.Salzbindung mit den freien Säuren (H_=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise

seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalxhydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ä'thanolamin, Diäthanolamin, Triethanolamin, N-Methyglucamin, Morpholin, Tris-ChydroxynethyD-methylamin usw.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung ^von J-Oxa-carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I,"dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

CII

Vn
/ I

A-W-C-D-E-R^ II,

worin R, , R₁-, A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,

.0
HaI-CH -Cf

-OR

wobei Hai ein Chlor- Brom- oder Jodatom und Rn einen Alkylreet oder Trialkyl-silylrest mit C^C^-Alkylgruppen oder ein Alkalimetall (Na, Li, K) bedeutet, in Gegenwart einer Base veräthert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder verethert und/oder eine freie Carboxyl gruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

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Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem, Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von 0° C bis 100° C₁ vorzugsweise 10° C bis 80° C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw., vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Verätherungen bekannten Basen in Frage, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium- tert.-butylat, Butyllithium usw.

Die Verseifung der Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.

Die Einführung der Estergruppe COOIL für R , bei welcher R_ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoff es in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden ^Org.Reactions Bd. 8^ Seiten (195*07.

Die Einführung der Estergruppe COOR_ für R. , bei welcher R₂ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen und die entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester., Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30° C und +50° C, vorzugsweise bei +10 C, durchgeführt.

Die Einführung der Estergruppe -COOR₂ für R₁ kann auch durch Umsetzung des Carboxylatanions mit dem entsprechenden Alkylhalogenid oder Halogenketon (HaI-CH₀-G-AR, wobei Ar Phenyl, Diphenyl, die durch C,-C_-Alkaxy oder Chlor oder Brom substituiert sein können) erfolgen.

2 y^N —I

... Die Einführung der Δ -Oxazolingruppe (-f A„ , für R_n) erfolgt nach

^⁰V ^X

den in den DE-OS 30 k? 7591 31 15 997 und 31 ^5 83Ο beschriebenen Verfahren. Beispielsweise werden die :Carboxyverbindungen in Gegenwart des entsprechenden Aminoalkohole mit tert. Phosphinen, insbesondere Triphenylphosphin in Gegenart von Halogenverbindungen wie insbesondere Tetrachlorkohlenstoff und einer tert. Base, vorzugsweise Triäthylamin oder DBN, in die Δ -Oxazoline überführt.

Die Carbaxyclin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R.. in der Bedeutung einer Carboxygruppe (Rp=H) können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die Carbacyclin-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der k- bis 10-fachen

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Vu

Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0° C - 30° C nach 15 - 30 Minuten beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.

Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung .von Ätherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur

Verbesserung der Löslichkeit wird zweckraäßigerweise ein mit Wasser misdi bares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 C und 80 C durchgeführt.

Die Abspaltung der Silylatherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 C und 80 C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkalioder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole, kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonate Calciumhydroxyd und Bariuracarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 C bis 70 C, vorzugsweise bei 25° C

Die Einführung der Amidgruppe -CNHR₇. für R, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R_=H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin mit Chlorameisenaäureieobutylester in dae gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amide oder mit Ammoniak (R_=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 C und +60° C, vorzugsweise bei 0 G bis JO C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR-, für R₁ besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R_=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

O=C=N-R IV,

worin R, die obenangegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R₁=COOH-) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -Σ
vorgenommen werden.

raturen zwischen -80 C bis 100 C, vorzugsweise bei 0 C bis 30 C,

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden ,letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel V (DE-OS 28 k5 770)

mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel VI

CH.

- C - C - D - E-

VI.

worin D, E und R^ die obenangegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, wie beispielsweise ΝβΐΓχυπύιτ'άτίαμ oder Kalium-tert.-butylat zu einem Keton der allgemeinen Formel VII (X=H) oder zusätzlich in Gegenwart eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, zu einem Keton der allgemeinen Formel VII (X=Br) umsetzt. I V

⁰Vn

-C-JC-D- E- R,

VII

• β m

• ·

• ·

Nach Reduktion der Ketogruppe mit Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid oder Umsetzung mit Alkylmagneaiumbromid oder Alkyllithium und anschließender Epimerentrennung gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

- CH = CX - W - C - D -- E - R^ VIII

Verseifung der Estergruppe beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol sowie gegebenenfalls Hydrierung der Doppelbindung oder gegebenenfalls Veretherung mit Dihydropyran und anschließende Ab spaltung von Bromwasserstoff mit beispielsweise Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid, Ketalspaltung mit wässriger Essigsäure sowie gegebenenfalls funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen, beispielsweise durch Veretherung mit Dihydropyran liefert das Keton der allgemeinen Formel IX.

