CZ20003432A3 - Farmaceutické kompozice určené pro trvalé uvolňování peptidů a způsob jejich přípravy - Google Patents
Farmaceutické kompozice určené pro trvalé uvolňování peptidů a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003432A3 CZ20003432A3 CZ20003432A CZ20003432A CZ20003432A3 CZ 20003432 A3 CZ20003432 A3 CZ 20003432A3 CZ 20003432 A CZ20003432 A CZ 20003432A CZ 20003432 A CZ20003432 A CZ 20003432A CZ 20003432 A3 CZ20003432 A3 CZ 20003432A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- peptide
- pharmaceutical composition
- composition according
- hormone
- factor
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 29
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 claims description 25
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 claims description 23
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 9
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 claims description 8
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 claims description 8
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 8
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 6
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 6
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 6
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 5
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 5
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 4
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 4
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims description 4
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 claims description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 4
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 claims description 3
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 claims description 3
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims description 3
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 claims description 3
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 claims description 3
- -1 polymixin B Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 claims description 3
- JVCXXLBLDDZMDG-SDHOMARFSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C(=CC(O)=CC=1C)C)C1=CC=CC=C1 JVCXXLBLDDZMDG-SDHOMARFSA-N 0.000 claims description 2
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 claims description 2
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 claims description 2
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 101710185318 Thymic factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 claims description 2
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 2
- 229930190815 caerulein Natural products 0.000 claims description 2
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001706 ceruletide Drugs 0.000 claims description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 claims description 2
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 claims description 2
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940073475 lysozyme hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 claims description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 claims description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims description 2
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 claims description 2
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 claims 4
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 claims 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 claims 2
- JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N Di-Me ester-(2R, 3E)-Phytochromobilin Natural products NC(N)=NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims 1
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 claims 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 claims 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 claims 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 claims 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 239000002793 bombesin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-UHFFFAOYSA-N salmon calcitonin Chemical compound C=1N=CNC=1CC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NCC(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1C(CCC1)C(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CSSCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nových farmaceutických kompozic, určených pro trvalé uvolňování peptidů a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
US patent 5,595,760 již dříve popsal pevné a polotuhé farmaceutická kompozice určené pro trvalé uvolňování peptidů, které se skládají z gelující a vodou rozpustné soli peptidu, popřípadě kombinované s vhodným monomerním excipientem. Po podání pacientovi tyto kompozice gelují a umožňují trvalé uvolňování po dobu alespoň tří dní.
Tyto kompozice přinášejí výrazné výhody ve srovnání s předchozím stavem techniky co do jednoduchosti jejich výroby a použití.
Podstata vynálezu
Přihlašovatel nyní neočekávaně zjistil, že mohou být získány zlepšené kompozice, které, zatímco používají stejného principu, umožňují získání pomalejšího uvolňování • · • · ft · ft · ft· ft ftft než u běžných kompozic a je možné aby uvolňování probíhalo po jeden, dva nebo tři měsíce a v některých případech i více. Kromě toho je omezen počáteční pík.
Kompozice podle předloženého vynálezu je snazší připravit. Konkrétně doba homogenizace peptidu a síla požadovaná pro míchání jsou silně omezeny. Také vlastnosti kompozic podle předloženého vynálezu jsou homogennější.
Kromě výše uvedených výhod mají při stejném množství peptidu některé z kompozic výhodu v tom, že požadují menší injekční sílu, takže jsou výhodnější při používání. To tudíž umožňuje používat stříkaček s menším průměrem jehly, než by tomu bylo u ekvivalentních kompozic podle dosavadního stavu techniky.
Navíc bylo zjištěno, že tyto kompozice dávají velmi dobré výsledky ve in vivo testech a že jednotlivé experimentální odchylky jsou sníženy, což umožňuje léčit velkou část pacientů účinným způsobem.
Všech těchto výhod bylo dosaženo tím, že peptidu je dán větší specifický povrch než u nematricových (gelujících) kompozic, které jsou známy odborníkům a jsou popsány v americkém patentu 5,595,760. Gelující kompozice podle předloženého vynálezu výhodně používají peptidu, jejichž specifický povrch byl zvýšen na alespoň 4 m2/g a výhodněji na 8 m2/g nebo více a tato vlastnost jim dává pomalejší a pravidelnější profil uvolňování. Kompozice podle předloženého vynálezu se získají použitím speciálního způsobu lyofilizace, která zahrnuje fázi mžikového zmrazení peptidového roztoku, přičemž uvedený způsob bude popsán níže.
Předložený vynález se proto nejprve a především týká pevných nebo polotuhých farmaceutických kompozic, zahrnujících gelující a rozpustnou sůl peptidu popřípadě kombinovanou s vhodným excipientem, přičemž uvedená farmaceutická kompozice je charakterizována tím, že sůl peptidu má vysoký specifický povrch a tím, že pokud je injektováno do těla pacienta, vytváří gel v kontaktu s tělesnými látkami pacienta a uvedený gel je schopný uvolňovat peptid po dlouhou dobu alespoň 15 dní.
Vysokým specifickým povrchem se rozumí specifický povrch větší než ten, který by byl získán lyofilizací zahrnující pomalé zmrazení roztoku soli peptidu. Pod pomalým zmrazením se rozumí zmrazení, které není mžikovým zmrazením, jak je popsáno zde nebo v PCT patentové přihlášce WO 98/47489.
Výhodně má sůl peptidu specifický povrch alespoň 8 m2/g a, pokud je injektována do těla pacienta, vytváří gel v kontaktu s látkami pacientova těla, přičemž uvedený gel je schopný uvolňovat peptid po prodlouženou dobu alespoň 15 dní.
