DE2850885A1 - Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel - Google Patents

Description

2850886

Anmelder: Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, I-2Ol59 Mailand

Bicyclische Prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel

Die Erfindung betrifft neue bicyclische Prostaglandine, insbesondere 15-epi-Derivate von 9-Deoxy-6,9c^ -epoxy-Δ^- PGF^ (Prostacyclin oder PGI₂) und analoge Prostacycline, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um bicyclische Prostaglandine der allgemeinen Formel

/MCH₂V-R . : . .

(D

K₁ ■ S -Z-H₁ S · 2-n, «j ^R4

worin bedeuten:

$-0982 2/0753

2850835

R einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe (a) -COOE¹, worin R¹ Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl dar-

,OR"
stellt; (t>) -CHoOH; (c) -C-OR", worin die R"-Gruppen,

* ^N OR"

die gleich oder voneinander verschieden sind, C^-Og-

R Alkyl oder Phenyl darstellen; (d) -CO-N'' , worin R

^Eb und Rj₅ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus dei-Gruppe Wasserstoff, C/j-Cg-Alkyl, C₂-Cg-Alkanoyl und

Phenyl; (e) einen -C Il-Rest und (f) -C=Ii;

^v HH-IT

ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 7; q die Zahl 1 oder 2;

R/| Wasserstoff, Hydroxy, CpCg-Alkoxy, Aryl-C^-Cg- clkoxy, Acyloxy;

Y einen Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe

-CHp-CHo-, -C₂C-, ^H-C=C-^Z1 (eis), ^C=O'- (trans), cc. / \ / Ί

worin Z^ Wasserstoff oder Halogen darstellt;

R₂ Wasserstoff, OpCg-Alkyl, Cg-Cg-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Aryl;

Wasserstoff, Oj-Cg-Alkyl, Aryl-C^-Cg-alkyl;

und n₂, die gleich oder voneinander verschieden sind, die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 6;

und R^, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, C/j-Cg-Alkyl oder Fluor oder die gemeinsam zusammen mit einem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, eine -C- - oder -C- -Gruppe bilden können;

Il S \

CH₂ CH₂-CH₂

809822/0752

X einen Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe -0-, -S- und -(CHo)-., worin m die Zahl O oder 1 darstellt;

einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe (a¹ ) Wasserstoff, (V) O^-O^-Alkyl; (c¹) ein cycloaliphatischer Rest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere (Lj-Cg-Alkyl- und C^-Cg-Alkoxygruppen, (d¹) eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten Halogen, CpCg-Alkyl, Halogen-C/pCg-alkyl oder Cvj-Cg-Alkoxy; (e¹) ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Cp -Cg-Alkyl, C^ -Cg-Alkoxy und Halogen-Cj-Cg-dlkyl.

Die Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie die optischen Antipoden (die Enantiomeren), racemischen Mischungen der optischen Antipoden, geometrischen Isomeren und ihre Mischungen und Mischungen der Diastereoisomeren.

Vorstehend und nachstehend beziehen sich die gestrichelten Linien (, , , ,) auf einen Substituenten an einem Ring in der oL(oder endo konfiguration oder auf einen Substituenten in der S-Konfiguration an einer Kette. Andererseits gibt das Symbol _(««« ) an, daß ein Ringsubstituent in der β (oder exo)-Konfiguration vorliegt oder daß ein Kettensubstituent in der R-Konfiguration vorliegt. Eine Wellenlinie ([ ) gibt an, daß der Substituent sowohl in der et(endo)- als auch in der β (exo)-Konfiguration, wenn er sich an einem Ring befindet, oder in der S- oder R-Form, wenn er sich an einer Kette befindet, vorliegen kann· In der Formel (I) befinden sich

"809022/075?

die beiden Bindungen in dem heterocyclischen Ring B, der mit gestrichelten Linien (,,,,) gezeichnet ist, in cis-Stellung zueinander, während die Seitenkette, die an den CyclopentanRing A gebunden ist, in trans-Stellung zu dem heterocyclischen Ring B vorliegt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen beide Isomeren der Formel (I), worin die Doppelbindung, die exocyclisch zu dem Heterocyclus B vorliegt, in der Z(eis)- oder in der E(trans)-Konfiguration vorliegt, sowie die Mischungen dieser Isomeren. In den Verbindungen der natürlichen Reihe (nat-Derivate) liegt diese exocyclische Doppelbindung vorzugsweise in der Z-Konfiguration vor, während bei den entsprechenden enantio-Derivaten (ent-Derivaten) diese vorzugstveise in der Ε-Konfiguration vorliegt.

Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen können gerade (unverzweigte) oder verzweigte Ketten sein. R bedeutet vorzugsweise eine -COOH-Gruppe. Bei der C^-Cg-Alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl oder Propyl. Bei dem C2-Cg-Alkanoyl handelt es sich vorzugsweise um Acetyl oder Propionyl. Bei dem C^-Og-Alkoxy handelt es sich vorzugsweise um Methoxy, Äthosy oder Propoxy. Bei dem C2-Cg-Alkenyl handelt es sich vorzugsweise um Vinyl, Allyl oder Propenyl. Bei dem Co-Cg-Alkinyl handelt es sich vorzugsweise um JLthinyl. Bei der Arylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Phenyl, Tolyl, oL -Naphthyl oder β -Uaphthyl. Eine Phenylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe CpCg-Alkyl, α,-Cg-Alkoxy, Halogen-OpCg-^ oLkyl und Halogen. Bei einer Aryl-CpCg-alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Benzyl und bei einer Aryl-CpCg- dLkoxygruppe handelt es sich

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vorzugsweise um Benzyloxy. Bei einem Hälogen-C-j-Cg-alkyl handelt es sich vorzugsweise'um Trihalogen-C^-Cg-aLkyl, insbesondere um Trifluormethyl und Trichlormethyl. Bei einer Acyloxygrüppe handelt es sich vorzugsweise um Alkanoyloxy, insbesondere um Acetoxy oder Propionyloxy, oder um Benzoyloxy. Wenn Z^ Halogen bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Chlor, Brom oder «Tod„ E, und E₂^ werden vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl und Fluor, n^ bedeutet vorzugsweise die Zahl O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und ng bedeutet vorzugsweise eine ganze Zahl zwischen 1 und 3· Wenn Eg C/j-C^- Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl. Wenn Eg einen cycloaliphatischen Eest bedeutet, kann dieser mono-s bi- oder tricyclisch sein. Wenn er monocyclisch ist, ist C^-Cq-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl bevorzugt, insbesondere Cyclopentyl , Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl oder Cycloheptenyl. Wenn B,- bicyclisch oder tricyclisch ist, sind Forbornyl- bzw. Adamantylgruppen bevorzugt» Wenn Eg eine cycloaliphatische Gruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um monocyclisches Cycloalkyl, wie Cyclohesylo Wenn Eg einen heterocyclischen Eest bedeutet, kann er monocyclisch oder bicyclisch sein und er enthält mindestens ein Heteroatom, das ausgewählt wird aus der Gruppe O, S und N. Su Beispielen für bevorzugte heteromonocyclische Eeste gehören Tetrahydrofuryl, iuryl, Tetraliydrothienyl, Thienyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolylj Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinylo Zu bevorzugten heterocyclischen Eesten gehören 2-Oxa- und 2«iDhio-bicyclo[3.3.0]octyl, 2-Oxa- und 2-Thiobicyclo[j_e4_ep]nonyl sowie ihre aromatischen Analogen.

Salzej insbesondere die pharmazeutisch oder veterinär-

009822/0751

medizinisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) werden vorzugsweise sowohl mit anorganischen als auch, mit organischen Basen gebildet· Beispiele für akzeptable anorganische Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid, Zink- oder Aluminiumhydroxid. Zu akzeptablen organischen Basen gehören organische Amine, wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, IF-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Dicyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylaminj, Dibenzylamin, c^-Phenyläthylamin, β -Phenyläthylamin, Ithylendiamin, Diäthylentriamin sowie ähnliche aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazine Substituierte Derivate der zuletzt genannten Amine, wie 1-Methylpiperidin, 4-lthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4—Dimethylpiperazin, 2-Methy!piperidin, oder Amine, die hydrophile Gruppen enthalten, wie Mono-, Di- und Triethanolamin, 2-Amino-1-butanol_s 2-Amino~2-äthyl-1,5-butyläthanolamin, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propsndiol, 2-Amino-2-methyl-1 -propanol, iDris-(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Ephedrin und Procain, können ebenfalls mit Erfolg verwendet werden.

Erfindungsgemäß bevorzugte Salze der Verbindung (I) sind solche, in denen R eine -COOR^-Gruppe bedeutet, worin R^ ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Kation darstellt, das von einer der obengenannten Basen abgeleitet ist.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die

909822/0752

AS

Verbindungen der Formel (I), worin E -COOE¹, worin E¹ die

Al

oben angegebenen Bedeutungen hat. oder -CO-U , worin E -und

b HL die oben angegebenen Bedeutungen, hat; Y eis- oder trans- -CH=CH- oder -C=C- bedeuten und p, q, E^, E₂, Ec, n^, n₂, E,, E^, X und Bg die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin E -COOE¹, worin E' Wasserstoff oder CpCg-Alkyl darstellt; ρ eine ganze Zahl von 1 bis 5; q die Zahl 1 oder 2; Y trans- -CH=CH- oder -C=C-; E₁ Wasserstoff oder Hydroxy; E₂ Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl; Ec Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkyl; n^ und np unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; E, und E₂, unabhängig voneinander Wasserstoff, CpCg-Alkyl oder Fluor; X -0- oder -(CH₂)_m-, worin m die Zahl 0 oder 1 darstellt und Eg einen Substituenten bedeuten, der ausgewählt wird aus der Gruppe (a¹) Wasserstoff; (b¹) ^C1-C^-Alkyl; (c¹) ein monocyclischer C^-Cg-cycloaliphatischer Eest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere CpCg-Alkyl- und C^-Cg-Alkoxygruppen; (d¹) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Trihalogen-C^-Cg-.alkyl, C^-Cg-AUtyl und Oj-Cg-Alkoxy, sowie die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon·

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin E -COOE¹, worin E¹ Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl darstellt; ρ die Zahl 3; q die Zahl 1; R₁ Wasserstoff oder Hydroxy; Y trans-CH=CH- oder

Ö09822/07S2

-C=C-, vorzugsweise -C=C-; R₂ Wasserstoff oder C^-Cg Ec Wasserstoff oder CpCg-Alkyl; n^ die Zahl 0 oder 1; R? und R₁, unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Fluor; X -0- oder -(CH₂)_m-, worin m die Zahl 0 oder 1 darstellt; n₂ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; R5 Wasserstoff oder C*-On-Alkyl bedeuten, sowie die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

d,l 15-epi~PGl₂; nat-15-epi~PGI₂; ent-15-epi-PGI₂;' nat-11,15-diepi-PGI₂; ent-11,15-diepi-PGI₂;

sowie die nachfolgend aufgezählten Verbindungen sowohl in den d,l-Formen als auch in Form der einzelnen nat- und enantio-Isomeren:

i5-epi-i3,14-Dehydro-PGI₂; i5-epi-2O-Methyl-PGI₂; 15-epi-2O-Methyl-i3,14-dehydro-PGI₂; i5-epi-16S,2O-Dimethyl-PGI₂; 15-epi-16R,2O-Dimetbyl-PGI₂; 15-epi-2O-Äthyl-PGI₂; 15_epi-16S-Methyl-PGI₂;

09822/07S2

15-epi~16,16-DiDiethyl-PGl₂;

15-epi-17-Oxa-2O-methyl-PGI₂; 15-epi-17-3;rinör-17-(2' -TetrahydrofTiryl)~PGI 15-epi-17-trinor-17-( 2' -Fxrcyl)-PGI₂;

