DE3314207A1

DE3314207A1 - 5-aethinyl-prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE3314207A1
Application number: DE19833314207
Authority: DE
Inventors: Martin Dr. 1000 Berlin Haberey; Bernd Dr. Radüchel; Werner Dr. Skuballa; Claus-Steffen Dr. Stürzebecher; Helmut Prof. Vorbrüggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-04-20
Filing date: 1983-04-20
Publication date: 1984-10-25
Also published as: WO1984004307A1; JPS60501106A; EP0139731A1

Description

5-Äthinyl.-prostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung Die Erfindung betrifft neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihr er Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Prostacyclin und seine Analoga sind aufgrund der biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen geeignet. Ihre Verwendung stößt aber auf Schwierigkeiten, da sie chemisch instabil sind und für therapeutische Zwecke eine zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität zu steigern.
Es wurde nun gefunden, daß die Einführung einer ,thinylgruppe in 5-Stellung des Prostacyclins eine größere Selektivität und längere Wirkungsdauer hervorruft und die Stabilität der Verbindungen erhöht Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatorisch. Sie sind zur Vasadilation, Inhibierung der Thrombocytenaggregation und der Magensäuresekretion sowie zur Cytoprotektion an Magen, Herz und Leber geeignet.
Die Erfindung betrifft Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, einen heterocyclischen Rest oder eine Aryl-Gruppe R2 ein a- oder ß-ständiges Wasserstoffatom oder eine a- oder ß-ständige Methylgruppe, R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, A eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C C-Gruppe, B eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige, gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können E ein Sauerstoffatom, eine -CwC-Gruppe oder eine -CR4=CR5-Gruppe darstellt, wobei R4 und R5 sich unterscheiden und- ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten können und falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organische Basen bedeuten.
Als Alkylgruppen R1 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R1 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte C6-C10-Arylgruppen, Di-C1-C4-alkylamine und Tri-C1-C4- alkylammonium Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielweise genannt Fluor-, Chlor-oder Bromatome, Phenyl, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R1 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R1 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielweise Phenyl-1-Naphtyl und 2-Naphtyl, die jeweils substituiert @@in können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chloromethyl-, Fluoromethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen.
Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung @@ Phenylring, z. B. durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluoromethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe R1 kann in Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylclohexyl und Adamantyl.
Der Aryl-Rest in der Aryl-Gruppe von R1 kann Phenyl, α- oder ß-Naphthyl, die durch 1-3 Phenylgruppen, die wiederum durch 1-3 Halogenatome wie F, C1 oder Br oder 1-3 C1-C4- Alkoxygruppen oder 1-3 Halogenatome (F9 C1, Br) substituiert sein können darstellen Bevorzugt sind einfache Substitutionen mit Phenyl, C1-C2-Alkoxy, Chlor oder Brom.
Als Alkylgruppe R3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielweise genannt seien Methyl-, Äth7l-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Bexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 5-10, vorzugsweise 3-6 Kohelstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch' 1-3 Halogenatone, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atoien, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alcoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Alsheterocyclische Gruppen R3 kommen 5- und 6-gli@drige Hetero cycle in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugweise Stickstof, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien gennant 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkeittige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättige Alkylenreste, vorzugweise gesättigte mit 1-5 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielweise seien gennant: Methylen, Fluoromethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylen.
Die Alkylgruppen R4 und R5 stellengeradkettige oder versweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen dar-Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R1=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielweise seien gennant: Alkylhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde, wie Calciumhydroxyd, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostacyclinderivate der allgemeinen formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R2, R3, A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, mit Brommethylentriphenylphosphoran umsetzt und das erhaltene Bromolefin der allgemeinen Formel III mit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butylat behandelt wobei man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kommt.
Gegebenenfalls kann man anschließend in den erhaltenen Verfahrensprodukten die Carboxylgruppe verestern oder Salze bilden.
Zur bequemeren Reinigung überführt man gegebenenfalls diese Produkte in einen Ester, vorzugsweise den Methylester, reinigt durch Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und verseift anschließend den Ester.
