[go: up one dir, main page]

CZ292129B6 - Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ292129B6
CZ292129B6 CZ19993441A CZ344199A CZ292129B6 CZ 292129 B6 CZ292129 B6 CZ 292129B6 CZ 19993441 A CZ19993441 A CZ 19993441A CZ 344199 A CZ344199 A CZ 344199A CZ 292129 B6 CZ292129 B6 CZ 292129B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
sodium
piperidine
compound
Prior art date
Application number
CZ19993441A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ344199A3 (cs
Inventor
Bernard Abramovici
Christian Condamine
Jean-Claude Gromenil
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ344199A3 publication Critical patent/CZ344199A3/cs
Publication of CZ292129B6 publication Critical patent/CZ292129B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutick prost°edky pro or ln pod v n obsahuj 0,5 a 20 % N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-1- (2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu v mikrokrystalick form a farmaceutick vehikula. Tyto prost°edky jsou formov ny mokrou granulac .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro orální podávání N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)l-(2,4-dichIorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu vzorce I:
jeho farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, přičemž všechny tyto sloučeniny jsou dále nazývány sloučeniny vzorce I, a způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I a způsob jejich přípravy jsou popsány v patentové přihlášce EP 656 354.
N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4—dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid rovněž známý pod kódovým označením SR 141716 a nazývaný sloučenina A v následujícím popisu, je zvláště výhodný pro farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu.
Farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I, které jsou selektivními antagonisty receptorů v centrálních kannabinoidech CB1 jsou například uvedeny v publikaci M. RinaldiCarmona a kol., FEBS Letters, 1994, 240-244.
Pro orální podávání těchto sloučenin je nezbytné, aby měly dobrou absorbovatelnost, to znamená současně dobrou rozpustnost ve vodném prostředí a dobrou schopnost procházet intestinální membránou (viz M. Rowland a T. N. Tozer Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2”d edition, str. 113-130).
Pro hodnocení epiteální permeability sloučenin byla použita buněčná linie Caco-2, která má schopnost se diferencovat in vitro a utvořit tak epitelní monovrstvu (viz Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systém, 1991, 8(4), 105-330). Na tomto modelu byla permeabilita sloučeniny A uvedené do roztoku v dimethylsulfoxidu (DMSO) vysoká, což ukazuje na její dobrou způsobilost k absorpci na intestinální úrovni, pokud je přítomna v roztoku.
Kromě toho se velmi silně projevuje hydrofobní charakter sloučenin vzorce I. Bylo pozorováno, že sloučenina A není smáčitelná ve vodě, a že tato sloučenina a její soli jsou prakticky nerozpustné ve vodě při jakémkoliv pH. Tyto sloučeniny jsou rozpustné v alkoholech a glykolech, zvláště pak v polyethylenglykolech (PEG).
Jestliže jsou roztoky získané za použití alkoholu nebo glykolu ředěny ve vodném prostředí, sloučenina vzorce I se sráží, díky svému silně hydrofobnímu charakteru.
-1I
Sloučeniny vzorce I a zvláště sloučenina A jsou málo elektrostatické. Mikronizace může být provedena s dobrým výtěžkem (přibližně 85 %) a dovoluje získat částice o velikosti přibližně 1 mikrometru. Analytická kontrola provedení po mikronizaci ukazuje, že nedošlo k modifikaci 5 v krystalické formě.
Při studiu smáčitelnosti bylo konstatováno, že rychlost průniku vody do vrstvy prášku vzniklé mokrou granulací je mnohem vyšší než rychlost měřená ve vrstvě prášku získané mícháním za sucha. Studie vlivů inkorporace smáčecích činidel ukázala, že alkylsulfát sodný v nízkých io koncentracích smáčitelnost výrazně zvýšil.
Kromě toho bylo zjištěno, že přítomnost dezintegračního činidla jako je zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy ve farmaceutickém prostředku dovoluje zlepšit kinetiku rozpouštění.
Překvapivým způsobem bylo zjištěno, že spojením alkylsulfátu sodného a dezintegračního činidla v jedné formě bylo rychle dosaženo úplného rozpuštění formy farmaceutického prostředku, a to s dobrou reprodukovatelností výsledků.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy podle jednoho z jeho aspektů farmaceutický prostředek pro orální podávání sloučeniny vzorce I obsahující
- 0,5 až 20 hmotnostních % sloučeniny vzorce I v mikronizované formě,
- 0,05 až 0,5 hmotnostních % (Cg-Cujalkylsulfátu sodného,
- 2,5 až 10 hmotnostních % dezintegračního činidla, a farmaceutické vehikulum, přičemž tento prostředek se zpracuje mokrou granulací.
Mokrou granulací se rozumí farmaceutická operace, která dovoluje za pomoci granulační kapaliny zahustit směs prášků obsahující účinnou složku, přičemž tato směs tvoří vnitřní fázi formy 35 prostředku, takto získaná mokrá hmota je sušena a poté kalibrována před přidáním složek, které tvoří vnější fázi formy prostředku.
