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TW201605488A - 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物 - Google Patents

用以預防及／或治療多囊腎病之藥物 Download PDF

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TW201605488A
TW201605488A TW103135349A TW103135349A TW201605488A TW 201605488 A TW201605488 A TW 201605488A TW 103135349 A TW103135349 A TW 103135349A TW 103135349 A TW103135349 A TW 103135349A TW 201605488 A TW201605488 A TW 201605488A
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kidney disease
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polycystic kidney
medicament
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TW103135349A
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藤木浩之
相原美紀
服部克次
大本浩嗣
松田貴邦
金子大樹
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大塚製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種用於可注射式積存調配物的結合藥物，其具有優異的預防及/或治療多囊腎病效應。更精確來說，本發明係關於一種用於預防及/或治療多囊腎病的藥物，其係一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之可注射式積存調配物。本發明亦關於一種使用該藥物來預防及/或治療多囊腎病的方法。

Description

用以預防及/或治療多囊腎病之藥物 發明領域
本發明係關於一種用以預防及/或治療多囊腎病(PKD)之藥物。
發明背景
多囊腎病係分類成ADPKD(體染色體顯性多囊腎病)及ARPKD(體染色體隱性多囊腎病)。在二者型式的多囊腎病中，許多胞囊會在腎臟的皮質及髓質中發展，此導致伴隨著實質的萎縮及纖維變性之腎功能障礙。當該疾病進展時，許多胞囊進展性發展及成長且腎功能下降，此導致需要透析的晚期腎衰竭。
在從小管細胞發展出胞囊的上皮細胞囊腫中，環狀AMP(cAMP)啟動蛋白質激酶A(PKA)，且啟動一系列的MAP激酶(MAPK)途徑而引發細胞增生。在上皮細胞囊腫中，血管加壓素V2受體(V2R)的表現性提高及腺苷酸環化酶活性提昇，此進一步增加cAMP位準及加速細胞增生。
已經報導出血管加壓素V2受體(V2R)拮抗劑在多囊腎病的動物模型中具有完全反應。托伐普坦(tolvaptan) 正往臨床試驗推進，且在日本已經批准及可商業購得(參見例如，專利文獻1及非專利文獻1、2及3)。
奧曲肽(octreotide)係一種抑制腺苷酸環化酶活性的體抑素類似物，其亦預計有用作為用於治療ADPKD的試劑，且最近已報導出其臨床試驗結果(參見非專利文獻4)。
引証表列 專利文獻
1. JP 4-154765A
非專利文獻
1. Nat. Med.， 2003， 9(10)： 1323-6
2. J. Am. Soc. Nephrol.， 2005， 16： 846-851
3. Clin. J. Am. Soc. Nephrol.， 2008， 3： 1212-1218
4. J. Am. Soc. Nephrol.， 2010， 21： 1052-1061
發明概要
本發明的目標為提供一種具有優異的預防及/或治療多囊腎病效應之可注射式積存調配物。
為了達到上述目標，本發明在包含可明顯增加多囊腎病之預防及/或治療效應的藥物組合之可注射式積存調配物上進行大量研究。
結果已證實，與單獨給藥任一種藥物的情況比較， 使用一包括含托伐普坦的顆粒與係體抑素類似物的奧曲肽或蘭瑞肽(lanreotide)之可注射式積存調配物可保證明顯的多囊腎病治療效應(例如，抑制腎臟重量或體積增加之效應、改良腎功能之效應等等)。
