DD143910A5 - Verfahren zur herstellung von pyridopyrimidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido-Pyrimidinen, die in der Pharmazeutik, insbesondere als Mittel gegen Allergien und Asthma einsetzbar sind. Beispielsweise wird 9 -B rom™ б --me t h yl-4-oхo-б ,7,8 , 9~tetrahydro™4H-pyrido (1 , 2-a) pyr im.idin-3carbonsäure mit Anilin und Methanol umgesetzt, um 9-(Phenyiamino)-6- methyl*™4-oxo-б , 7- dihydro~4H-~pyrido {1, 2-a) pyrimidin-3~carbonsäure zu erhalten.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridopyriniidinen, deren physiologisch verträgliche Salzen, Hydraten, Stereoisomeren, optisch aktive und geometrischen Isomeren und Tautomeren. Die neuen Verbindungen sind in der Pharmazie in erster Linie als Mittel gegen Allergie und Asthma anwendbar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Es ist bekannt, daß manche Pyrido /T,2-a7pyrimidin-Derivate über wertvolle schmerzstillende und über sonstige, das Zentralnervensystem beeinflussende Wirkungen verfugen (britische Patentschrift Kr. 1 20S 946). Einer der vorteilhaftesten Vertreter dieser Verbindungsgruppe ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum verwendete 1,6-Dimethyl-
210224
~3~äthoxycarbonyl~6-methyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidiniummethosulfat (PROBOH , Rimazolium) (Arzneiini tt elf orschung 22, 815 (1972)). Die Pyrido/T,2-a7pyrimidin-Derivate v/erden durch Ringschluß der entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethylen)malonsäuredialkylester hergestellt. Andere substituierte Pyrido/T,2-a7pyrimidin-Derivate sind aus der britischen Patentschrift Ir. 1 454 312 bekannt.
Ziel der Erfindung:
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von Pyridopyrimidinen der allgemeinen Formel I angegeben werden
die obere unterbrochene Linie eine in 8,9-Steilung gegebenenfalls vorliegende C-C-Bindung bedeutet,
R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Styrylgruppe, eine CyrboxyIgruppe oder deren Derivate steht, oder aber
R und R' gemeinsam eine Gruppe der Formel -(CH=CH)2 -bilden und in diesem Falle die unterbrochene Linie in 6,7-Stel-· lung eine weitere. C~C-Bindung bedeutet, 'während in jedem anderen Fall in 6,7-Stellung eine Einfachbindung vorliegt, für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe, .
-3-21
R für Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Alkanoylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für eine Arylgruppe, eine Carboxylgruppe oder deren Derivat oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CHp) -COOH (worin m 1,
2 oder 3 .bedeutet) oder das an der Carboxylgruppe gebildete Derivat dieser Gruppe steht,
R Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenyialkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet,
5 R für Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für eine gegebenenfalls substituierte Benaoyl- oder Heteroaroylgruppe steht oder
R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidino, Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden oder
R und R-5 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine Gruppe der allgemeinen Formel
stehen, worin R Wasserstoff und R1 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet., Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von pharmakologisch geeigneten Salze, Hydraten, Stereoisomeren, optisch aktiven und geometrischen Isomeren und Tautomeren dieser Verbindungen.
.4.210224
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind (an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel "Alkoxygruppe") gerade oder verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen'mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexylgruppe usw.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "Carboxylgruppenderivate" sind die üblichen Derivate der Carboxylgruppe zu verstehen, zum Beispiel niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder sonstige Estergruppen, ferner eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl, durch Aryl oder Aralkyl substituierte Carbamoylgruppe, Cyanogruppe, Carbonsäurehydrazidgruppe oder Hydroxamsäure -CO-MOH.
Unter dem Ausdruck "Arylgruppe" (an sich oder in Zusammensetzungen, wie zum Beispiel Aryloxygruppe) sind gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen (Phenyl- oder Uaphthylgruppe und deren substituierten Derivate).
Mit dem Ausdruck "Aralkylgruppe" (an sich oder in Zusammensetzungen wie zum Beispiel Aralkyloxygruppe) werden durch Phenyl oder ÄTaphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, zum Beispiel eine Benzyl-, ß-Phenyläthyl-, cL ,ß-Diphenyläthyl-, ß,ß-Diphenyläthylgruppe usw.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" sind Alkylgruppen zu verstehen, die folgende Substituenten tragen können:
21. OZZ 4
Hydroxyl, Halogen, Carboxylgruppe oder deren Derivate, Aminogruppe, substituierte Aminogruppe, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe, beispielsweise also Trlfluormethyl-, Hydroxyäthyl-, Aminoäthyl-, Carboxymethyl-, ß-Carboxyäthylgruppe usv/.
Der Ausdruck "niedere Alkanoylgruppe" bezieht sich auf die Säureradikale von Alkancarbonsäuren mit 1-6, insbesondere mit 1-4 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Pormyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylgruppe).
Mit dem Ausdruck "Aroylgruppe" werden die Säureradikale aromatischer Carbonsäuren bezeichnet (zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe).
Mit dem Ausdruck "Heteroarylgruppe" v/erden die Säureradikale von heterocyclischen Carbonsäuren, also zum Beispiel die Säureradikale der Pyridin-2-, -3- oder -4-carbonsäure, der 5*urancarlbonsäure usw. bezeichnet.
Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf mono- oder bicyclische, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte, aromatische oder teilweise oder ganz gesättigte Ringe. sum Beispiel Thionyl-, Puryl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Unidazolyl-s Benziinidazolyl-, Indolyl-., Benzo thiazolyl-, Benziso thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, O?riazinyl-S Piperidinyl-, Korphollnyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, N-Methyl~ piperazinylgruppe usw.
Der in der Beschreibung gebrachte Ausdruck "Heteroarylgruppe" bezeichnet mono- oder bicyclische, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schv/efel-Heteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische Ringgruppen, zum Beispiel Thienyi-j Puryl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrirai&inyl-, Pyrazi--
-6- 21022
-ϊ Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolylgruppe usw.
Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die. heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten tragen, zum Beispiel folgende: Halogen (zum Beispiel Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome), niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl-, Äthylgruppe USY/.), niedere Aikoxygruppen (z,B. Methoxy-, Athoxygruppen usw.), niedere Alkylendioxygruppen (Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe), Mono-, Di- oder Trihalogenalkylgruppen (zum Beispiel Trifluormethylgruppe), Amino-, substituierte Amino-, Alkanoylaminogruppe, Carboxylgruppen oder deren Derivate, Sulfonsäuregruppen oder deren Salze oder Ester, Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, Aroyloxy-," Heteroaroyloxy-, Hitro-, Mercapto-, Niedere Alkylthiogruppen ubv;.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders bevorzugt diejenigen, in denen die Substituenten folgende vorzugsweise Bedeutung haben:
R Wasserstoff;
R' Wasserstoff, niedere Alkylgruppe (insbesondere Methylgruppe)s Styrylgruppe oder niedere Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe);
R'" ¥/asserstoff5 niedere Alkylgruppe (zum Beispiel Hethylgruppe) oder Hydroxylgruppe;
RJ Carboxylgruppe, niedere Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Hethoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe), Carbamoyl·» Cyano-, Formylgruppe, niedere Alkylgruppe (insbesondere Methylgruppe) oder Phenylgruppe;
R Wasserstoff, niedere Alkylgruppe (insbesondere .Methylgruppe), Hydroxyäthyl-, Carboxyalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Naphthyl- oder Phenylgimppe, Tri-
fluorine thyl-, Benzyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzo thiazol-2-y.l-, Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe;
R Waoserstoff, niedere Alkanoylgruppe (insbesondere Acetylgruppe), Benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, oder
-HR R steht für Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR R , in der R Wasserstoff und R gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.