Podle tohoto vynálezu se alkylsulfátem sodným rozumí alkylsulfát sodný obsahující v alkylové části 8 až 12 atomů uhlíku, například oktylsulfát sodný nebo s výhodou laurylsulfát sodný.
Podle tohoto vynálezu se dezintegračním činidlem rozumí celulóza nebo deriváty celulózy, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, zesítěná karboxymethylcelulóza, krospovidon, předem želatinovaný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu; přičemž zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy představuje výhodné dezintegrační činidlo.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být ve formě želatinových kapslí, tablet, sáčků nebo prášků, přičemž zvláště výhodné jsou želatinové kapsle.
Mezi farmaceutická vehikula vhodná pro farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je 50 možno zahrnout zvláště ředidlo, pojivo a mazivo. Rovněž může být přidáno činidlo usnadňující tečení, antiadhezní činidlo a případně barvivo a/nebo aromatické činidlo.
Ředidlo použité v prostředku podle tohoto vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné zahustit účinnou složku za účelem získání žádoucí hmoty. Výhodná ředidla jsou 55 minerální fosforečnany, například fosforečnany vápenaté; cukry, například hydratovaná nebo
-2I bezvodá laktóza, mannitol; a celulóza nebo deriváty celulózy, například mikrokrystalická celulóza, škrob, kukuřičný škrob nebo předželatinovaný škrob. Zvláště výhodná jsou monohydrát laktózy, mannitol, mikrokrystalická celulóza a kukuřičný škrob, používané jednotlivě nebo ve směsi, například ve směsi monohydrátu laktózy a kukuřičného škrobu.
Pojivo používané v prostředku podle tohoto vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné zahustit sloučeninu vzorce I tím, že ji přemění na větší a hustší částice, které mají lepší vlastnosti při tečení. Výhodná pojivá jsou kyselina alginová, alginát sodný; celulóza a deriváty celulózy, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo methylcelulóza; želatina; polymery kyseliny akrylové; povidon, například povidon K-30; přičemž povidon K-30 je zvláště výhodné pojivo. Pojivo se přidává do farmaceutického prostředku podle vynálezu ve hmotnostním poměru v rozmezí 1 až 10 %.
Mazivo použité v prostředku podle vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné zabránit problémům spojeným s přípravou suchých forem, jako jsou problémy s lepením a/nebo zadřením, které nastávají u strojů v průběhu stlačování nebo plnění. Výhodné lubrifikační látky jsou mastné kyseliny nebo deriváty mastných kyselin, například stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glyceiylpalmitostearát, stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearát zinečnatý nebo kyselina stearová; hydrogenované rostlinné oleje, například hydrogenovaný ricinový olej; polyalkylenglykoly, zvláště polyethylenglykol; benzoát sodný nebo mastek. Podle tohoto vynálezu se s výhodou používá stearát hořečnatý. Mazivo je ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu obsaženo v hmotnostním poměru v rozmezí 0,2 až 5 %.
Antiadhezní činidlo případně používané v prostředku podle tohoto vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné snížit lepivý charakter formy, například zabránit přilnavosti na kovové povrchy. Výhodná antiadhezní činidla jsou sloučeniny, které obsahují křemík, například oxid křemičitý nebo mastek. Antiadhezní činidlo může být obsaženo ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu ve hmotnostním poměru v rozmezí 0 až 5 %.
Činidlo usnadňující tečení případně používané v prostředku podle tohoto vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopné usnadnit tečení připravené formy. Výhodná činidla usnadňující tečení jsou sloučeniny, které obsahují křemík, například koloidní a bezvodý oxid křemičitý nebo vysrážený oxid křemičitý. Činidlo usnadňující tečení může být obsažené ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu ve hmotnostním poměru v rozmezí 0 až 15 %.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou připraveny postupem mokré granulace. Vnitřní fáze se tímto způsobem připravuje smícháním účinné složky, ředidla, pojivá, dezintegračního činidla, alkylsulfátu sodného a případně barviva při teplotě místnosti, potom se smáčí granulační kapalinou. Získaná mokrá hmota se suší, poté třídí. K suchým tříděným zrnům se přidává poté jedna nebo více přísad z vnější fáze, jako je mazivo, a případně antiadhezní činidlo, činidlo usnadňující tečení, a v krajním případě barvivo a/nebo aromatické činidlo.
Jako granulační kapalina se používá čištěná voda.
Podle jednoho z výhodných způsobů provedení se při postupu mokré granulace do čištěné vody přidává alkylsulfát sodný.
Tento vynález se zvláště týká farmaceutického prostředku pro orální podávání obsahujícího:
- 0,5 až 20 hmotnostních % sloučeniny A v mikronizované formě,
- 0,05 až 0,5 hmotnostních % laurylsulfátu sodného,
-3CZ 292129 B6
- 2,5 až 10 hmotnostních % zesítěne sodné soli karboxymethylcelulózy, a farmaceutická vehikula, přičemž je tento prostředek formován mokrou granulací.