Předložený vynález se proto výhodně týká pevných nebo polotuhých farmaceutických kompozic, zahrnujících gelující a rozpustnou sůl peptidu popřípadě kombinovanou s vhodným excipientem, přičemž uvedená farmaceutická kompozice je charakterizována tím, že sůl peptidu má specifický povrch alespoň 4 nebo 5 m2/g, výhodně 8 m2/g a tím, že pokud je
| • • · | e · • | 9 9 | 9 9 | • · • | « | • |
| • · | • · | 9 | 9 | • · | • | 9 |
| • · | • | • | 9 | • | • | 9 |
| • · · | 99 | • · · | 999 | 9 * |
injektována do těla pacienta, vytváří gel v kontaktu s látkami pacientova těla a uvedený gel je schopný uvolňovat peptid po prodlouženou dobu alespoň 15 dní.
Výrazem peptid se chápe buď peptid nebo protein. Soli peptidů, které mohou být používány podle předloženého vynálezu, mohou být zvoleny obzvláště ze souboru, zahrnujícího soli následujících látek: triptorélin, lanreotid, oktreotid (jak je popsán například v patentu EP 29,579), sloučenina s aktivitou LH-RH, jako je/jsou triptorélin, goserelin, leuprorelin nebo buserelín, antagonista LH-RH, antagonista GPIIb/IIIa, sloučenina s aktivitou podobnou aktivitě antagonisty GPIIb/IIIa, erytropoietin (EPO) nebo jeden z jeho analogů, různé typy interferonu-a, interferonu-β nebo -γ, somatostatin a deriváty somatostatinu jako jsou ty, které jsou popsány v evropském patentu EP 215,171 a somatostatinový analog jako jsou ty, které jsou popsány v americkém patentu US 5,552,520 (tento patent sám zahrnuje seznam dalších patentů, popisujících somatostatinové analogy, a je v předložené přihlášce zahrnut jako reference), insulin, růstový hormon (GH), faktor uvolňující růstový hormon (growth hormone releasing factor - GHRF), peptid uvolňující růstový hormon (growth hormone releasing peptide - GHRP), epidermální růstový faktor (EGF), hormon stimulující melanocyty (MSH), hormon uvolňující thyrotropin (TRH) nebo jeden z jeho derivátů, hormon stimulující štítnou žlázu (thyroid stimulating hormone - TSH), luteinizující hormon (LH), hormon stimulující folikuly (FSH), parathyroidní hormon (PTH) nebo jeden z jeho derivátů, hydrochlorid lysozymu, peptid vztahující se k parathyroidnímu hormonu (parathyroid hormone related peptide - PTHrp), N-terminální peptidový fragment (polohy l->34) lidského PTH, vasopresin nebo jeden z jeho derivátů, oxytocin, kalcitonin, kalcitoninový derivát s podobnou aktivitou jako kalcitonin, peptid vztahující se ke kalcitoninovému genu (calcitonine gene related peptide - CGRP), glukagon, peptid podobný glukagonu (GLP), gastrin, peptid uvolňující gastrin (GRP), sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, lidský placentální laktogen, lidský chorionický gonadotropin (HCG), enkefalin, enkefalinový derivát, faktor stimulující kolonie (CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiny, například interleukin-2, tuftsin, thymopoietin, thymostimulin, tymický humorální faktor (THF), tymický sérový faktor (TSF), derivát tymického sérového faktoru (TSF), thymosin, tymický faktor X, faktor nekrózy nádorů (tumour necrosis factor - TNF), motilin, bombesin nebo jeden z jeho derivátů, jako jsou ty, které jsou popsány v americkém patentu US 5,552,520 (tento patent sám obsahuje seznam dalších patentů, popisujících bombesinové deriváty a je v předložené přihlášce zahrnut jako reference), prolaktin, neurotensin, dynorfin, caerulein, substance P, urokináza, asparagináza, bradykinin, kalikrein, nervový růstový faktor, faktor krve, polymixin B, kolistin, gramicidin, peptid stimulující syntézu proteinů, endotelinu nebo jeden z jeho intestinální polypeptid srážlivosti bacitracin, antagonista vasoaktivní derivátů, (VIP) , adrenokortikotropní hormon (ACTH) nebo jeden z jeho fragmentů, z destiček odvozený růstový faktor (platelet derived growth factor - PDGF), kostní morfogenetický protein (bone morphogenetic protein - BMP), polypeptid • 0 • ··
0 · * 0 «0 0 0 0
0 0· »
aktivující hypofýzovou adenylátcyklázu (pituitary adenylate cyclase aktivating polypeptide - PACAP), neuropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY) a gastrický inhibiční polypeptid (GIP). Libovolná vodou rozpustná sůl peptidu nebo proteinu může být také použita, odborníkem v oboru, bude-li to považováno za vhodné.
Sůl peptidu použitá podle předloženého vynálezu bude výhodně zvolena ze souboru zahrnujícího soli somatostatinu nebo jeho analogů, obzvláště larieotidacetát nebo oktreotidacetát, soli triptorelinu, obzvláště triptorelinacetát, soli kalcitoninu nebo jeho analogů, soli analogů LH-RH hormonu, soli peptidů GH, GHRF, PTH nebo PTHrp a jejich analogy.
Soli peptidů, které mohou být použity podle předloženého vynálezu jsou výhodně farmaceuticky přijatelné soli organických kyselin jako jsou soli kyseliny octové, mléčné, jablečné, askorbové, jantarové, benzoové, methansulfonové nebo toluensulfonové nebo farmaceuticky přijatelné soli anorganických kyselin jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová nebo fosforečná. Soli mohou být obzvláště octany uvedeného peptidu. Rozpustnost soli peptidu však musí být značně vysoká, aby umožnila zmrazení soli peptidu s malým množstvím rozpouštědla.
Specifický povrch soli peptidu je výhodně alespoň 4 nebo 5 m2/g. Výhodněji má sůl peptidu specifický povrch alespoň 10 nebo 15 m2/g. Obzvláště výhodně má sůl peptidu specifický povrch alespoň 20 m2/g nebo dokonce 30 m2/g. Tyto • · · » u
• · 1 <· · I specifické povrchy mohou být získány způsobem popsaným dále nebo v PCT patentové přihlášce WO 98/47489.