R steht besonders bevorzugt für Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituen» ten tragen keim; Hydroxylgruppe, Halogen, Niederalkyl, SuI-fonsäure-, Carboxylgruppe oder deren Derivat, Alkoxy-, Alkylendioxy-5 Amino-, substituierte Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppe.
Eine besonders bevorzugte Gruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Wasserstoff, R1 für 6-Methylgruppe, R2 für Wasserstoff, ~R? für Carboxylgruppe, R" für gegebenenfalls substituierte PhenylgruOpe,
R für Wasserstoff steht, ferner die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Pormel I bilden mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren, Salze, zum Beispiel seien genannt: Hydrochloride, Hydrobromide. Hydro go elide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, LTaleinate, Malate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Pumarate, Citrate usw.
Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Pormel I bilden mit physiologisch verträglichen Basen Salze, Genannt seien zum Beispiel Alkalisalse. wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalse, zum Beispiel Calcium- und Magnesiumsalse, Ammoniumsalze, mit organischen Aminen gebildete Salze wie die Triethylamin- und die Äthanol aminsalze.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen und geometrischen Isomeren und die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Struktur der geometrischen Isomeren wird durch die Formeln IA und IB veranschaulicht:
| (R5 | X | IB | "j | O | |
| f .j] | = H) | ||||
| π | |||||
Das tautomere Gleichgewicht wird durch das Formelschema A dargestellt:
= H)
Bei als Substituenten R Hydroxyl enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch eine Keto-Enol-Tautomerie eintreten. Diese ist in dem Formelschema B gezeigt:
i*. .0
Formel scheine, B)
(In den Formeln ist die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere und Tautornere werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
II
1 2 3
worin die Bedeutung von R, R ,R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist und L für eine austretende Gruppe steht, mit einer Verbindimg der allgemeinen Formel III
HiI
III
R5
A ' 5 worin die Bedeutung von R' und R die gleiche wie oben ist, umsetzt und das gebildete Produkt - gegebenenfalls nach seiner Isolierung - oxydiert, oder
b) Verbindungen der allgemeinen. Formel IV
IV
10 -
210224
12 3
v/orin die Bedeutung von R, R- , R , R^ und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist und L für eine austrtende Gruppe.steht, oder das Tautomere einer solchen Verbindung mit Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt,
und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I einer oder mehreren weiteren Umsetzungen unterzieht: eine der Gruppen R , R , R , R und/oder R zu anderen Grup-
•1 Q O /| C
pen R9R, R"*, Rr und/oder R umsetzt, aus einer saure Gruppen enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer physiologisch verträglichen Base ein Salz bildet, a,us basischen Charakter aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren Säureadditionssalze herstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel I aus ihrem mit einer Säure oder einer Base gebildeten Salz freisetzt und gev/ünschtenfalls zu einem anderen Salz umsetzt und/oder eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden auftrennt»
In den bei der Verfahrensvariante a) als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II steht L für die üblichen austretenden Gruppen, so für Halogen (zum Beispiel Chlor oder Brom), für Alkylsulfonyloxygruppe (zum Beispiel Hethansulfonyloxygruppe), gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppe (zum Beispiel p-Toluolsulfonyloxygruppe oder p-Bromphenylsulfonyloxygruppe) oder Alkanoyloxygruppe (zum Beispiel Acetoxygruppe).
Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante a) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemi-ttels ausgeführt.. Als Säurebindemittel kommen vorzugsweise Aleali carbonate (zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (zum Beispiel llatriumacetat) oder ein Überschuß des. Amins der allgemeinen Formel III in Frage. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten
- 11 -
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Lösungsmittels vorgenommen v/erden. Als Reaktionsrnedium werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Äthylacetat), Alkohole (zum Beispiel Methanol, Äthanol) oder Dimethylformamid verwendet. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen ο und 200 C, bei Raumtemperatur oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen v/erden.
Bei der Reaktion entsteht als Zwischenprodukt, wie angenommen werden kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel V
worin die Bedeutung von R, R , R. , R ,
-5 und d.er unter brochenen Linie die gleiche wie oben ist. Diese Verbindung wird gewünschtenfalls isoliert, kann aber auch ohne zwischenzeitliche Isolierung weiterverarbeitet, d.h. oxydiert werden. Bevorzugt wird das die Zwischenverbindung enthalten de Reaktionsgemisch dem Luftsauerstoff ausgesetzt, wobei die Oxydation eintritt.
Gemäß der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder deren Tautο-meres mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt
In der Formel IV steht L für eine der üblichen austretenden Gruppen, zum Beispiel Halogen (Chlor oder Brom), Alkylsulfonyloxygruppe (zum Beispiel IvIe thaji sulfonyl oxy gruppe), gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppe (zum Bei spiel p-Toluolsuifonyloxy- oder p-Bromphenylsulfonyloxygruppe), Alkahoyloxygruppe (zum Beispiel Acetoxygruppe), Hydroxylgruppe.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebind©mittels vorgenommen. Als Säurebindemittel kommen zum Beispiel Alkalihydrogencarbonate (zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydr'ogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (zum Beispiel ITatriumacetat) oder ein Überschuß des als Ausgangsνerbindung verwendeten Amine der allgemeinen "Formel III in Präge, Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Reaktionsmedium werden bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol), Ester (zum Beispiel Äthylacetat) usv/. verwendet. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 200 C variiert-werden. Vorzugsweise wird bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, zum Beispiel am Siede- · punkt des Reaktionsgemisches gearbeitet.
Werden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IY ver-
1 wendet, in denen L für Hydroxylgruppe steht, so läßt man die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels (zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid) ablaufen.
Die auf die beschriebene V/eise hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden. In vielen Fällen entsteht das Salz oder Hydrat der Verbindung der allgemeinen Formel I und kann abfiltriert oder zentrifugiert werden. Wird in einem wäßrigen Medium gearbeitet, so kann das Endprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt und durch Eindampfen des organischen Extraktes isoliert werden. Wird in einem organischen Lösungsmittelmedium gearbeitet, so kann die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Entfernen des organischen Lösungsmittels gewonnen werden* Die erhaltenen Produkte können gewünschten= falls durch Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt werden.
Erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I.können gewünscht en fall 3 durch eine oder mehrere: an sich be-kannte Um
Setzungen zu anderen, in den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallenden Verbindungen umgebildet werden. Die nachträgliche Umsetzung der Gruppen R , R , R , R und/oder B? wird in an sich bekannter Weise, unter den für Reaktionen dieses Typs üblichen Reaktionsbedingungen vorgenommen.
1 3
Aus einer als Substituent R , R oder in den Substituenten
A 5
R oder R vorliegenden Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise zu einer Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkoxyearbonylgruppe verestert werden. Verestert wird zum Beispiel mit dem entsprechenden Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators (zum Beispiel Schwefelsäure) oder durch Behandeln mit einem Diazoalkan (zum Beispiel Diazomethan, Diazoäthan).
Ein Carboxylgruppen enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen decarboxyliert werden, wobei die entsprechende, statt der Carboxylgruppe nun Wasserstoff enthaltende Verbindung entsteht. Die Decarboxylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure (zum Beispiel Phosphorsäure) vorgenommene
Aus Carboxylgruppen enthaltenden Derivaten können durch Umsetzen mit den entsprechenden Aminen gegebenenfalls substituierte Säureamide hergestellt werden. Dies geschieht in an sich bekannter Weise, zum Beispiel über einen aktiven Ester (Chlorameisensäureät.hylester),
13 4
Als Substituenten R oder R oder in den Substituenten R
5 oder R vorliegende Estergruppen können durch Erwärmen mit einem Überschuß des entsprechenden Alkohols umgeestert werden. Ester der allgemeinen Formel I können durch Behandeln mit Säuren oder Basen zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden« Ede alkalische Hydrolyse wird durch Erwärmen mit Alkalilauge in einem wäßrigen oder alkanolischen Medium vorgenommen; aus dem sich bildenden Alkalisalz kann die Säure durch Ansäuern freige-
setzt werden. Bei Hydrolyse mit Mineralsäuren wird unmittelbar die freie Carbonsäure erhalten.
Aus Ester der allgemeinen Formel I können durch in wäßrigalkoholischein Medium vorgenommenes Umsetzen mit Ammoniak die entsprechenden Säureamide der allgemeinen Formel I5 durch Behandeln mit gegebenenfalls substituiertem Hydrazin (zum Beispiel Hydrazin, Methyl- oder Pheny!hydrazin) die entsprechenden Hydrazine der allgemeinen Formel I erhalten werden. ,
Aus als R oder R oder in den Gruppen R oder R" eine Cyanogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Erwärmen in konzentrierter Schwefelsäure, konzentrierter Salzsäure oder konzentrierter Alkalilauge die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, durch in der Kälte ausgeführte saure Hydrolyse oder durch bei etwa 50 0C vorgenommene alkalische Hydrolyse die entsprechenden Säureamide der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Die alkalische Hydrolyse wird zweckmäßig in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd vorgenommen.
Ein als R oder R oder in den Gruppen R oder R·3' eine Carbamoylgruppe enthaltendes Säureamid der allgemeinen Formel I kann durch Erwärmen in alkalischem oder saurem Medium zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel 1 umgesetzt v/erden. Die Hydrolyse schwer hydrolysierbarer Säureamide wird zweckmäßig in Gegenwart von Salpetersäure vorgenommen.
Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I können durch Kochen in Säuren oder Laugen zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden.
Aus als Substituenten R^ Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Acylieren die ent-
- is-.- 21 0-2 2
sprechenden, als Substituenten R Forrnyl-, Alkanoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel- I hergestellt v/erden. Acyliert wird in an sich bekannter-Weise zum Beispiel mit der entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat. Al3 Acylierungsmittel kommen vorzugsweise Säurehalogenide (zum Beispiel Säurechloride), -Säureanliydride oder aktive Ester (zum Beispiel Pentachlorphenylester) in Präge. Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Wird mit einer freien Carbonsäure acyliert, so arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels (zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid). Acyliert v/erden kann auch mit den aus der Pe pt id chemie bekannten Acylierungsmittein und -methoden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Substituenten R und R' Wasserstoff enthalten, können mit einem Aldehyd kondensiert werden, wobei die entsprechenden, als Gruppe
4-5 ο 7
-M R eine Gruppe der allgemeinen Formel -H-CR R enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten v/erden« Als Aldehyd wird'zweckmäßig Acetaldehyd oder Benzaldehyd verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Substituen-
A 5 ten R' und/oder R eine Arylgruppe enthalten, können an der Arylgruppe auf verschiedene Weise umgebildet v/erden.
4 5 Stehen R und/oder R zum Beispiel für unsubstituierte Pher nylgruppe, so kann die Verbindung mit einem Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert, das erhaltene Nitr-oderivat gewünschtenfalls reduziert (zum Beispiel katalytisch hydriert) und das gebildete Aminoderivat gewünschtenfalls alkyliert oder acyliert werden.
Auch die beschriebenen nachträglichen Umsetzungen gehören zunv Gegenstand der Erfindung.
- 16
Aus ihrem mit einer Säure oder Base gebildeten Salz kann eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise freigesetzt v/erden. Über basischen Charakter verfügende Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren zu Säureadditionssalzen umgesetzt v/erden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem die Verbindung der allgemeinen Formel I mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuß eingesetzten Säure in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
Saure Gruppen (Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen) enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise mit den entsprechenden Basen, sum Beispiel Alkalihydroxyden, Erdalkalihydroxyden, organischen Aminen, umgesetzt werden, wobei man die mit Basen gebildeten Salze erhält.
•1
Die als R und/oder R einen anderen Substituenten als Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verfugen über ein Asymmetriezentrum und können in Form des Racemates oder optisch aktiver Antipoden vorliegen. Die optisch aktiven Antipoden dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I können erhalten werden, indem man bei den Verfahr ens variant en' a) beziehungsweise b) optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beziehungsweise IV einsetzt, oder indem man eine als Racemat vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden auftrennt. Die Racemattrennung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man zürn Beispiel das Racemat mit einer geeigneten optisch aktiven Base (zum Beispiel mit optisch aktivem threo-1 ~(p-lTitrophenyl)-2-aminopropan-i , 3-diol) zur Reaktion bringt, das gebildete diastereomere Salzpaar auf der Grundlage der unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der beiden Salze zum Beispiel durch Kristallisieren auftrennt und die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer starken Base aus
den Salzen freisetzt.
' - 17 -
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Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen können auf literaturbekannte Weise (Arzneimittelforschung _22, 815» 1972) hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II v/erden zum Beispiel durch Halogenieren, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Hydrolysieren von Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen entzündungshemmende, schmerzstillende, die Aggregation der Thrombocyten hemmende, anti-aterogene, tranquillante, das Zentralnervensystem beeinflussende, PG-antagonistische, antibakterielle und antifungale Wirkungen auf und sind ferner gegen Ulcus wirksam und regeln die Funktion von Herz und Kreislauf. Besonders hervorzuheben ist ihre Wirkung gegen Allergie und Asthma. Aus diesem Grunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Human- und Veterinärmedizin angewendet werden.
Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper entstehenden allergischen Reaktionen manifestieren sich in den verschiedenen Organen und Geweben auf die unterschiedlichste V/eise. Sine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Dinatriumchromoglycat Jj\, 3-bis~(2-Carboxychromon-6-ylox)-2~hydroxypropan, Intal 1JJ angewendet, welches jedoch bei oraler Verabreichung unwirksam ist und deshalb mar mittels Inhalation unter Verwendung eines komplizierten Hilfsgerätes .(Spillhaler) angewendet v/erden kann. Es wurde gefunden., daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl oral wie auch intravenös oder inhalativ appliziert die allergischen Symptome ausgezeichnet heilen»
Die Wirksamkeit der- Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde mit den. sur-Bestimmung der antiallergischen Wirkung dienenden Standardtests nachgewiesen. Die Versuche wurden an Ratten mit dem PCA-Test (Ovary: J. Immun. 81, 355, 1958)
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und dem Church-Test (British J.Pharm. 4j5, 56-66, 1972; Immulogy _29., 527-534, 1975) vorgenommen, wobei als Vergleichssubstanz Dinatriumchromoglycat Verwendung.fand. Die mit dem PCA-Test erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
Verbindung ED5O i#v# (/uM/
im.PCA-Test
9-Phenylamino~6-methyl~4-oxo-6,7-
dihydro-4H~pyrido/1,2-a/pyriraidin-
3~carbonsäure 1,3
(-)-9-Phenylamino-6.~methyl-~4-oxo-6,7-
dihydro-4H-pyrido/_1,2-a/pyrimidin-
3-carbonsäure 1,2
Dinatriumchromoglycat 1,0
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß ein repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam ist, während das Dinatriumchromoglycat nur intravenös seine Wirkung entfaltet. Bei i.v. Applikation sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I v/irksamer als die Vergleichsverbindung.
Die .Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gering; LD1-Q - untersucht an Ratten und Mäusen p.o. liegt im allgemeinen über 500 mg/kg.
Die prozentuale Aktivität der in der obigen Tabelle genannten Verbindung im FCÄ-Test lag bei einer einzigen i.v. Dosis von 320 /uMol beziehungsweise 10 /Ulllol bei 100 bzw. 60 %.
In vitro freigesetztes Histamin: SD ^0 = 12,3 /uMol/L.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen Streck-, Trägerund Hilfsstoffen zu Arzneimittel.präparaten formuliert werden. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise bereitet, sie können fest oder flüssig sein. Die Präparate können zur oralen oder parenteralen Applikation beziehungsweise zur Inhalation geeignet sein, zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbons, Pulver, Aerosol-Sprays, wäßrige Suspensionen oder Lösungen, injizierbare Lösungen, Sirup usw, Die Präparate enthalten geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, sterilisierbare wäßrige Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel. Die zur oralen Verabreichung bestimmten Präparate können mit den für diesen Zweck üblichen Süß- und Geschmacksstoffen versehen 3ein.
Die zur oralen Verabreichung bestimmten Tabletten können als Trägerstoffe zum Beispiel Lactose, Natriumeitrat, CaI-ciumcarbonat, ferner Sprengmittel (z.B. Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (z.B. Talkuni, ilatriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das !Trägermaterial der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglycol sein. Die wäßrigen Suspensionen können Emulgier- oder Dispergiermittel enthalten. Als Verdünnungsmittel der mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen kommen zum Beispiel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. in Frage.
Die zur parenteralen Applikation oder zum Inhalieren bestimmten Präparate sind Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einem geeigneten Medium (zum Beispiel Erdnußöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser)· Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Bevorzugt werden die injizierbaren Lösungen mit Wasser bereitet, ihr pH-Wert wird auf einen geeigneten Wert eingestellt* Die Lösungen können notwendigenfalls mit isotonischen SaIa- oder Glucoselösungen bereitet worden»
so - '21 02 2
Die Wirkstoffe können zur Heilung von Asthma auch durch Inhalieren, mit Hilfe der üblichen Inhalier- und VernebelungsVorrichtungen, in den Organismus eingebracht werden.
Der Wirkstoffgehalt der Arzneimittelpräparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt im allgemeinen .zwischen 0,005 und 90 %. '
Die tägliche Wirkstoffdosis kann sehr unterschiedlich sein und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, von der Art des Präparates und der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Verabreichung liegt die Tagesdosis im allgemeinen bei 0,015-15 mg/kg, bei intravenöser Applikation oder Inhalation bei 0,001-5 mg/kg. Diese Wirkstoffmenge kann auch in mehreren Einzeldosen über den Tag verteilt werden. Die obigen Dosisangaben haben rein orientierenden Charakter; den Anforderungen des einzelnen Falles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
100,0 g (0,348 Mol) 9-Brom-6~methyl-4-o2:o-6,75S}9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2~a7pyrimidin-3-carbonsäure und 100 ml Amilin werden in 800 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren so lange erwärmt, bis sich eine Lösung gebildet hat» Die Lösung v/ird auf Raumtemperatur gekühlt und dann zv/ei bis drei Tage lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. o450 g (61 ,4 %) 9-(Phenylarnino)~6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyri-
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do/T, 2-a7pyrirnidin~3-carbonsäure werden erhalten, die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 172-173 °C schmilzt. Analyse für C^gH^Ii-Oo
Berechnet: C 64,64% H 5,09 % I 14,13 S^ gefunden: C 64,22$ H 5,08 % IT 14,15 %.
Zu der Lösung von 0,4-g (9»22 Mol) liatriumhydroxyd in 10 ml Wasser werden 2,0 g (6,15 mivlol) 9-(-Kb.enylamino)-6-methyl-4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3--carbonsäureäthylester gegeben» Die Suspension wird bei 60-70 0C se lange gerührt, bis sich alles gelöst hat (etwa 2-3 Stunden). Die Lösung wird mit 10 zeiger wäßriger Salzsäure neutralisiert und dann mit Aktivkohle geklärt« Nach dem Klären wird die Lösung mit 10 Seiger wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 1,5 g (81,5 %) 9-(Phenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido,/1, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 160-162 0C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 172-173 0C an
Analyse für 0ΛΛΙ.Λ1~0
Berechnet: G 64,64 % H 5,09 % N 14,13 % gefunden: C 64,60 % H 5,00 % Ή 14,11 %.
2,0 g (6,35 mlvlol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7py^imidin-3-carbonsäureäthylester werden in 6 ml !.!ethanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,8 ml Anilin versetzt» Das Reakt.ionsgem.lsch .wird bei Raumtemperatur zwei Sage lang stehen gelassen und dann das Lösungsmittel im Y&- kuum abdestilliertr Der Rückstand wird mit 5 ml Benzol auf··
• - 22 -
genommen, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 7,6 ml 5 Jäiger wäßriger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3-4 Stunden lang gerührt, wobei eine Lösung erhalten v/ird. Die' Lösung wird mit 10 iSiger wäßriger Salzsäure neutralisiert, mit Aktivkohle geklärt, der pH-Wert wird auf 2 eingestellt. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren von dem' sich ausscheidenden Öl abgetrennt und der ölige Anteil mit wenig Methanol verrieben. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. 0,8 g (42,1 %) bei 162-164 0C schmelzende 9-(Phenylamino)-6-methyl-4-oxo~6,7-dihydro-4H~pyrido//1, 2-aj?>yrimidin~3-carbonsäure -werden erhalten. Hach Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 171-172 0C. Analyse für CLgH1 ,-i\LOn
Berechnet: C 64,64 % H 5,09 % N 14,13 % gefunden: C 64,70 % H 5,12 % Ή 14,20 %.