15-epi-17-trinor-17-₂ 15-epi-16-t etranor-i 6-Pheno2q7-PGl₂ 5 15-epi-16-tetr anor»16-m~Tr±f l"uormethylphenoxy-PGI₂; 15~epi-16-t e t r anor-16-p-Fluoi-plienoxy-PGI₂; 15-epi"16-tetranor-16-Phenyl~PGI₂; 15-epi-16-tetranor-16-0yclohexyl-PGl₂; i5-epi~i6-tetranor-16-(2'-Norbornyl)-PGI₂; 15-epi-15₉14-Dihydro-PGI₂; i5-epi-13,1^Dehydro-16(E)- oder (S,R)-methyl-PGI₂; 15~epi-16(S),(R)~ oder-(S,R)-Fluor-PGI₂; 15-=epi-17=-trinor-16-Methyl-16-but 0^-

_t (R)- oder-(S,R)-

PGI₂;

ORIGiNAL INSPECTED §09822/0752

13,14-Dehydro-17-cyclohexyl-PGI₂; i5-epi-17-trinor-i3,14-Dehydro-17-phenyl~PGI₂;

15-epi-17~trinor-13,14-Dehydro-16(S)_>(E)- oder-(S,S)-fluor-17-cyclohexyl-PGI₂;

Ί5-βρχ-16~tetranor-16-m-Chlorphenoxy-PGl₂> 15-epi-16-tetranor~16-p~Chlorphenoxy-PGI₂; 15-epi-16-tetranor-16-BUtOXy-PGI₂;
15-epi-11 -Deoxy~PGI₂;

i5-epi-11-Deo:^-16S~methyl-1;5,14~dehydro-PGI₂; 15-epi-1.1 -Deoxy-16S-methyl-PGl₂;
i5-epi-1 Λ -Deoxy-16,16-diinethyl-17-oxa-PGI₂; 15-epi-11-Deo2y-16,16,20-trimethyl-17-oxa-PGI₂; 15-epi-11 -Beoxy-16,16-dimethyl-20-äthyl--17-oxa-PGI«;

sowie die entsprechenden Hji^-äiepi-Eerivate sowie die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze aller oben aufgezählten Verbindungen.

In der belgischen Patentschrift 851 122 (Derwent-Farmdoc Nr. 57511 Y) ist 9-Oxid-6,9c* -epoxy- A^-PGF₁ ^ beschrieben. Heben anderen Wirkungen hat es die Wirkung, daß es die Blutplättchenaggregation hemmt (inhibiert) und die Thrombusbildung verhindert, während es gleichzeitig als hypotensives Vasodilatorisches Mittel wirkt. In dieser belgischen Patentschrift ist auch angegeben, daß das beste biologische Ansprechvermögen in bezug auf Spezif-ität, Stärke und Dauer der Wirkung bei den 15S-Hydroxy-9-oxid-6,9cL-epoxy-_-!4^- PGIVj^-Derivaten zu finden ist, die fast die einzigen in dieser Patentschrift beschriebenen Verbindungen darstellen.

ORIGINAL INSPECII=D 90982 2/0752

V · 2850385

Dies steht in Übereinstimmung mit mehreren Literaturstellen, in denen angegeben ist, daß die 15-epi- oder ifjR-Hydroxy-Derivate im allgemeinen weniger aktiv sind als die entsprechenden i5S~Bydroxy-Epimeren.

Außer der Tatsache, daß sie in der obengenannten belgischen Patentschrift nicht besonders erwähnt sind, sind die 15-epi-Derivate der Erfindung wichtig in bezug auf ihre Prostacyclin-artige Aktivität; insbesondere in bezug auf ihre Fähigkeit, die Blutplättchenaggregation zu hemmen (zu inhibieren), Blutgerinnsel aufzulösen, die Erweiterung der Koronai-gefäße zu bewirken, alles ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Bei den natürlichen Prostacycline, (den i5S-I)erivaten), beispielsweise den in der obengenannten belgischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen, ist diese Aktivität (Wirkung) jedoch immer begleitet von einem generellen vasodilatorischen Effekt, der eine Hypotension hervorruft. Es muß darauf hingewiesen werden, daß in der belgischen Patentschrift den Verbindungen, die sie betrifft, keine throaabolytische Aktivität zugeschrieben wird. Die erfindungsgemäßen 15-epi-Prostacylin-Derivate bewirken jedoch keine generelle Vasodilatation und haben somit keinen hypotensiven Effekt. Aufgrund dieser speziellen Eigenschaft stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Antithrombose- und thrombolytische Mittel dar, die sich für die Behandlung des akuten MyocardinfaKkts eignen.

Eine Verbindung, die zur Behandlung des Myocardinfarkts verwendet wird, muß absolut frei von negativen Wirkungen auf den systemischen Druck sein; sie darf keine vasodilatorische und hypotensive Wirkung besitzen. Diese unerwünschte Nebenwirkung ist charakteristisch für natürliche Prostacycline

822/0752 original i

2850835

wie die in der "belgischen Patentschrift 85^ 122 beschriebenen 15S-Derivate, sie tritt jedoch nicht auf bei den erfindungsgemäßen Verbindungen. Außer der Tatsache, daß sie Thromben und Gerinnsel auflösen, stellen sie selektive Vasodilatatoren an den Coronargefäßen dar, ohne eine generelle hypotensive Wirkung oder unerwünschte Nebenwirkungen wie die Stimulierung des Gastrointestinaltrakts.

Diesbezüglich ist ein. Vergleich zwischen i5-epi-d,l-PGIp und dem analogen i5S-d,l-PGIp und zwischen diesen Verbindungen

-tetranor-ie-m-CIV-

und PG-I₂, PGE^, 5,6 dL-Dihydro-PGI₂ und Phenoxy-5₅6 <^-dihydro-PGl2 von Interesse. Das nachfolgende Diagramm zeigt ihre Fähigkeit, die Blutplättchenaggregation (in Prozent), die durch 2^uM ADP in einem an Blutplättchen reichen Plasma hervorgerufen worden ist, zu inhibieren.

Inhibierung der Blutplättchenaggregation in %

60 50 40 30 20 10

* PGI

ω-tetranor-16~ -mCF -P henoxy-5,6- -dihydro-PGI

1 . 10 100 1000

Konzentration in ng/mlPRP (an Blutplättchen reichem Plasma)

(logarithm!sehe Skala)

809822/0752

INSPECTS)

* aus der Arachidonsäurebiosynthese.

Ausgedrückt «Is IG₁-Q ng/ml (die eine Blutplättchenaggregation von 50 % inhibierende Konzentration) sind ihre ungefähren Aktivitäten wie folgt:

PGI₂* und d,l-PGI₂
PGE₁

d,l-15-epi-PGE₂
5,6 o--Dihydr 0-PGI₂

~ 4	,5
CL 30
^ 330
£ 400
> 5OOO
nicht	aktiv
nicht	aktiv

5,6 ck -^
d,1-5,6oL«Dihydro-15-epi-PGI₂
d, 1-5,6 /3 -Dihydro-15-epi-PGI₂

Eine weitere wichtige Eigenschaft dieser neuen 15-öpi-Prostacyclin-Analogen ist die, daß sie praktisch keine PGE-artige Aktivität in dem Gastrointestinaltrakt aufweisen. Anders als die onalogen i5S-Hydroxy-5,6cL-dihydro-prostacycline und ihre i5-epi-Derivate (die in dem vorausgegangenen Test vollständig inaktiv waren) induzieren diese neuen Verbindungen keine Kontraktionen in dem ßattencolon oder in Magenstreifen.

Bezogen auf PGE₂ als Standard (100)_A sind die Potenzierungsverhältnisse wie folgt:

ORiGlNAU iNSPECTHD

90 98 2 2/075 2

PGE₂
PGI₂*

(J₁I-PGI₂
15-epi-d,l-PGI₂ 5,6 dv-Dihydro-PGI₂ 5,6/2-Dihydro-PGIp

	2850885
Battencolon	Magen streifen
100	100
0	20
0	20
0	1
2,76	1,86
2	0.80

i6,16-Mmethyl-17-oxa-5,6 a-di-

hydro-PGI₂ 0,72 0,41*

to -tetranor-iö-m-CFx-Phenoxy-

5,6<£-dihydro-PGl₂ ^p 2,8 0,91

d,1-5,6 dL-Dihydro-15-epi-PGI₂ 0 0,20

d,1-5,6 β-Dihydro-15-epi-PGI_p 0 0,05

**Diese Verbindung zeigt eine schwache Blutplättchenaggregierungs alct ivität.

Von Bedeutung ist ferner die Wirkung dieser 15-epi-Derivate als Relaxierungsmittel und als dilatorisches Mittel auf die Eindercoronararterien. Auch hier sind sie vorteilhaft iia Vergleich zu den 5,6-Dihydro-PGI₂-Analogen (d. h. den Hydroxy-Derivaten):

909822/07S2 ORiGSKAL INSPECTED

-■45·-

PGI₂* '
d,l-PGI₂

d,l_15-epi-PGI₂ 5,6 di-Dihydro-PGI₂ 5,6/3-Dihydro-PG^ 15-epi-d,1-5,6 &.-Dihydro-PGI₂ 15-epi-d,1-5,6/3 -Dinydro-PGI₂

5,6<£-dihydro-PGI₂ PGEo

	2850&85
Dilatation der Rinder- coronar- arterie	Kontraktion der Rinder- coronar- arterie
100	O
100	O
1	O
0,28	O
O	0,34
O	0
O	0
0,11	0
O	100

Auf allen diesen Gebieten (Inhibierung der Blutplättchenaggregation, Coronargefäßdilatation, Fehlen oder Schwächung von unerwünschten Nebenwirkungen) unterscheidet sich der Bereich der Aktivität nicht wesentlich von demjenigen des Naturprodukts PGI₂, wobei im Vergleich dazu eine (für ein 15-epi-Derivat) vorhersehbare Abnahme der Stärke der Wirkung auftritt· Deshalb sind diese neuen Verbindungen nicht notwendigerweise bevorzugt gegenüber dem Naturprodukt, gegenüber den 5»6-Dihydro-Analogen, wie z. B, 5,6öt-Dihydro-PGI₂, oder gegenüber dem tetranor-Derivat, das weniger aktiv, jedoch stabiler ist als das Naturprodukt.