Ve výhodném provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro orální podávání zpracovaný mokrou granulací a obsahující:
- 0,5 až 20 hmotnostních % sloučeniny A v mikronizované formě,
- 0,1 hmotnostních % laurylsulfátu sodného,
- 5 % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy,
- 1 až 10 hmotnostních % pojivá,
- 0,2 až 5 hmotnostních % maziva, a ředidlo v dostatečném množství do 100 %.
Zvláště pak se vynález týká farmaceutických prostředků ve formě želatinových kapslí vyrobených mokrou granulací, které mají jednu z následujících forem, přičemž obsahy jsou vyjádřeny ve hmotnostních %:
(0
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 0,59 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktózy, 75 mikrometrů 60,78 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 5 %
- Granulace laurylsulfát sodný 0,1% čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1 % (ii)
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 5,88 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktózy, 75 mikrometrů 55,49 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 5 %
I
Granulace laurylsulfát sodný 0,1% čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1 % (iii)
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 17,64 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktózy, 75 mikrometrů 43,73 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 5 %
- Granulace laurylsulfát sodný 0,1% čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze stearát hořečnatý 1 %
Příklady provedení vynálezu
Charakteristiky a výhody farmaceutických prostředků podle vynálezu budou blíže objasněny v následující příkladové části, ve které budou popsány konkrétní formy farmaceutických prostředků podle vynálezu a jejich postup přípravy a použití, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Testy
1. Test na rozpustnost sloučenin obecného vzorce I.
Rozpustnosti sloučenin vzorce I byly měřeny v různých vodných prostředích. Okamžitá rozpustnost byla určena při teplotě okolí stanovením rozpuštěného obsahu. Získané výsledky vyjádřené v pg na mililitr jsou uvedeny v následující tabulce 1:
-5CZ 292129 B6
Tabulka 1
Sloučenina vzorce I Voda Prostředí roztoku Fosforečnanový pufř pH 7,5
Voda+10% ethanolu Octový pufr pH7,5
Sloučenina A
(základní) 1 1,2 1,9 1,6
Hydrochlorid
(solvát) 37 10 54 0,5
Methansulfonát
(solvát) 39 48 54 0,9
Hydrogensulfát 13 38 30 0,9
Paratoluensulfonát 3,9 7,3 2,4 0,2
Fosforečnan 1,3 7,5 0,9 0,7
Sloučenina A
solvát 0,7 0,9 1,2 0,9
Rovněž byla měřena rozpustnost sloučeniny A v různých rozpouštědlech (tabulka 2), a po ředění ve vodě ve vzniklých roztocích (tabulka 3).
Tabulka 2
Rozpouštědlo Rozpustnost sloučeniny A
Ethanol 35 mg/ml
Polyethylenglykol 400 500 mg/ml
Polyethylenglykol 1500 při 60 °C 80mg/g
Tabulka 3
Rozpouštědlo Rozpustnost sloučeniny A Zředění ve vodě Množství rozpuštěné sloučeniny A
teoretické naměřené
Ethanol 35 mg/ml 10% 3,5 mg/ml 1,2.10-3 mg/ml
Polyethylenglykol 400 50 mg/ml 30% 15 mg/ml 3.10-3 mg/ml
Polyethylenglykol 1500 při 60 °C 80 mg/ml neředitelný
2. Test na smáčitelnost
Smáčitelnost sloučeniny A byla studována v různých formách za použití metody podle
H. Mohamada a kol., Labo Pharma. Problemes techniques, 1984, 32 (346), 284-289.
2.1. Vliv postupu granulace
Podle tohoto testu byla porovnávána forma 1 získaná jednoduchým smíšením a forma 2 získaná mokrou granulací.
-6CZ 292129 B6
sloučenina A modifikovaný kukuřičný škrob monohydrát laktózy, krystalická extra jemná forma koloidní bezvodý oxid křemičitý stearát hořečnatý Zelatinová kapsle 30 mg 48 mg 70,1 mg 0,4 mg 1,5 mg 150 mg
Forma 2
sloučenina A modifikovaný kukuřičný škrob monohydrát laktózy, 75 pm povidonK30 stearát hořečnatý Zelatinová kapsle 30 mg 51 mg 83 mg 4,3 mg 1,7 mg 170 mg
Smáčitelnost měřená metodou H. Mohamada byla 22 mg2/s pro formu 1 a 110 mg2/s pro formu 2.
Tímto způsobem postup mokré granulace zlepšil smáčitelnost pětkrát.
2.2. Vliv obsahu aktivní složky
Za účelem srovnání byly mokrou granulací připraveny formy, ve kterých obsah účinné látky byl postupně 10 mg (forma 3) a 1 mg (forma 4).
Tabulka 4
Forma 3 Forma 4
sloučenina A 10 mg kukuřičný škrob 51 mg monohydrát laktózy, 200 pm 103 mg povidonK30 4,3 mg stearát hořečnatý 1,7 mg Zelatinová kapsle 170 mg 1 mg 51 mg 112 mg 4,3 mg 1,7 mg 170 mg
Forma 3 měla smáčitelnost 500 mg2/s.