Uvedené pevné nebo polotuhé kompozice mohou obsahovat od 0 do 30% excipientu. Excipienty, které mohou být použity podle předloženého vynálezu, jsou farmaceuticky přijatelné excipienty, které usnadňují přípravu kompozic podle předloženého vynálezu a/nebo jejich podávání. Zvolené excipienty mají být vodou rozpustné a biodegradovatelné v kontaktu s tělesnými látkami. Možnosti, které mohou být uvedeny, jsou polyalkoholy jako je mannitol a sorbitol, cukry jako je glukóza a laktóza, povrchově aktivní činidla, organická rozpouštědla nebo polysacharidy. Tyto excipienty však nejsou matricové polymery jako jsou polymery PLGA typu.
Způsob, který se používá pro přípravu farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje lyofilizační krok, který zahrnuje rychlé vnoření zředěného roztoku soli peptidů do média, jehož teplota je nižší než -50 °C.
Rychlé vnoření je chápáno tak, že se jedná o kontakt s médiem o nízké teplotě, který způsobí okamžité zmrznutí roztoku vodou rozpustné látky.
Zředěný roztok soli peptidů znamená roztok, jehož koncentrace uvedené soli peptidů je menší než polovina nasycené koncentrace a výhodně méně než čtvrtina uvedené nasycené koncentrace, přičemž tato koncentrace je alespoň
• · • · • · · * • « · » • · · * • « · · • · · · ii 9 · ·
200 g/1. Sůl peptidu, která může být získána tímto způsobem má vysoký specifický povrch.
Pro lyofilizaci může být roztok zmrazen například na panelu, který plave v nádrži s tekutým dusíkem dříve než je lyofílizace provedena. Výhodně se rychlé vnoření provede vlitím zředěného roztoku soli peptidu na kovový panel při velmi nízké teplotě. Teplota panelu je výhodně nižší než 70 °C a výhodněji nižší než -80 °C nebo dokonce -120 °C. Sůl peptidu, která může být získána tímto vnořením má velmi vysoký specifický povrch, jak je popsán výše.
Výhodněji, s cílem dosáhnout maximální specifický povrch, prudkému vnoření roztoku předchází mikronizace roztoku účinné látky.
Pokud je požadován specifický povrch více než 10 m2/g, výhodně se používá způsob, který zahrnuje mikronizační krok. Specifický povrch získaný u účinné látky po lyofilizaci je výhodně více než 15 m2/g. Tento specifický povrch je ještě výhodněji více než 20 m2/g nebo dokonce 30 m2/g. Vysoké specifické povrchy jsou obzvláště výhodné, neboť síla nutná k injekci je nižší a je možno používat injekční jehly s menším průměrem.
Pro získání velmi vysokého specifického povrchu například může být rozhodnuto nejprve atomizovat roztok rozprašováním z atomizéru na panel o velmi nízké teplotě. Teplota panelu bude nižší než -50 °C, výhodně nižší než -70 °C a výhodněji nižší než -80 °C nebo dokonce -120 °C. Tato teplota může být dosažena například ponořením kovového panelu do média o
velmi nízké teplotě, například do kapalného dusíku. V jedné výhodné variantě předloženého vynálezu je kovový panel dutý a roztok je rozstřikován dovnitř panelu pomocí atomizéru.
Mohou být uvažovány další mrazicí techniky pro získání velmi vysokého specifického povrchu, například atomizace roztoku účinné látky do předem ochlazené lázně látky, která není rozpouštědlem pro sůl peptidu. Látka, která není rozpouštědlem, je výhodně kapalný plyn, například kapalný dusík.
Jinou možností je zmrazení roztoku soli peptidu v chlazeném rotujícím tělese (bubnové zmrazení). Jak bylo uvedeno výše, tento druh zmrazení je výhodně předcházen mikronizací. roztoku soli peptidu.
Specifický povrch účinné látky je příznivý faktor pro dosažení uvolňování po prodlouženou dobu. Částice soli peptidu, které mají stejnou velikost, ale různé specifické povrchy totiž dávají naprosto odlišné výsledky. Pro obměňování získaných specifických povrchů je možno měnit podmínky zmrazení roztoku účinné látky modifikací různých parameterů jako jsou například rychlost ochlazování nebo koncentrace roztoku.
Lyofilizace se provádí za obvyklých podmínek, známých odborníkům v oboru. Když je lyofilizace ukončena, sůl peptidu se zahrne, popřípadě s excipientem, do pevné nebo polotuhé farmaceutické kompozice, jak je popsána výše. Tato pevná nebo polotuhá kompozice může být smíchána s vodou, jak je popsáno v americkém patentu 5,595,760, přičemž se • · • ·» fc fcfcfc * fcfc • fcfc * • •fcfc · • fcfc * fcfcfc fcfc fcfcfc • ♦ • · fc fcfc · • ft · · * fc · · fcfc fc • fcfcfcfc fcfcfc fc * fcfc bere obzvláště v úvahu, že voda může být přítomna v množství, které je menší než 50% množství nutného pro úplné rozpuštění soli peptidu, přičemž je také nutné upravit uvedené množství tak, aby uvedená kompozice získala polotuhou konsistenci.
Pokud je to možné, je výhodně množství přidané vody menší než 30% a výhodněji menší než 10% množství nutného pro úplné rozpuštění soli peptidu.
Podíl peptidu v kompozici podle předloženého vynálezu je určen dobou uvolňování, kterou je požadováno dosáhnout, ale nemůže překročit maximální hodnotu odpovídající limitní koncentraci, při které pevná nebo polotuhá kompozice může být injektována za pomoci stříkačky opatřené jehlou s obvyklým průměrem. Specifický povrch peptidu se může měnit pro zvýšení uvedené limitní koncentrace, je-li to nutné; čím je vyšší specifický povrch peptidu, tím nižší je injekční síla, což umožňuje snížit průměr jehly, který je nutný k injekci.
Například pro lanreotidacetát s vysokým specifickým povrchem (například alespoň 4 m2/g) získaný způsobem lyofilizace, který zahrnuje krok mžikového ochlazení je možné použít polotuhé kompozice s koncentrací 25 nebo 30% hmot. lanreotidacetátu ve vodě (to jest 20,5 nebo 24,6% hmot. čistého lanreotidu). Takové kompozice mohou být snadno injektovány pomocí jehly, která má světlost řádu 1 mm a délku řádu 32 mm.