Der erfinderische und neue Aspekt dieser neuen 15-epi-Verbindungen zeigt sich jedoch, wenn man sie testet unter

909822/0752

Anwendung des Gryglewsky-Verfahrens (vgl. Abstract II, Int. ßymp. on Prostaglandins, Halle, 9/19-21/1977, S. 3) bei anästhesierten und heparinisierten Katzen zur Bestimmung ihres Blutgerinnseldisaggregationsvermögens in vivo. Bei diesem Test blockiert eine PGI₂-Dosis von 2,5/ig/kg, i. v.,das Plättchenaggregat ionsphänomen, wobei die 5»6 oC-Dihydro-PGI₂ (ein i5S-Hydro:xy-Derivat)-Dosis, die eine gleiche Aktivität zeigt, 250 ag/kg, i. v.,beträgt. So ist bei gleich aktiven (gleich wirksamen) Bisaggregationsdosen die hypotensive Wirkung um etwa 25 % höher als diejenige von PGI₂. Das (J-tetranor-Analoge ist 15mal weniger aktiv als Antiaggregationsiaittel, während von d, l-15~epi-PGI₂ 125/J-g/kg, i. v,_} verabreicht werden müssen, um bei der obigen Dosis von PGI₂ die gleiche Wirkung zu erzielen. Daraus resultiert die nachfolgend angegebene Skala von Dosen gleicher Wirkung:

PGI2	2,	/igAg
d,l-PGI2	4-5	yUgAg
d,l-15-epi-PGI2	125	/16/kg
5,6 ci--Dihydro-PGI2	250

Erfindungsgemäß ist es wichtig und wesentlich, daß anders als die biosynthetisch gebildeten PGI₂ (aus Arachidonsäure), d,l-PGI₂ und 5i6öl-Dihydro-PGl₂ (die alle prostacyclinartige Verbindungen insofern sind, als das Disaggregationsphänomen von einer Hypotension begleitet ist), die 15-epi-Analogen, wie z. B. d,l-15-epi-PGI₂, eine mäßige und längere hypertensive Wirkung aufweisen, so daß sie ideale Antithrombosemittel für die selektive Verwendung für die Behandlung des akuten Ifyocardinfarkts darstellen. Die i5-epi~13,14-

909822/0752

--t7 - 2850385

Dehydro-DerivRte weisen ebenfalls ein ähnliches Aktivitätsspektrum auf. Eine typische Verbindung dieser Reihe ist das 15-epi-13,14~Dehydro-20-methyl-PGI₂. Im Vergleich zu PGI₂ erscheint sie als eine PGI₂-artige Verbindung, die völlig frei von der Fähigkeit ist, die Rindercoronararterie, das Rattencolon und die Magenstreifen zu kontrahieren, während ihre Fähigkeit, dieRindercoronararterienstreifen zu relaxieren, etwa 15' % derjenigen von PGI₂ beträgt. Bei der Umkehr der durch 2 «Μ ΑΉΡ in einem an Blut plättchen reichen Kaninchenserum und in einem heparinisierten Eatzenblut induzierten Blutplättchenaggregation betragen die IC,-Q-Werte (ng/ml) für 15-epi-13_t1^-Dehydro-2O-.niethyl-PGI₂ 75 bzw,, 100, während die entsprechenden Werte für PGI₂ 3»9 bzw. 1 betragen. Die erfindungsgemäße Verbindung 15-epi-^/13t^^/i—Dehydro-20-methyl~PGI₂ ist ebenfalls frei von jeder systemischen hypotensiven Wirkung.

Die erfindungsgeiiiäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das auf der Dehydrohalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel basiert

5-»

worin R_s p, q, R₁, Y, R₂, Rc, XL₁-, R^, R^, X, n₂ und R₆ die

90? 8 2-2/0 752

oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z2 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, bedeuten, bei dem man gewünschtenfalls das Dehydrohalogenierungsprodukt der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführen und/oder gewünschtenfalls in ein Salz davon umwandeln kann und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in seine einzelnen Isomeren auftrennen kann.

Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt und das Lösungsmittel wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, einem linearen oder cyclischen Äther, wie Dimethoxymethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Eohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, und flüssigem Ammoniak. Diese Lösungsmittel können auch in Mischungen und bei Temperaturen in η erhalb des Bereiches von dem Verflüssigungspunkt von Ammoniak bis zum Siedepunkt von Wasser verwendet werden, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist.

Bei dem Dehydrohalogenierungsmittel handelt es sich um eine Base, die vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Fatriumdimethylsulfinylcarbanion, Kaliumdimethylsulfinylcarbanion, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen und einem Alkalimetallamid oder -alkoholat. Die Menge der bei der Reaktion verwendeten dehydrohalogenierenden Base kann von 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung variieren, das bevorzugte Verhältnis beträgt 1,5 bis 1,8 Mol Base pro Mol der Verbindung (II).

Als Funktion des Lösungsmittels, der Temperatur, des

909822/0752

Molverhältnisses der Reagentien und der Art des halogenierten Substrats kann.die Reaktionszeit innerhalb des Bereiches von 20 bis 30 Minuten bis zu 3 bis 4· Tagen variieren. Die Reaktivität des halogenierten Substrats nimmt von dem Jodid über das Bromid zu dem Chlorid ab.

Besonders bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen die Verwendung von Diazabicycloundecen als DehydrohalogenierungB·- mittel bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid* Wenn das gewünschte Reaktionsprodukt (I) einen Substituenten Y aufweist, der -CH=ZzI- bedeutet, worin Z^ Halogen darstellt, erlauben diese Bedingungen eine selektive Dehydrohalogenierung, ohne daß eine Dreifachbindung in der 13,14-Stellung gebildet wird.

Zufriedenstellende Reaktiönsbedingungen umfassen die Verwendung von Kaliumalkoholat (vorzugsweise tert.-Butylat) oder Natrium- oder Kaliumdimethylsulfinylcarbanion in Diraethylsulfoxid bei Raumtemperatur sowie die Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats in einem wasserfreien Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht. Im letzteren Falle steigt die Menge der für die Durchführung der Dehydrohalogenierung erforderlichen Basen proportional an mit abnehmender Basenstärke des Kations.

Bei der Dehydrohalogenierungsreaktion erhält man normalerweise eine Mischung aus den E- und Z-Isomeren, die ihrerseits durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie voneinander getrennt werden können. Die fraktionierte Kristallisation aus einem Lösungsmittel wie Äthyläther oder einem Kohlenwasserstoff wie n-Pentan, n-Hexan oder Cyclohexan ist bevorzugt.

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2850385 U

Die gegebenenfalls durchgeführte Überführung einer Verbindung (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), die Bildung eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) und die Auftrennung der Mischung in die einzelnen Isomeren werden unter Anwendung von Standardverfahren durchgeführt. Die Enol-Äther-Struktur der erfindungsgeinäßen Verbindungen macht sie jedoch gegenüber Säuren sehr empfindlich, so daß die gegebenenfalls durchgeführte oben angegebene Umwandlung unter milden Bedingungen, vorzugsweise unter neutralen oder basischen Bedingungen, durchgeführt werden muß.

Ein saures Medium katalysiert nämlich die Addition von Wasser an die exocyclische Doppelbindung unter Bildung des Eemiacetals (III) aus der Verbindung (I)« Die Verbindung (III) steht ihrerseits im Gleichgewicht mit dem Hydroxyketon

V-I

^R-2 h

^{0R R}

■... ^0R5 ^R4

(i.ii)

wobei die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Wenn der Enoläther in (I) zu säureempfindlich ist, können die gewünschten Umwandlungen mit dem Ausgangsmaterial, der

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Verbindung (II), durchgeführt werden. So liefert beispielsweise eine "Verbindung der Formel (I) oder vorzugsweise eine Verbindung der Formel (II), worin R -COOH bedeutet, eine Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R -CHpOH bedeutet, durch. Reduktion der Säure oder seines Esters (möglicherweise hergestellt durch Umsetzung mit einem aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure) mit LiAlH^ in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran unter Rückfluß. Verbindungen, worin R -COOH l>e-

deutet, können Derivate ergeben, worin R -C-OR" bedeutet,

^v OR"

durch Umsetzung des HydroChlorids des Carboximidesters der Säure mit einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise in "J. Amer. Cliem. Soc", 64, 1827 0942), beschrieben.

Venn R in den Verbindungen der Formel (I) oder vorzugsweise in den Verbindungen der Formel (II) -COOH bedeutet, kann ein

Derivat, worin R -CON darstellt, worin R und R, die oben

^Eb
angegebenen Bedeutungen haben, beispielsweise hergestellt werden durch Behandlung mit einem Amin der Formel KHR R^ in. Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid. In den Verbindungen der Formel (I) oder vorzugsweise in den Verbindungen der Formel (II) kann eine R-Gruppe = -COOH in R = -C=N überführt werden durch Umwandlung von Carboxyl in das entsprechende Acylhalogenid (vorzugsweise das Chlorid), beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Dioxan oder Dichloräthan unter Rückfluß und anschließende Umsetzung des Halogenide mit Ammoniak unter Bildung des Amide und Dehydratisierung unter Bildung des Nitrils. Die Verbindungen der Formel (I) oder

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vorzugsweise der Formel (II), worin E <= -C=N, können ihrer seits Verbindungen der Formel (I) oder (II) liefern, worin

E = -C Il, durch. Umsetzung mit Natriumazid und Ammonium-

chlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Eaumtemperatur bis etwa 10O⁰C.

Wenn in Verbindungen der Formel (I) oder (II) E^ Hydroxy bedeutet, kann dieses in C^-C^-Alkoxy oder Aryl-Cj-Cg-alkoxy überführt werden unter Anwendung von üblichen Ver-ätherungsverfahren, wie z. B· durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls arylsubstituierteri Diazoalken in Gegenwart eines Säurekatalysators (wie z_o B. Fluorborsäure oder Bortrifluorid) in. einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan. Eine andere Alternative ist die Umsetzung des Hydroxyls (in der freien Form oder in Form eines Salzes) mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie Ag£O in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxiä oder Dimethylformamid. Fach dem gleichen Verfahren ergibt eine Verbindung (I) oder (II), worin Ec Wasserstoff bedeutet, die entsprechende Verbindung (I) oder (II), worin Ec Cj-Cg-Alkyl oder Aryl-C^-Cg-alkyl bedeutet.

Eine Verbindung der Formel (I), worin E^ Hydroxy bedeutet, kann in eine solche überführt werden, worin E^ Acyloxy bedeutet, unter Anwendung von konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einem Anhydrid oder Halogenid (z. B. dem Chlorid einer geeigneten Carbonsäure) in Gegenwart einer Base·

Für die selektive Verätherung oder für die Veresterung nur

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einer von mehreren freien Hydroxylgruppen in einem Molekül (z, B. "bei der Überführung einer Verbindung (I) oder (II), worin R^ -OH und Ec Wasserstoff bedeuten, in das Derivat, worin R/j C/j-Cß-Alkoxy oder Aryl-C^-C^-alkoxy oder Acyloxy und Rc Wasserstoff "bedeuten, oder in ein solches, worin R^ Hydroxy und Rc C^-Cg-Alkyl oder Aryl-C-j-Cg-alkyl bedeuten) muß die unveränderte Hydroxylfunktion vor Durchführung der Reaktion mit einer bekannten Schutzgruppe in geeigneter Weise geschützt weiten, die dann am Ende der Reaktion entfernt wird.

Bei diesen Schutzgruppen, im allgemeinen Äthern,handelt es sich um stehe, die unter milden Reaktionsbedingungen wieder in Hydroxyl rückverwandelt werden können, wie z» B. Acetal-.*" äther, Enoläther und Silyläther. Bevorzugte Schutzgruppen sind folgende:

(CHJ₀-SiO- ,

,OAIk

V^UÄIK I V₀-

0-

CH

Si-O-CH₃

CH.-C-CH. 3 ! .

^CH3

worin W -0- oder -CH₂- und Alk C^-C^-Alkyl bedeuten. Schutzgruppen können aus Verbindungen der Formel (II) durch

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eine ähnliche Säurehydrolyse entfernt werden: z. B. mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder in einem Alkohol mit einem niedrigen Molekulargewicht, oder mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem aliphatischen Alkohol mit einem niedrigen Molekülargev/icht, wie wasserfreiem Methyl- oder Äthylalkohol, oder mit einem Polystyrol sulfonat harz« Andererseits müssen Schutzgruppen aus Verbindungen der Formel (I) unter neutralen Bedingungen entfernt werden, z. B. mit F"-Ioneii in Tetrahydrofuran, wenn Silyläthergruppen verwendet werden.