Die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel II mit Brommethylentriphenylphosphoran wird bei Temperaturen von -1000 C bis +200 C, vorzugsweise von -700 C bis -200 C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Däthyläthers Tetrahydrofuran oder Dioxan im Gemisch Diäthyläther oder Tetrahydrofuran vorgenoamen.
Die Umsetzung der Bromolefine der allgemeinen Formel III zu den Produkten der allgemeinen Formel I erfolgt mit Basen, wie z.B. Kalium-tert.-butylat, Natriumäthylat, Kaliumbutylat, Diazabicyclononen, Diazabicycloundecen, Diazabicyclooctan in Lösungsmitteh wie z.B. Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol bei Temperaturen zwischen 0° C und 1200 C. Die Umsetzung läßt sich auch mit Alkalihydroxiden erreichen, wie z.B. mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykoldimethyläther bei 1000 C. Die bevorzugte Ausführungsform besteht in der Umsetzung mit Kalium-tert.-butylat in Tetrahydrofuran bei +200 C.
Die Veresterung, bei welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach dem Fachmann bekannten MethodenODie Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch1 daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel1 wie zum Beispiel X thylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org.Reaktions Bd. 8, Seiten 389-384 (1954)7.
Die Veres-terung, bei welcher R1 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen und die entsprechenden Arylhydrozyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in eine. inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 C und +500 C, vorzugsweise bei +100 C, durchgeführt.
die Veresterung kann auch durch Umsetzung des Carboxyl dem entsprechenden Alkylhalogenid oder -Halogenketon wobei Ar Phenyl, Diphenyl, die durch C1-C2-Alkoxy oder Chlor oder Brom substituiert sein können) erfolgen.
Die Prostacyclin -Derivate der allgemeinen Formel I mit -R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dasu wird die Prostacyclin -Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zuge setzt Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (siehe Deutsche Offenlegungsschrift 28 09 733) oder können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV wobei R2, R3, A, B, D und E die oben beschriebene Bedeutung haben, durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist bekannt und in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: 1. Europäisches Patent 2 234 2. Deutsche Offenlegungsschrift 30 04 795 3 Deutsche Offenlegungsschrift 30 41 602.
Die neuen PrctacycllnAnaloga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes,ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonsrtiktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmachleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und ii Pankreas, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B. mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 µg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratt@n in Dosen von 5,20 und 100 µg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen sine stärkere blutdrucksenkende und länger enhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne wie PGE2 Durchfälle oder PCA2 kardiale Arrhythmien auszulösen Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleisch zu PGE2 und PGA2 eine stärkere und herblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne dann andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden0 Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und übicher Hilfs- und frigerbstoffe Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
Beispiel 1 5-Äthinyl-prostacyclin Zu einer Suspension von 1,93 g Brommethyltriphenylphosphoniumbromid in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -700C unter Argon 498 mg Kalium-tert.-butylat und rührt 1 Stunde bei -70°C. Zu der so erhaltenen gelben Ylenlösung gibt man 338 mg 5-Formyl-prostaeyclin gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, rührt ? Stunden bei -600C, 3 Stunden bei -400C und 18 Stunden bei -250C. Man verdünnt mit 150 ml Wasser, stellt durch Zugabe von 5,'iger Natronlauge auf pH 9 ein und extrahiert zweimal mit Je 50 ml Äther. Dieser Extrakt wird verworfen. Die Wasserphase wird durch Zugabe von Zitronensäure bei 0°C auf pH 6,3 eingestellt und dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit 10 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 150 mg des Bromolefins (entspricht der allgemeinen Formel III) als braunes Öl.