Man erarbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Anilin o-Toluidin. 0,8 g (40,1 %) 9-/T2-l.iethylphenyl) -1 mino7-6-me thyl-4~oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido /1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure v/erden erhalten, die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 157—159 0G schmilzt,
Analyse für GV7IL^iI-O,, ι ί ι? J j>
Berechnet: .C 65,58 % H 5,50 % Έ 13,50 % gefunden: C 65,04 % H 5,63 %' N 13,39' %·
40,0 g (0,127 Hol) 9-Brom~6-methyl-4-oxo-6,758s9-tetrahydro-4H-pyrido/1, 2-a7pyrirHidin-3-ca1rbonsäureäthylester v/erden in 80 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst und 26 ml (O5285 Hol) Anilin
zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3-4 Tage lang stehen gelassen, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 24,5 g (59»3 %) 9-(Phenylamino)· 6-methyl~4-oxo-6,7-dihydro-4H~pyrido/i1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester erhalten v/erden, der bei 119-120 0G schmilzt
Analyse für C18Ii1QNoO3
Berechnet: C 66,45 % H 5,89 % N 12,9'! % gefunden: C 66,30 % H 5,80 % Έ 12,83 %.
0,5 g (2,00 mMol) 9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden in 5 vxl v/asserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,3 S (3,00 mldol) Anilin versetzt und drei Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgeinisch abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und mit wenig Äthanol gewaschen. 0,3 g (46,1 %) 9~(?henylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4K-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester v/erden erhalten, der bei 119-120 0C schmilzt
Analyse für G18H19IT3O3
Berechnet: C 66545 % H 5,89 % If 12,91 % gefunden: C 65,46 % H 5,90 % IT 12,82 %.
10,0 g (31,83 mlv'lol) 9-Brom-6~methyl-4-oxo-6s7,839-tetrahy~ dro~4H-pyriclo/T,2-a7pyrimidin-3-cai"bonsäureäthylester wer-
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den in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 6,9 ml (63,66 mMol) IT-Methylanilin versetzt und dann das Gemisch 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Mach Ablauf der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml 5 zeiger wäßriger Salzsäure versetzt und zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol gelöst und über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Vom Pil trat v/erden 15-20 ml Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rest wird im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen. 2,8 g (25,9 %) bei 126-129 0C schmelzender 9-(N-Methylanilino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H~pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylestsr werden erhalten, Ua cn Umkristallisieren aus Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 131-133 0C an. Analyse für C1X1LO3
Berechnet: , C 67,25 % H 6,23 % N 12,38 % gefunden: C 67 40 % H 6,35 S N 12,43 %,
In 20 ml Methanol v/erden 2,0 g (6,97 mMol) 9-Brom-6-methyI-4-oxo-6,7j 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure und 1,72 g p-Bromanilin eingebracht. Das Gemisch wird unter Rühren so lange erwärmt, bis sich alles gelöst hat. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 2-3e Tage lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ahfiltriert und mit Methanol gewaschen. 1,7 g (6456 %) 9-/T4-Bromphenyl)-amino7~6--methyl~4-oxo-6,7~dihydro/1, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäur-e werden erhalten, die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 202-204 °C schmilzt.
25
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Analyse für G16H14N3O3
Berechnet: G 51,08 % H 3,75 % N 11,17 % Br 21,24 % gefunden: C 51,15 % H 3,80 % I 10,90 % Br 21,21 %.
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, geht jedoch von (-)~9~Brom-6-methyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1 ,2-_§7'p3rrimidin-3-carbonsäure aus. In 40 /Siger Ausbeute v/ird (-)~9-(Phenylarnino)-6-methyl-4~oxo~6,7-dihydrO-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3~carbonsäure erhalten, die bei 154-155 0C schmilzt.
Analyse für C1 ,-IL r-N-O-1o 1p 3 3
Berechnet: C 64,64 % H 5,09 >δ Η 14,13 % gefunden: C 64,51 % H 4,96 # N 14,01 %.
Be is ρ1e1e 10-13
2,9 g (0,01 Mol) 9~Brom-6~methyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-PyI^IdOZ11,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dime thylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung v/erden 0,02 Mol der · in Tabelle 1 angegebenen aromatischen Amine gegeben. Das HSalctionsgeiiiisch wird in einem offenen Gefäß drei Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 20 ml V/asser versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriertj mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Rohprodukt vzrd aus dem in Tabelle 1 angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
Bei- Aussangsspiel anilin
Endprodukt
Ausbeute Sohrnp. Losungs- Elementaranalyse(%) % 0C mittel G H N
p-Athoryanilin
9-(4-Äthoxyanilino)~6-m.etkyl-4^0x0-6,7-dihydro —4H-pyrido- j\ ,2~a7"pyrimidin-3-carbon-
saure
210-11 Aceto- 63,33 5,61 12,31
nitril 63,12 5,54 12,25
p-lTtiroanilin
D-Methy1-9-(4-nitroänilino) · 4^OXO-G,7-dihydro-4K-pyrido- Ly 1 2-a7'pyrimidin-3-carbon-
saure
246-47 Dimet- 56,14 4,12 16,36
hylfor- 55,99 4,08 16,29
mamid
, Anilin
' 9-Anilino-6-methy 1^4-0X0-6 1 7. dihydrö-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure
174-75 IUetha- 64,64 5,09
nol 64,52 5,00
14,13 13,98 ,
p-Chlor-
anilin
6-Methy1-9-(4-chloranilino) 4^0x0-6,7-dihydro-4H-pyrido- /Ji 2-a,7pyrimidin-3-carbonä
säure
202-03 Aceto- 57,92 4,25 12,67
nitril 57,72 4,30 12,90
Summenformeln der. Produkte: Beispiel 10
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.Beispiel 1 4
14,35 g (0,05 Liol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyrido^1 , 2~a.7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 100 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und zu der Lösung 15,0 ml (0,15 IvIoI) n»-Butyl anin gegeben. Das Reaktionsgemisch v/ird bei Raumtemperatur drei Tage lang stehen gelassen und dann mit 70 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird unter intensivem Rühren mit 10 &i.ger wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, der wäßrige Teil mit 2x50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. 4,3 g (31 %) 9-(n-ButyIamino)-6-methyl-4-OXO-6,7-dihydro-4H~pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbons.äure v/erden erhalten, die bei 135-137 °C schmilzt. Analyse für C14H1QHoO3
Berechnet: C 60,63 % H 6,91 % IS 15,15 % gefunden: C 61,24 % H 7,08 % N 15,06 %.