Wenn ILj in Verbindungen der Formel (I) oder (II) eine Acyloxy gruppe bedeutet, kann sie durch Verseifung mit Alkali umgewandelt werden, wobei man einen längeren Kontakt mit V/asser bei den Verbindungen (I) soweit wie möglich vermeidet. Eine Verbindung (I) oder (II), worin Y eine -CH=CZ^-Gruppe bedeutet, worin Z^ Halogen darstellt, kann durch Dehydrohalogenierung in das Derivat überführt werden, vrorin T eine -CsO-Gruppe bedeutet. Dies kann beispielsweise dadurch bewirkt werden, daß man sie mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, das ausgewählt wird aus der Gruppe Dimethylsulfinylcarbanion (GHjSOCH₂"), Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen, und einem Alkalinietallamid oder -alkoholat in einem inerten Lösungsmittel unter ähnlichen Eeaktionsbedingungen wie sie oben für die Umwandlung der Verbindung (II) in die Verbindung (I) beschrieben worden sind, behandelt»

Die Salzbildung erfolgt bei einer Verbindung (I) oder (II) auf konventionelle Weise ebenso wie die gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung der Isomerengemische in optische

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ORIGINAL !NSFECTED

- ο j "

Antipoden, in Diastereoisomere oder in geometrische Isomere. So können beispielsweise optische Antipoden aus einer racemischen Mischling abgetrennt werden durch Salzbildung mit optisch aktiven Verbindungen, Diastereoisoraere können durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie abgetrennt werden. Die fraktionierten Kristallisationen werden in Lösungsmitteln, wieIthylather, oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Pentan oder η-Hexan, durchgeführt« Sowohl die präparative Dönhschichtchromatographie als auch die Säulehchrotaatographie können angewendet werden unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat mit einem Eluierungsmittel, wie Dichlormethan, Diäthyläther, Isopropyläthei% Äthylacetat, Benzol, Methylacetat oder Cyclohexan sowie Mischungen davon. Die Diastereoisomeren der Verbindung (II) sind vorzugsweise nur diejenigen, die durch Chromatographie abgetrennt werden, da der schwach saure chromatographische Träger (Silicagel oder Magnesiumsilicat) die Bildung von Verbindungen (III) und (IV) aus Enoläthern (I) katalysieren kann.

Verbindungen der Formel (II) werden hergestellt durch HaIogencyclisierung einer Verbindung der Formel

OH /CH ) -D-(CHJ-R'" χ

%'■ _xo ² '«*■ ■ ²P (V)

worin p, q_t Y, R₂, n^, R,, E^, X, B₂ und Rg die oben

90982 2/ 07S2 . original

angegebenen Bedeutungen haben, D eine eis- oder trans-Doppelbindung, E"¹ (a") -COOR¹, worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat; (b¹¹) -CH₂-R , worin R Hydroxy oder eine über eine Ätherbrücke an -CHp- gebundene Schutzgruppe dar-

/OR"

stellt; (c") -C-OR", worin jeder der Reste R" die oben an-

NOR" _/E

gegebenen Bedeutungen hat; (d") -CON , worin R. und R_n

*b / N-N

die oben angegebenen Bedeutungen haben; (e") einen -C II

Rest; (f") -C^N; R'^ Wasserstoff, Hydroxy, C^-Cg Aryl-C^j-Cg-alkoxy, Acyloxy oder eine bekannte Schutsgruppe, die über eine Ätherbrücke an den Ring gebunden ist, und R'c Wasserstoff, C^-Cg-Alkyl, Aryl-C,]-Cg-alkyl oder den Rest einer bekannten Schutzgruppe, wie oben definiert, bedeixten, wobei man nach bekannten Verfahren die Schutzgruppon, falls vorhanden, entfernt.

Die Halogencyclisierung kann mit einer stöchiometrischen Menge oder einem geringen Überschuß des Halogenierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel sowohl mit als auch ohne Base durchgeführt werden. Zu bevorzugten Halogenierungsmitteln gehören Jod, Brom, Chlor, Bromdioxan, Brompyridin, Br₂-Pyridin-HBr, KJ.^, Pyrrolidonhydrotribromid, ein N-HalogenamidjWie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, ein Kupferhalogenid, wie CuCl₂ oder CuBr₂, ein gemischtes Halogenid>wie JCl oder JBr^und Mischungen aus einem Alkalichlorid mit Alkalichlorat, einem Alkalibromid mit Alkalibromat oder einem Alkalijodid mit Alkalijodat. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie CHClj, CCl/,., CH₂Cl₂, aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexran, n-Heptan und

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Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Pyridin, cyclische oder lineare JLther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, sowie Mischungen.davon. Die bevorzugten Lösungsmittel sind jedoch halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie CH2CI2» da sowohl die Verbindung (V) als auch das Halogenierungsmittel in der Regel in diesen Lösungsmitteln löslich sind.

Wenn sich während der Halogencyclisierungsreaktxon eine Halogenwasserstoffsäure bildet, muß eine stöchiometrische Menge einer Base, entweder einer anorganischen Base (wie z· B. eines Oxids, Carbonate oder Bicarbonate eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie CaO, CaCOx, K₂CO₅) oder einer organischen Base (z. B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder einer aromatischen Base, wie substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin, oder eines Ionenaustauscherharzes vom anionischen Typ) vorhanden sein. Die Halogencyclisierung kann bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von -70 bis 100⁰C durchgeführt werden, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist. Die Reaktionszeit variiert von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen, sie beträgt jedoch in der Regel nicht mehr als 2 Stunden, häufig reichen auch schon einige Minuten aus.

Wenn die Verbindung (V) neben der durch D repräsentierten ungesättigten Bindung noch andere ungesättigte Bindungen enthält, können diese ebenfalls während der Halogencyclisierung einer Addition unterliegen. Dieses Additionsprodukt kann jedoch durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalijodid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Aceton) bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur variiert, wobei die erstere bevorzugt ist, leicht

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in die ursprüngliche Unsättigung umgewandelt werden. Die Reaktionszeit kann von 2 bis 3 Stunden bis 2 bis 3 Tage betragen· Die Verbindungen (V) stellen bekannte Verbindungen dar und sie können wie in den nachfolgend angegebenen Literaturstellen beschrieben hergestellt werden:

E. J. Corey et al., "Ann of Hew York Acad. of Sciences", 180, 24 (1971); J. Fried et al., "J. Med. Chenu", 16, 429 0973); G. L. Bundy et al., "J. Amer. Chem. Soc", 94, 2124 (1972); Gandolfi et al., "II Farmaco Ed. Sc", 2£, 1125 (1972); J. S. Bindra & R. Bindra, "Prostaglandins Synthesis", New York (1977);

US-Patentsehriften 3 935 254 und 4 041 064;

deutsche Offenlegungsschriften 2 611 788 (Derwent-Farmdoc 6I6I5 X), 2 610 503 (Derwent-Farmdoc 59715 X), 2 627 422 (Derwent-Farindoc 85028 X), 2 322 673 (Derwent-Farmdoc 73279 U), 2 154 309 (Derwent-Farmdoc 31279 T) und 2 440 919 (Derwent-Farmdoc 19594 W);

US-Patentschriften 3 706 789, 3 728 382, 3 903 I3I, 3 962 293, 3 969 380, 3 890 372, 3 636 120, 3 883 513, 3 932 389, 3 932 479, 4 021 477 und 4 029 681;

und britische Patentschrift 1 483 880.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden, wenn natürliche Prostaglandine therapeutisch indiziert sind, wobei sie Vorteile in bezug auf stark verminderte Stoffwechselraten und eine selektivere therapeutische Wirkung bieten. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise für die Behandlung von Asthma, da sie starke Bronchendilatatoren sind; zu diesem Zweck können sie auf vielerlei Weise verabreicht werden:

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oral (in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen, in Form von Tropfen oder Sirupen), rectal (in Form von Suppositorien), intravenös, intramuskulär oder subcutan, durch Inhalierung (in Fortft eines Aerosols oder in Form von Zerstäuberlösungen) oder durch Einsaugen ( in Form eines Pulvers). Es können Dosen von etwa 0,Oi bis etwa 4· mg/kg 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie der Art der Verabreichung abhängt. Für Antiasthma-Anwendungszwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Antiasthma-Mitteln, z» B. Sympaticomiuietica, wie Isoproterenol, Ephedrin und dergleichen, Xanthin-Derivaten, wie Theophyllin und Aminophyllin, und Corticosteroiden, wie Prednisolon und ACTH, verabreicht werden.

Außerdem v/eisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Oxytocin-Aktivität auf, d. tu sie können anstelle von Oxytocin dazu verwendet werden, Wehen einzuleiten oder einen toten Fötus auszutreiben sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin. Bei dieser Anwendung werden die Verbindungen entweder durch intravenöse Infusion in einer Dosis von etwa 0,01 u g/kg/Minute bis zum Ende der Wehen oder oral verabreicht. Außerdem weisen diese Verbindungen eine luteolytische Aktivität auf und sie eignen sich daher für die Fertilitätskontrolle. Im Gegensatz zu natürlichen Prostaglandinen haben sie den Vorteil, daß die Fähigkeit zur Stimulierung der glatten Muskeln sehr stark vermindert ist, was zum Fehlen von Nebenwirkungen, wie Erbrechen und Diarrhöe, führt.

Die ausgeprägte antiulcerogene Wirkung dieser Verbindungen führt zu ihrer Anwendung bei Säugetieren zur Herabsetzung

0 9 8-22/0752 original inspeotH)

-31-

und Kontrolle einer übermäßigen Magensekretion und somit zur Blockierung der Bildung von G/astrointestinaigeschwüren und zur Beschleunigung der Ausheilung von bereits vorhandenen Geschwüren. Zu diesem Zweck können die Verbindungen durch intravenöse Infusion oder durch intravenöse, subcutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Bei einer Infusion variiert die Dosis von etwa 0,1 bis etwa 500 us P^ro ^S Körpergewicht pro Minute· Die tägliche Gesamtdosis sowohl bei der Injektion als auch bei der Infusion beträgt etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg, je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten bzxir. !Tieres und je nach Art der Verabreichung,

Wie oben angegeben, ist die wichtigste pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch ihre Blutplättchenantiaggregationswirkung, d. h. ihre Fähigkeit, die Aggregation von Blutplättchen durch Verringerung des Haftungsvermögens zu inhibieren (hemmen bzw. verhindern), um dadurch die Bildung von Thromben und Gerinnseln zu verhindern und vor allem bereits gebildete Thromben und Gerinnsel bei Säugetieren aufzulösen. Außerdem weisen sie keine hypotensiven Nebenwirkungen auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Verhinderung und Behandlung sowohl von Byperlypidämie-Zuständen wie auch der Arteriosklerose und vor allem zur Verhinderung und Behandlung von Myocardinfarkten verwendet werden, da die Antithrombose- und thrombolytische Aktivität dieser Verbindungen, wie oben erläutert, nicht von einem systemischen hypotensiven Effekt begleitet ist.

Die obengenannten Zustände können mit den normalen Verabreichungsarten behandelt werden, d. h. intravenös, subcutan, intramuskulär und dergleichen, in Dosen innerhalb des

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Bereiches von 0,005 "bis 20 mgAg/Tag, d^e nach. Alter, Gewicht ■und Zustand des Patienten sowie o'e nach Art der Verabreichung, In Hotsituationen ist die intravenöse Verabreichung bevorzugt..

Aufgrund ihrer Antithrombose- und thrombolytischen Aktivitäten, die nicht von einem systemischen hypotensiven Effekt begleitet sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen während der Hämodialyse und extrakorporalen Hämoperfusion beim Menschen verwendet werden. So wird durch die Infusion von wässrigen Lösungen von Salzen, wie z. B. alkalischen Salzen, von "^-epi-P^ostacyclinen in Dosen entsprechend $0 bis 150 ng/kg/Kinute in die Dialysatoreinlaßleitung, die während der Dialyse mit der gleichen Geschwindigkeit fortgesetzt wird, die Wechselwirkung zwischen dem Blut und der künstlichen Oberfläche vermindert und sie ermöglicht die Durchführung der Dialyse ohne das Auftreten der Thrombocytopenie und Mikroembolisierung. Derzeit-wird Heparin während der Hämodialyse verwendet, um eine Blutgerinnselbildung zu verhindern. Trotzdem tritt eine Wechselwirkung zwischen Koagulationsfaktoren, Blutkörperchen (Blutzellen) und den künstlichen Oberflächen des Dialysators und den Leitungen auf, die von einer Thrombus-Ablagerung und von Intradialysator-Blutverlusten begleitet ist. Diese Ereignisse können minimal gehalten werden, die Wirkungsdauer des Dialysators kann verlängert werden und systemische Zirkulationsstörungen können verhindert werden, sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Heparin, durch Zugabe von 15-epi-Prostacyclinen. Die Verwendung von 15-epi-Prostacyclinen, die frei von einer systemischen hypotensiven Wirkung sind, ist mit Sicherheit bevorzugt gegenüber derjenigen des natürlichen Hormons.