-IX

Nach Olefinierungsreaktion mit Phosphonoeseigsäuretriäthylester

oder Phosphonoessigsäuretrimethylester und anschließender Redukjj
•\ tion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man die in der Doppelbin-

;» dung isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel II, die gege-

; benenfalls getrennt werden können.

j*

Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel Vf erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Forme.l X

2 η

D-E-R^ X,

tforin n, D, E, und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und Rg eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet, mit dem Anion von Methylphosphonsäuredimethylester.

Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Dianions XI mit einer Ilalogenverbindung Xl, wobei n, D, E, R^ die obenangegebene Bedeutung haben und Xllein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und anschließender Veresterung mit z.B. Methanol und Schwefelsäure.

XI XII

Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Carbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmüskulären Organen, wie z. B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.

Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes,ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; BehanJLung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thromboee, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber, und im Pankreas, anitallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes,. Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Garbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B. mit :-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.

Die Dosis der Verbindungen ist I-I5OO μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis fUr den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE- und PGA , ohne wie PGE_ Durchfälle oder PGA kardiale Arrhythmien auszulösen.

Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE_ und PGA_p eine stärkere und herblich langer anhaltende Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

ν?

Beispiel 1

(5E)~3-Oxa~l8,l8,19,19--tetradehydro-l6,l6-triniiebhylen-6a-carbaprostaglandin-I _n

Zu einer Lösung von 510 mg 2- ((E)-(IS,5S,6R,7R,7~(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-^(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-^ ,*4— trimethylenoct-l-en-6-inyl7-bicyclo/3-3«0/octan-3-ylidenj-äthan-l-ol in 15ml Tetrahydrofuran gibt man 113 mg 55%ige Natriumhydridsuspension (in Mineralöl) und kocht 1 Stunde am Rückfluß. Man fügt eine Lösung von 166 mg Bromessigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran zu, kocht 18 Stunden am Rückfluß, verdünnt mit Äther und schüttelt viermal mit je 25 ml ^%iger Natronlauge. Dieser Extrakt wird mit 10%iger Schwefelsäure bei 0⁰C auf pH3 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält -3-Oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-6a-

carba-prostaglandin-I„-ll,15-bis-(tetrahydropyranyläther), die man zur Abspaltung der Schutzgruppen l8 Stunden mit 30 ml Essigsäure/ rt'asser/Tetrahydrofuran bei 25 C rührt. Mfn dampft unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester/θ,1-1% Essigsäure. Dabei erhält man 283 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR(CHCl₅): 368Ο, 3^00 (breit), 29 30, 1730, l6OO,.lA25i 97O/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

la) 2-Ae)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-Z*(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ⁱi-,^-trimethylen-oct-l-en-6-iny]_>7-bicyclo/3.3.07octan-3-yliden^-äthan-l-ol Zu einer Lösung von 3,32 g Phosphonolessigsäuretriäthylester in 75 ml Tetrahydrofuran fügt man. bei 0°C 1,^2 g Kalium-tert.-butylat, rührt 10 Minuten, versetzt mit einer Lösung aus *fg (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/f(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ⁱ+,¹V-trimethylen-oct-l-en-6~inyl7-bicyclo /3.3.o7octan-3-on in k0 ml Toluol und rührt l8 Stunden bei 2^⁰C. Man verdünnt mit kO^ ml A'tHer, schüttelt einmal mit Wasser, einmal mit ?0?&iger r .tro. ":auge, wäscht mit Wasser neu-

tral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand filtriert man mit Hexan/Äther (1+1) über Kieselgel. Dabei erhalt man ^g des ungesättigten Esters als farbloses Ül.

IK: ?9^O, 287Ü, 17ÜÜ, I652, 972/cm.