再者，亦已證實藉由如在上述的結合藥物中般， 結合含托伐普坦之顆粒與體抑素類似物可保證甚至當該托伐普坦與體抑素類似物的各別劑量係如此低，使得若單獨給藥該等藥物之任一種係無效果時，該多囊腎病的治療效應明顯。
以此研究結果為基準進行進一步研究及完成本 發明。
特別是，本發明提供下列的結合藥物。
第1項。一種用以預防及/或治療多囊腎病的藥物， 其中該藥物係一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之可注射式積存調配物。
第2項。如第1項之用以預防及/或治療多囊腎病 的藥物，其中該托伐普坦或其前藥係結晶。
第3項。如第1或2項之用以預防及/或治療多囊腎 病的藥物，其中該托伐普坦或其前藥係一種光學活性體。
第4項。如第3項之用以預防及/或治療多囊腎病 的藥物，其中該光學活性托伐普坦或其前藥係實質上由R-托伐普坦或其前藥組成的托伐普坦，或實質上由S-托伐普坦或其前藥組成的托伐普坦。
第5項。如第1至4項5中任一項之用以預防及/或 治療多囊腎病的藥物，其中該托伐普坦或其前藥在該含托伐普坦或其前藥之顆粒中的含量係50至100重量%。
第6項。如第1至5項中任一項之用以預防及/或治 療多囊腎病的藥物，其中該含托伐普坦或其前藥的顆粒具有平均顆粒尺寸約1至100微米。
第7項。如第1至6項中任一項之用以預防及/或治 療多囊腎病的藥物，其中該體抑素類似物係至少一種選自於由下列所組成群組的成員：體抑素、奧曲肽、帕瑞肽(pasireotide)、蘭瑞肽、伐普肽(vapreotide)及該等之鹽。
第8項。如第1至7項中任一項之用以預防及/或治 療多囊腎病的藥物，其中該體抑素類似物係一種微球體調配物或凝膠調配物。
第9項。如第1至8項中任一項之用以預防及/或治 療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之混合物(混合藥物)。
第10項。如第9項之用以預防及/或治療多囊腎病 的藥物，其中該可注射式積存調配物包括一用於注射之醫藥可接受的載劑。
第11項。如第9或10項之用以預防及/或治療多囊 腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物包括用於注射的水。
第12項。如第11項之用以預防及/或治療多囊腎 病的藥物，其中該可注射式積存調配物係呈水性懸浮液形 式，且該水性懸浮液包括量係50毫克/毫升至500毫克/毫升之托伐普坦或其前藥。
第13項。如第9至12項中任一項之用以預防及/ 或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物係皮下或肌肉內給藥。
第14項。如第1至13項中任一項之用以預防及/ 或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物係在二星期或更久區間期間給藥一次。
第15項。如第1至8項中任一項之用以預防及/或 治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物包括可注射式積存調配物A與可注射式積存調配物B的組合，該可注射式積存調配物A包括含托伐普坦或其前藥的顆粒，該可注射式積存調配物B包含體抑素類似物，且該調配物A與調配物B係組合著給藥(用於組合使用的藥物)。
第16項。如第15項之用以預防及/或治療多囊腎 病的藥物，其中該可注射式積存調配物A包括一用於注射之醫藥可接受的載劑。
第17項。如第15或16項之用以預防及/或治療多 囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物B包括一用於注射之醫藥可接受的載劑。
第18項。如第15至17項中任一項之用以預防及/ 或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物A及B包括用於注射的水。
第19項。如第15至18項中任一項之用以預防及/ 或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物A係呈水性懸浮液形式，及該水性懸浮液包括量係50毫克/毫升至500毫克/毫升之托伐普坦或其前藥。
第20項。如第15至19項中任一項之用以預防及/ 或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物B係呈水性懸浮液或凝膠形式。
第21項。如第15至20項中任一項之用以預防及/ 或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物A及B每種係皮下或肌肉內給藥。
