DE112006001853T5

DE112006001853T5 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Clopidogrel-Bisulphat enthalten

Info

Publication number: DE112006001853T5
Application number: DE112006001853T
Authority: DE
Inventors: Jeong Yongin Ku; Dong-Kwon Seongnam Lim; Eun-Young Suwon Yang; Tae-Kun Yongin An; Eun-Kyung Yongin Jeon; Kwang-Do Anyang Choi; Yong-Sik Yongin Youn; Tae-Hyoung Changwon Kim; Hea-Ran Icheon Suh; Chang-Ju Kim
Original assignee: CJ CheilJedang Corp
Current assignee: CJ CheilJedang Corp
Priority date: 2005-07-14
Filing date: 2006-07-14
Publication date: 2008-05-15
Also published as: GB2442664A; KR20070009851A; US20090042930A1; WO2007008045A1; GB0801341D0; JP2009501214A

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Clopidogrel-Bisulphat und vorgelierte Stärke.

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Clopidogrel-Bisulphat enthalten und insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Clopidogrel-Bisulphat enthält, um die Stabilität von Clopidogrel zu verbessern.
Technischer Hintergrund
Clopidogrel ist ein rechtsdrehendes Enantiomer von Methyl-alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro[3,2-c]thienopyridyl)(2-chlorphenyl)-acetat, das in US 4,847,265 offenbart ist. Gemäß US 4,847,265 ist Clopidogrel als Medikament für die Prophylaxe und Behandlung von Thromboembolie wie etwa Thrombose oder Myokardinfarkt nützlich, indem es als Thrombozytenaggregationshemmer wirkt.
EP 281 459 offenbart Clopidogrel-Bisulphat, das hergestellt wird, um die Stabilität und Löslichkeit von Clopidogrel zu verbessern. EP 281 459 offenbart jedoch nicht den Polymorphismus polymorpher Kristallformen von Clopidogrel-Bisulphat.
In US 6,429,210 wurde jedoch entdeckt, dass Clopidogrel-Bisulphat in verschiedenen polymorphen Kristallformen vorliegen kann, die sich hinsichtlich ihrer Stabilität, physikalischen Eigenschaften, spektralen Merkmalen und in dem Verfahren, durch das die verschiedenen polymorphen Kristallformen hergestellt werden, unterscheiden. In US 6,429,210 wird das in EP 281 459 offenbarte Clopidogrel-Bisulphat als Kristallform I bezeichnet und ein neues in US 6,429,210 offenbartes polymorphes Sulfat wird als Kristallform II bezeichnet. Außerdem ist in US 6,429,210 ein Verfahren zur Herstellung des neuen polymorphen Sulfats offenbart. Gemäß US 6,429,210 ist das Pulver der Kristallform II kompakter und viel weniger elektrostatisch als Kristallform I und kann daher besserer zu einer Formulierung weiterverarbeitet werden. Clopidogrel-Bisulphat ist in seiner polymorphen Kristallform II insbesondere thermodynamisch stabiler als Kristallform I. Da eine solche thermodynamische Stabilität zu einer verzögerten Zersetzung von Medikamenten im Zeitverlauf führt, enthält Plavix^®, ein kommerziell erhältliches Clopidogrel-Bisulphat, Kristallform II gemäß US 6,429,210 als aktiven Bestandteil.
Bei dem in US 6,429,210 offenbarten Verfahren zur Herstellung von Kristallform II ergeben jedoch die Mutterlaugen, aus denen Kristallform I erhalten wird, nach einem Zeitraum von 3-6 Monaten Kristallform II. Im Hinblick auf das Verfahren zur Herstellung von Kristallform II, das in US 6,429,210 offenbart ist, erfordert Kristallform II von Clopidogrel-Bisulphat einen wesentlich höheren Zeit- und Arbeitsaufwand als Kristallform I. Trotz dieser Problematik eines höheren Zeit- und Arbeitsaufwands wird Kristallform II aufgrund ihrer hohen Stabilität in Medikamenten über den Zeitverlauf, der auf ihre thermodynamische Stabilität zurückzuführen ist, noch immer kommerziell verwendet. In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich „Stabilität" auf eine Tendenz, dass eine relative Menge an Verunreinigungen und/oder zersetzten Produkten, die während der Formulierung und/oder Lagerung gebildet werden können, minimiert ist.
Wenn jedoch die Verwendung von Kristallform I von Clopidogrel-Bisulphat eine gleich gute oder bessere Stabilität gewährleistet als die Verwendung von Kristallform II, so besteht kein Anlass für die Verwendung von Kristallform II von Clopidogrel-Bisulphat, deren Herstellungsdauer um 3 oder mehr Monate länger ist, als derjenige für Kristallform I. Dementsprechend kann in diesem Fall die Verwendung von Kristallform I des Clopidogrel-Bisulphats hinsichtlich Zeit und Arbeitsaufwand vorteilhaft sein.
Beschreibung der Zeichnung
1 ist eine Graphik, welche die Ergebnisse des Auflösungstests an Tabletten veranschaulicht, die gemäß der Beispiele 1 und 2 und der Vergleichsbeispiele 1-4 gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Technisches Problem
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung untersuchten Clopidogrel-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen Clopidogrel-Bisulphat eine hohe Stabilität besitzt und sie vollendeten die in der vorliegenden Anmeldung offenbarte Erfindung.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Clopidogrel-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die dazu geeignet sind, die Stabilität von Clopidogrel-Bisulphat zu verbessern.
Technische Lösung
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Clopidogrel-Bisulphat und vorgelierte Stärke umfasst.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung kann die Menge an Clopidogrel-Bisulphat im Bereich von 30-40 Gewichtsanteilen liegen und die Menge der vorgelierten Stärke kann im Bereich von 10-70 Anteilen liegen. Außerdem kann die Clopidogrel-Bisulphat-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin ein Additiv enthalten, das üblicherweise auf dem technischen Gebiet der Pharmazie verwendet wird.
In der Clopidogrel-Bisulphat-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann das Clopidogrel-Bisulphat Kristallform I oder Kristallform II sein. Wenn das Clopidogrel-Bisulphat Kristallform I ist, so kann eine Stabilität erreicht werden, die gleich gut oder höher ist, als bei der Verwendung der kommerziell erhältlichen Kristallform II. Wenn das Clopidogrel-Bisulphat Kristallform II ist, so kann eine höhere Stabilität erhalten werden, als wenn kommerziell erhältliche Kristallform II verwendet wird.