Man fügt 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid portionsweise bei O°C zu einer gerührten Lösung von k g des vorstehend hergestellten Esters in 130 ml Äther und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 6 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 20°C, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält man als impolarere Verbindung 1,1 g 2- (Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-h, ^-trimethylen-oct-l-en-e-inylZ-bicyclo/S. 3· 0_J/^roctan-3-yliden äthan-1-ol und 2,1 g der Titelverbindung als farblose öle. IR: 36ΟΟ, 3^50, 29^0, 2865, 16ΟΟ, 97Vcm.

Beispiel 2

(5Z)-3-Oxa-l8,18,19,19~tetradehydro-l6,le prostaglandin-I^

Iu Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus ^90 mg 2-HZ)-(lS,5S ,6R, 7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-ⁱ+,ⁱ<— trimethylen-oct-l-en-6-inyl/-bicyclo/3.3-Q/octan-3-yliden\-äthan-1-ol 220mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR: 36ΟΟ, 3^00 (breit), 2930, 1732, I6OO, 972/cm.

Beispiel 3

(5E)-13,lA-Didehydro-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-aa-carba-prostaglandin-I-,

Zu einer Lösung von 260 mg 2-£(K)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(3S )-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-ⁱ+ ,'+-trimethylen-octa-

-äthan-1-ol in 7ml Tetrani
hydrofuran gibt man 60 mg 55/öige Nctriumhyd.ridsu-spension (in Mine-

BAD

COpy J

ralÖl) und kocht 1 Stunde am Rückfluß. Man fügt eine Lösung von 82 rag Bromessigsäure in Z,5 ml Tetrahydrofuran zu, kocht 13 Stunden am Rückfluß, verdünnt mit Äther und schüttelt viermal mit je 15ml 4>oiger Natronlauge. Dieser Extrakt wird mit lO/oiger Schwefelsäure bei ü°C auf pH3 eingestellt und mit MethylchloFid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrockent und im Vakuum eingedampft. Man erhält 250 mg (5E)-13»1^+ Didehydro-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-l6,lo-trimethyl-oa-carbaprostaglandin-I_-ll,15-bis-(tetrahydTopyranyläther, die man zur Abspaltung der Schutzgruppen l8 Stunden mit 12 ml Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran bei 25 C rührt. Man dampft unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester/O,l-l;o Essigsäure. Dabei erhält man 130 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 368O, 3¹IOO (breit), 2930, 2225, 1730, l602/cm.

D-s Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

3a) (lR,5S,6S,7R)-3 ^-Äthylendioxy-?-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(3S)-2-b.rom-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl/-bieye!0/3.3» O/octan

Zu einer Lösung von 3g (1R,5S , 6S ,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-¹+ ,^-trimethylen-oct-l-en-6-inyl )-bicyclo /3-3'Q/octan in 70ml Methanol fügt man bei -k0 C portionsweise 1,2 g Natriumborhydrid und rührt ^5 Minuten bei -^O C. Anschlies send verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Das Rohprodukt "(15-Epimerengemisch) löst man in 100 ml Methanol, fügt 1,2 g Kaliumcarbonat zu und rührt 20 Stunden bei 23°C unter Argon. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan (3+2) erhält man zunächst 0,8 g des 15ßkonfigurierten Alkohols sowie als polarere Komponente 0,9 g der lpa-konfigurierten Verbindung (PG -Nomenklatur) als farblose öl.

Eine Lösung aus 0,8 g des α-Alkohols, 8 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,7 g Dihydropyran in 25 ml Methylerichlorid rührt man ^5 Minuten bei 0⁰C. Anschließend verdünnt man mit Äther, schüttelt mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Äther (7+3) I₅I g der Titelverbindung als'farbloses öl.
Iß: 29^0, 2875,

3b) (lR,5S,6S,7B)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-A3S)-3-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-ⁱf ,k- trimethylen-octa-1,6-diinyl/-bicyclo

Eine Lösung von 1,1 g der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung in 12ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 325 mg Kalium-tert.-butylat und rührt 2 Stunden bei 22⁰C. Man verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther/Hexan (3+2), wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man rührt den Rückstand 20 Stunden mit 30 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/103, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Äther eluiert man 0,6g ölige Substanz, die man in 20ml Methylenchlorid mit 0,^5 g Dihydropyran und 5 mg p-Toluolsulfonsäure bei 0 C umsetzt. Nach 30 Minuten verdünnt man mit Äther, schüttelt mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trosknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Äther (1+1) erhält man 0,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 29^5, 2880, 2210, 1736/cm.