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Vie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf vielerlei Weise verabreicht werden, je nach .Anwendungszweck: intravenös, intramuskulär, subcutan, oral, endovaginal, rectal, topisch.

Für die verschiedenen pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Formulierungen werden konventionelle Hilfs stoffe und/oder Träger verwendet. Einige Beispiele für die orale Verabreichung sind: Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Stearinsäure, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykol, Amide, Gummi arabicum, Tragjnthgummi, Alginsäure oder Alginate, Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und dergleichen. Für die Verabreichung mit einem Zerstäuber verwendet man eine Suspension oder Lösung der Verbindung (vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Hatriumderivats) in Wasser. Alternativ kann es sich bei der pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Formulierung um eine Suspension oder Lösung der Verbindung in einem gebräuchlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthanjhandeln, die unter Verwendung eines unter Druck stehenden Behälters, wie z. B. einer Aerosolbombe, verabreicht wird. Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann ein Colösungsmittel (wie Äthanol oder Dipropylenglykol) und/oder eine oberflächenaktive Substanz zugegeben werden. Für die parenterale Verabreichung kann die Verbindung beispielsweise in sterilem Wasser, in einem Lydocainhydrochlorid oder in einer physiologischen Kochsalzlösung, in einer Dextroselösung oder in einem der anderen Standardlösungsmittel, wie sie bei diesem Verabreichungstyp verwendet werden, gelöst sein.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

ORiGiNAL INSPECTED

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Beispiel 1

Eine Lösung von 0,7 g dl-9-Deoxy-5-jod-6ßH~6,9a-oxid-1Ia,-15R-dihydroxy-prost~13-trans-ensäuremethylester in 30 ml Methanol und 5 ml Wasser wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 0,3 g Lithiumhydroxid behandelt. Nach der Entfernung des Überschüssigen Methanols wurde die wäßrige Lösung mit Äthyläther extrahiert zur Entfernung der neutralen Verunreinigungen; dann wurde sie auf pH 5,2 angesäuert und wiederholt mit frisch destilliertem Äthyläther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man 0,675 g dl-9-Deoxy~5-iod-6ßH-6,9a-oxid-na,15R-dihydroxy-prost~ 13-trans-ensäure erhielt, die in 10 ml t-Butanol gelöst und mit 0,4 g Kalium-t-butylat 3 Stunden lang bei 45 C behandelt wurde. Der gebildete Kaliumjodidniederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand von 0,545 g des Kaliumsalzes von dl-15-epi-PGI₂(e₂₀H₃₁0₅K, 390,55 g/Mol) erhielt.

1,Re (KBr)iy" -= 1692 cm"¹ (0-C=Cv )

¹³C N.M.R.: 182.5 (C-1); 158.1 (C-6); 139-8 und 134-3 (C 13-14); 100.5 (C-5); 87.0 (C-15); 80.6 .und 75-6 (C 9-n); 58.1 (C-12); 49.0, 45-7, 42.5, 41.7V 37.6, 35.8 (C-18); 31.6, 29.4, 26.6 (C-19); 18.3 (C-20) ppm aus TMS in DHSO.

Eine Probe desselben (0,18 g) wurde in 0,6 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde dann mit 2 η Schwefelsäure auf 7,0 eingestellt,

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50385

es wurde 20 % monobasisches Phosphat zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei pH 4,9 gehalten. Die wäßrige Lösung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert; die organische Phase ergab 0,058 g dl~15-epi~6-Keto-PGF.ja.

Nach dem gleichen Verfahren erhielt man aus der nat- und ent-9-Deoxy-5-j od-6ßH-6,9a-oxid-T1a,15R~dihydroxy-prost-13-trans-ensäure nat-15-epi-PGI„ bzw. ent-iö-epi-PGI«·

Beispiel 2

Eine Lösung von 110 mg dl-9-Deoxy-5-jod-oaH-6_/9a-oxid-lla,15R-dihydroxy-prost-13-trans-ensäuremethylester wurde nach dem in dem vorausgegangenen Beispiel angegebenen Verfahren hydrolysiert (3 ml Methanol, 0,5 ml V/asser, 30 mg LiOH), wobei man 98 mg der freien Säure erhielt. 88,3 mg dieser Säure wurden in 2 ml tert.-Butanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 83 mg Kalium-t-butylat behandelt. Zur Erzielung einer vollständigen Dehydrohalogenierung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach der Aufarbeitung der Mischung wie in dem vorausgegangenen Beispiel erhielt man 68 mg des Kaliumsalzes von dl-15-epi-5E-PGI„.

I.R. (KBr):^ = 1692 cm"¹ (0-C=C-).
^λ - max ^x

Auf ähnliche Weise wurden aus den einzelnen Isomeren erhalten: nat-15-epi-5E-PGI₂ und ent-15-epi-5E-PGI₂·

Eine wäßrige Lösung von 80 mg des Kaliumsalzes von DL-15-epi-5E-PGE-wurde mit einer gesättigten Mononatriumphosphatlösung auf

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pH 4,8 gebracht und 4 Stunden lang bei 30 C gehalten. Nach dem wiederholten Extrahieren mit Äthylacetat und nach dem Eindampfen der organischen Phase erhielt man 51 mg dl-o-Keto-lö-epi-PGF«, das in jeder Hinsicht mit dem in dem vorausgegangenen Beispiel hergestellten Produkt identisch war.

Beispiel 3

1,2 g 5-Brom~6aH-9-deoxy-6,9a-oxid-11a, 1 5R-dihydroxy~prost-l3-transensäuremethylester in 18 ml Methanol wurde durch Zugabe von 0,18 g Lithiumhydroxid in 1,8 ml Wasser verseift.Naeh. 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft und es wurde Wasser zugegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurdo auf pH 4,8 angesäuert und mit Äthyläther/Methylenchlorid (5/l) extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1,08 g der 5-Bromsäure. Eine Lösung dieser Säure in 20 ml tert.-Butanol wurde mit 1,3 g frisch sublimiertem Kaliumbutylat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang auf 50 C erwärmt, abgekühlt, von dem KBr-Niederschlag durch Filtrieren getrennt und eingedampft, wobei man 0,9 g des Kaliumsalzes von 15 epi-PGI« erhielt.

I.R. (KBr):^) = 1692 cm"¹ (0-C=cC).

max

Bei der Behandlung als enant-Ester ergaben die dl-Brom-Derivate: dl-15-epi-PGI₂ und ent-15-epi-PGI₂·

Beispiel 4

Eine Lösung von 0,4 g 11,15-diepi-PGF₂a»M_ethylester in 8 rol Äthyläther

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wurde mit 12 ml gesättigtem Natriumbicarbonat emulgiert. Unter Rühren und Kühlen auf 0,2 C wurde eine Lösung von Jod in Äthyl" äther zugegeben (12,5 ml, I „-Konzentration = 25 mg/ml). Das Rühren wurde weitere 8 Stunden lang fortgesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und wiederholt mit 0,1 η Na₀S₀O₀ gewaschen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der an SiO₀ (mit Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei man 340 mg reinen 6ßH-5-Jod-11,15-diepi™ 5,6a-dihydro-PGJ_o-Bethylester erhielt. 300 mg desselben wurden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Natriummethylat in wasserfreiem Methanol, hergestellt durch Auflösen von 0,14 g Na in 2,5 ml MeOH, umgesetzt. I merhalb von 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde eine vollständige Dehydrohalogenierung erzielt, wobei man den 11,15-diepi-fGI_o-Methylester erhielt. Die Reaktion wurde durch DUnnschichtchromatographie an Silicagel und Florisil verfolgt, wobei Äthylacetat/Triäthylamin (100/2) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Die Methylesterlösung wurde dann mit 1,5 ml einer wäßrigen Lösung von 1,0 η Natriumhydroxid verdünnt, die Hydrolyse war nach etwa 2 Stunden beendet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand des rohen Natriumsalzes von 11,15-diepi-PGI_, dem einige Tropfen 1 η NaOH zugesetzt wurden. Nach einigen Stunden im Kühlschrank fiel ein kristallines Produkt aus, das durch Zentrifugieren gesammelt wurde, wobei man 68 mg reines Natriumsalz von nat-11,lö-diepi-PGI« erhielt.

IR(KBr) :0 = 1692 cm"¹ (-0-C=CC).

^N r max

Das ent-11,15-diepi-PGF_oa ergab nach dem gleichen Verfahren das Natriumsalz von ent-11,IS-di

909822/0752

ORIGINAL INSPEGTHD

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhielt man den 6ßH-5~Jod-9-deoxy-6,9a-oxid-11 a,15R-dihydroxy-20-methyl-prost-13-insöure~ methylester aus dem 1 S-epi-ö-cis^O-Methyl-IS^M-dehydro-PGF^iX-methylester. 1 g dieses Produktes wurde über Nacht unter Stickstoff mit einer Natriummethylatlösung gerührt, die hergestellt worden war durch Auflösen von 0,5 g Natrium in 7,5 ml Methanol. Die dabei erhaltene gelbe Lösung wurde mit 5 ml 1 η Natriumhydroxid verdünnt und der Methylester von 20-Methyl-15-epi-13,14-dehydro-PGI„ war nach 4 Stunden vollständig hydrolysiert. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und nach dem Abkühlen fiel das Natriumsalz aus der wäßrigen Lösung aus. Es wurde durch Filtrieren isoliert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 0,485 g des Natriumsalzes von 20-Methyl-r5-epi-13,14-dehydro-PGI₂ erhielt, [α]_β = +72,4 (ÄtOH).

IR(KBr):0 = 1696 cm"¹ (-0-C=CC).
r max

Eine 100 mg-Probe dieses Produktes v/urde in Wasser gelöst, mit gesättigtem Mononatriumphosphat angesäuert und extrahiert, wobei man 0,058 g 20-Methyl~15-epi-13,i4-dehydro-6-keto-PGF₁a erhielt. Auf analoge Weise wurde das Natriumsalz von 15-epi-13,14-Dehydro-PGl2 erhalten.

Beispiel 6

0,3 g !,S-Diazabicycloundecen wurden zu einer Lösung von 0,5 g 13t-5-Jod-6ßH-6,9a-oxid-20-methyl-1la,1SR-dihydroxy-prost-IS-ensäuremethylester in 2,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben; die dabei erhaltene Mischung wurde 8 Stunden lang bei

90982 2/0752 o«ö_WäL

60 C gehalten. Die Lösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und wiederholt mit Äthyläther/Pentan (l/l) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit kaltem Wasser, mit einem kalten pH 5,1-Puffer und danach mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen und nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 0,32 g 15-epi-20~Methyl-PGI₂-methylester.

IR-(KBr): \5 = 1735 cm"¹ ( CO₀CHj und ^ = 1695 cm"¹ (-0-C ^v ' max 2 3' ^r max

der dann zu dem Natriumsalz verseift wurde. Aus dem analogen dl-5-Jcd·· dimethylamidderivat wurde das dl-15-epi-20<-Methyl~PGl2~dimethylamid hergestellt.

Beispiel 7

180 mg Kalium-t-butylat wurden zu einer Lösung von 250 mg 13t~5,14— Dibrom-6ßH-6,9a-oxid-15R-methoxy-16S-methyl-prostensäure in 4,4 ml Dimethylsulfoxid zugegeben; die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang unter Ausschluß von Wasser unter Stickstoff gehalten. Das DMSO wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Äthyläther/Dichlormethan (5/1) und einem pH 6,8-Puffer aufgenommen, während die Temperatur bei 0 bis 2 C gehalten wurde. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet und eingedampft (und der Rückstand wurde in sein Triäthylaminsalz überführt), wobei man 0,105 g 15R-Methoxy-16S-methyl-5-deoxy-13,14-dehydro-PGI₂ erhielt.