• to ·· ·· • · to · to · · * · · to· • * * • · « • to to • «· · to» ··
Výhodně kompozice podle předloženého vynálezu, založené na lanreotidacetátu zahrnuji od 20 do 35% a výhodněji od 25 do 30% hmot. lanreotidacetátu.
Smícháni pevné kompozice a vody pro získání polotuhých kompozic se výhodně provádí v zařízení, které sestává ze dvou spolu spojených stříkaček. Například se sůl peptidu vloží do jedné ze stříkaček, která se potom evakuuje a voda se zavede do druhé stříkačky a směs se homogenizuje vzájemnými pohyby obou pístů.
V souvislosti s tím může odborník s výhodou konzultovat PCT patentovou přihlášku WO 97/46202.
Jak bylo uvedeno výše, polotuhé kompozice podle předloženého vynálezu se výhodně používají ve farmaceutické oblasti. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být injektovány do těla pacienta například použitím zařízení, popsaného v americkém patentu č. 5,595,760.
Pokud jsou injektovány do těla pacienta, polotuhé kompozice podle předloženého vynálezu vytvářejí gel v kontaktu s látkami pacientova těla a uvedený gel je schopný uvolňovat peptid po prodlouženou dobu alespoň 15 dní. Doba uvolňování je výhodně alespoň 1 měsíc a výhodněji 2 nebo dokonce 3 měsíce.
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké výrazy uvedené dále mají stejný význam, jaký je obvykle chápán obvyklým odborníkem v oboru, do kterého předložený vynález spadá. Stejně tak všechny publikace, patentové « · # · : jí t « * ·♦ » * » přihlášky, patenty a další reference, které jsou zde uvedeny, jsou zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedený procedur a nemohou být za žádných okolností považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Základní metody:
Měření specifického povrchu
Ve všech následujících příkladech byl specifický povrch soli peptidu určován metodou, nazývanou B.E.T (absorpce jednoduché dusíkové vrstvy na účinné látce), což je způsob dobře známý odborníkům v oboru.
Míšení peptidu a vody
Ve všech následujících příkladech se sůl peptidu a voda míchají v zařízení, které sestává ze dvou navzájem propojených 50 ml stříkaček. Sůl peptidu se vloží do jedné ze stříkaček, která se potom evakuuje, voda se zavede do druhé stříkačky a směs se homogenizuje vzájemnými pohyby obou pístů.
Příklad 1:
Lanreotidacetát se specifickým povrchem 0,61 m2/g se rozpustí ve vodě na koncentraci 30 g/1 a zmrazí se vlitím získaného vodného roztoku do dutého kovového panelu » »· · Λ ·· ·♦ . · «♦ Λ » * · · • · « · · * · · * < < · · · ··«»·· ·«· « * · » · · ««« ·· *·· ♦·» *-* ·· ochlazovaného na vnější straně kapalným dusíkem. Tím se sůl peptidu zmrazí. Potom se provede lyofilizace a získá se lanreotidacetát se specifickým povrchem 5,41 m2/g.
g lanreotidacetátu získaného tímto způsobem se smíchá s 6,927 ml vody pro získání polotuhé pasty. Směs se potom míchá výše uvedeným způsobem pro získání 10,927 g kompaktní, homogenní polotuhé kompozice. Tato kompozice může být přímo používána pro injekci ošetřovanému subjektu.
Příklad 2:
9,0 g lanreotidacetátu se specifickým povrchem 1,73 m2/g se rozpustí v 300 ml vody. Tento roztok se potom rozpráší atomizérem do dutého kovového panelu, jehož dno je ponořeno do kapalného dusíku. Tím se sůl peptidu zmrazí. Potom se provádí lyofilizace a získá se 8,7 g lanreotidacetátu se specifickým povrchem 28,2 m2/g.
g lanreotidacetátu získaného tímto způsobem se smíchá s 7,183 ml vody pro získání polotuhé pasty. Směs se potom míchá výše uvedeným způsobem pro získání 10,183 g kompaktní, homogenní polotuhé kompozice. Tato kompozice může být přímo používána pro injekci ošetřovanému subjektu.
Příklady 3 a 4:
Stejný protokol se použije v následujících dvou příkladech:
g lanreotidacetátu se rozpustí ve sterilní vodě pro získání roztoku o zvolené koncentraci. Tento roztok se • 0 • · *
♦ 9 ·
atomizuje 500 ml sprejerem, jehož tryska je upravena tak, aby se získaly co nejjemnější kapičky. Takto získané kapičky se rozprašují do dutého panelu, jehož dno je ponořeno do kapalného dusíku. Dvě teplotní sondy se vsunou do panelu před rozprašováním, aby mohly být monitorovány změny teploty produktu.
Jakmile se produkt zmrazí, panel se vloží do lyofilizačního zařízení při teplotě přibližné -54 °C.
Teplota produktů a teplota v lyofilizačním zařízení se ponechají vyrovnat během 1 hodiny. To vede k sublimační fázi (teplota se nastaví na 20 °C a tlak v nádrži na 100 pbar). Tato fáze trvá přibližně 30 hodin. Střední konečná teplota produktu je přibližně 13 °C. Sekundární desikace, která následuje (tlak snížen na 50 μbar v nádrži) trvá přibližně 24 hodin. Střední konečná teplota produktu je 20 °C.
Vlastnosti použitých reagentů a získaných produktů jsou přehledně uvedeny v následující tabulce:
| Vlastnosti | Příklad 3 | Příklad 4 |
| Hmotnost použitého lanreotidacetátu (g) | 5,00 | 5,00 |
| Koncentrace roztoku (g/l) | 30 | 10 |
| Hmotnost získaného lanreotidacetátu (g) | 4,54 | 4,10 |
| Získaný specifický povrch (m2/g) | 36 | 43 |
Příkladů 1 a 2 může být a 4 vložen do polotuhé smícháním s odpovídajícím ft ft ♦ ft·
Stejně jako lanreotidacetát z lanreotidacetát z Příkladů 3 farmaceutické kompozice prostým množstvím vody.