3c) 2-f(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S)-3-(tetrahydropyran^-yloxy^^^-trimethylen-octa-l^a-diiny]^-

Zu einer Lösung von 0,66 g Phosphonoessigsäuretriäthylester in 15 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0°C 280 mg Kalium-tert,-butylat, rührt 10 Minuten, versetzt mit einer Lösung aus 0,8g des nach Beispiel 3b hergestellten Ketone in 8 ml Toluol und rührt l8 Stunden bei 2^°C. M>n verdünnt mit 100 ml Äther, schüttelt einmal mit Wasser, einmal mit 20#iger Natronlauge, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand filtriert man mit Hexan/ Äther (1+1) über Kieselgel. Dabei erhält man 0,8l g des unge- ■ sättigten Esters als farbloses Öl. .

IR: 29^2, 2873, 2210, l?00, 1650/cm.

Man fügt 220 mg Lithiumaluminiumhydrid portionsweise bei 0 C zu einer gerührten Lösung von 0,8 g des vorstehend hergestellten Esters in 25ml Äther und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 1 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 20 C, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält man als impolarere Verbindung 230 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7'-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/*(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ⁱ+,ⁱf-tri-

l-ol und 2^0 mg der Titelverbindung als farblose öle. IR: 36OO, 3^50, 29AO, 2215/cm. .

Beispiel h

6a-carba -prostaglandin-!^

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 3OO mg 2-^(E)-(IS,5S,6R, 7R)_7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(E)-(3R).3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ⁱ+,¹+-trimethylen-non-l-en-6-inyl7-bieyclo^3«3«Q/octan-3-ylidenVäthan-1-ol 1^0 mg der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 36OO, 3¹HO (breit), 2932, 1732, I600, 972/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt

hergestellt '·

2-^UO-(IS, 5S, 6R₁7R)-7-(Tetrahydropyr an-2-yloxy )-6-/~(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-^ , ^t^■-trimethylen-non-l-en-6-iny:^ybicycl·o/'3^ 3·ü/octan-3-ylidenV-äthan-1-ol In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 2,1 g (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-^ ,ⁱf-trimethylen-non-l-en-6-inyl/-bicyclo/3»3-07^oc'tan-3-on nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 0,6 g 2-/(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-£Tetrahydropyran -Z-yloxy)-6-/(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ⁱf ,A—trimethylennon-l-en-6-inylbicyclo/3«3«Q/octan-3-ylident-äthan-1-ol und 0,65 g der Titelverbindung als farblose Öle. IR: 36ΟΟ, 3^20, 29^2, 2865, I6OO, 972/cm.

Beispiel 5

(3E) -13 , n-Didehydro-20-nethyl-3-oxa--l8 , l8 ,19 ,19-tetradehydro-16 ,16-trimethylen-oa-carba-prostaglandin-Ip

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 200 mg 2- (E)-(IS,5S,6R, 7R)~7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- h ,U-trimethylen-nona-l ,6-diinyl7-bicyclo/3-3.0/^oc'^tan~3-yliden -äthan-1-ol 89 mg der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 36ΟΟ, 3^06 (breit), 2930, 2862,2221,1730, 1600/cm.

5a) 2-i(E)-(lS,5S₁6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/~(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,^t4—trimethylen-nona-1,6-diinyl7-

bicycl·o/3.3«Q7octan-3-yl·iden»-äthan-1-ol

j
In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 1,50 g (IR,5S ,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- ^,^-trimethylen-nona-1,6-diinyl/-bicyclo/3«3-0_7octan-3-on ^20mg 2- [(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy )-¹* ,k-trimethylen-nona-1, 6-diinyl/-bicyclo/3-3-O/octan-T-ylideni-äthan-l-ol ^al^s impolarere Verbindung. Als polarere Verbindung erhält man 820 mg der Titelver

bindung als farbloses ül.

IR: 3600,- 3^20, 29^8, 2062, 2225, 1600/cm.

ORIGINAL

3-eispiel 6

( ^E)-IS ,19-L'idehydrc- L9-methyl-3-oxa-l6 , l6--trimethylen-6a-carbaprostaglaπdin-I.^

Ir. Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2^0 mg 2-4(E)-(IS,5S,6R, 7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy )-6-_//(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-Z-yloxy )~7-methyl-ⁱt ,k-trimethylen-octa-1, 6-dienyl/-bicyclo/~3.3· θ/ octan-3-ylidenl-athan-l-ol 110 ing der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 36OO, 3J+I5 (breit), 29^2, 236ü, 173^, I6OI, .976/cm.