第22項。如第1至21項中任一項之用以預防及/ 或治療多囊腎病的藥物，其中該托伐普坦或其前藥係托伐普坦。
第23項。一種用以預防及/或治療多囊腎病的套 組(或套裝)，其包括一具有可注射式積存調配物A的容器，與一具有可注射式積存調配物B之容器的組合，且該可注射式積存調配物A含托伐普坦或其前藥的顆粒，該可注射式積存調配物B含體抑素類似物。
第24項。一種用以預防及/或治療多囊腎病的方 法，其包括將一包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之可注射式積存調配物給藥至需要預防及/或治療多囊腎病的患者。
第25項。如第24項之用以預防及/或治療多囊腎 病的方法，其包括在相同時間點或具有時間差異，將該包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之可注射式積存調配物A與 該含體抑素類似物的可注射式積存調配物B給藥至需要預防及/或治療多囊腎病之患者。
第26項。一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與 體抑素類似物之可注射式積存調配物的用途，其係使用來製造用以預防及/或治療多囊腎病的藥物。
第27項。一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之 可注射式積存調配物A與包含體抑素類似物的可注射式積存調配物B之組合的用途，其係使用來製造用以預防及/或治療多囊腎病的藥物。
第28項。一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與 體抑素類似物之可注射式積存調配物，其係使用作為用以預防及/或治療多囊腎病的藥物。
第29項。一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之 可注射式積存調配物A與含體抑素類似物的可注射式積存調配物B之組合，其係使用作為用以預防及/或治療多囊腎病的藥物。
第30項。一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與 體抑素類似物之可注射式積存調配物，其係使用來預防及/或治療多囊腎病。
第31項。一種含托伐普坦或其前藥的顆粒之可注 射式積存調配物A與含體抑素類似物的可注射式積存調配物B之組合，其係使用來預防及/或治療多囊腎病。
第32項。一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之 可注射式積存調配物A，其係與含體抑素類似物的可注射式 積存調配物B一起使用。
第33項。一種含體抑素類似物的可注射式積存調 配物B，其係與包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之可注射式積存調配物A一起使用。
第34項。一種用以抑制多囊腎病患者的腎臟重量 或體積增加之藥物，其中該藥物係一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之可注射式積存調配物。
第35項。一種用以抑制多囊腎病患者的腎臟重量 或體積增加之藥物，其中該藥物包括一可注射式積存調配物A與一可注射式積存調配物B之組合，該可注射式積存調配物A包括含托伐普坦或其前藥的顆粒，該可注射式積存調配物B之包含體抑素類似物。
本發明之包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物的可注射式積存調配物使得多囊腎病的預防及/或治療效應明顯增加，同時改良患者之生活品質(QOL)及順從性係可能的。
本發明的調配物包括混合藥物(混合物)及用於組合使用的藥物二者。例如，本發明的調配物包括一種可注射式積存調配物(混合物)，其係藉由混合含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物獲得；及一種藥物(用於組合使用的藥物)，其包括一包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之可注射式積存調配物A與一包含體抑素類似物的可注射式積存調配物B，且能夠結合給藥這些分別的調配物。
因為托伐普坦當口服給藥時會相當快速地消失， 已經需要一天口服給藥兩次高劑量的托伐普坦來穩定地抑制血管加壓素的作用。再者，口服給藥托伐普坦已有下列情況：由於高度最大托伐普坦血液濃度而造成過度利尿效應；由於托伐普坦從血液中快速消失而降低血管加壓素拮抗；及其類似情況。此可造成頻尿，特別是，夜頻尿症。 因此，有進一步改良患者的生活品質(QOL)的空間。再者，因為患者必需終生吃藥來治療多囊腎病，從患者的生活品質(QOL)及順從性的觀點來看，已有減低托伐普坦的給藥頻率之需求。