Zur Abspaltung von Bromwasserstoff löst man das Produkt in 5 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 75 mg Kalium-tert.-butylat und rührt 18 Stunden bei 200C. Man kühlt dann auf 00C, verdünnt mit 10 ml eiskaltem, 1 M Citratpuffer (pH 6,2) und extrahiert dreimal mit je 15ml Ethylacetat, wäscht den Extrakt mit 5 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 122 mg eines braunen Öles, das man in lo ml Dichlormethan löst und bei 0°C tropfenweise mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan versetzt, wobei der Verlauf der Veresterung dünnschichtchromatographisch (Kieselgelplatten,Ethylacetat-Methanol 99/1) verfolgt wird.
Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch rasches Chromatographieren an Kieselgel mit Dichlormethan-Ethylacetat (1:1) unter Zusatz von 0,1% % Triäthylamin Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Franktionen werden vereinigt. Man erhält 55 mg 5-Äthinyl-prostacyclinmethylester als farbloses Öl Zur Verseifung löst man in 2 ml einer Lösung von ig Kaliumhydroxid in 12 ml Wasser und 37 ml Äthanol, rührt vier Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 20 ml eiskaltem 0,5 M Citratpuffer (pH 692) und extrahiert dreimal mit je 10 ml Ethylacetat. Der Extrakt wird mit 5m1 Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 25 0C eingedampft.
Man erhält 45 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400br., 3305, 2931, 2859, 2088, 1710, 1632, 1180, 972/cm.
Beispiel 2 5-Äthinyl-16-methyl-prostascyclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 300 mg 5-Formyl-16-methyl-prostacyclin 50 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400 br., 3305, 2935, 2863, 2090, 1711, 1630, 1177, 972/cm.
Beispiel 3 5-Äthinyl-16,16-dimethyl-prostacyclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 350 mg 16,16-Dimethyl-5-formyl-prostacyclin 58 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.
IR: 3605, 3400 br., 3305, 2948, 2855, 2098, 1711, 1631, 1185, 976/cm Beispiel 4 5-Äthinyl-(15RS)-15-methyl-prostacyclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg 5-Formyl-(15RS)-15-methyl-prostacyclin 95 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.
IR: 3605, 3400 br., 3304, 2925, 2852, 2082, 1712, 1638, 1185, 972/cm Beispiel 5 5-Äthinyl-(16RS)-16-methYl-18,18,19,19-tetradehvdro-prostacyclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 200 mg 5-Formyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin 42 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.
IR: 3600, 3400 br., 3302, 2930, 2845, 2130, 2085, 1710, 1635, 1168, 976/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 5a) 5-Cyano-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin-11,15-bis(dimethyl-tert.-butyl)-silyläther Zu einer Lösung von 1,20 g 5-Cyano-(l6RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin in 20 ml Dimethyl formamid gibt man 2,31 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 2,09 g Imidazol, rührt 18 Stunden bei 20°C, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Hexan/Äther (4:1), wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein Man erhält 3,30 g Bis-silylither-silylester, den man in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser mit 1,80 g wasserfreiem Kaliumcarbonat rührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Eiswasser und 100 ml Äther wird unter Rühren durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure pH 4 eingestellt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfst und dampft im Vakuum. Man erhält 2,51 g der Titelverbindung als farbloses (gb.
IR: 3520, 2955, 2930, 2859, 2198, 1712, 1649, 1250.
972, 935, 908, 833/cm.
5b) 5-Formyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclinmethylester-11,15-bis(dimethyl-tert.-butyl) silyläther Zu einer Lösung von 2,50 g des nach Beispiel 5a hergestellten Silyläthers in 70 ml Toluol tropft man bei -200C unter Argon 15 ml einer 1.2 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb von 5 Minuten, rührt 1 Stunde bei -200C, versetzt mit 7 ml Wasser und rührt 30 Minuten bei +2O0C. Man versetzt dann mit 500 ml Äther, schüttelt mit 50 ml 10%der Schwefelsäure, und viermal mit Je 50 ml halbkonzentrierte Sole, trocknet huber Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 2,29 g eines gelben Öles, das mit ätherischer Diazomethanlösung in den Methylester überführt wird.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Durch Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (7:3) erhält man 1,15 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
IR: 2955, 2931, 2859, 1730, 1626, 1250, 972, 937, 908, 833/cm 5c) 5-Formyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin Eine Lösung von 1,05 g der nach Beispiel 5b hergestell ten Formylverbindungen und 1,17 g Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat in 20 ml Tetrahydrofuran beläßt man 24 Stunden bei 200C, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknetüber Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 520 mg eines öligen Rückstandes, den man in 10 ml einer Mischung von lg Kaliumhydroxid, 12 ml Wasser und 37 ml Äthanol für 6 Stunden bei 200C rührt.