6a) 2-/(E)-(lS₁5S,6H,7R)-7-(Tetrabydropyran-2-yloxy)~6-/(E)-(3R)- 3- (t et rahydropyran-2-yloxy)-7-methyl-*+, k- trimethylen-octa-1,6-dienyl/-bicyclo/3.3.07octan-3-yliden)-äthan-1-ol In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 3g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(E)-(3R)-7-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,it-trimethylen-octa-l,6-dienyl7bicyclo /3-3.Q/octan-3-on als polarere Verbindung 1,60 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3ItIO₁ 2938, 2858, 1160, 1015, 97^/cm.

Beispiel 7

13,l^-Didehydro-20-methyl-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-l6,16-

tr imethylen-oa-carba-pr os taglandin-I.,-methyl ester Zu einer Lösung von 100 mg (5E)-13,l^-Didehydro-20-methyl-3-oxal8 ,18 ,19 ,^-tetradehydro-lö^o-trimethylen-öa-carba-prostaglandin-I (siehe Beispiel 5) in 20 ml Dichlormethan + 5ml Diraethoxyäthan tropft man bei 0°£ solange eine ätherische Diazomethanlösung bis die Gelbfärbung der Lösung bestehen bleibt. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/2% Isopropylalkohol und erhält 80 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 36OO, 29^2, 286O, 2228, 17^2, 1135/cm.

copy ]

Heispiel 8

( _yE)-'^J-üxa-lB ,13 ,19 ,lg-tetradehydro-lo^a-trimethylen-aa-carbat)rostanglandin-I-,-acetylamid

Zu einer Lösung von 2p5 mp; (^r;E)-3-Oxa-l8,18,19₁19-'tetradehydro-16,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I₂-ll,15-bis-(tetrahydropyranyläther) (siehe Beispiel 1) in 5 ml Acetonitril gibt man 63 mg Triäthylamin und anschließend bei O C eine Lösung von ^mg Acetylisocyanat in 2 ml Acetonitril. Nach 2 Stunden bei 20 C engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 100 ml Citratpuffer (pH5), extrahiert mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt nacheinander mit NutriumhydrogenkarbonatlÖsung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den Rückstand mit 10 ml Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/IO) l8 Stunden und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit Dichlormethan/3/& Isopropylalkohol. Dabei erhält man 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3;>oo, 3¹HO, 2950, 2862, 1725, 1138, 976/cm.

Beispiel 9

6a-carba-prostaglandin-I -carboxamid

Zu einer Lösung von I96 mg (5E)-3-Oxa-2o-methyl^l8,l8,19,19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I₂ in 5ml Dimethylformamid gibt man bei O⁰C 65 mg Triäthylamin und 90 mg Chlorameisensäureisobutylester. Nach einer Stunde leitet man für 15 Minuten trockenes Ammoniakgas ind die Lösung und läßt dann 2 Stunden bei O⁰C stehen. Zum Aufarbeiten verdünnt man mit Citratpuffer (pH5), extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Dichlormethan/2% Isopropanol erhält man I50 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR: 30Ό0, 3^9',, 3IHO, 2955, 2868, I662, 1135, 976/cm.

BAD ORIGINAL

Beispiel 10

(5E)-13,lU-Didehydro~20~methyl-3-oxa-l8,l8,19, 19-tetradehydrol6, 16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-!„(2, 3-dihydroxy-propyl)-amid

Zu einer Lösung von 192 mg (5Z)-13, l^z+-Didehydro-20-raethyl-3-oxal8,18,19, 19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-Ip in k ml Aceton gibt man bei 0 C 59 mg Triäthylamin und 80 mg Chlorameisensäureisobutylester. N.-ch 30 Minuten versetzt man mit 2^0 mg l-Amino-2,3-dihydroxypropan, 3 ml Aceton und 5 rnl Acetonitril, hält 2 Stunden bei 20 C, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 100 ml Dichlormethan, schüttelt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat .und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/20/b Isopropylalkohol erhält man I50 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 36OO, 3^20 (breit), 2932, 2865, 2221, 1053, 1135, 1030/cm.