本發明之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物包 括一含托伐普坦或其前藥的顆粒，因此維持治療有效的托伐普坦血液濃度一段長的時間週期。再者，使用托伐普坦與體抑素類似物之組合可在多囊腎病上提供值得注意的治療效應，甚至當各別的托伐普坦及體抑素類似物劑量係如此低，使得若單獨給藥包含托伐普坦或體抑素類似物之任一種的可注射式積存調配物係無效果時。額外地，與單獨給藥包含托伐普坦的可注射式積存調配物或單獨口服給藥托伐普坦比較，藉由結合給藥這些藥物可解決尿輸出增加(諸如，頻尿)，因此維持多囊腎病患者的生活品質(QOL)及順從性二者。
特別是，使用結晶型托伐普坦提供優良的效應， 如此可藉由單一給藥結晶型托伐普坦維持穩定的托伐普坦血液濃度一段長的時間週期。再者，與使用外消旋體的情 況比較，若選擇想要的光學活性體時，使用光學活性托伐普坦提供優良的效應，其可減少用以保證該治療有效的托伐普坦濃度之藥物給藥量。再者，使用結晶型及光學活性托伐普坦(特別是，R-托伐普坦或S-托伐普坦)提供優良的效應，此係結晶型及光學活性托伐普坦的吸收係比結晶型外消旋體快，因此可保證較高的托伐普坦血液濃度；如此，因為結晶轉變不容易發生，可藉由單一給藥將該治療有效的托伐普坦濃度維持在固定位準四週或更久。在結晶型光學活性托伐普坦當中，就其在人類中的高代謝穩定性來說，結晶型S-托伐普坦係最佳。
[圖1]圖1顯示出包含在製造實施例2中所製造的 結晶型S-托伐普坦顆粒之可注射式積存調配物的偏光顯微影像。
[圖2]圖2顯示出奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物(善得定(Sandostatin)LAR(註冊商標；於此之後相同))的偏光顯微影像。
[圖3]圖3顯示出包含在製造實施例3中所製造的結晶型R-托伐普坦之可注射式積存調配物的偏光顯微影像。
[圖4]圖4顯示出包含在製造實施例4中所製造的結晶型S-托伐普坦顆粒與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物(善得定LAR)之可注射式積存調配物(混合藥物)的偏光顯微影像。
[圖5]圖5顯示出包含在製造實施例5中所製造的結晶型R-托伐普坦與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物(善得定 LAR)之可注射式積存調配物(混合藥物)的偏光顯微影像。
較佳實施例之詳細說明
本發明之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物係一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之可注射式積存調配物。更特別的是，本發明之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物係一種含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之組合。本發明的藥物包括一種混合藥物(混合藥物)，其係藉由混合該含托伐普坦或其前藥的顆粒與一體抑素類似物獲得；及一種能夠結合給藥二種分別的調配物之調配物(用以組合使用的藥物)，即，包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之可注射式積存調配物A及包含體抑素類似物的可注射式積存調配物B。
1. 含托伐普坦或其前藥的顆粒
本發明之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物係一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之可注射式積存調配物。隨著此藥物，該治療有效的托伐普坦血液濃度可維持一段長的時間週期。
托伐普坦係7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苄醯基胺基)苄醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并吖呯的俗稱，其係由式(I)表示。
托伐普坦包括一鍵結羥基的碳原子作為不對稱 碳，如顯示在式(I)中。因此，根據該不對稱碳，托伐普坦具有一對鏡像物(R-及S-鏡像物)。用語”托伐普坦”習慣上包括R-托伐普坦、S-托伐普坦及該二種鏡像物呈任何比例的混合物。托伐普坦典型係一種光學活性體(特別是，R-托伐普坦或S-托伐普坦，其係光學異構物或鏡像物)或外消旋體。