Forma 4 měla smáčitelnost 1000 mg2/s.
Z výše uvedeného je zřejmé, že smáčitelnost je nepřímo úměrná množství účinné složky obsažené ve formě. Tento fakt dokládá hydrofobní charakter sloučeniny A.
2.3. Vlivvehikula
Mokrou granulací bylo připraveno několik forem a porovnáno se srovnávací formou rovněž připravenou mokrou granulací.
-7CZ 292129 B6
Tabulka 5
4 Forma 5 6 7
sloučenina A 30 30 30 30 30
kukuřičný škrob 51 51 51 51 51
monohydrát laktózy, 200 pm 83 83 83 83 83
povidon K30 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3
laurylsulfát sodný 0,17 0,85
polyethylenglykol 6000 1,7 8,5
stearát hořečnatý 1,7 1,7 1,7 1,7
smáčitelnost 600 1200 2300 1100 1100
mg2/s ±150 ±300 ±300 ±200 ±200
Pouze laurylsulfát sodný s obsahem 0,85 % výrazným způsobem zlepšil smáčitelnost.
Měření smáčitelnosti nebylo vhodné pro studium vlivu dezintegračního činidla jako je zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy.
3. Test na rozpouštění v prostředí žaludku.
Při provádění tohoto testu byla studována kinetika rozpouštění různých forem v prostředí žaludku: při teplotě 37 °C ve fosforečnan-citrátovém pufru při pH 3 po dobu 30 minut.
Pokud bylo dávkováno 40 miligramů sloučeniny A do jednoho litru testovaného prostředí, bylo zjištěno, že se nerozpustilo žádné množství této sloučeniny.
S cílem umožnit rozpuštění testovaných forem bylo do prostředí přidáno 0,2 % laurylsulfátu sodného jako tenzioaktivní látky.
Tabulka 6
Forma A mg B mg C mg D mg
Vnitřní fáze
sloučenina A 30,0 30,0 30,0 30,0
kukuřičný škrob 51,0 51,0 51,0 51,0
monohydrát laktózy, 200 pm 83,0 83,0 83,0 83,0
povidon K30 4,3 4,3 4,3 4,3
laurylsulfát sodný 0,17 0,85
polyethylenglykol 6000 1,7 8,5
zesítěná sodná sůl
karboxymethylcelulózy
čištěná voda pro smáčení Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
Vnější fáze
stearát hořečnatý 1,7 1,7 1,7 1,7
obsah želatinové kapsle 170,17 170,85 171,7 178,5
Tabulka 6 - pokračování
Forma E mg F mg G mg
Vnitřní fáze
sloučenina A 30,0 30,0 30,0
kukuřičný škrob 51,0 51,0 51,0
laktóza monohydrát, 200 pm 83,0 83,0 83,0
povidon K30 4,3 4,3 4,3
laurylsulfát sodný 0,17
polyethylenglykol 6000
zesítěná sodná sůl
karboxymethylcelulózy 8,5 8,5 4,25
čištěná voda pro smáčení Q.S. Q.S. Q.S.
Vnější fáze
stearát hořečnatý 1,7 1,7 1,7
obsah želatinové kapsle 178,5 178,67 174,25
Pro každou formu bylo provedeno 6 pokusů a každých 5 minut bylo měřeno množství sloučeniny A rozpuštěné v daném prostředí.
V následující tabulce 7 jsou uvedeny průměrné hodnoty procentuálního množství rozpuštěné sloučeniny A a průměrné odchylky vztaženou k této hodnotě pro různé formy popsané v tabulce 6.
Tabulka 7
Množství rozpuštěné sloučeniny A v % (průměr)
Čas (minuty)A B C D
5 63,4 (12,8) 63,5 (24,6) 56,3 (20,1) 61,9(17,0)
10 87,9 (13,6) 87,6 (13,5) 76,2 (15,6) 74,7(15,6)
15 97,6 (7,9) 94,6(9,7) 86,9 (13,5) 81,6(16,0)
20 100,7 (5,4) 96,6(7,7) 93,8(11,3) 88,1 (16,0)
25 102,1 (4,2) 98,6(5,6) 97,8 (7,7) 92,1 (15,2)
30 103,0 (3,2) 99,8 (3,7) 100,2 (5,1) 94,8(14,2)
Množství rozpuštěné sloučeniny A v % (průměr)
Čas (minuty) E F G
5 62,1 (8,5) 64,9(6,4) 69,8 (7,2)
10 85,9 (10,0) 96,7 (4,5) 95,4(8,8)
15 97,6(5,9) 99,8(2,3) 100,4 (5,2)
20 100,9 (2,8) 100,7 (2,3) 102,8 (2,8)
25 101,6(2,7) 101,3 (1,9) 103,8 (1,7)
30 102,1 (2,8) 101,7(1,5) 104,2 (1,6)
Bylo pozorováno, že formy C a D které obsahují postupně 1 % a 5 % polyethylenglykolu 6000 dosahují maximálního rozpouštění až po 30 minutách.