Beispiel 11

(5E)-13,l^-Didehydro-20-methyl-5-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-16,la-trimethylen-oa-carba-prostaglandin-I^-phenacylester Man löst 200 mg (5E)-13 ,lⁱ+-Didehydro-20-methyl-3-oxa-l8,18 ,19 ,19-tetradehydro-l6,lö-trimethylen-Ga-carba-prostaglandin-Ip in 8 ml Aceton, versetzt mit I50 mg u»-Bromacetophenon und 2ml Triäthylamin und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 200 ml Äther, schüttelt nacheinander mit Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/ 2% Aceton und erhält I90 mg der Titelverbindung. IR: 36OO, 2950, 2866, 2225, 17^8, I7O8, II38, 1028/cm.

Beispiel 12

(5E)-2-Descarboxy-13,l·^-didehydro-20-methyl-?-oxa-2-(2-oxazolin-2-yl)-l5,18,19,19-tetradehydro-l6,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-!.,
I80 mg (3E)-13 ,lⁱt-Didehydro-?ü-methyl-3-oxa-l8,l8 ,19 ,19-tetrade-

COPY ]

hydro-l6,l6-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I_ löst man in 5ml Hexamethyldisilazan und erhitzt 90 Minuten auf l4O°C, dann destilliert man den Reagenzüberschuß im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in 5 ml Acetonitril, versetzt mit 786 mg Triphenylphosphin und 1 ml Triethylamin und tropft bei O⁰C 0,5 ml einer 1 M Lösung von Äthanolamin in Acetonitril zu. Nach l8 Stunden bei 20°C engt man im Vakuum ein und wäscht den Rückstand fünfmal mit je 75 ml Hexan. Die gebildeten Kristalle werden vom öligen Rückstand abgetrennt und der ölige Rückstand in 15 ml Methanol gelöst, bei 0°G mit 5 ml 2 N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 20 C gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum auf ca. 5 ml versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert viermal mit je 10 ml Äthylacetat. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man einen öligen Rückstand, den man an Kieselgel mit Dichlormethan/2^ Isopropylalkohol chromatographiert. Man erhält 100 mg der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 13

(5E)-13,l^-Didehydro-20-meth.yl-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydr 0-I6,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I,,-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salz

Zu einer Lösung von I68 mg (5E)-17· ,l^-Didehydro-20-raethyl-3-oxal8,l8,19,19-tetradehydro-l6,l6-trimethylen-öa-carba-proßtaglandin-Ip in 3^ ml Acetonitril fügt man bei 70°C eine Lösung von 60 mg Tris-(hydroxymethyl) -aminomethan in 0,2 ml Wasser. Man läßt unter Rühiien abkühlen, dekantiert nach l6 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im V'kuum. Man isoliert 1^5 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

Claims

PL
Patentansprüche

i-Oxa-carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I

CH₂ - H₁

L T²

CH

^* (CHj

η -W-C-D-E-H^

H₁.

R₁ den Rest CH₂OH oder-C^ mit R₂ in der Bedeutung eines Was serstoff atoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl, Aryl, eines CH₂-C-Aryl oder heterocyclischen Restes oder

den Rest -C-NHR mit R in der Bedeutung eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen oder dee Restes R₂ oder

R. den Rest -C^ | , worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,

^0(CH )m

ORIGINAL

ft · ft · m *

A eine trans-CH=CH- oder -C=C-Gruppe,

W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe,

wobei die GH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann, D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5-C-Atomen, E eine -CsC-Bindung oder eine -CR/-=CR„-Gruppe darstellt, wobei

R^ und R₁-, sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine ο 7

Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten oder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeuten,

R^ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe,

Rc- eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls Ro die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
2) Verfahren zur Herstellung von J-Oxa-carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

CH₂OH
CH

η II,

A-W-C-D-E-R₁₊

worin RjL, R₁-, A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,

Hal-CH_-Cf HI t

wobei Hai ein Chlor- Brom- oder Jodatom und R« einen Alkylreet oder Trialkyl-silylrest mit C^-C^-Alkylgruppen oder ein Alkalimetall (Na, Li, K) bedeutet, in Gegenwart einer Base verethert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomer© trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder verethert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfe- und Trägerstoffen.

ORIGINAL