托伐普坦可係一種前藥。前藥係一種考慮到改良 在水中的溶解度、改良穩定性、改良生物效性等等，藉由修改一活性化合物(托伐普坦)所獲得的化合物。以衍生自在上述式(I)中之鍵結羥基的碳原子之不對稱碳為基礎，晚後所描述的前藥具有一對鏡像物(R-鏡像物及S-鏡像物)。
該前藥的實施例有藉由磷酸化托伐普坦的羥基 所製造之化合物。其特定實施例包括由下列式(Ia)表示的苯并吖呯化合物或其鹽，其係揭示在JP 2009-521397A中。
其中R係氫原子、選擇性具有保護基團的羥基、 選擇性具有保護基團的巰基團或選擇性具有一或二個保護基團的胺基；Ra係氫原子或羥基保護基團；及X係氧原子或硫原子。
在式(Ia)中，用於該由R表示之選擇性具有保護基團的羥基、選擇性具有保護基團的巰基團或選擇性具有一或二個保護基團的胺基之”保護基團”無特別限制。該保護基團的典型實施例包括低級烷基(例如，C1-6烷基，諸如甲基及乙基)、苯基-低級烷基(例如，苯基-C1-6烷基，諸如苄基及苯乙基)、低級烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基及三級丁氧基羰基)、及其類似物。
在式(Ia)中，由Ra表示的羥基保護基團之實施例 有上述提及如為包含在R的”保護基團”之實施例中的那些。
該前藥的其它實施例包括一藉由醯化托伐普坦 的羥基所獲得之化合物。其特定實施例包括由下列式(Ib)表示的苯并吖呯化合物或其鹽，其係揭示在WO 2009/001968(JP 2010-531293A)中。
其中R1係下列(1-1)至(1-7)的基團：(1-1)-CO-(CH2)n-COR2基團
其中n係整數1至4；R2係(2-1)羥基、(2-2)低級烷氧基，其選擇性經羥基、低級烷醯基、低級烷醯氧基、低級烷氧基羰基氧基、環烷基氧基羰基氧基或5-甲基-2-側氧-1,3-二呃-4-基取代、或(2-3)胺基，其選擇性經羥基-低級烷基取代；(1-2)-CO-(CH2)m-NR3R4基團
其中m係整數0至4；R3係氫原子或低級烷基；R4係(4-1)氫原子、(4-2)低級烷基，其選擇性經鹵素原子、低級烷基胺基、低級烷氧基羰基或5-甲基-2-側氧-1,3-二呃-4-基取代、或(4-3)低級烷氧基羰基，其選擇性經鹵素原子、低級烷醯氧基或5-甲基-2-側氧-1,3-二呃-4-基取代；R3及R4可藉由讓R3與R4彼此與R3及R4所鍵結的氮原子一起，直接或經由氮原子或氧原子鍵結形成5或6員的飽和雜環，該雜環選擇性經(4-4)低級烷基(該低級烷基係選擇性經羥基-低級烷氧基取代)、(4-5)低級烷氧基羰基、(4-6)烷基羰基(該烷 基係選擇性經羧基或低級烷氧基羰基取代)、(4-7)芳基羰基、或(4-8)呋喃基羰基取代；(1-3)-CO-(CH2)p-O-CO-NR5R6基團
其中p係整數1至4、R5係低級烷基及R6係低級烷氧基羰基-低級烷基；(1-4)-CO-(CH2)q-X-R7基團
其中q係整數1至4；X係氧原子、硫原子或碸基；及R7係羧基-低級烷基或低級烷氧基羰基-低級烷基；(1-5)-CO-R8基團
其中R8係(8-1)烷基，其選擇性經鹵素原子、低級烷醯氧基或苯基(該苯基係經二羥基磷醯基氧基取代，其中該等經基的任一個或二者係選擇性經苄基及低級烷基取代)取代；(8-2)低級烷氧基，其係經鹵素原子、低級烷醯氧基或二羥基磷醯基氧基取代；(8-3)吡啶基；或(8-4)低級烷氧基苯基；(1-6)低級烷基，其係經選自於由低級烷硫基、二羥基磷醯基氧基及低級烷醯氧基所組成之群的基團取代；及(1-7)胺基酸或胜肽殘基，其係選擇性以一或多個保護基團保護。
在式(Ib)中，用語”低級”指為”C1-6”，除非其它方面有具體指定。
該低級烷醯基的實施例包括直或分枝的C2-6烷醯基，諸如乙醯基、正丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊 醯基、三級丁基羰基及正己醯基。
該低級烷醯氧基的實施例包括直或分枝的C2-6烷 醯氧基，諸如乙醯氧基、正丙醯氧基、正丁醯氧基、異丁醯氧基、正戊醯氧基、三級丁基羰基氧基及正己醯氧基。
該低級烷氧基羰基氧基的實施例包括該烷氧基 部分係直或分枝的C1-6烷氧基之烷氧基羰基氧基，諸如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、正丙氧基羰基氧基、異丙氧基羰基氧基、正丁氧基羰基氧基、異丁氧基羰基氧基、三級丁氧基羰基氧基、二級丁氧基羰基氧基、正戊氧基羰基氧基、新戊氧基羰基氧基、正己氧基羰基氧基、異己氧基羰基氧基及3-甲基戊氧基羰基氧基。