Studie vlastností kompozice podle předloženého vynálezu
Byly provedeny tři testy. První se týkal síly, nutné k injekci dávky kompozice získané v Příkladu 2, druhý se týkal in vitro uvolňovacího profilu téže kompozice a třetí se týkal uvolňovacího profilu kompozic z Příkladů 1 a 2 u psů ve srovnání s profilem získaným pro kompozice, které byly analogické, ale obsahovaly peptid s nízkým specifickým povrchem.
Reference
Kompozice připravená podle následujícího protokolu byla zvolena jako reference pro měření injekční síly a in vitro test:
Lanreotidacetát se rozpustí ve vodě pro získání roztoku s koncentrací 30 g/1, který se vleje do dutého panelu, předem ponořeného do kapalného dusíku. Zmrazený lanreotidacetát se potom lyofilizuje a zabuduje do pevné kompozice, jak je popsáno v Příkladu 2 uvedeném výše, přidá se 6,817 ml vody k 3 g lanreotidacetátu pro získání 9,817 g polotuhé kompozice.
• φ φ φ φ ♦ φ *
4 ·
| Φ » Φ | Φ * | ||
| Φ · • Φ • » · Φ * | φ Φ Φ • Φ | φ Φ | |
| φ Φ | • Φ | φφφ | »· |
Měření síly, nutné k injekci
Pro měření síly aplikované na píst stříkačky pro vyvození pohybu směrem vpřed se použije dynamometer (množství injektované polotuhé kompozice: přibližně 280 mg; jako v Příkladu 2, reference obsahuje přibližně 0,25 mg lanreotidacetátu na jeden mg polotuhé kompozice). Vyjádřením posunu pístu v mm jakožto funkce aplikované síly v N se získá třífázový profil, za kterého se odebere 8 zajímavých hodnot, které jsou použity pro výpočet střední hodnoty síly, nutné k injekci. Hodnota získaná z každého testu je střední hodnota pro 5 měření provedených se stejnou kompozicí.
In vitro uvolňovací profil
Pro získání smysluplných výsledků byla každá testovaná kompozice rozdělena do 6 vzorků a byla určena střední hodnota pro těchto 6 vzorků.
V každém případě byla polotuhá kompozice určená k testování umístěna do válcové dialyzační trubice vybavené polopropustnou syntetickou membránou. Oba konce trubice byly uzavřeny. Tato trubice byla umístěna do 20 ml 0,9% vodného roztoku NaCl, teplota byla nastavena na 37 °C. Médium bylo mícháno (magnetické míchadlo).
Půl hodiny, 1 hodinu, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 24 hodin, 48 hodin a 72 hodin po začátku testu byly odebírány vzorky NaCl roztoku a obsah lanreotidu byl určován pomocí UV analýzy (vlnová délka: 280 nm).
φ φ
• φ « φ · · • · φ · φ · φ · φ
• ·
Φ φφφ
Na konci testu (po 96 hodinách pro referenci), bylo určeno reziduální množství peptidu, obsaženého v dialyzační trubici, tak aby výsledky mohly být vyjádřeny jako relativní část uvolněného peptidu vzhledem k celkovému počátečnímu množství.
Výsledky
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce I dále:
| Měřené parametry | Reference | Příklad 2 |
| Množství lanreotidu v 1 mg gelu (v mg) | 0,252 | 0,250 |
| Specifický povrch zahrnutého lanreotidacetátu (m2/g) | 3,64 | 28,6 |
| Síla nutná pro injekci (N) | 41,0 | 27,3 |
| Část rozpuštěná po 0,5 hodinách | 1,5 | 1,0 |
| Část rozpuštěná po 1 hodinách | 2,7 | 2,1 |
| Část rozpuštěná po 2 hodinách | 5,1 | 4,0 |
| Část rozpuštěná po 3 hodinách | 7,2 | 6,1 |
| Část rozpuštěná po 4 hodinách | 9,5 | 8,0 |
| Část rozpuštěná po 24 hodinách | 39,3 | 29,9 |
| Část rozpuštěná po 48 hodinách | 62,6 | 38,8 |
| Část rozpuštěná po 72 hodinách | 77,5 | 44,7 |
| Část rozpuštěná po 96 hodinách | 88,4 | 50,3 |
Tabulka I fcfc fcfc • · fc · fc « • fc
Dodatečná měření byla prováděna pro Příklad 2 a ukazovala rozpuštěný podíl 57,7% po 144 hodinách, 66,8% po 216 hodinách a 77,7% po 334 hodinách.
Je tudíž patrno, že kompozice z Příkladu 2, která se odlišuje od referenční kompozice tím, že má takřka desetkrát větší specifický povrch, uvolňuje peptid podstatně pomaleji než referenční kompozice. Kromě toho kompozice podle Příkladu 2 vyžaduje menší injekční sílu než referenční kompozice.
In vivo uvolňovací profil u psů
Referenční kompozice pro tento test obsahuje 30% hmot. lanreotidacetátu se specifickým povrchem 0,8 m2/g (získaného lyofilizací zahrnující pomalé zmrazení), zbytek kompozice tvoří voda. Koncentrace čistého lanreotídu v referenční kompozici a kompozice podle Příkladu 2 je proto 246 mg na jeden gram kompozice.
Testy byly prováděny na dvou skupinách šesti psů beagle, každý pes dostal intramuskulární injekci 60 mg referenční kompozice nebo kompozice podle Příklady 2.