Formy A a B, které obsahují postupně 0,1 % a 0,5 % laurylsulfátu sodného dosáhly maximální hodnoty postupně po 20 a 30 minutách.
Navíc jsou měřené výsledky rozptýlené pro každou formu A, B, C nebo D.
-9CZ 292129 B6
Výsledky zjištěné u forem E, F, G ukazují vliv přítomnosti zesítěné karboxymethylcelulózy na zvýšení rozpouštění.
U forem E a G obsahujících postupně 5 % a 2,5 % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy bylo pozorováno že se 100 % sloučeniny A rozpustilo postupně po 20 a 15 minutách a že výsledky jsou relativně rozptýlené v prvních 15 minutách.
Nejlepší výsledky poskytovala forma F, která obsahovala současně 0,1 % laurylsulfátu sodného a 10 5 % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy. Po 15 minutách se rozpustilo veškeré množství sloučeniny A a navíc odchylka mezi výsledky různých pokusů byla velmi malá (odchylka 2,3 až 1,5 mezi 15 a 30 minutami).
5. Hodnocení transepiteálního intestinálního vstřebávání sloučeniny A.
Na mikroporézních polykarbonátových filtrech potažených kolagenem byly naneseny buňky Caco-2. Buněčná monovrstva vytvořená na filtru dovolila poté separovat úsek apikální (simulující střevní prostředí) od bazálního úseku (simulujícího krevní cirkulaci).
Kompozice obsahující studovanou sloučeninu byla umístěna na apikální straně a bylo hodnoceno vstřebávání této sloučeniny rozptýlené nebo rozpuštěné v Hankově prostředí skrz tuto buněčnou přepážku měřením kinetiky průniku sloučeniny do bazálního úseku. Toto vodné prostředí o pH = 6,5 mělo následující složení:
NaCl = 8,0 g/1; KC1 = 0,4 g/1; CaCl2 = 0,19 g/1;
MgCl2 = 0,1 g/1; MgSO4 = 0,1 g/1; Na2HPO4 = 0,09 g/1;
KH2PO4 = 0,06 g/1; NaHCO3 = 0,35 g/1; glukóza = 1 g/1; červený fenol = 0,01 g/1.
Poté byl stanoven koeficient permeability P, vcm/s, který charakterizuje rychlost průchodu molekuly přes membránu podle vztahu:
P = (da/dt) . (1/A.Co) ve kterém:
da/dt = změna množství testované sloučeniny procházející buněčnou monovrstvou jako funkce času (mol/s)
A = povrch monovrstvy (cm2)
Co = počáteční koncentrace testované sloučeniny (mol/1).
3.1. Koeficient permeability sloučeniny A zavedené do Hankova prostředí v roztoku v DMSO
P = 96.10~7 cm/s
Takto změřená permeabilita sloučeniny A v roztoku (v DMSO) znamená vnitřní charakteristiku sloučeniny. Tento výsledek vyjadřuje velmi dobrou způsobilost sloučeniny A k transepiteálnímu 50 vstřebávání, pokud je tato sloučenina v roztoku.
3.2. Relativní rychlost transepiteálního intestinálního průniku sloučeniny A
Podle tohoto testu byla měřena rychlost průniku sloučeniny A ve formě X a tato rychlost byla 55 porovnána s rychlostí průniku sloučeniny A v suspenzi.
- 10CZ 292129 B6
Forma X:
sloučenina A 30 mg
modifikovaný kukuřičný škrob 51 mg
monohydrát laktózy, 75 pm 83 mg
povidon K30 4,3 mg
laurylsulfát sodný 0,17 mg
zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 8,5 mg
stearát hořečnatý 1,7 mg
Želatinová kapsle 178,67 mg
Forma sloučeniny A relativní rychlost průniku
Sloučenina A v suspenzi v Hankově prostředí 1
Sloučenina A ve formě X 7
Příklad 1
Želatinová kapsle s obsahem účinné látky 1 mg
Želatinová kapsle připravená mokrou granulací, která má následující složení:
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A kukuřičný škrob monohydrát laktózy, 75 pm povidon K30 zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy
- Granulace laurylsulfát sodný čištěná voda
- Vnější fáze stearát hořečnatý
Bílá neprůhledná želatinová kapsle o velikosti 3, celkem mg mg
103,33 mg
4,3 mg
8,5 mg
0,17 mg
Q.S.
1,7 mg
170 mg
Příklad 2
Želatinová kapsle s obsahem účinné látky 10 mg
Želatinová kapsle připravená mokrou granulací, která má následující složení:
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A kukuřičný škrob mg mg
-11 CZ 292129 B6 monohydrát laktózy, 75 pm povidon K30 zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy
94,33 mg
4,3 mg
8,5 mg
- Granulace
laurylsulfát sodný čištěná voda 0,17 mg Q.S.