該環烷基氧基羰基氧基的實施例包括該環烷基 部分係C3-8環烷基之環烷基氧基羰基氧基，諸如環丙氧基羰基氧基、環丁氧基羰基氧基、環戊氧基羰基氧基、環己氧基羰基氧基、環庚氧基羰基氧基及環辛氧基羰基氧基。
該環烷基羰基的實施例包括該環烷基部分係C3-8 環烷基之環烷基羰基，諸如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基及環辛基羰基。
該低級烷氧基的實施例包括直或分枝的C1-6烷氧 基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基及3-甲基戊氧基。
該羥基-低級烷基的實施例包括具有一至三個羥 基之直或分枝的C1-6烷基，諸如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙 基、3-羥丙基、2,3-二羥基丙基、4-羥丁基、3,4-二羥基丁基、1,1-二甲基-2-羥乙基、5-羥戊基、6-羥己基、3,3-二甲基-3-羥丙基、2-甲基-3-羥丙基及2,3,4-三羥基丁基。
該烷基的實施例包括直或分枝的C1-10烷基，諸如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基及3-甲基戊基。
該低級烷基的實施例包括直或分枝的C1-6烷基， 諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基及3-甲基戊基。
該鹵素原子的實施例包括氟、氯、溴及碘。
該低級烷基胺基的實施例包括經一至二個直或 分枝的C1-6烷基取代之胺基，諸如甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、三級丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二正丙基胺基、二正丁基胺基、二正戊基胺基、二正己基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-乙基-N-正丙基胺基、N-甲基-N-正丁基胺基及N-甲基-N-正己基胺基。
該低級烷氧基羰基的實施例包括該烷氧基部分 係直或分枝的C1-6烷氧基之烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、異己氧基 羰基及3-甲基戊基氧基羰基。
該藉由讓R3與R4彼此與R3及R4所鍵結的氮原子 一起，直接或經由氮原子或氧原子鍵結所形成之5或6員飽和的雜環之實施例包括吡咯啶、咪唑啶、哌、哌啶及嗎福啉。
該羥基-低級烷氧基的實施例包括具有一或二個 羥基的羥基烷氧基，該烷氧基部分係直或分枝的C1-6烷氧基，諸如羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1,1-二甲基-2-羥基乙氧基及2-甲基-3-羥基丙氧基。
該烷基羰基的實施例包括該烷基部分係直或分 枝的C1-20烷基之烷基羰基，諸如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、三級丁基羰基、二級丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基、3-甲基戊基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基、正十一烷基羰基、正十二烷基羰基、正十三烷基羰基、正十四烷基羰基、正十五烷基羰基、正十六烷基羰基、正十七烷基羰基、正十八烷基羰基、正十九烷基羰基及正二十烷基羰基。
該芳基羰基的實施例包括苯基羰基及(1-或2-)萘 基羰基。
該呋喃基羰基的實施例包括(2-或3-)呋喃基羰 基。
該低級烷氧基羰基-低級烷基的實施例包括該烷 氧基部分係直或分枝的C1-6烷氧基及該烷基部分係直或分枝的C1-6烷基之烷氧基羰基烷基，諸如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、5-異丙氧基羰基戊基、6-正丙氧基羰基己基、1,1-二甲基-2-正丁氧基羰基乙基、2-甲基-3-三級丁氧基羰基丙基、2-正戊氧基羰基乙基及正己氧基羰基甲基。
該羧基-低級烷基的實施例包括該烷基部分係直 或分枝的C1-6烷基之羧基烷基，諸如羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基、1,1-二甲基-2-羧基乙基及2-甲基-3-羧基丙基。
該低級烷氧基苯基的實施例包括該烷氧基部分 係直或分枝的C1-6烷氧基之烷氧基苯基，諸如甲氧基苯基、乙氧基苯基、正丙氧基苯基、異丙氧基苯基、正丁氧基苯基、異丁氧基苯基、三級丁氧基苯基、二級丁氧基苯基、正戊基氧基苯基、異戊氧基苯基、新戊氧基苯基、正己基氧基苯基、異己氧基苯基及3-甲基戊氧基苯基。