5,0 g (14,64 Mol) 6-Methyl-9~(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-ietrahyöro~4H-pyrido/i,2-a7pyriraidin-3-carbonsäureäthy!ester werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird neun Stunden lang am Rückfluß gekocht, wobei Luft eingeblasen wird. Darm wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 2.9 g '(58,4 %) 6-Methyl-9-(U-methylanilino)-4-oxo»6,7-dihydro-4Η"Ρ3α-ΐο1ο/1,2-a7pyriruidin~3-carbonsäureäthyles ter werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 140-142 0C und zeigt mit dem gemäß Beispiel 7 erhaltenen Produkt keine Schraelzpunktsdepression«
-
>28- 21
Analyse für C1-Hp1H-O-
Berechnet: C 67,24 % H 6,23 % IT 12,38 %
gefunden: G 67,44 % H 6,36 % Έ 12,23 %.
2,9 g (0,01 Hol) 9-3roEi-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9r-tetrahydro-4H-pyrido/1-,2-a7"pyriraidin-3-carboxamid werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung werden 0,025 Mol Benzylamin gegeben. Das Gemisch wird 4-5 Stunden lang gekocht, dann die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. In 42 /Siger Ausbeute wird 9-(Benzyl~ amino) -6-methyl-4-oxo~6,7-dihydro-4H-pyrido/1,2-3-carboxamid erhalten, das bei 190-192 0C schmilzt
Analyse für C^H.^N.Op
Berechnete G 66,00 % H 5,54 % N.18,11 % gefunden: G 65,95 % H 5,24 % F 18,10 %.
Man arbeitet auf die im Beispiel 16 angegebene Weise, verv/endet als Amin jedoch n-Butylamin. In 50 /iiger Ausbeute wird 9-(n-Butylamino)-6-raethyl-4-oxo-6,7~dihydro-4H-pyrido-/T,2-a7pyrinidi:a-3-carboxamid erhalten, das bei 178-180 0G schmilzt. · . .
Analyse für .G14H19Ii4O2
Berechnet: G 61,07 % H 6,9tJ % IT. 20,34 % gefunden: C 61.00 % H 6,79 % N 20,14 %.
- 29 ~ '£i 022 4
Zu der Lösung von 0,4 g Hatriiimhydrogencarbonat in 20 ml Wasser wird 1,0 g (3534 ml.lol) 9-Anilino-6-metiiyl-4-oxo-6,7,8)9-tetrahydrO"4H~pyrido/i1,2 ~a7pyrimidin-3- carbonsäure gegeben. Die Suspencion wird bei 80-90 0C gerührt, wobei Luft durchgeblasen wird. Bachdem alles "in Lösung gegangen ist, wird noch eine halbe Stunde lang weitergerührt und dann die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-V/ert wird mit 5 /Siger Salzsäure auf 2 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 0,65 g (65,5 %) 9-Anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/T,2~a7pyrimidin-3-carbon~ säure v/erden erhalten, die bei 152-154 0G schmilzt. ITach Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 172-174 0C. Das Produkt zeigt mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung Iceine SeJimelzpunktdepression. Analyse für CjgH^^oO-
Berechnet: C 64,64- % H 5,09 % N 14,13 % gefunden: C 64,72 % H 5,22 % 1.14,10 %.
2,9 g (0,01 IvIoI) (-)-9-Brom-6-methyl-4-ozo-6,7,8,9-tetraiiydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure / [&JJ -q =-105 l ; c=2, I.Iethanoi/ v/erden in 5 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst und 3,8 g (0,022 L'iol) p~Broman.ilin zugegeben. Die Lösung wird in einem offenen Gefäß bei Raumtemperatur drei Tage lang stehen gelassen und danach mit 20 ml Methanol versetzt« Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. 1,7 g (45,2 %) (-)-9-(4-Bromanilino)-6-methyl-4-OXO--6,7 j S, 9-1etrahydro~4H-pyrido/i , 2-<a7pyi*iriiidin-3-carbonsäure. v/erden erhalten, die bei 210-211 0G schmilzt»
Analyse für CLrH„ „Η,,Ο-.Br i t> t ι j J
Berechnet: G 51,08 % H 3575 % H 11,1-7 % Br 21,24 gefundcni C 51,25 % H 3s80 % N 10,90 % Br 21,24 %*
-
- 30 BeisOiel 20
5,0 g (0,016 KoI) 9-Brom-6-me ^1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1, 2-a7pyriinidin-3-carbonsäureäthylester werden in 50 ml Äthanol gelöst und 3,5 ml (0,032 Hol) ϊί-I.iethylanilin "zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter S tickst off atmosphäre 8-9 Stunden lang gekocht. Dann wird die Lösung mit 50 ml 5 /oiger Salzsäure versetzt und dreimal mit je 25 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen v/erden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ein dunkles öl bleibt zurück, welches bei Zusatz von wenig Methanol kristallisiert. 3jO g (55,2 %) 6-Methyl-9-(H-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 175-178 0C schmilzt. Analy s e für C. qHU -JT ~ 0 ~
Berechnet: C 66,85 % H 6,79 % M 12,30 % gefunden: G 67,25 % H 6,80 % H 12,16 %,
Zu der Lösung von 5 g Hatriumhydroxyd in 300 ml V/asser werden 20 g (58,56 mMol) 6-Methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3~carbonsäureäthylester gegeben. Die Suspension wird bei 60-70 G 15 Stunden lang gerührt. Dann werden die Kriatalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. -9,0 g (57,1 %) 6-Methyl-9-(N-methylanilino)-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/Tj 2-a7pyrimidin v/erden erhalten, das bei 188-189 0C schmilzt.
H 7,11 % Έ 15,60 % H 7,30 % Έ 15,39 %.
- 31 -
| Analyse für | G1 | 6 1 | SN3° |
| Berechnet: | C | 71, | 35 % |
| gefunden: | C | 71, | 69 % |
-31- 210224
Beispiel 22
148,7 g (0,50 Mol) 9-Brom-6~raethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahyd.ro-4H-pyrido/T,2-a7pyi"imidin-3-carbonsäure v/erden in 250 ml Acetonitril gelöst und 100 ml Anilin zugegeben. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt, dann mit 1000 ml Wasser versetzt und eine v/eitere halbe Stunde lang gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gev/aschen und dann in 1400 ml !.!ethanol aufgekocht. 128,8g (86,1 %) 9-Anilino-6-methyl-4-oxo-6»7 j8,9-tetrahyd:i?o-4H-pyridoi/i s 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 198-199 0C schmilzt. Analyse für C-gH^^-O-
Berechnet: C 64,20 % H 5,72 % H 14,04 % gefunden: C 64,50 % H 5,99 % . N 13,81 %.