Die gelierte Stärke der pharmazeutischen Zusammensetzung kann eine beliebige vorgelierte Stärke sein. Beispielsweise kann die vorgelierte Stärke ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus vorgelierter Maisstärke, vorgelierter Kartoffelstärke, vorgelierter Weizenstärke und einem Gemisch davon.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer Festphasenzubereitung mit verschiedenen Formen formuliert sein. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer vielfältigen pharmazeutischen Festphasenzubereitung in Form von insbesondere Granulat, Tabletten oder Kapseln vorliegen.
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung führten Forschungen zur Verbesserung der Stabilität von Clopidogrel-Bisulphat durch und sie entdeckten, dass die Stabilität von Clopidogrel-Bisulphat wesentlich zunimmt, wenn Clopidogrel-Bisulphat formuliert wird, indem Clopidogrel-Bisulphat mit vorgelierter Stärke vermischt wird. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die Clopidogrel-Bisulphat und vorgelierte Stärke umfasst, die dazu geeignet ist, die Stabilität von Clopidogrel-Bisulphat zu verbessern.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung kann die Menge an Clopidogrel- Bisulphat im Bereich von 30-40 Gewichtsanteilen liegen und die Menge der vorgelierten Stärke kann im Bereich von 10-70 Gewichtsanteilen liegen. Wenn die Mengen an Clopidogrel-Bisulphat und vorgelierter Stärke innerhalb dieser Bereiche liegen, so kann das Clopidogrel-Bisulphat effektiv stabil sein. Die Mengen an Clopidogrel-Bisulphat und vorgelierter Stärke sind jedoch nicht darauf begrenzt. Wenn die Menge an vorgelierter Stärke größer ist als 10 Gewichtsanteile, so kann die Stabilität des Clopidogrel-Bisulphats wesentlich zunehmen. Die bevorzugte Menge der vorgelierten Stärke liegt jedoch im Bereich von 15-20 Gewichtsanteilen.
Die vorgelierte Stärke kann die Stabilität des Clopidogrel-Bisulphats, das in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, verbessern und die Geschwindigkeit der Freisetzung des Medikaments kontrollieren.
Die vorgelierte Stärke hat eine Molekülformel von (C₆H₁₀O₅)_n und das Molekulargewicht der vorgelierten Stärke liegt im Bereich von 300-1000. Die vorgelierte Stärke besitzt eine größere Fließfähigkeit und Komprimierbarkeit als eine Stärke, so dass sie als Bindemittel bei einem Trockentablettierverfahren eingesetzt worden ist. In einigen Fällen kann die vorgelierte Stärke zusammen mit einem Verdünner und einem Gleitmittel verwendet werden. Das Gleitmittel kann Magnesiumstearat sein, aber je nach dessen Menge kann sich die Härte oder der Auswurf verschlechtern. Dementsprechend wird im Allgemeinen Stearinsäure oder Natriumstearylfumarat als Gleitmittel verwendet. Die vorgelierte Stärke kann auch in einem Verfahren zur Herstellung von Feuchtgranulat eingesetzt werden und sie weist einen Feuchtigkeitsgehalt von 18-23% auf. Die vorgelierte Stärke ist hygroskopisch und sie wird in einem dicht verschlossenen Behälter in einer dunklen Kältekammer aufbewahrt. Stärke 1500, die einen geringen Feuchtigkeitsgehalt aufweist, enthält 7% Feuchtigkeit oder weniger und wird im Allgemeinen für die Formulierung zu einer Kapsel verwendet.
Es wurde berichtet, dass bei der Verwendung von vorgelierter Stärke, wie etwa Stärke 1500, alleine, mit Aspirinen, die durch Feuchtigkeit beeinträchtigt werden können, oder bei der Verwendung von vorgelierter Stärke und mikrokristalliner Cellulose (MCC), wie etwa Avicel, mit Aspirinen, die Stabilität von Aspirinen zunehmen kann. Dies ist darauf zurückzuführen, dass vorgelierte Stärke inhärent dazu neigt, 10-15% Feuchtigkeit in sich zurückzuhalten, so dass die Stärke sämtliche Feuchtigkeit einer Zubereitung entfernen und die Hauptkomponenten vor der Feuchtigkeit selbst und/oder vor einer durch Feuchtigkeit beeinträchtigten Substanz schützen kann (The Effect of Starch 1500 an the Stability of Aspirin Pellets Stored Under Accelerated Conditions Charles R et al., Colorcon, West Point, PA, USA, AAPS, October 2001).
Daher fügten die Erfinder der vorliegenden Anmeldung die vorgelierte Stärke zu Clopidogrel-Bisulphat hinzu und beobachteten eine Zunahme der Stabilität des Clopidogrel-Bisulphats. Wie vorstehend beschrieben, handelt es sich, obwohl bekannt ist, dass die vorgelierte Stärke die Stabilität eines Medikaments, das empfindlich gegenüber Feuchtigkeit ist, verbessert, bei Clopidogrel-Bisulphat nicht um eine feuchtigkeitsempfindliche Substanz und es gab keine Versuche, die Stabilität von Kristallform I von Clopidogrel-Bisulphat durch Zugabe von vorgelierter Stärke zu Clopidogrel-Bisulphat zu verbessern, obwohl eine Notwendigkeit bestand, die Stabilität von Kristallform I von Clopidogrel-Bisulphat zu verbessern. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung entdeckten jedoch, dass, wenn die vorgelierte Stärke zu Clopidogrel-Bisulphat während eines Verfahrens zur Formulierung von Clopidogrel-Bisulphat hinzugefügt wird, Kristallform I von Clopidogrel-Bisulphat eine Stabilität aufweist, die gleich oder besser ist als die von Kristallform II von Clopidogrel-Bisulphat und dass die Stabilität von Kristallform II wesentlich zunimmt.
Die in der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendete vorgelierte Stärke kann eine beliebige vorgelierte Stärke sein. Beispielsweise kann die vorgelierte Stärke ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus vorgelierter Maisstärke, wie etwa Stärke 1500, vorgelierter Kartoffelstärke, vorgelierter Weizenstärke und einem Gemisch davon. Die vorgelierte Stärke kann insbesondere Stärke 1500 sein, bei der es sich um eine vorgelierte Maisstärke mit einem geringen Feuchtigkeitsgehalt handelt.
Die Zusammensetzung, die Clopidogrel-Bisulphat und vorgelierte Stärke enthält, kann gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zu einer festen Zubereitung formuliert werden. Je nach Art der formulierten Dosierungsform können weiterhin verschiedene Additive, die üblicherweise auf dem Gebiet der Pharmazie verwendet werden, zu der Zusammensetzung, die Clopidogrel-Bisulphat und vorgelierte Stärke enthält, hinzugefügt werden.