10 - Vnější fáze
stearát hořečnatý Bílá neprůhledná želatinová kapsle o velikosti 3, celkem 1,7 mg 170 mg
15
Příklad 3
Želatinová kapsle s obsahem účinné látky 30 mg
Želatinová kapsle připravená mokrou granulací, která má následující složení:
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A30 mg kukuřičný škrob51 mg laktóza monohydrát, 75 pm 74,33mg povidon K30 4,3 mg zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 8,5 mg
- Granulace laurylsulfát sodný čištěná voda
Vnější fáze stearát hořečnatý
Bílá neprůhledná želatinová kapsle o velikosti 3, celkem
0,17 mg Q.S.
1,7 mg
170 mg
Příklad 4
Želatinová kapsle s obsahem účinné látky 30 mg
Želatinová kapsle připravená mokrou granulací, která má následující složení:
- Vnitřní fáze mikronizovaná sloučenina A 30 mg kukuřičný škrob 51 mg laktóza monohydrát, 75 pm 73,65 mg povidon K30 4,3 mg zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 8,5 mg
-12CZ 292129 B6
- Granulace
laurylsulfát sodný 0,85 mg
5 čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze
stearát hořečnatý 1,7 mg
io Bílá neprůhledná želatinová kapsle
o velikosti 3, celkem 170 mg
Příklad 5
Tableta s obsahem účinné látky 1 mg
- Vnitřní fáze
mikronizovaná sloučenina A 1 mg
kukuřičný škrob 50 mg
laktóza monohydrát, 75 pm 130 mg
hydroxypropylmethylcelulóza, 6 mPa.s 6 mg
zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 10 mg
- Granulace
laurylsulfát sodný 1 mg
čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze
stearát hořečnatý 2 mg
Tableta celkem 200 mg
Příklad 6
Tableta s obsahem účinné látky 10 mg
- Vnitřní fáze
mikronizovaná sloučenina A 10 mg
kukuřičný škrob 50 mg
laktóza monohydrát, 75 pm 211,5 mg
hydroxypropylmethylcelulóza, 6 mPa.s 9 mg
sodná sůl karboxymethylškrobu 15 mg
laurylsulfát sodný 1,5 mg
Granulace
čištěná voda Q.S.
-13CZ 292129 B6
- Vnější fáze stearát hořečnatý Tableta celkem mg
300 mg
Příklad 7
Tableta s obsahem účinné látky 30 mg
- Vnitřní fáze
mikronizovaná sloučenina A kukuřičný škrob monohydrát laktózy, 200 pm povidon K30 zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy laurylsulfát sodný 30 mg 80 mg 252 mg 12 mg 20 mg 2 mg
- Granulace
čištěná voda Q.S.
- Vnější fáze
stearát hořečnatý 4 mg
Tableta celkem 400 mg
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4—dichlorfenyl)-4-metiiylpyrazol-3-karboxamidu vzorce I:
    jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo jednoho z jeho solvátů, vyznačující se t í m , že obsahuje
    - 0,5 až 20 hmotnostních % účinné složky v mikronizované formě,
    - 0,05 až 0,5 hmotnostních % (C8-Ci2)alkylsulfátu sodného,
    -14CZ 292129 B6
    - 2,5 až 10 hmotnostních % dezintegračního činidla, a farmaceutické vehikulum, přičemž tento prostředek se zpracovává mokrou granulací.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje:
    - 0,5 až 20 hmotnostních % N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu v mikronizované formě,
    - 0,05 až 0,5 hmotnostních % lauiylsulfátu sodného,
    - 2,5 až 10 hmotnostních % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy,
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje:
    - 0,5 až 20 hmotnostních % N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu v mikronizované formě,
    - 0,1 hmotnostních % laurylsulfátu sodného,
    - 5 hmotnostních % zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy,
    - 1 až 10 hmotnostních % pojivá,
    - 0,2 až 5 hmotnostních % maziva, a ředidlo v dostatečném množství do 100 %.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž3,vyznačující se tím, že je ve formě želatinových kapslí, tablet, sáčků nebo prášků.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě želatinové kapsle, která má následující složení vyjádřené ve hmotnostních %:
    - Vnitřní fáze:
    N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4methylpyrazol-3-karboxamid v mikronizované formě 0,59 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktózy, 75 mikrometrů 60,78 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 5 %
    - Granulace:
    laurylsulfát sodný 0,1% voda Q.S.
    - Vnější fáze:
    stearát hořečnatý 1 %
    -15í
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě želatinové kapsle, která má následující složení vyjádřené ve hmotnostních %:
    - Vnitřní fáze
    N-piperidin-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid v mikronizované formě 5,88 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktózy, 75 mikrometrů 55,49 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 5 %
    - Granulace laurylsulfát sodný 0,1% voda Q.S.