Nach Einengen im Vakuum wird mit Wasser verdünnt, mit Hexan extrahiert (dieser Extrakt wird verworfen), die Wasserphase mit Zitronensäure auf pH4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein Den Rückstand chromatographiert man an Lieselgel. Durch Eluieren mit Ethylacetat/1% Essigsäure erhält man 450 mg der Titelverbindung als farbloses Öl IR: 3600, 3400 br., 2959, 2931, 2875, 2860, 1711, 1628, 972/cm Beispiel 6 5-Athinyl-16216-dimethyl-18L;8,19Sl9-tetradehydroprostacyclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 300 mg 16,16-Dimethyl-5-formyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin 55 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3405 br., 3308, 2930, 2861, 2120, 2085, 1711, 1631, 1180, 976/cm Das Ausgangsmaterial erhält man aus 5-Cyano-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin in Analogie zu Beispiel 5a-5c.
Beispiel 7 5-Äthinyl-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacvclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 200 mg (16RS)-16, 20-dimethyl-5-formyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin 35 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3400 br., 3305, 2930, 2861, 2120, 2088, 1710, 1635, 1185, 976/cm Das Ausgangsmaterial erhält man aus 5-Cyano-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin in Analogie zu Beispiel 5a-5c.
Beispiel 8 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18919fil9-tetradehydro-prosta cyclinmethylester Zu einer Lösung von 30 mg 5-Äthinyl-(l6RS)-16-methyl-18'-18,19,19-tetradehydroprostacyclin in 3ml Dichlormethan tropft man bei 0°C eine ätherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Man dampft nach 5 Minuten im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie über Kieselgel. Durch Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (3:7) unter Zusatz von 0,1% Triäthylamin erhält man 21mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3305, 2942, 2840, 2125, 2082, 1731, 1635, 1185.
976/cm.
Beispiel 9 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclinphenacylester Man löst 25 mg 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro prostacyclin in 1 ml Acetonitril, versetzt mit 20 mg #-Bromacetophenon und 0,2 ml Triäthylamin und rührt 24 Stunden bei 200C Man versetzt mit 20 ml Äther, schüttelt mit jeweils 5 ml Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Schidchchromatographie auf einer Kieselgelplattes die mit Dichloromethan-Aceton (90:10) entwickelt wird Man erhält 20 mg der Titelverbindung.
IRo 3603, 3305, 3010, 2928, 2848, 2130, 2082, 1742, 1702, 1638, 1601, 1178, 976/cm.

Claims

Patentansprüche (1.) 5-Äthinyl-prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, einen heterocyclischen- Rest oder eine Aryl-Gruppe R2 ein a- oder ß-ständiges Wasserstoffatom oder eine -a- oder ß-ständige Methylgruppe, R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, A eine -CH2 -£ H2-, trans-CH=CH- oder -C#C-Gruppe, B eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige, gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können E ein Sauerstoffatom, eine -C=C-Gruppe oder eine -CR4=CR5-Gruppe darstellt, wobei R4 und R5 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten können und, falls die Bedeutung eines Wasserstoffatomes hat, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder oraschen Basen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R2, R3, A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, mit Brommethylentriphenylphosphoran umsetzt und das erhaltene Bromolefin der allgemeinen Formel III mit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butylat behandelt und gegebenenfalls anschließend in den erhaltenen Ver-Fahrensprodukten die Carboxylgruppe verestert oder Salze bildet.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruches 1 und üblichen Hilf- und Trägerstoffen