Ein Additiv, das weiterhin zu der Zusammensetzung zugegeben werden soll, kann abhängig von der formulierten Dosierungsform variieren. Beispielsweise kann die Zusammensetzung weiterhin ein herkömmliches Additiv enthalten, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Verdünnungsmittel, einem Gleitmittel, einem Desintegrationsmittel, einem Bindemittel, etc.
Das Verdünnungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus einer mikrokristallinen Cellulose (MCC), wie etwa Avicel; Dextrose; Stärke; Saccharose; Lactose; Sorbitol; Mannitol; Calciumphosphat, wie etwa Bicalcium, Tricalcium; und einem Gemisch davon. Das Verdünnungsmittel ist jedoch nicht auf diese begrenzt. Wenn das Verdünnungsmittel MCC ist, so kann die Menge an MCC im Bereich von 10-90 Gew.%, vorzugsweise 20-40 Gew.% liegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheitsdosis-Formulierung.
Das Gleitmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus leichter wasserfreier Kieselsäure; metallischem Stearat, wie etwa Magnesiumstearat; Talk; Stearinsäure; Natriumstearylfumarat; hydriertem Pflanzenöl; Wachs mit einem hohen Schmelzpunkt und einem Gemisch davon, aber das Gleitmittel ist nicht auf diese begrenzt. Die Menge an Gleitmittel kann im Bereich von 0,2 bis 2 Gew.% liegen, aber vorzugsweise bei etwa 0,75 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheitsdosis-Formulierung.
Das Desintegrationsmittel kann Stärkeglykolsäurenatrium, wie etwa Primojel; Stärke; Alginsäure oder ein Natriumsalz davon; Talk; Maisstärke oder ein Gemisch davon sein.
Das Bindemittel kann Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilikat, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Copovidon oder ein Gemisch davon sein. Ein Lösungsmittel, das für die Herstellung der Tabletten verwendet wird, kann Wasser, Ethanol oder niedere Alkohole, wie etwa Isopropanol sein.
Die Zusammensetzung kann gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weiterhin zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Additiven weitere Additive enthalten, die auf dem Gebiet der Pharmazie üblicherweise verwendet werden, abhängig von der Dosierungsform, die formuliert wird. Beispielsweise können weitere Additive u.a. ein azeotropes Gemisch, ein Absorptionsmittel, ein Farbstoff, ein Geschmacksstoff oder ein Süßstoff sein.
Die Zusammensetzung wird gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorzugsweise zu Tabletten formuliert. Ein Verfahren zur Formulierung der Zusammensetzung zu Tabletten kann ein Nassgranulierungsverfahren, ein Trockengranulierungsverfahren oder ein direktes Pressverfahren sein. Die Menge an Clopidogrel-Bisulphat, welches ein aktiver Bestandteil ist, beträgt 75 mg pro Einheit, was im Bereich von 30-40 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der herkömmlichen Tabletten liegt, und das Ausmaß des Mischens muss beim Vermischen der Zusammensetzung nicht berücksichtigt werden.
Dementsprechend kann die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem einfach ein aktiver Bestandteil, Stärke 1500 und Avicel PH 102 vermischt werden und das Gemisch dann zusätzlich mit einem Gleitmittel, wie etwa Natriumstearylfumarat vermischt wird. Die hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung wird dann zu einer Tablette formuliert.
Die unter Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gebildete Tablette kann mit einer Filmbeschichtungsschicht bedeckt werden. Die Filmbeschichtungsschicht kann aus einem beliebigen Polymer gebildet sein, das eine Filmbeschichtungsschicht bilden kann. Die verwendete Menge an Polymer kann so gering wie möglich sein, um die Größe der Tablette zu kontrollieren und um die Tablette effektiv herzustellen. Die Menge an Polymer kann im Bereich von etwa 1-10 Gew.% liegen, vorzugsweise bei etwa 3-5 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge der Formulierung.
Die Beschichtung kann nach einem herkömmlichen Beschichtungsverfahren erfolgen. Insbesondere kann die Beschichtung durch wässriges Beschichten mittels eines Trommelbeschichtungs (Pan-Coating)-Verfahrens, das für die Beschichtung von Tabletten verwendet wird, durchgeführt werden. Beispielsweise wird bei einer wässrigen Beschichtung mittels eines üblichen Pan-Coating Verfahrens, kommerziell erhältliches Opadry AMB (Aqueous Moisture Barrier), ein Beschichtungsmittel, das 45,52% PVA (Polyvinylalkohol) enthält und von Colorcon Co. erhältlich ist, in Wasser suspendiert, um eine Beschichtungslösung herzustellen, und anschließend wird ein Pan-Coater, wie etwa ein Hi-Coater, mit der Beschichtungslösung gefüllt. Dann erfolgt das Beschichten bei einer Einlasstemperatur von 50-80 °C und einer Auslasslufttemperatur von etwa 30-45 °C. Das beschichtete Produkt wird unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens, wie etwa eines Trocknungsverfahrens unter Verwendung von trockener Luft für 30 min, getrocknet, um eine Filmbeschichtungsschicht zu bilden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weiterhin zusätzlich zu den für die Formulierung verwendeten Additiven ein im Fachbereich bekanntes Stabilisierungsmittel enthalten, um je nach Bedarf die Zersetzung eines aktiven Bestandteils zu verhindern. Das Stabilisierungsmittel kann ein Antioxidanz, wie etwa Ascorbylpalmitat, Ascorbylstearat; ein wässriges Chelatisierungsmittel, wie etwa Natriumethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Natriumascorbat oder dergleichen sein.
Vorteilhafte Wirkungen
Wie vorstehend beschrieben, kann gemäß der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Clopidogrel-Bisulphat-Zusammensetzung erhalten werden, in der die Stabilität von Clopidogrel-Bisulphat signifikant verbessert ist, indem Clopidogrel-Bisulphat mit einer vorgelierten Stärke vermischt wird.
Beste Durchführungsweise
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben. Diese Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht einschränken.
<Beispiel>
Beispiele 1 und 2 und Vergleichsbeispiele 1-4
(1) Herstellung von Tabletten