IR(KBr): 5 = 1694 cm"¹ (-0-C=CC)
^Y max ^x '

Nach dem gleichen Verfahren wurde lSR-Hydroxy-loS-methyl-ll-deoxy-13,14-dehydro-PGI₂ hergestellt.

909822/0752 _OBVV.,

OHiGlHAL INSPECTED

Beispiel 8

Eine gerührte Lösung von 2,5 g (5,06 χ 10~ Mol) dl-13t-2O-Methyl-5-jod-6ßH-6_;9a-oxid-11a,15R-dihydroxy-prost--13-ensäure in 12 ml wasserfreiem Methanol wurde unter Stickstoff 6 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 3 g Natriummethylat behandelt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der trockene Rückstand wurde in 2ml 1 η NaOH aufgenommen; nach dem Abkühlen bildete sich ein kristallines Produkt, das durch Filtrieren isoliert wurde, wobei man das Natriumsalz von dl~20-Methyl-15-epi-PGI₂ erhielt.

I.R. (KBr): .. = 1690 cm"¹ (-0-C=C' ) ν max

C N.M.R.: 182.7 (C-1); 158.5 (C-6); 140.2 und 134.4 (C-13,14); 100.7 (C-5); 87.0 (C-15J; 8Ο.5 und 75.8 (C-9,1i)i 58«3 (C-12); 48.8, 45.8, 42.5-, 41.8, 37*5, 35.7 (C-18); 31.6, 29.8, 29.2, 26.5.(0-19); 29.8, £8.2, 27-5, 24.2 (C-20); 18.3 (C-21) ppm aus, T.M.S.- in DMS0-d .

Auf analoge Weise wurden aus den entsprechenden 5-Jod-6,9-oxiden die nachfolgend angegebenen Verbindungen in Form ihrer Natriumsalze (natürlich und dl -15-epi) hergestellt:

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ORG !MSPEGTED

16S-MethyI-15-epi-PGI₂;
löR-Methyl-lS-epi-PGI,;
Ί6S-Fluorο-15-epi-PGI ϊ
16R- Fluoro-15-epi-PGI ;
16(S,R)-Fluoro-15-epi-PGI \ 16S,20-Dimethyl-15-epi-PGI₂; 16R,20-Dimethyl~l5-epi-PGI ; 15-Methy1-15-epi-PGI ;
17-0xa-T5-epi-PGI₂;
20 Methyl-17-oxa~i5-epi-PGI ; 16,i6-Dimethyl-17-oxa-15-epi-PGI ; 16,16- ttmethyl-15-epi-PGI ί 16,16,20-Trimethyl-i7-oxa-15-epi-PGl ; 16,16-D.imethy 1-2O-äthyl-17-oxa-15-epi-PGI ; cj-nor-19-Cyclohexyl-i5-epi-PGI ; W-bisnor-18-Cyclohexyl-15-epi-PGI^; U) -trinor-17-Cyclohexyl-l5-epi-PGI ; cJ-trinor-i6(s) _t (R)- und (S ,.R)-Fluoro-17-cyclohexy 1-15-epi-PGI ; ω-trinor-17-Phenyl-i5-epi-PGI₂; (ti -trinor-17-C yclopentyl-15-epi-PGI ; ίϋ -trinor-17- (2^r -U .orbornyl) -15-epi-PGIg; Cu -trinor-17-(2'-Tetrahydrofuryl)-15-epi~PGI_?; i«J-trinor-17-(2^r-Furyl)-15-epi-PGI₂; ÜL>-tetranor-i G- Cyclohexyl-15-epi-PGI t ^-tetranor-16-Phenyl-15-epi-PGI ; OJ -tetranor-16-P henoxy-15-epi-PGI ; CJ-tetranor-16-p-Fluorophenoxy-15-epi-PGI f C^ -tetranor-16-p- öilorophenoxy-15-epi-PGI ; * U~tetranor-16-m- Calorophenoxy-15-epi-PGI j CO-tetranor-16-m- Tr if luoromethylphenoxy-i 5-epi-PGI. *

ORiGiNAL INSPECTED

u) -tetranor-16-(2' -Norbornyl)-15-epi-PGI ; 0 -tetranor-ΐβ-ßutoxy-15-epi-PGI ; U? -trinor-Tö-Methyl-i 6-butoxy-i 5-epi--PGI ; uJ~trinor-i6-Methyl-i6-propoxy-i5-epi-PGI ; u)-trinor-T6-Mathyl-i6-amyloxy-i5-epi-PGI ; 13,14- Cihydro-20-fflethyl-15-epi-PGI ; 13,14-Dihydro-15-epi-PGI ;

13,14- K.hydro-20-ethyl-i5-epi-PGI ; 13,14- Dihydro-1GS -metliyl-15-epi~PGI ; 13,14-Dihydro-16R-methyl-15-epi-PGI₂; 13,14- DLhydro-15-methyl-15-epi-PGT₂; 13,14- tS.hydro-16₎16-dimethyl-17-oxa-15--epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-15-epi-PGI2; 13,l4-Dihydro-16,16,20-trimethyl-17-oxa-15-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-2ό-ethyl-17-oxa-15-epi-PGI₂; 13,14- Dj.hydro-£J-nor-19-cyclohexyl-15-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-£*>-bisnor-18-cyclohexyl-15-epi-PGI₉;

Ct

13,14- Dihydro-iJ-trinor-17-cyclohexyl-l5-epi-PGI₂· 13,14-I>ihydro-cJ-trinor-17-phenyl-15-epi-PGI₂ ; 13,14-Dihydro-o)-trinor-17-cyclopentyl-15-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-a)-trinor-17-(2¹-no rbornyl)-l 5-epi-PGI ₂, 13,14- Dihydro-^trinor-17- (2 ' -tetrahydrofurylj -15-epi-PGI₂ ; 13,14- Dihydro-o^-tetranor-16-cyGlohexyl-15-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-^-tetranor-16-phenyl-15-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-a)-tetranor-16-phenoxy-15-epi-PGI₉;

Ct

13,14- Dihydro-oi-tetranor-16-p_-fluorophenoxy-15-epi-PGI₂; 13,14- Dihydro-uJ-tetranor-lo-m-chlorophenoxy-lS-epi-PGI^; 13,14- Dihydro-^-tetranor-lö-m-triflworomethylphenoxy-15-epi-PGI₂;

90982270 752

13,14- Dehydr o-15-epi~PGI ;

13,14- Cbhydro-20-nicthyl~ 15-epi-PGI ; 13,14-I>sliydro-20-ethyl-15-epi-PGI ; 13,14-Efehydro-i6S-methyl-T5-epi-PGI ; 13,14-Dehydro-16R-methyl-i5-epi-PGI ; 13,14-Dehydro-16(S,R)-methyl-15-epi-PGI ; 13,14-Dehydro-i6S, 20-dimetliyl-15-epi-PGI ; 13,14-Dehydro-15-methyl-i5-epi-PGI ; 13", 14-Dehydro-cf -nor-19-cycloliexyl-i 5-epi-PGI ; 13,14-Dehydro-6J-bisnor-18-cycloiiexyl-i 5-epi-PGI ; 13, Ί^-U.ehyaro-CJ-trinor~17-cyclohexy 1-15-epi-PGI ; 13,14-Iteliydro-u;-trinor-i6(s),(R)- υηά (S,R)-fluoro-17- -cyclohexyl-15~epi-PGI ;

13,l4-D.ehydro-^-trinor-17-phenyl-15-ep'i-PGI₂; 13,14-Oehydro-iJ-trinor-17-cyclopentyl-15-epi-PGl2; 13,14-Dehydro-ί^;-trinor-17- (2 ' -norbornyl) -15-epi-PGI^,; 13,14-Dehydro-tJ-trinor-17-{2^I-tetrahydrofuryl)-15-epi-PGI₉i 13,14-Rehydro-w;-tetranor-16-cyclohexyl-15-epi-PGl2; 13,14-Dehydro-^;-tetranor-16-phenyl-15-epi-PGl2; 13,14-Dehydro-ίO-tetΓanor-16-phenoxy-15-epi-PGI₉ ; 13,14-Dehydro-cO-tetranor-16-£-£luDrophenoxy-15-epi-PGI₂; 13,14-'£fehydro-a)-tetranor-16-m-chlorophenoxy-15-epi-PGI₉;

"~" Ct

13,14-Dehydro~£i^tetranor-16-m-trifluoromethylphenoxy-15-epi-PGI₉; sowie

909822/Ϊ3752

ent-20-Methyl-15-CPi-PGI₂J 28508

ent-2O-Äthyl~15-epi.-PGI₂; · .

ent-16R-Methyl-15-₂ ent-i6S-Fluoro-15-epi-PGi;

ent-i6S-Fluoro-i5-epi-FGi; . '

ent-16 Cs, R)-F luorσ-15-epi-PGI ϊ ent-i6s_t20-DS.methyl-l5-epi-PGI₂; ent-16?w_t 20-Dime thy 1-15-epi-PGI₂; ent-i5-.f1ethyl-T5-epi-PGI₂i . - -

ent-17-Qxa-15-6Pi-PGI₂; . '

ent-20 _ltfethyl~17-oxa-i5~epi-PGI ; ent-16 _r 16-t>imetby3.-17-oxa-15-epi-PGX₂; ent-T6,i5-Dinietliyl-15-epi-PGI j ' ent-1 (S, 16_r20-T.riniethyl-17-oxa-i 5-epi-PGI ; ent- 16,i6-Dimethyl-20-ethyl-17-o>ca-l5-epi~PGI₂; ent- ω -nor-19-Cyclohexyl-15-epi-PGI ; ent- w-bisnor-l8-£.yclohexyl-15-epi-PGI ; ent-ω _trinor-i7-Cyciohe3<yl-i 5-epi-PGI₂; ent-cJ.-trinor-i6(S)^(K)- and ^

ent-üj-trinor-17-P'henyl-i 5-epi-PGI_; ent-cd-trinor-lT-Cyclopentyl-i 5-epi-PGI₂i ent-(»j _trinor-i7-(2^r-Norbornyl)-l 5-epi-PGI ; . ent-(ü-trinor-i7-(2^r-Tetrahyarofuryl)-15-epi-PGI ; ent- CJ -trinor- Vt- (2 * - Fctry 1J-15-epi-PGI₂; ent- OJ-tetranor-i6-Cyclokexyl-15-epi-PGI₂r ent- cO„tetranor-16- ßieny1-15-epi-PGI; ; ent- a>-tetranor-te-Plienoxy-15-epi-PGI ί ent- u) -tetranor-t6-p-F.luorophenoxy-15-epi-FGI '_r ent- oJ_tetranor-i6-p~ehlorophenoxy-15-epi-PGI γ ent- cJ-tetranor-te-ia-Qilorophenoxy-IS-epi-PGI ; ^t- iO-tetranor-1 β-m-TrifiuaromeLthyl.pfren.o3iy—15-

ent- tu -tetranor-i6-(2^r-Norbornyl)-l5-epi-PGI₂; ent- OJ -tetranor-i6-Butoxy~i5-epi-PGI₂; ent- UJ-trinor—i6-Kethyl-i6-butoxy-15-epi-PGI ; ent- cJ-trinor-l6-Kethyl-l6-propoxy-15-epi-PGI₂; ent- uJ~trinor-16-Methyl-16-amyloxy-Λ 5-epi-PGI^ ϊ· 13,14- Dihydro-ent- -20-metbyl-i 5-epi-PGI ; 13 _r 14-Rihydro-ent--15-epi-PGI_; 13,14- Dihydro-ent- 20-sthyl-15-epi-PGI ;.