Výsledky
Koncentrace v plasmě, měřené pro Příklady 1 a 2 (vyjádřené v ng/ml) jsou uvedené v následující tabulce II:
• · * ♦ • t ♦ · · • · ♦ · *· ·· • · ·· • · · » · · · • · * • ·· ···
| Doba | Reference | Střed | Příklad 2 |
| 0 | 0,000 | 0,000 | 0,000 |
| 0,083 hodin | 4,909 | 4,365 | 3,642 |
| 0,25 hodin | 20,930 | 11,348 | 14,591 |
| 0,5 hodin | 32,215 | 22,711 | 17,637 |
| 1 hodin | 43,215 | 26,863 | 24,847 |
| 2 hodin | 45,208 | 32,831 | 29,262 |
| 4 hodin | 44,129 | 30,112 | 29,696 |
| 8 hodin | 58,362 | 30,218 | 26,713 |
| 12 hodin | 48,041 | 20,831 | 18,235 |
| 1 den | 29,462 | 20,771 | 16,977 |
| 2 dní | 13,677 | 7,731 | 13,105 |
| 3 dní | 9,974 | 8,000 | 12,248 |
| 4 dní | 6, 683 | 6,716 | 6,520 |
| 8 dní | 3,583 | 2,564 | 3,179 |
| 11 dní | 3,225 | 2,305 | 2,513 |
| 15 dní | 1,786 | 2,280 | 2,075 |
| 18 dní | 1,305 | 2,553 | 1,481 |
| 22 dní | 1,329 | 2,317 | 1,097 |
| 25 dní | 1,182 | 1,582 | 1,605 |
| 29 dní | 1,024 | 0,983 | 0,951 |
| 32 dní | 0, 685 | 0, 696 | 0,924 |
| 36 dní | 0, 362 | 0,486 | 0,714 |
| 39 dní | 0,194 | 0,521 | 0,792 |
| 43 dní | 0,217 | 0,443 | 0,715 |
| 4 6 dní | 0,189 | 0,332 | 0,768 |
| 50 dní | 0,153 | 0,337 | 0,511 |
| 53 dní | 0,148 | 0,297 | 0,513 |
| 57 dní | 0,150 | 0,228 | 0,466 |
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ
ΦΦΦ φ • φ φ
Φ · Φ i φφφ φφφ φφ
| 60 dní | 0,131 | 0,254 | 0,411 |
| 65 dní | 0,094 | 0,191 | 0,281 |
| 72 dní | 0,093 | 0,120 | 0,312 |
| 79 dní | 0, 044 | 0,147 | 0,157 |
| 8 6 dní | 0,063 | 0,068 | 0,200 |
| 93 dní | 0,050 | 0,072 | 0,167 |
| 100 dní | 0,046 | 0,052 | 0,137 |
| 107 dní | 0,000 | 0,064 | 0,107 |
| 114 dní | 0,000 | 0,057 | 0,062 |
| 122 dní | 0,000 | 0,034 | 0,067 |
| 128 dní | 0,000 | 0,030 | 0,048 |
| 135 dní | 0,000 | — | 0,000 |
Tabulka II
Tyto ίη vivo testy potvrzují, že počáteční pík je podstatným způsobem omezen u kompozic z Příkladů 1 a 2 ve srovnání s analogickými kompozicemi obsahujícími peptid s nižším specifickým povrchem. Kromě toho uvolňování se stane příliš nízkým po 60 dnech pro referenční kompozici, zatímco kompozice podle Příkladů 1 a 2 zajišťují hladinu v plasmě vyšší než 0,1 ng/ml po alespoň 79 dní, respektive 107 dní.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY • · · · • · · · · • · · · ·· ··1. Pevná nebo polotuhá farmaceutická kompozice zahrnující gelující a vodou rozpustnou sůl peptidů popřípadě kombinovanou s vhodným excipientem, vyznačující se tím, že sůl peptidů má vysoký specifický povrch a tím, že pokud je injektována do těla pacienta, vytváří gel v kontaktu s látkami pacientova těla a uvedený gel je schopný uvolňovat peptid po prodlouženou dobu alespoň 15 dní.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že gel získaný v pacientově těle je schopný uvolňovat peptid po dobu alespoň 1 měsíce.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že gel získaný v pacientově těle je schopný uvolňovat peptid po dobu alespoň 2 měsíců a výhodně alespoň 3 měsíců.
- 4. Farmaceutická kompozice podle jednoho z nároků 1 to 3, vyznačující se tím, že sůl peptidů má specifický povrch alespoň 4 m2/g a výhodně alespoň 8 m2/g.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že sůl peptidů má specifický povrch alespoň 10 m2/g a výhodně alespoň 15 m2/g.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že sůl peptidů má specifický povrch alespoň 20 m2/g.• 9 *9
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že sůl peptidu má specifický povrch alespoň 30 m2/g.
- 8. Farmaceutická kompozice podle jednoho z nároků 1 to 7, vyznačující se tím, že excipient je přítomen v množství menším nebo rovném 30%.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že excipient je zvolen ze souboru sloučenin, který zahrnuje polyalkoholy jako je mannitol a sorbitol, cukry jako je glukóza a laktóza, povrchově aktivní činidla, organická rozpouštědla a polysacharidy.
- 10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že také zahrnuje vodu v množství, které je menší než 50% množství nutného pro úplné rozpuštění soli peptidu a které je upraveno pro získání kompozice s polotuhou konsistencí.