Tabletten wurden unter Verwendung von aktiven Bestandteilen und Additiven in Zusammensetzungsverhältnissen gemäß der Beispiele 1 und 2 und der Vergleichsbeispiele 1-4, die jeweils in Tabelle 1 dargestellt sind, hergestellt. In jedem der Beispiele 1 und 2 und in den Vergleichsbeispielen 1-3 wurden alle Bestandteile außer Natriumstearylfumarat in einem in Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzungsverhältnis unter Verwendung eines Mischers vermischt und anschließend wurde Natriumstearylfumarat zugegeben und vollständig vermischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Drehpresse (Korsch PH106) gepresst, so dass es zu 100.000 weißen Tabletten formuliert wurde. Das Gewicht einer Einheitstablette betrug 248 mg. Tabelle 1

Zusammensetzung	Gewicht (mg)
	Vergleichsbeispiel 1	Beispiel	Vergleichsbeispiel 2	Vergleichsbeispiel 3	Beispiel 2	Vergleichsbeispiel 4
Kristallform I von Clopidogrel-Bisulfat	97,875	97,875	97,875	97,875	97,875	97,875
Avicel	147,625	91,925	91,925	91,925	84,425	31,0
Stärke 1500		55,7			55,7
Mannitol			55,7			68,925
PEG						34,0
Hydriertes Rhizinusöl						3,3
L-HPC						12,9
Kollidon VA 64				55,7
Crosscarmelosenatrium					7,5
Natrium-stearylfumarat	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
Gewicht	248	248	248	248	248	248