13,14- Dihydro-ent- 1 *>S-methyl-15-epI-PGI ;

13,14-Dihydro-ent- i6R-methyl-15-epi-PGI₉ ;" " """"" '"'■'

13,14-Dihydro-ent-i5-_methyl-15-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-ent- l6,16-dimethyl-17-oxa-lS-epi-FGI₂; 13,14-Dihydro-ent-i6_ji6-dimethyI-15-epi-PGI₂:

13,14-Dihydro-ent-16,16, 20-trimethyl-17-oxa-15-epi-PGI₂ ;.

13,14-Pi.hydro-ent- 16,16-dimethyl-20- at

13,14-Dihydro-ent- o>-bisnQr-I8-cyclohexyl-15-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-ent-(j-trinQr-17-cyclohexyl-15-epi-PGI₂. 13,14-Dihydro-ent-oJ-trinor-17-phenyl-15-epi-PGI₂; 13,14- föhydro-ent-(,}-trinor-17-cyclopentyl-lS-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-ent-a)-trinar-17-C2'-iiorbornyl}-lS-cpi-PGI_2J 13,14-Dihydro-ent-^ trinor-17-(2'-tetrahydrof UXyI)-IS-CPi 13,14- Dihydro-ent-oZ-tetranor-lo-cyelohexyl-lS-epi-PGI^; 13,14- ß.hydro-ent-^-tetranor-16-phenyl-lS-epi-PGI₂; 13,14-Dihydro-ent-oZ-tetranor-lo-phenoxy-i 5-epi-PGI ₂i 13,14-Dihydro-ent-^j-tetranor-16-£-fluorophenoxy-15-epi-PGI₂i *1'3,14- Dihydro-ent-uJ-te tranar-ie-m-chlorophenOxy-lS-epi-PGI^; 13,14-Dihydro-ent-AJ^r-tetranor-16-m_;-trifluorontefhylphenoxy-

28508Β5

13-, 14- Ctehydro- _ent-1S-^

13,14-%hydro-_ent_2D-nethyl~15-epi-PGI₂

13,. 14-Deliydrο-ent-2Q-a thy 1-15-epi-PGI₂;

p₂;

13,14-D ehydro-ent-1 ^S-methyl-15-epi-PGI ; 13,14- Dehydro- ent- i6R-methyl-i 5-epi-PGJ .;. 13,14~ Dehydro- ent- 16 (S, E) -methyl-T5-epi-PGi: ;. 13,14- Dehydro- ent-163,20-dimethy 1-15-epi-PGI ; 1.3,14- Dahydro- ent-15-methyl-i 5-epi-PGI₂ ; 13-, 14- fehydro- ent- ·ώ -nor-19-cyclöhexy 1-15-epi-PGI ΐ 13,i4~£tehydro- ent- a^-bisnor-iS-cyclohexyl-rS-epi-PGI ; 13,14- Dehydro-ent-^-trinor-iy-cyclohexyl-lS-epi-PGI ; 13,14- Dehydro- ent-"^-trinor-i6(s), (R)- und (S ,Ii)-fluoro-17- -cyclohcxyl-15-epi-PGI₂J

13,14-Dehydro- ^nt-fJ-trinor-17-phenyl-15-epi-PGI₂ ; 13,14rDehydxo- ent-io-trinor-iy-cyclopentyl-lS-cpi-PGI,; 13,14-Dehydro- ent-w-trinor-17-(2'-norbornyl)-15-epi-PGI₂; 13,14- Cbhydro- ent-üi-trinor-17-(2 '-tetrahydrofuryI)-15-epi-PGI-; 13₃14-Dehydro- ent-tu-tetranor-lö-cyclohexyl-lS-epi-PGI₇ ; 13,14- Dehydro- ent-jy-t

ypiPG^; 13,14- Cbhydro- ent-tO-tetranor-lö-phenojcy-lS-epi-PGI,; 13,14-Dehydro- ent-w)-tetranor-l6-£-£liiDröphenoxy-15-epi-PGI_?; 13,14-Dehydro- ent-tO-tetranor-lö-m-chlOrophenoxy-lS-epi-PGI.? ; 13,14-Oehydro- ent-^tetranor-lö-ra-trifluoromethylphenoxy-15-epi-PGI₂;

20-Methyl—31,35_diopi_pGT

' ^p 2' 285083

2O-.Xthyl- 11,15-diepi-PGI i 16S-.Methyl- 11,15-diepi-PGI ; 16R-tethyl-11,15-diepi-PGI ; ■ ■

16S-Fluoro-11,ι5-diepi-PGI ; 16R-Fiuoro-Ii,15-diepi-PGI ; 16(S,R)-Fluoro- 11,15-diepi-PGI ;

löS.aO-Dimethyl- 11,15-diepi-PGI ; ■ ·

16R,2O-D.imethyl-11,15-diepi-PGI ; 15-Mfithyl- 11,15-diepi-PGI ; 17-0xa- 11,i5-diepi-PGI₂; 20-M ethyl-17-oxa-11,15-diepi-PGI ; 16,16-Oiimethyl-17-oxa-11,15-diepi-PGI ; 16,16-Dimethyl-11,15-diepi-PGI ,·■ 16,16,20-Trimeth3-l-17-oxa-i 1,15-diepi-PGI ; 16, i6-Dimethyl-2Q-ethyl--;7-oxa- 11,15-diepi-PGI ; Cu -nor-19-Cyclohexyl-i1,15-diepi-PGI ; OJ-b isnor-18-Cyclohexyl- 11,15-diepi-PGI ; <d -trinor-iy-Cyclohexyl- 11,15-diepi-PGI ; oJ-trinor-i6(s),(R)- u.nd (S_fR)-Fluoro-17-cyclohexyl-n , 15-diepi-PGI, ω -trinor-17-Phenyl- 11,15-diepi-PGI₂; CO -trinor-17- Oyclopentyl- 11,15-diepi-PGI ; GJ -trincr-17-(2· -Norbornyl)- 11,15-diepi-PGI₂; OJ-trinor-17-( 2' -T etrahydrof uryl)- 11,15-diepi-PGI ; iO-trinor-17-(2'-Furyl)- 11,15-diepi-PGI₂; üJ-tetranor-16-Cyclohexyl- 11,15-diepi-PGI₂; ' ^ -tetranor-16-Pheny 1- 11,15-diepi-PGI ; (O -tetranor-16-Phenoxy- 11,15-diepi-PGI ; cJ -tetranor-16-p- Fluoro phenoxy-'11,15-diepi-PGI₂; 6J -tetranor-16-p-Chlorophenoxy- 11,15-diepi-PGI ; cü-tetranor-16-iR-Chlorophenoxy- 11, i5-diepi-PGI₂; cO-tetranor-i6-m-Trifluoromethylphenoxy~1i

90 9 8 2.2 /T!752

~SS~^r' 285Ό885

U) -tetranor-16—(2'--Norbornyl)- il_t15-diepi-PGI ; U-tetranor-lG-^toxy- 11,15-diepi-PGI ; U/ -trinor-16-Me thyl-16-butoxy- 1ι _h 15-diepi-PGI ; tJ-trinor-16-Methyl-ΐβ-propoxy- π _f t5-diepi-PGI r CjJ-trinor-i ß-Wathyl-Tö-amyloxy— ι i-_f. 15-diepi-PGI ; f 3,14-Dihydro-20~methyl-11 _r 15-diepi-PGI ; 13> 14-Diliydro-it/'l· 5-diepi-PGI-;

13 _ί14-DihydrO-20-äthy1- 11,15-diepi-PGI₂ J 13 „14- Dihydro-16S-metlayI- 11, t5-diepi-PGI r 13,14- Dihydro-16R-methyl-:-n_fi 5-diepi-PGI ;

13,14 -Dihydro-loyl^-dimethyl-iy-oxa- -\\_% 15-diepi-PGI" j 13,14- Dihydro-16^1&-dimethyl- 11,15-diepi-PGI.r

13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-20-€Lthyl-17-oxa-ii _f 15-diepi-PGI ; 13,14-DiKydro-£J-nor-19^:-cyclohexyl-11,15-diepi-PGI ; 13,14-.C5[hydro-i*>-bisiior-lS-cyclohex)''l-ii _r 15-diepi-PGI j 13,14- DihydiO-iJ- trinor-17- cyclohexyl,-11 _f 15-diepi-PGI \ 13,14-Dihydro-cJ-trinor-17-phenyl- ii_f 15-diepi-PGI' :.

13,14- ßihydro-α)-trinQr-I7-cyclO:pentyl-11 ^ 15-diepi-PGI ; 13,14- Dihydro-öi-trinor-17- (i ^r-norbornyl)-i\ ₁ 15-diepi-PGI ; 13, JA^&ihydvo-cu-tTinor-n- (2 ' -tetrahydrofuryl)>ii _f 15-diepi-PGI 13,14- Dihydra-£J-tetränor-l6-cycIohexyl-11,15,-diepi-PGI ;

13,14- CS.hydro-iJ- te tranar-1 &-phcnaxy- ii_t T5-äiepi-PGI f 13,14-Dihydro-iJ-tetranor-l&-£-fluarophen&xy-ll_t_15-diepi-PGI l 13,14- DihydrO-tt>-tetranar-l6-m.-chlorophenuxy-ll:_r15-diepi-P&I_; 13,14- Dihydro-^-tetranor-l&-m-tri£luoromethylphenaxy-

13, T4-D.ehydro-n _f 15-diepi-PGI i
13 * 1 ^-Dehydro-ao-methyl- 11 _f ι5-diepi-PGI ί 13, T4-DGhydro-2.0-ath.yl- Ti, 15-diepi-PGI ; 13, i4-DehydrO-i6S-methyl- 11,15-diepi-PGI , 73,14-0 ehydro-i5R-jiiethyl~ 11,15-diepi-PGI ; 13,14-Dahydro-i6 (S,R>-methyl-11-, t5~diepi-PGI , 13 r 14-f>ehydro-16S, 20-dimethyl- 11_r 15-diepi-PGI \ T.3,14-P:ehydro-i5-methyl- 11, i5-diepi-PGI₂;

13, i4-Deh3'"dro-ä' -1102T-I^-CyClOhSXyI-It, 15-diepI-FGI ; 13,14-D.ehydro- O/-bisnor-t8-cycIohe^''i-1 ΐ^ 15-diepi-PGI ; 13,14-

1.3,14-D.ehydro-tJ-trinor-i6(S>_t (R)- und (S_tR}-£Iuoro-1?- -cycl ohexyl- 11,15-diepi-FGI ι

13,14- E>ehydro-{^-trinor-17-pIienyl~ 1 ?, 15-diepi-PGM ί 13,14-Dehydro-i,>triiior-17-cyclopentyl- 11,15-diepi-PGI , 13,I4-C>ehydro-w-trinor-I7-CZ^l-norbQrnyl}-it,:15--diepi-PGI i 13,14-Dehydro-t^-trinor-17- (2 ^fc-tetrahydro£uryrj-11, ir^-diepi 13_}14-Dehydro-t«?-tetranor-l&-cycIoIirexyl-H, t5-diepd.-PGI f 13,14- DBhydro-^-tetranor-16-plieityI- lt_r15-d-iepi-PGX ; 13,14-Dehydro-£U-tetranor· 16-phenoxy-ti_F15-diepiPSI 13y 14- Dehydro-tO-tetranar-16-p_-fluEriföphenoxy-1 ΐ,.TS-diepi-FSI ΐ 13,14- Dehydro-Gi-tetranor-l&-ni-ciElaraphenexy-lT_tf5-diepi-PGI Γ 13,14-Dehydrö-ii^tetranor-16—m-
-t1,15-diepi-PGI^ .■ ' *'

Beispiel 9

0,55 g frisch sublimiertes Kalium-t-butylat wurden zu einer Lösung von OjB g 5-Ghlor-6ßH-6,9«-oxid-15R-hydroxy-prost-13-ensOure in· 6,5 ml DimethyIsuIfoxid zugegeben. Nach 24 Stunden in einer inerten Atmosphäre wurde das DMSO eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Xthylä'ther/Pentan und einem pH 6,8-Puffer verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wobei man 0,52 g 1i-Deoxy-iS-epi-PGI« erhielt, das in Form seines TriiJthylaminsalzes gelagert wurde.