該低級烷硫基的實施例包括直或分枝的C1-6烷硫 基，諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、三級丁硫基、正戊硫基及正己硫基。
該胺基酸或胜肽殘基的實施例包括胺基酸殘基， 諸如丙胺醯基、苯基丙胺醯基、肌胺醯基(sarcosyl)、纈胺 醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、N-乙基甘胺醯基、N-丙基甘胺醯基、N-異丙基甘胺醯基、N-丁基甘胺醯基、N-三級丁基甘胺醯基、N-戊基甘胺醯基、N-己基甘胺醯基、N,N-二乙基甘胺醯基、N,N-二丙基甘胺醯基、N,N-二丁基甘胺醯基、N,N-二戊基甘胺醯基、N,N-二己基甘胺醯基、N-甲基-N-乙基甘胺醯基、N-甲基-N-丙基甘胺醯基、N-甲基-N-丁基甘胺醯基、N-甲基-N-戊基甘胺醯基及N-甲基-N-己基甘胺醯基；及胜肽殘基，諸如肌胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-肌胺醯基、肌胺醯基-肌胺醯基、丙胺醯基-甘胺醯基、苯基丙胺醯基-甘胺醯基、苯基丙胺醯基-苯基丙胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、N-丙基甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二乙基甘胺醯基-甘胺醯基、N-甲基-N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、肌胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、及N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基。
該用於胺基酸或胜肽的保護基團之實施例包括 通常使用來保護胺基酸或胜肽之胺基的那些，諸如三級丁氧基羰基、苄氧基羰基、茀基甲氧基羰基及乙醯基。
該外消旋托伐普坦係衍生自在由上述式(I)所表 示的化合物中之鍵結羥基的不對稱碳之二種鏡像物，R-托伐普坦及S-托伐普坦的均等混合物。該外消旋托伐普坦的前藥係一種藉由修改該外消旋托伐普坦(包括由通式(Ia)或通式(Ib)所表示之化合物)的羥基所獲得之化合物。
該光學活性托伐普坦或其前藥意謂著實質上由 R-托伐普坦或其前藥組成的托伐普坦，或實質上由S-托伐普坦或其前藥組成的托伐普坦。
該實質上由R-托伐普坦或其前藥組成的托伐普 坦係主要由R-托伐普坦或其前藥組成的托伐普坦。但是，此托伐普坦或其前藥可在保證本發明的效應之範圍內包括S-托伐普坦，其係R-托伐普坦的鏡像物。更特別的是，該R-托伐普坦或其前藥之光學純度(鏡像異構物超越值：ee)通常不少於80%ee，較佳為不少於90%ee，更佳為不少於95%ee，進一步較佳為不少於99%ee及特別佳為100%ee。
再者，該實質上由S-托伐普坦或其前藥組成的托 伐普坦係主要由S-托伐普坦或其前藥組成的托伐普坦。但是，此托伐普坦或其前藥可在保證本發明的效應之範圍內包括R-托伐普坦，其係S-托伐普坦的鏡像物。更特別的是，該S-托伐普坦或其前藥的光學純度(鏡像異構物超越值；ee)通常不少於80%ee，較佳為不少於90%ee，更佳為不少於95%ee，進一步較佳為不少於99%ee及特別佳為100%ee。
此等光學活性托伐普坦可例如根據Heterocycles， 54(1)，2001，pp.131-138；Heterocycles，56，2002，pp.123-128；Tetrahedron：Asymmetry 21，(2010)2390-2393之揭示製造。 該光學活性托伐普坦之前藥可例如根據JP 2009-521397A及WO 2009/001968(JP 2010-531293A)之揭示來製造。
該托伐普坦或其前藥包括酐、溶劑化物(例如， 水合物、醇化物等等)及共結晶。再者，該托伐普坦或其前 藥可包括在托伐普坦或其前藥的分子中之一或多個原子係由一或多個其同位素置換的化合物。此等同位素的實施例包括氘(2H)、氚(3H)、13C、14N、18O及其類似物。
該托伐普坦或其前藥可係結晶或非晶相。
該結晶型托伐普坦或托伐普坦的結晶前藥(於此 之後指為結晶型托伐普坦或其前藥)意謂著在該顆粒中，該結晶型托伐普坦或其前藥於全部托伐普坦或其前藥中之含量係不少於90重量%，較佳為不少於95重量%，更佳為不少於97重量%及特別佳為意謂著無偵測到非晶相托伐普坦或其前藥。