    - Vnější fáze stearát hořečnatý 1 %
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě želatinové kapsle, která má následující složení vyjádřené ve hmotnostních %:
    - Vnitřní fáze
    N-piperidin-5-(4-chlorfenyl}-l-(2,4-dichlorfenyl)-4methylpyrazol-3-karboxamidu v mikronizované formě 17,64 % kukuřičný škrob 30 % monohydrát laktózy, 75 mikrometrů 43,73 % povidon K30 2,53 % zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy 5 %
    - Granulace laurylsulfát sodný 0,1% voda Q.S.
    - Vnější fáze stearát hořečnatý 1 %
  8. 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle některého z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že:
    (a) se účinná složka, dezintegrační činidlo a alkylsulfát sodný míchá při teplotě místnosti s ředidlem, pojivém a případně barvivém, (b) tato směs se smáčí čištěnou vodou, (c) takto získaná mokrá hmota se suší a třídí, načež (d) se k takto získaným suchým tříděným zrnům přidává mazivo a případně antiadhezní činidlo, činidlo usnadňující tečení, barvivo a/nebo aromatické činidlo.
    -16CZ 292129 B6
  9. 9. Způsob podle nároku 8 pro výrobu farmaceutického prostředku podle některého z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že se alkylsulfát sodný přidává ve fázi (b).
  10. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že (a) se smísí při teplotě místnosti účinná složka, zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy a laurylsulfát sodný s monohydrátem laktózy, kukuřičným škrobem a povidonem K 30, (b) tato směs se smáčí čištěnou vodou, (c) takto získaná mokrá hmota se suší a třídí, načež (d) se k takto získaným suchým a tříděným zrnům přidá stearát hořečnatý.
CZ19993441A 1997-03-28 1998-03-27 Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy CZ292129B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703835A FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1997-03-28 Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ344199A3 CZ344199A3 (cs) 2000-01-12
CZ292129B6 true CZ292129B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=9505295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993441A CZ292129B6 (cs) 1997-03-28 1998-03-27 Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6893659B2 (cs)
EP (1) EP0969832B1 (cs)
JP (1) JP3805797B2 (cs)
KR (1) KR100479521B1 (cs)
CN (1) CN1126543C (cs)
AR (1) AR012160A1 (cs)
AT (1) ATE202703T1 (cs)
AU (1) AU740486B2 (cs)
BR (1) BR9808429A (cs)
CA (1) CA2284051C (cs)
CO (1) CO4950527A1 (cs)
CY (2) CY2275B1 (cs)
CZ (1) CZ292129B6 (cs)
DE (1) DE69801045T2 (cs)
DK (1) DK0969832T3 (cs)
DZ (1) DZ2453A1 (cs)
EE (1) EE04578B1 (cs)
ES (1) ES2161049T3 (cs)
FR (1) FR2761266B1 (cs)
GR (1) GR3036382T3 (cs)
HR (1) HRP980163B1 (cs)
HU (1) HU224838B1 (cs)
ID (1) ID22973A (cs)
IL (1) IL131818A (cs)
IS (1) IS1960B (cs)
MY (1) MY121733A (cs)
NO (1) NO321615B1 (cs)
NZ (1) NZ337736A (cs)
PL (1) PL191107B1 (cs)
PT (1) PT969832E (cs)
RS (1) RS49606B (cs)
RU (1) RU2193886C2 (cs)
SA (1) SA98190095B1 (cs)
SI (1) SI0969832T1 (cs)
SK (1) SK283265B6 (cs)
TR (1) TR199902236T2 (cs)
TW (1) TW565450B (cs)
UA (1) UA49056C2 (cs)
WO (1) WO1998043636A1 (cs)
ZA (1) ZA982609B (cs)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL156445A0 (en) * 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA05004115A (es) * 2002-10-18 2005-06-22 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor cannabionoide y usos de los mismos.
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
CA2524397A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
AU2005278781B2 (en) 2004-07-12 2009-06-18 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
CA2584806C (en) 2004-11-01 2014-06-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
CN101065115A (zh) * 2004-11-24 2007-10-31 默克公司 取代酰胺的液体和半固体口服药物制剂
JP2008523684A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ インテリジェントポースボタン
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
MX2007012213A (es) 2005-04-06 2007-12-10 Hoffmann La Roche Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2007009682A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Oral pharmaceutical formulations comprising substituted pyrazoline compounds
ES2348374B1 (es) * 2005-07-15 2011-08-02 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
EP1745783A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
CA2621470A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
EA015107B1 (ru) * 2006-05-31 2011-06-30 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Серосодержащие производные пиразола в качестве избирательных антагонистов рецептора каннабиноидов св
US7786144B2 (en) 2006-05-31 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US20100076022A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
WO2008047544A1 (en) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010008719A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Schering Corporation Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
IT1390848B1 (it) * 2008-07-31 2011-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
IT1393930B1 (it) * 2009-02-25 2012-05-17 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1395724B1 (it) 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
IT1396951B1 (it) 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US10554908B2 (en) * 2016-12-05 2020-02-04 Facebook, Inc. Media effect application
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
AU2018277520B2 (en) 2017-05-31 2022-03-17 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as C5a inhibitors
MX2020006459A (es) 2017-12-22 2020-11-06 Chemocentryx Inc Compuestos de anillos fusionados 6,5 diaril sustituidos como inhibidores de c5ar.