In Vergleichsbeispiel 4 wurden ein aktiver Bestandteil, Mannitol, Avicel, PEG und L-HPC in einem in Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzungsverhältnis vermischt und dann unter Verwendung von hydriertem Rhizinusöl granuliert. Dann wurde das resultierende Granulat durch ein 18-Mesh-Sieb gesammelt und dann unter Verwendung eines Luftstrom-Trockners bei einer Temperatur im Bereich von 40-45 °C getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde durch ein 20-Mesh-Sieb einheitlich angeordnet und dann unter Verwendung einer Rotationspresse (Korsch PH 106) gepresst, um 100.000 weiße Tabletten herzustellen. Das Gewicht einer Einheitstablette betrug 248 mg. Das gemäß Vergleichsbeispiel 4 hergestellte Pellet ist dasselbe wie ein kommerziell erhältliches, unter Verwendung von Kristallform II von Clopidogrel-Bisulphat formuliertes Plavix, außer dass anstelle von Kristallform II von Clopidogrel-Bisulphat Kristallform I verwendet wurde.
(2) Herstellung und Beschichtung der Beschichtungssuspension
Jede der hergestellten Tabletten wurde in eine Beschichtungstrommel (Hi-Coater) gegeben und die Auslassluft-Temperatur wurde bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30-40 °C gehalten. 12 g Opadry AMB (erhalten von Colorcon Co.) Beschichtungsmittel wurden in 48 g Wasser suspendiert, um eine Beschichtungslösung herzustellen. Die Beschichtungslösung wurde auf die trockenen Tabletten gesprüht, wobei ein Spray verwendet wurde, das mit Luftdruck betrieben wurde, und anschließend wurde mit Luft für etwa 10 min getrocknet. Die Menge der erhaltenen beschichteten Schicht betrug 4,83% jedes Pellets. Das durchschnittliche Gewicht jedes Pellets lag im Bereich von 256-264 mg.
Versuchsbeispiel 1: Auflösungstest
Vergleichende Auflösungstests an Tabletten, die gemäß der Beispiele 1 und 2 und der Vergleichsbeispiele 1-4 hergestellt wurden und einem Plavix, das kommerziell von Sanofi-Synthelabo Co. erhältlich ist, wurden durchgeführt.