- 11. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sůl peptidu zvolena ze souboru zahrnujícího soli následujících látek: triptorelin, lanreotid, oktreotid, sloučenina s aktivitou LH-RH, jako je triptorelin, goserelin, leuprorelin nebo buserelin, antagonista LH-RH, antagonista GPIIb/IIIa, sloučenxna s aktivitou podobnou aktivitě antagonisty GPIIb/IIIa, erytropoietin (EPO) nebo jeden z jeho analogů, různé typy interferonu-a, interferon-β nebo -γ, somatostatin, derivát somatostatinu, somatostatinový analog, insulin, růstový hormon (GH), faktor uvolňující růstový hormon (GHRF), peptid uvolňující růstový hormon (GHRP), epidermální • · růstový faktor (EGF), hormon stimulující melanocyty (MSH), hormon uvolňující thyrotropin (TRH) nebo jeden z jeho derivátů, hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), luteinizující hormon (LH), hormon stimulující folikuly (FSH), parathyroidní hormon (PTH) nebo jeden z jeho derivátů, hydrochlorid lysozymu, peptid vztahující se k parathyroidnímu hormonu (PTHrp), N-terminální peptidový fragment (polohy 1—>34) lidského PTH, vasopresin nebo jeden z jeho derivátů, oxytocin, kalcitonin, kalcitoninový derivát s podobnou aktivitou jako kalcitonin, peptid vztahující se ke kalcitoninovému genu (CGRP), glukagon, peptid podobný glukagonu (GLP), gastrin, peptid uvolňující gastrin (GRP), sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, lidský placentální laktogen, lidský chorionický gonadotropin (HCG), enkefalin, enkefalinový derivát, faktor stimulující kolonie (CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiny, například interleukin-2, tuftsin, thymopoietin, thymostimulin, tymický humorální faktor (THF), tymický sérový faktor (TSF), derivát tymického sérového faktoru (TSF), thymosin, tymický faktor X, faktor nekrózy nádorů (TNF), motilin, bombesin nebo jeden z jeho derivátů, prolaktin, neurotensin, dynorfin, caerulein, substance P, urokináza, asparagináza, bradykinin, kalikrein, nervový růstový faktor, faktor srážlivosti krve, polymixin B, colistin, gramicidin, bacitracin, peptid stimulující syntézu proteinů, antagonista endotelinu nebo jeden z jeho derivátů, vasoaktivní intestinální polypeptid (VIP), adrenokortikotropní hormon (ACTH) nebo jeden z jeho fragmentů, z destiček odvozený růstový faktor (PDGF), kostní morfogenetický protein (BMP), polypeptid aktivující • e· • ·· fc· ·· · · · · • · · · · • fcfc ·· · * ··>· ··· ·· ·· hypofýzovou adenylátcyklázu (PACAP), neuropeptid Y (NPY) , peptid YY (PYY) a gastrický inhibiční polypeptid (GIP).
- 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že peptid je zvolen ze souboru zahrnujícího soli somatostatinu nebo jeho analogů, obzvláště lanreotidacetát nebo oktreotidacetát, soli triptorelinu, obzvláště triptorelinacetát, soli kalcitoninu nebo jeho analogů, soli analogů hormonu LH-RH, soli hormonů GH, GHRF, PTH nebo peptidu PTHrp a jejich analogy.
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že peptid je triptorelinacetát.
- 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že peptid je lanreotidacetát nebo oktreotidacetát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9803667A FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003432A3 true CZ20003432A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ298941B6 CZ298941B6 (cs) | 2008-03-19 |
Family
ID=9524472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003432A CZ298941B6 (cs) | 1998-03-25 | 1999-03-22 | Farmaceutické kompozice urcené pro trvalé uvolnování peptidu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503534B1 (cs) |
| EP (1) | EP1066049B1 (cs) |
| JP (1) | JP4162381B2 (cs) |
| AR (1) | AR020062A1 (cs) |
| AT (1) | ATE241377T1 (cs) |
| AU (1) | AU756148B2 (cs) |
| CA (1) | CA2324901C (cs) |
| CZ (1) | CZ298941B6 (cs) |
| DE (1) | DE69908326T2 (cs) |
| DK (1) | DK1066049T3 (cs) |
| ES (1) | ES2200507T3 (cs) |
| FR (1) | FR2776520B1 (cs) |
| HU (1) | HU228903B1 (cs) |
| IL (2) | IL138533A0 (cs) |
| NO (1) | NO324621B1 (cs) |
| PL (1) | PL197775B1 (cs) |
| PT (1) | PT1066049E (cs) |
| RU (1) | RU2224538C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999048517A1 (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| PL208073B1 (pl) * | 2002-09-27 | 2011-03-31 | Aeterna Zentaris Gmbh | Żelowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego otrzymywania i zestaw do jego wytwarzania |
| RU2255760C2 (ru) * | 2003-03-11 | 2005-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Фермент" | Средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием (варианты) |
| US20040247689A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-12-09 | Guy Samburski | Process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| PT1684782E (pt) | 2003-10-03 | 2015-12-21 | Thorn Bioscience Llc | Processo para a sincronização da ovulação para reprodução regulada sem detecção do cio |
| EP1694278A4 (en) * | 2003-12-16 | 2009-08-12 | Ipsen Pharma | GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| WO2005067890A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications |
| EP1703916A2 (en) * | 2004-01-13 | 2006-09-27 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating acute myocardial infarction by calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
| US20090023644A1 (en) * | 2004-01-13 | 2009-01-22 | Southard Jeffery L | Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| GB0428151D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511269D0 (en) * | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| CN102160957A (zh) * | 2005-07-28 | 2011-08-24 | 乞力马扎罗能量公司 | 从空气中除去二氧化碳 |
| GB0517627D0 (en) | 2005-08-30 | 2005-10-05 | Tyco Electronics Ltd Uk | Bus-bar and connector |
| US8841255B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
| EP1971355B1 (en) | 2005-12-20 | 2020-03-11 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| US20070219811A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Kim John S | Method for using an internet-based CRM application to create an on-line leads marketplace |
| CA2671925A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-10 | Stryker Corporation | Sustained-release formulations comprising crystals, macromolecular gels, and particulate suspensions of biologic agents |
| EP2142207A4 (en) * | 2007-04-04 | 2013-01-16 | Theratechnologies Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF GHRH MOLECULES |