BR112020019822A2 (pt) 2018-04-02 2021-03-16 Chemocentryx, Inc. Profármacos de antagonistas bicíclicos fundidos de c5ar
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
EP3924058B1 (en) 2019-02-13 2026-01-07 Merck Sharp & Dohme LLC 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR656354A (fr) * 1927-11-07 1929-05-07 British Maxium Ltd Procédé de purification des métaux
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US5087454A (en) * 1990-07-30 1992-02-11 American Home Products Corporation Ibuprofen tablet
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
IL116674A (en) * 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability

Also Published As

Publication number Publication date
IS1960B (is) 2004-11-15
HRP980163A2 (en) 1998-12-31
DE69801045D1 (de) 2001-08-09
CZ344199A3 (cs) 2000-01-12
NZ337736A (en) 2001-02-23
EP0969832A1 (fr) 2000-01-12
IL131818A0 (en) 2001-03-19
HUP0001894A3 (en) 2002-01-28
NO994706L (no) 1999-11-25
DE69801045T2 (de) 2002-03-14
AU7052798A (en) 1998-10-22
ATE202703T1 (de) 2001-07-15
JP2001517224A (ja) 2001-10-02
CN1126543C (zh) 2003-11-05
DZ2453A1 (fr) 2004-07-14
ZA982609B (en) 1998-09-30
YU47099A (sh) 2002-06-19
HRP980163B1 (en) 2002-10-31
EP0969832B1 (fr) 2001-07-04
GR3036382T3 (en) 2001-11-30
WO1998043636A1 (fr) 1998-10-08
RS49606B (sr) 2007-06-04
AR012160A1 (es) 2000-09-27
EE9900441A (et) 2000-04-17
TW565450B (en) 2003-12-11
CA2284051A1 (en) 1998-10-08
CA2284051C (en) 2005-01-11
SK283265B6 (sk) 2003-04-01
ES2161049T3 (es) 2001-11-16
RU2193886C2 (ru) 2002-12-10
CY2275B1 (en) 2003-07-04
US6893659B2 (en) 2005-05-17
HU224838B1 (en) 2006-03-28
TR199902236T2 (xx) 1999-12-21
IL131818A (en) 2003-07-31
SA98190095B1 (ar) 2006-06-18
FR2761266A1 (fr) 1998-10-02
JP3805797B2 (ja) 2006-08-09
CY2006005I1 (el) 2009-11-04
PL191107B1 (pl) 2006-03-31
NO994706D0 (no) 1999-09-27
CY2006005I2 (el) 2009-11-04
FR2761266B1 (fr) 1999-07-02
KR100479521B1 (ko) 2005-03-30
US20030003145A1 (en) 2003-01-02
BR9808429A (pt) 2000-05-23
MY121733A (en) 2006-02-28
UA49056C2 (uk) 2002-09-16
SK130999A3 (en) 2000-03-13
AU740486B2 (en) 2001-11-08
ID22973A (id) 1999-12-23
SI0969832T1 (cs) 2001-12-31
DK0969832T3 (da) 2001-10-22
PT969832E (pt) 2001-11-30
KR20010005752A (ko) 2001-01-15
HK1022831A1 (en) 2000-08-25
PL335942A1 (en) 2000-05-22
CN1251524A (zh) 2000-04-26
IS5190A (is) 1999-09-23
HUP0001894A2 (hu) 2001-04-28
EE04578B1 (et) 2006-02-15
NO321615B1 (no) 2006-06-12
CO4950527A1 (es) 2000-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292129B6 (cs) Farmaceutický prostředek pro orální podávání derivátu N-piperidin-3-pyrazolkarboxamidu, jeho solí nebo solvátů a způsob jeho přípravy
DE3783739T2 (de) Spheroiden.
EP3981399A1 (en) Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
EP2037891A1 (de) Tablette enthaltend candesartan cilexetil
US20140154330A1 (en) Spherical particles of clopidogrel bisulfate, pharmaceutical composition comprising the same, and preparation method thereof
CN111514142A (zh) 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
MX2011011937A (es) Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico.
EA015440B1 (ru) Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата
DE112006001853T5 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Clopidogrel-Bisulphat enthalten
DE60105243T2 (de) Oral anzuwendende tramadolhaltige Teilchen zur einmal täglichen Verabreichung
US8962018B2 (en) Oral formulation of anhydrous olanzapine form I
US20120027857A1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions comprising o-desmethyl-venlafaxine
MXPA99008722A (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino- 3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates
HK1022831B (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates
WO2024225996A1 (en) A new pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
TR2025015320T2 (tr) Eltrombopag olami̇n i̇çeren yeni̇ bi̇r farmakoloji̇k tablet bi̇leşi̇mi̇
TR2022002172A1 (tr) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with wet granulation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140327