Auflösungstests wurden gemäß Auflösungstest Artikel 2 des Allgemeinen Tests der koreanischen Pharmakopeia (Dissolution Test Article 2 of General Test of Korea Pharmacopeia) durchgeführt. Die Bedingungen einer Pufferlösung sind 37 °C, 50 Upm und ein pH-Wert von 2,0. Die Proben wurden 15, 30 und 60 Minuten nach Beginn der Auflösungstests entnommen. Die Analyse der Proben erfolgte mittels Chromatographie unter den in Tabelle 2 angegebenen Bedingungen. Tabelle 2

Säule	Edelstahlsäule gefüllt mit ULTRON ES-OVM in einer stationären Phase (Länge: 0,15 m, Innendurchmesser: 4,6 mm)
Detektor	Absorptionsdetektor (220 nm)
Fließgeschwindigkeit	0,7 ml/min
Dosis	10,0 μl
Mobile Phase	Lösung S1: Acetonitril = 80:20 (Lösung S1 wurde hergestellt, indem 1,36 g KH₂PO₄ mit 500,0 ml Wasser gelöst wurden und die Gesamtmenge der erhaltenen Lösung dann auf 1000,0 ml ergänzt wurde)

Die in den Verdünnungstests erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 und 1 gezeigt. Tabelle 3