| JOP20090061B1 (ar) | 2008-02-11 | 2021-08-17 | Ferring Int Center Sa | طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH |
| WO2009158704A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| PL2421545T3 (pl) | 2009-04-23 | 2018-05-30 | Jbs United Animal Health Ii Llc | Sposób i kompozycja do synchronizacji czasu inseminacji |
| WO2010125468A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Ferring International Center Sa | Composition for the treatment of prostate cancer |
| TW201043221A (en) * | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| PL3311828T3 (pl) * | 2009-08-14 | 2021-11-22 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Zmodyfikowane wazoaktywne peptydy jelitowe |
| US9352012B2 (en) * | 2010-01-13 | 2016-05-31 | Ipsen Pharma S.A.S. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| PT2632934T (pt) | 2010-10-27 | 2017-01-06 | Ferring Bv | Processo para o fabrico de degarelix e seus intermediários |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| WO2012170524A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| CA2874927A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Gregoire Schwach | Manufacture of degarelix |
| JP2016508030A (ja) | 2012-11-28 | 2016-03-17 | ジェイビーエス ユナイテッド アニマル ヘルス セカンド エルエルシー | 未経産ブタにおける授精の時期を同期化するための方法および組成物 |
| EP2823808A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| TW201605488A (zh) | 2013-10-15 | 2016-02-16 | 大塚製藥股份有限公司 | 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物 |
| EP2910255A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-26 | MedSkin Solutions Dr. Suwelack AG | Methods for the production of biopolymers with defined average molecular weight |
| TW201625218A (zh) * | 2014-04-18 | 2016-07-16 | Ｊｂｓ聯合動物保健有限責任公司 | 製造含ｇｎｒｈ凝膠之方法 |
| AU2015255752B2 (en) | 2014-05-08 | 2020-07-23 | Immunoforge Co., Ltd. | Methods and compositions for treating Cystic Fibrosis |
| JP6824888B2 (ja) | 2015-02-09 | 2021-02-03 | フェーズバイオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 筋肉の疾患および障害を治療するための方法および組成物 |
| WO2020170185A1 (en) * | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Substantially pure lanreotide or its salt & process thereof |
| GR1009814B (el) * | 2019-07-29 | 2020-09-11 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδιο αναλογο σωματοστατινης |
| CN110577567A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-12-17 | 杭州诺泰澳赛诺医药技术开发有限公司 | 一种制备高比表面积活性多肽或蛋白的方法 |
| EP4436633A4 (en) * | 2021-11-22 | 2025-10-08 | SpecGx LLC | INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH EXTENDED RELEASE |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2030551C (en) * | 1989-05-01 | 1998-08-25 | Wayne Gombotz | Process for producing small particles of biologically active molecules |
| JP3100005B2 (ja) * | 1992-07-28 | 2000-10-16 | 雪印乳業株式会社 | ヒト免疫不全ウィルス感染・増殖抑制剤 |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-03-25 FR FR9803667A patent/FR2776520B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-22 RU RU2000126755/15A patent/RU2224538C2/ru active
- 1999-03-22 JP JP2000537564A patent/JP4162381B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 AU AU29384/99A patent/AU756148B2/en not_active Expired
- 1999-03-22 CZ CZ20003432A patent/CZ298941B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 PL PL343005A patent/PL197775B1/pl unknown
- 1999-03-22 DK DK99910418T patent/DK1066049T3/da active
- 1999-03-22 DE DE69908326T patent/DE69908326T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 CA CA2324901A patent/CA2324901C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 HU HU0101545A patent/HU228903B1/hu unknown
- 1999-03-22 EP EP99910418A patent/EP1066049B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 WO PCT/FR1999/000667 patent/WO1999048517A1/fr not_active Ceased
- 1999-03-22 ES ES99910418T patent/ES2200507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 AT AT99910418T patent/ATE241377T1/de active
- 1999-03-22 US US09/646,519 patent/US6503534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 IL IL13853399A patent/IL138533A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-22 PT PT99910418T patent/PT1066049E/pt unknown
- 1999-03-23 AR ARP990101275A patent/AR020062A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-18 IL IL138533A patent/IL138533A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 NO NO20004741A patent/NO324621B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL197775B1 (pl) | 2008-04-30 |
| DE69908326T2 (de) | 2004-03-25 |
| AR020062A1 (es) | 2002-04-10 |
| WO1999048517A1 (fr) | 1999-09-30 |
| HUP0101545A1 (hu) | 2001-11-28 |
| FR2776520A1 (fr) | 1999-10-01 |
| IL138533A (en) | 2006-12-31 |
| RU2224538C2 (ru) | 2004-02-27 |
| ES2200507T3 (es) | 2004-03-01 |
| HUP0101545A3 (en) | 2001-12-28 |
| CZ298941B6 (cs) | 2008-03-19 |
| DK1066049T3 (da) | 2003-09-29 |
| JP2002507578A (ja) | 2002-03-12 |
| DE69908326D1 (de) | 2003-07-03 |
| US6503534B1 (en) | 2003-01-07 |
| PL343005A1 (en) | 2001-07-30 |
| AU756148B2 (en) | 2003-01-02 |
| IL138533A0 (en) | 2001-10-31 |
| EP1066049A1 (fr) | 2001-01-10 |
| NO324621B1 (no) | 2007-11-26 |
| CA2324901C (fr) | 2012-01-24 |
| ATE241377T1 (de) | 2003-06-15 |
| NO20004741D0 (no) | 2000-09-22 |
| NO20004741L (no) | 2000-11-22 |
| JP4162381B2 (ja) | 2008-10-08 |
| EP1066049B1 (fr) | 2003-05-28 |
| AU2938499A (en) | 1999-10-18 |
| PT1066049E (pt) | 2003-10-31 |
| FR2776520B1 (fr) | 2000-05-05 |
| HU228903B1 (en) | 2013-06-28 |
| CA2324901A1 (fr) | 1999-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6503534B1 (en) | Pharmaceutical compositions for prolonged peptide release and preparation method | |
| RU2198678C2 (ru) | Композиции пролонгированного высвобождения и способ их получения | |
| US10646572B2 (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced stability | |
| KR100858856B1 (ko) | 안정한 비수성 단일상 점성 비히클 및 그 비히클을이용하는 제형물 | |
| RU2311195C2 (ru) | Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) | |
| SK284490B6 (sk) | Stabilná nevodná formulácia a spôsob jej prípravy | |
| SK283926B6 (sk) | Implantovateľné zariadenie na dodávanie liečiva, spôsob jeho prípravy a použitie formulácie peptidovej zlúčeniny | |
| JP6811270B2 (ja) | ランレオチドの持続放出用の医薬組成物 | |
| TWI376241B (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced stability | |
| MXPA99009496A (en) | Sustained-release compositions and method for preparing same | |
| HK1144067A (en) | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190322 |