Zu der Lösung von 0,4 g ITatriumhydroxyd in 10 ml V/asser wird 1,0 g (3,34 rnMol) 9-Anilino-6-methyl-4-oxo-6,7f8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei 70-80 0C 5 Stund.en lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 0,4 g (46,9 %) 9-Anilino-6-methyl-6,7 j85 9-tetrahydro~4H-pyridoJ/T, 2-a7pyrimidin-4~on werden erhalten, das bei 16O-162 C schmilzt. Hach Umliristallisieren aus Acetonitril liegt der Schmelzpunkt bei 165-167 G, Analyse für C^H^li-0
Berechnet: G 70,56 % H 6,71 % E 16,46 % gefunden: C 70,95 % K 6,82 % N 16,37 %.
210224
1,0 g (3,48 mMol) 3-BroTo-e-methyl-4--oxo-G,7,8,3-τ-ΘϊΤ8ίιγό.το-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3--carbonsäure wird in 4 ml Pyridin gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur drei Tage lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. 0,75 g (66,9 %) 1~(6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetraJiydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-9-yl)-pyrimidiniumbromid werden erhalten, das bei 250-252 0G schmilzt. ITach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 270-272 0C.
Analyse für C.. ^xLgN
Berechnet: C 52,19 % H 5,01 % M 13,04 % Br 24,80 % gefunden: C 52,16 % H 4,98 % IT 12,92 % Br 25,20 %.
Beispiele 25-27
2,9 g (0,01 Hol) 9~Brom-6-methyl-4-oxo-6s7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido/T52-a7pyrimidin-3~carbonsäure werden in 5 ml Dirne thylsulfoxyd gelöst. 0,02 Mol aromatisches Amin wird zugegeben (siehe Tabelle 3). Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage in einem offenen Gefäß stehen gelassen. Man gibt 20 ml Wasser sum Reaktionsgemisch. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in dem in Tabelle 3 angegebenen Lösungsmittel unkristallisiert.
0,5 g (2,25 mMol) 9-Hydroxy-6-methyl-4-o;co-6,7-4H-pyrido- [Λ ,2~a/pyrimidin-3~carbonsäure wird in 5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, 2,48 rnluol aromatisches Amin (siehe Tabelle 4) werden zur- Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Das Rohprodukt wird im in der Tabelle 4 angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
Man geht vor wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, daß man statt 9-JBrom-6-metiiyl-4-oxo-6,7,'8j 9-tetrahydro-4H-pyrido-/T,2-a7pyrimidin-3~carbonsäure 9»Brom-4-o2to-6,7j8,9-tetrahydro-4H~pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 9-(Phenyl-arnino) ~4-oxo~6,7-dihydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidiri-3-carbonsäure.
Ausbeute: 50 %t Schmp.: 197-198 0C. Analyse: C1P-EL-Ji-O-.
Berechnet: C 63,60 % H 4,63 % N 14,83 % gefunden: C 63,45~% H 4,50 % Έ 14,81 %.
- 34
Bei- Ausgangs»
Produkt
iel anilin
Aus- Schmp« beu- C te
Umkrista.!-
lisierungs-
mittel
Formel Analyse {%)
Berechnet Gefunden
3-üod- 9~(3-Jod-phenyl~amino)-
anilin ö-methyl-^-oxo-öjJ-di- 20,0 .229-30 .hydro-4H-pyrido/_1 ,2-a7-j)yrlmidin-3-carbonsäure Nitrο-methan
45,15 3,13 9,76
3-Kitro- 6-IvIethyl-9-(3-nitroanilin phenyl-amino)-4-oxo-
6, T^dihydro-^H-pj^ri-
do/1 ,2~a"7pyrirnidin-3-carboiiGäure
14,9 204-6 Methanol +
56,14 4,12 16,37 56,61 4,07 16,40
3-Chlor- 9-(3-Chlor-phenyl-amianilin no)-6-r:iet.hyl~4-oxo-
6^.7 -ei- ihydro -4H~pyr ido /_1 j 2-a/ p3rrimidin-3-carbonsäure
45,1 170T2 Acetonitril
57,93 4,25 12,67 57,76 4,16 12,64
umgekocht
Bei- spiel
Ausgäugsanilin
Produkt Aus- Schmp. Umkristal- Formel beu- G lisierungste mittel
Analyse {%) Berechnet Gefunden
II
3-Amino- 9-(3-Carboxy·-phenyl benzoeamino)-6-methyl-4-säure oxo-6,7-d ihydro-4H-pyrido/1 ,2-a7pyrimidin-3--carbonsäure 38.2 204-5 Äthanol
59,32 4,43 12,31 59,89 4,65 12,08
m-Tolui- 6-Methyl-9-(3~methyldin Ohenyl-amino)-4-oxo-
do/1}2-a7pyrimidin-3-carbοη εäure Äthanol
C H W O β5'58 5'50 1-3'50
Ί7 17 3 3
65,22 5,73 13,28
2.-lTapht-. 6-I.!ethyl-9-(2-naphthylhylamin amino)-4-oxo-6.7-dihy-
dro-4K-'pyrido^1,2-a7- 25.0 187-8
pyrimidin-3-carbon-
säure
Äthanol
πη 69,15 4,93 12,10 3
68,87 5,10 11,87
3-Amino- 9-(3-Ac e ty1-ph enylacetoamino)-6-methyl-4-phenon ο:·:ο-6, 7^dihydro-4H-pyricLo/T,2-a7pyrimid in-3-carbonsäure 38.4 173-4 Äthanol
G H TT 0 63>71 5'05 12'38
°1SH17 3 4
63,75 5,09 12,43
Claims (22)
1 3
mel I als Substituent R oder R oder in einer der Gruppen R oder R vorliegende Carbonsäurehydrazidgruppe durch alkalische oder saure Behandlung zur Carboxylgruppe umsetzt.
1 3
mel I als Substituent R oder R oder in einer der Grup-
1 3
I als Substituent R oder B/ oder in einer der Gruppen
I als Substituent R oder B/ oder in einer der Gruppen
1 2 worin die Bedeutung von R, R , R , R
und der unter-1
brochenen .Linie die gleiche wie oben ist und L' für eine austretende Gruppe steht, oder das Tautomere einer solchen Verbindung mit Verbindungen der allgemeinen Formel' III umsetzt,
und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I einer oder mehreren weiteren Umsetzungen unterzieht: eine der Gruppen R , R , R , R^ und/oder R zu anderen Gruppen R , R , R , R^" und/oder R umsetzt, aus einer saure Gruppen enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer physiologisch verträglichen Base ein Salz bildet, aus basischen Charakter aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren Säureadditionssalze herstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel I aus ihrem mit einer Säure oder einer Base.ge ildeten Salz freisetzt und gevÄinschtenfalls zu einem anderen Salz umsetzt und/oder eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden auftrennt..
-»- 210 224
2 3 A
R für Wasserstoff, R für eine Carboxylgruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R5 für Wasserstoff steht.
2 3
R , R und der unterbrochenen. Linien die gleiche wie in
Anspruch 1 ist.
2. Verfahren nach Punkt 1a, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel. II verwendet, in der L für Halogen, Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Bromphenylsulfonyloxy- oder Acetoxygruppe steht.
3 4 5
R , R , R^ und der unterbrochenen Linien die gleiche wie
R , R , R^ und der unterbrochenen Linien die gleiche wie
in Punkt 1 ist.