	Verdünnungverhältnis (%)
Zeit (min)	Plavix	Vergleichsbeispiel 1	Beispiel 1	Vergleichsbeispiel 2	Vergleichsbeispiel 3	Beispiel 2	Vergleichsbeispiel 4
0	0	0	0	0	0	0	0
15	70	75	80	94	86	78	73
30	100	100	100	100	100	100	100
60	100	100	100	100	100	100	100

Wie in Tabelle 3 und 1 gezeigt ist, wurde beobachtet, dass 30 Minuten nach Beginn der Auflösung etwa 80% oder mehr der gemäß Beispiel 1 und 2 und Vergleichsbeispiel 1-4 hergestellten Tabletten enthaltenen aktiven Bestandteile freigesetzt waren.
Versuchstest 2: Stabilitätstest
Die gemäß Beispiel 1 und 2 und Vergleichsbeispiel 1-4 hergestellten Tabletten und Plavix (erhalten von Sanofi-Synthelabo Co.) wurden bei 60 °C (relative Feuchtigkeit von 80%) für 4 Wochen gelagert und die Anteile (%) der aktiven Bestandteile, die in den jeweiligen Tabletten enthalten waren, wurden gemessen.
In den jeweiligen Fällen wurden 20 Tabletten zu Pulver zermahlen und dann vermischt. Dann wurden 260,0 mg des pulverförmigen Gemischs in 50 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wurde für 5 Minuten Ultraschallwellen ausgesetzt und unter Verwendung eines Magnetrührers für 30 Minuten gerührt und dann wurde Methanol zugegeben, bis die Menge der resultierenden Lösung 100,0 ml betrug. Die erhaltene Lösung ließ man für 10 Minuten absitzen. Methanol wurde zu 5,0 ml der abgesetzten Lösung zugegeben, bis die Gesamtmenge der Lösung 50,0 ml betrug. Die resultierende Lösung wurde durch eine 0,45 μm-Mikroporenmembran filtriert. An diesem Punkt wurden 5 ml der ursprünglich filtrierten Lösung unbenutzt belassen. Die Analyse des Inhalts wurde unter Chromatographiebedingungen wie in Tabelle 2 gezeigt durchgeführt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4

	Beginn	1 Woche	2 Wochen	3 Wochen	4 Wochen
Plavix	100	96,83	89,59	78,42	81,72
Vergleichsbeispiel 1	100	93,20	90,03	86,22	85,32
Beispiel 1	100	94,98	93,76	93,05	90,52
Vergleichsbeispiel 2	100	94,80	89,20	87,13	84,41
Vergleichsbeispiel 3	100	98,83	87,69	85,72	61,17
Beispiel 2	100	97,17	93,56	88,36	87,89
Vergleichsbeispiel 4	100	96,81	92,29	83,12	75,82

Den in Tabelle 4 gezeigten Ergebnissen zufolge besitzen die Tabletten, die vorgelierte Stärke enthalten, die gemäß Beispiel 1 und 2 hergestellt wurden, eine höhere Stabilität als Plavix und als die gemäß Vergleichsbeispiel 1-4 hergestellten Tabletten.
Zusammenfassung
Es wird eine pharmazeutische Zusammenfassung bereitgestellt, die Clopidogrel-Bisulphat und eine vorgelierte Stärke enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung, in der die Stabilität von Clopidogrel-Bisulphat signifikant verbessert ist, kann durch Vermischen von Clopidogrel-Bisulphat mit der vorgelierten Stärke erhalten werden.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Clopidogrel-Bisulphat und vorgelierte Stärke.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge an Clopidogrel-Bisulphat im Bereich von 30-40 Gewichtsanteilen liegt und die Menge an vorgelierter Stärke im Bereich von 10-70 Gewichtsanteilen liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Clopidogrel-Bisulphat Kristallform I oder Kristallform II ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die vorgelierte Stärke ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus vorgelierter Maisstärke, vorgelierter Kartoffelstärke, vorgelierter Weizenstärke und einem Gemisch davon.
Tablette, die aus der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 gebildet ist.