IR(KBr):^ = 1697 cm"¹ (-0-C=CO-^{v y} max ^{v N/}

Auf analoge Weise vurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1 r-Oeoxy-IÄS-iriethyl-i 5-epi-PGI₂J

11-Peoxy-1δ,16-dimethyl-15-epi-PGI ;

'--i6,16,20-trimethyl-i7-oxa-15-epi~PGI ; 1-D'€oxy-1.6, le-

Beispiel TO

2.80 mg Natrium-t-butylat. wurden zu einer Lösung von 461 mg 13t-16S>20-Dimethyl-5-brom-6ßH-6,9a-oxid-15-epi-prost-13-trans-ensaure in 9 ml wasserfreiem tert.-Butanol zugegeben; die dabei erhaltene Mischung wurde 10 Stunden lang bei 40 bis 45 C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, wobei man das Natriumsalz von loS^O-Dimethyl-lö-epi-PGIp erhielt (Natriumbutylat-Natriumbromid-Mischung). Nach der Umkristallisation aus 2 η Natriumhydrat erhielt man 0,21 g reines Produkt.

909822/0752

-SV-

IR (KBr) i V = 1*90 cm"¹ (-0C ^x 'max

Auf analoge Weise wurden aus den 5-BrOm-OBH-O,9a-oxiden alle in dem obigen Beispiel 8 aufgezählten Verbindungen hergestellt.

909822/0752

Claims (13)

1. 694-BR

   Anmelder: Carlo Erba S.p.A«, Via Carlo Imbonati 24, I-20T59 Mailand

   P α t e η t α η s ρ r ü c h e

   Bicyclisches Prostaglandin, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   h h

   C-(C»₉) -C-X-(CH J -R.

   worin bedeuten:

   R einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe:

   a) -COOR', worin R¹ Wasserstoff oder.Cj-C^-Alkyl darstellt;

   b) -CH₂OH;

   (OR"

   c) -C-OR" , worin die R"-Gruppen, die gleich oder voneinander

   OR" verschieden sind/ C.-C^-Alkyl oder Phenyl darstellen;

   d) -C0-N_s„a / worin R und R, unabhängig voneinander ausge-

   wählt werden aus Wasserstoff, C,-C,-Alkyl, Crt- und Phenyl;

   f) -C^N;

   " / 909822/0-7S2

   ρ die Zahl O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 7;

   q die Zahl 1 oder 2;

   R₁ Wasserstoff, Hydroxy, C.-C,-Alkoxy, Aryl-C,-C,-alkoxy,

   Acyloxy;

   Y einen Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe -G-L-CFL-,

   -C=C-, H^ Z_{1 (cis) f} Hn_c=c/ (trans) - \ ' Z₁

   worin Z. Wasserstoff oder Halogen darstellt;

   R„ Wasserstoff, C₁-C,-Alkyl, C_?-C,-Alkenyl, C~-C,-Alkinyl, Aryl;

   R^ Wasserstoff, C.-C,-Alkyl, Aryl-C.-C,-alkyl;

   η, und n„, die gleich oder voneinander verschieden sind, die Zahl O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 6;

   R« und R,, die gleich oder voneinander verschieden sind. Wasserstoff, Cj-Cx-Alkyl oder Fluor oder die gemeinsam zusammen mit einem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine """£""

   oder„-£ \,„ -Gruppe bilden können; ^CfI2~^CII2

   X einen Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe -0-, -S- und

   , worin m die Zahl 0 oder 1 darstellt; m

   9G9822/07S2

   R, einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe ο

   (a¹) Viasserstoff; (b¹) C.-C,-Alkyl; (c¹) ein cycloaliphatic scher Rest', der gegebenenfalls durch eine oder mehrere G.-C,-Alkyl- und C,-C.-Alkoxygruppen substituiert ist; (d¹) eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Substituenten Halogen, C,-C^-Alkyl, Halogen-C,-C₇-alkyl oder C,-C,-Alkoxy substituiert ist; (e¹) ein gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder meh rere der Substituneten Halogen, G.-Cy-Alkyl, C,-C,-Alkoxy und Halogen-C,-C,~alkyl,

   sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder ein veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) R -COOR¹, worin R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder -CO-N^ _Ra, worin R und R, die in Anspruch 1

   angegebenen Bedeutungen haben, Y eis- oder trans-CH=CH- oder -C^C-bedeuten, p, q, R,, R~, R^-, n., n«, R<>, R^,, X und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon.

   3o Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) R -COOR¹, worin R¹ Wasserstoff oder C.-C,-Alkyi darstellt,, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 5, q die Zahl 1 ©der 2_r Y trans~CH=CH- oder ^CsC-, R, Wasserstoff oder Hydroxy, R„ Wasserstoff oder C. -C,=Alkyl_f Rg Wasserstoff oder C.-C^-Alkyl, H₁ und η« unabhängig voneinander die Zahl 0 oder eine ganze Zahl

   109822/07

   von 1 bis
3. 3, R~ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, C.-C,-Alkyl oder Fluor, X -0- oder -(CHp) -/ worin m die Zahl 0 oder 1 darstellt, R, einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe (a¹) Wasserstoff, (b¹) C.-C.-Alkyl, (c¹) ein monocyclischer Cj-Cg-cycloaliphatischer Rest, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere C,-C,-Alkyl- und C,-C,-Alkoxygruppen, (d¹) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Substituenten Halogen, Trihalogen-C,-C,-alkyl, C.-C,~Alkyl und C.-C,-Alkoxy substituiert ist, bedeuten, sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon.
4. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R -COOR¹, worin R' Wasserstoff oder ^-C^-Alkyl darstellt, ρ die Zahl 3, q die Zahl 1, R, Wasserstoff oder Hydroxy, Y trans-CH=CH-, R„ Wasserstoff oder C^C^Alkyl, R₅ Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl, n, die Zahl 0 oder 1, R~ und R. unabhängig voneinander Viasserstoff, Methyl oder Fluor, X -0- oder -(CH₀) -, worin m die Zahl 0 oder 1 darstellt, n„ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, R, Wasserstoff oder C,-C.-Alkyl bedeuten, sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon.
5. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R -COOR¹, worin R¹ Wasserstoff oder C^-C^-Alkyl darstellt, ρ die Zahl 3, q die Zahl 1, R» Masssrstoff oder Hydroxy, Y -C^C-, R₂ Wasserstoff oder C^Cg-Alkyl, K_g Wasserstoff

   oder C.-C,-Alkyl, n- die Zahl 0 oder 1, IL. und R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl ©der FIto^ Il -Ö°oder »(CHL) =_f wrin m die Zahl 0 oder 1 daratellt, n_o di© Zahl Θ ©d©r ©in®

   ganze Zahl von 1 bis 3, R, Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl bedeuten sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon.
6. 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe α,Ι-15-epi-PGI; ;.

   nat-11,i5-diepi~PGI₂; ent-11,15-CUePi-PGI₂;

   und der nachfolgend aufgezählten Verbindungen sowohl in den d,l-Formen als auch in Form der einzelnen nat- und enantio-Isomeren:

   T5~epi-2O-Methyl-PGI ;

   I ;

   i-i6K,20-Dimethyl-PGI ·

   2 15-epi-2O-Ä'thyl~PGI ;

   15~epi-i6S-Methyl-PGI ;

   15-epi-16_/16-Dimethyl-PGI₂; .

   15-epi-17-0xa-PGI₂; . - -

   15-epi-17-öxa-20-methyl-PGI₂;

   15-epi-17-trinor-17-(2·-Tetrahydrofuryl)-PGI₂ 15-epi-17-trinor-17-(2'-F.uryl)-PGI₂;
   15-epi-17-trinor-17-P henyl-PGI₂;
   '15-epi-17-trinor-17-Cyclohexyl-PGI₉;
   15-epi-17-trinor-17-C.yclopentyl-PGI ;
   15-ep±-16-tetranor~16-P henoxy-PGI«;

   15-epi-16-tetranor-i6-m-Trifluoromethylphenoxy-PGI₂; 15-epi-16-tetranor-1 6-p-Fluorophenoxy-PGI₂; 15-epi-16-tetrancr--1 6- Phenyl-PGI'₂;
   15-epi-16-tetranor-16-C:yclohexyl-PGI₂;

   -iö- (2'-Norbornyl)-öder"(S_fR)-

   15-epi-i 7-trinor~1 ö-M.ethi^l-i 6-butoxy-PGI ;

   15-epi-17-trinor-16-Methyl-16-amyloxy-FGI^; IS-epi-iy-trinor-ieCs) , (R)oder-(S,R)-F:luoro-17-cyclohexyl-PGI₂J 15-epi-16-tetranor-i6-m- Qilorophenoxy-PGI ; 15-epi~i6-tetranor-16-p-Chlorophenoxy-PGI ; ■ 15-epi~i6-tetranor-i6-Butoxy-PGI ;
   15-epi-11-Deoxy-PGI ;

   15-epi-11 -Deoxy-16S-metliyl-PGI ;

   15-epi-l1-D eoxy-i6,16-dimethyl-17-cxa-PGI₂ j 15-epi-11-D eoxy-16,16,20-trimethyl-l7-oxa-PGI

   15~epi-11-Deoxy-16_f16-dimethyl-2O-8thyl-17-oxa-PGI ; sowie die entsprechenden 1],15-diepi-Derivate und ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches davon.
7. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe

   15-epi-13,14-Ddhydro-PGI₂;

   15-epi-20-M ethyl-13,14-dehydro-PGI ; 15_epi~16S- Methyl-13,14-dehydro-PGI₂ ί 15-epi-13,14- Dfiydro-PGI ;

   15-epi-i3,14-Dehydro-i6(R)oder (S,R)-methyl-PGI ; 15-epi-17-trinor-i 3,14-D.ehydro-i7-cyclohexyl-PGI₂i 15-epi-17-trinor-i3,14-Dehydro-i7-phenyl~PGI₂; 15_epi-17-trinor-i3,14--Dehydro-16(s),(R)oder (S_tR)-£luoro-

   -17-cyclohexyl-PGI₂; .

   15-epi-11~Deojc/-i6S-methyl-13,14-dehydro-PGI₂;

   und den entsprechenden 11,15-diepi-Derivaten sowohl in den d,l-Formen als auch in Form der einzelnen nat- und enantio-Isomeren _t sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon.
8. 8. IS-epi-^GI« in der d,l, nat- und enantio-Form sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon.
9. 9₉ 15-epi-20-Methyl-PGI₂ in der d,l, nat- und enantio-Form sowie ein SaIz₁₇ insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinär-0i©dizinisch verträgliches Salz davon»
10. 1Oo . 15-ep£-13,i4-Dshydro-P&2 in der d,l_# nai^^nci *®nantio-Form sowie .ein Salz? insbesondere- Gin
11. η. 15-epi-20-Methyl-13,14-dehydro-PGI₂ in der d,l, nat- und enantio-Form sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon.
12. 12. Verfahren zur Herstellung des bicyclischen Prostaglandins nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    worin R, p, q, R,, Y, R₂/ Rg/ n», R„, R,, X, n₂ und R, die in den Ansprüchen 1 bis 11 angegebenen Bedeutungen haben und Z„ ein Halogenatom bedeutet,

    dehydrohalogeniert und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (l) in eine andere Verbindung der Formel (i) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz, umwandelt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.'
13. 13. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens ein bicyclisches Prostaglandin nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger und/oder Verdünnuungsmittel, enthält.

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