3. Verfahren nach Punkt 1a oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die bei der Umsetzung gebildete Verbindung der allgemeinen Formel V
worin die Bedeutung von R, R , R
R und der
gestrichelten Linie die gleiche wie in Punkt 1 ist, ohne Isolierung durch den Luftsauerstoff oxydiert.
Verfahren nach Punkt 1b, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel IV einsetzt, in der L für Halogen, eine Iviethansulfonyloxy-j eine p-Toluolsulfonyloxy-, eine p-Bromphenylsulfonyloxy-, Acetoxy- oder eine Hydroxylgruppe steht,
3? -
.· -i P O.~. <_,> ' r.. f ο \v.. i-:- j υ u (' -j Ί α
210 224
III
4 5 bedeutet oder die Gruppierung -ER R für eine Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe oder eine
α τ
Gruppe der Formel -Ii=CR R steht, während die Bedeutung 12 3
Gruppe der Formel -Ii=CR R steht, während die Bedeutung 12 3
von R5 R9R, R und der unterbrochenen Linien die gleiche wie in Anspruch 1 ist.
4 5 *
eine als Substituenten R und R V/asser st off enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Kondensieren mit einem Aldehyd zu der entsprechenden, an Stelle von -MR eine Gruppe der allgemeinen Formel -Ii=CR R (worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Punkt 1 ist) enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
eine als Substituenten R und R V/asser st off enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Kondensieren mit einem Aldehyd zu der entsprechenden, an Stelle von -MR eine Gruppe der allgemeinen Formel -Ii=CR R (worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Punkt 1 ist) enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
4- 5
pen R oder R vorliegende Carbamoylgruppe durch alkali-
pen R oder R vorliegende Carbamoylgruppe durch alkali-
sehe oder saure Hydrolyse zur Carboxylgruppe umsetzt.
4-5
pen R oder R vorliegende Cyanogruppe durch alkalische oder saure Hydrolyse zur Carbamoyl- oder Carboxylgruppe umsetzt.
pen R oder R vorliegende Cyanogruppe durch alkalische oder saure Hydrolyse zur Carbamoyl- oder Carboxylgruppe umsetzt.
4 5
R oder R vorliegende Carbonsäuregruppe durch Umestern zu einer anderen Carbonsäuregruppe, durch saure oder alkalische Hydrolyse zur Carboxylgruppe,, durch Reaktion mit Ammoniak zur Säureamidgruppe oder durch Reaktion mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin zur entsprechenden Säurehydrazidgruppe umsetzt.
R oder R vorliegende Carbonsäuregruppe durch Umestern zu einer anderen Carbonsäuregruppe, durch saure oder alkalische Hydrolyse zur Carboxylgruppe,, durch Reaktion mit Ammoniak zur Säureamidgruppe oder durch Reaktion mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin zur entsprechenden Säurehydrazidgruppe umsetzt.
4 5
R oder R vorliegende Carboxylgruppe durch Verestern zu einer Alkoxycarbonyi-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe oder durch Reaktion mit einem Amin zu einer Säureamidgruppe umsetzt oder durch mittels Erwärmen durchgeführter Decarboxylierung entfernt *
R oder R vorliegende Carboxylgruppe durch Verestern zu einer Alkoxycarbonyi-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe oder durch Reaktion mit einem Amin zu einer Säureamidgruppe umsetzt oder durch mittels Erwärmen durchgeführter Decarboxylierung entfernt *
-:*o- 210 224
4 5 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt und das gebildete Produkt - gegebenenfalls nach seiner Isolierung - oxydiert, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
IV
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
5
R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen
R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen
Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden oder R^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine Gruppe der allgemeinen Pormel
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
eine in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
13
I als Substituent R oder R oder in einer der Gruppen
6 7
stehen, worin R Wasserstoff und R gegebenenfalls eine substituierte Phenylgruppe ist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomeren dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Pormel II
II
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
eine in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen For-
mel I als Substituent R oder R-^ oder in einer der Grup-
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
eine in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen For-
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
eine in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen For*-
10 224
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
eine als Substituenten R Y/asserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I'durch Acylieren zu einer als Substituenten R eine Formyl-, eine Alkanoyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroarylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I um setzt.
11. Verfahren nach. Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine als Substituenten R eine Phenylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I nitriert, das erhaltene . Hi troderivat gewünschtenfalls reduziert und das erhaltene Aminoderivat gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert.
12 3
worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben und L für eine austretende Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Pormel III
13· Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln II bzw. IV verwendet oder eine erhaltene raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden auftrennt.
14. Verfahren nach Punkt 1 bis 13» gekennzeichnet dadurch, daß man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Milchsäure, Essigsäure, LIaIe in säure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure; Zitronensäure oder Bernsteinsäure zum Säureadditionssalz umsetzt.
15· Verfahren nach Punkt 1 bis 13} gekennzeichnet dadurch, daß man eine Caboxyl- oder Sulfonsäuregruppeen enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I zum Alkali-, Brdalkali-, Ammonium-, Triethylamin- oder Triäthanolaniinsalz umsetzt.
210 224
16. Verfahren nach Punkt 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff und R für Halogen, Niederalkyl, eine Styryl- oder
Alkoxycarbonylgruppe steht, während die Bedeutung von R ,
17. Verfahren nach Punkt 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen
der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für eine
Carboxylgruppe steht, während die Bedeutung von R, R , R ,
R , R und der unterbrochenen Linien die gleiche wie in
Punkt 1 ist.
18. Verfahren nach Punkt 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für eine Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Phenyl-, liie-
deralkyl- oder Forrnylgruppe steht, während die Bedeutung von R, R1, R2, R4, R5 und d<
gleiche wie in Punkt 1 ist.
gleiche wie in Punkt 1 ist.
von R, R , R , R , R und der unterbrochenen Linie die
19· Verfahren nach Punkt 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen. R für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und R
für Wasserstoff steht, während die Bedeutung von R, R ,
20. Verfahren nach Punkt 1 bis 15» gekennzeichnet dadurch, daß man durch geeignete Wahl der-Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen
R für Wasserstoff, gegebenenfalls eine substituierte Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls durch Carboxyl substituierte niedere Alkylgruppe, eine Trihalogenalkyl-, Benzyl-, "2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl- oder
niedere Alkoxycarbonylgruppe steht und R Wasserstoff, eine niedere Alkanoyl-, Benzoyl- oder Eicotinoylgruppe
21. Verfahren nach Punkt 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch,-daß man durch geeignete Wahl der Aijisgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R
für Wasserstoff, R für eine Methylgruppe in 6-Stellung,
22. Verfahren nach Punkt 21, gekennzeichnet dadurch, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe 9-Phenylamino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyridoJ/1,2-a7pyrimidin-3- -carbonsäure oder deren optisch aktive Antipoden herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1795A HU180439B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD143910A5 true DD143910A5 (de) | 1980-09-17 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD78210224A DD143910A5 (de) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Verfahren zur herstellung von pyridopyrimidinen |
Country Status (28)
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