該非晶相托伐普坦或托伐普坦的非晶相前藥(於 此之後指為非晶相托伐普坦或其前藥)意謂著在該顆粒中，該結晶型托伐普坦或其前藥於全部托伐普坦或其前藥中之含量係少於10重量%，較佳為少於5重量%，更佳為少於3重量%，及特別佳為意謂著無偵測到結晶型托伐普坦或其前藥。
在該顆粒中，該結晶型托伐普坦或其前藥於全部 托伐普坦或其前藥中之含量可藉由使用一分析器來測量顆粒而決定，諸如X射線繞射儀、示差掃描卡計(DSC)、近紅外線(NIR)光譜儀、微熱量計、拉曼光譜儀或兆赫光譜儀。
該包含托伐普坦或其前藥作為活性成份的顆粒 包括一實質上由托伐普坦或其前藥組成的顆粒(包括由托伐普坦或其前藥組成的顆粒)，及一由托伐普坦或其前藥及其它成份組成的顆粒。
其它成份的實施例包括用以控制托伐普坦或其 前藥從該顆粒釋放出的速率之添加劑，諸如可溶於水的聚合物及/或生物可降解聚合物。
該可溶於水的聚合物之實施例包括聚乙烯吡咯 啶酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基丙烯酸共聚物L、甲基纖維素(MC)及其類似物。較佳可溶於水的聚合物有羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)。
該生物可降解聚合物的實施例包括聚乳酸類、聚 乙醇酸類、聚己內酯類、聚碳酸酯類、聚酯醯胺類、聚酐類、聚胺基酸類、聚原磷酯類、聚腈基丙烯酸酯類、聚(對-二氧六圜酮)類、聚(草酸伸烷酯)類、生物可降解聚胺基甲酸酯類、其混合物及其共聚物。若該聚合物包括不對稱碳原子時，構成該聚合物的單體可係D形式、L形式或DL形式之任何。L形式係較佳。較佳的生物可降解聚合物有聚乳酸類及聚乳酸-聚乙醇酸共聚物。
在該顆粒中，該托伐普坦或其前藥對該可溶於水 的聚合物及/或生物可降解聚合物之重量比率通常係1：0至1：4，進一步為4：1至1：4，再者4：1至1：2，及特別為2：1至1：1。該重量比率特別佳為1：0。
該托伐普坦或其前藥在該顆粒中的含量通常為 50至100重量%，更佳為70至100重量%，進一步較佳為90至100重量%，特別佳為100重量%。
該含托伐普坦或其前藥的顆粒之平均顆粒尺寸 通常為1至100微米，較佳為1至60微米，更佳為2至50微米。 該顆粒的平均顆粒尺寸係一體積平均直徑，及可使用雷射繞射顆粒尺寸分佈計量器決定。
該含非晶相托伐普坦或其前藥的顆粒通常藉由 將托伐普坦或其前藥，與若需要的話，可溶於水的聚合物及/或生物可降解聚合物一起溶解在有機溶劑中，然後噴灑乾燥該混合物來製備。因此，該顆粒通常具有球形形狀。 可藉由合適地改變噴灑乾燥方法的條件，將該顆粒的平均顆粒尺寸設定在想要的範圍內(1至100微米，較佳為2至60微米，更佳為4至50微米)。
該含結晶型托伐普坦或其前藥的顆粒係例如藉 由再結晶外消旋托伐普坦或其前藥，或光學活性托伐普坦或其前藥而製備。所獲得的結晶係藉由迄今已知的磨碎方法加工成具有想要的平均顆粒尺寸之顆粒，較佳為溼式磨碎方法。可藉由合適地改變磨碎條件將該顆粒的平均顆粒尺寸設定成想要的範圍(1至100微米，較佳為1至30微米，更佳為1至10微米)。
該含結晶或非晶相托伐普坦或其前藥的顆粒可 係微球體或微膠囊顆粒。該顆粒可使用托伐普坦或其前藥，及如需要的話，可溶於水的聚合物及/或生物可降解聚合物，例如藉由水中乾燥、噴灑乾燥、液中乾燥、溶劑擴散或其類似方法製備。
在本發明中，結晶型托伐普坦或其前藥係較佳， 及結晶型托伐普坦係更佳。此係因為藉由使用結晶型托伐普坦，可抑制在給藥後之立即高血液濃度(初期爆釋(initial burst))，與非晶相托伐普坦比較；因此，托伐普坦的血液濃度可維持一段長的時間週期而無明顯的變化。
在本發明中，光學活性托伐普坦或其前藥係較佳， 及光學活性托伐普坦係更佳。此係因為選擇較佳的光學活性體產生優異的效應，使得與外消旋托伐普坦比較，可減低用以維持該藥物的治療有效血液濃度之藥物給藥量。再者，因為光學活性體無法容易地造成從非晶形(amorphia)結晶及結晶轉變，其使用亦優良，其在溶析速率或血液濃度上造成些微變化。在該等光學活性托伐普坦當中，就其在人類中的高代謝穩定性而論，實質上由S-托伐普坦組成的托伐普坦係更佳，及純S-托伐普坦係特別佳。結晶型純S-托伐普坦係最佳。
在本發明中，結晶型光學活性托伐普坦或其前藥 係較佳，及結晶型光學活性托伐普坦係更佳。此係因為使用結晶型光學活性體提供額外的優異效應，如此因為該結晶型光學活性體的吸收速率係比結晶型外消旋體快，其可保證高托伐普坦血液濃度；及因為結晶轉變不容易發生，可藉由單一給藥將該治療有效的血液濃度維持在固定位準四週或更久。在結晶型光學活性體當中，實質上由S-托伐普坦組成的托伐普坦係更佳，及純S-托伐普坦係特別佳。
在此專利說明書中，可各別或組合著使用托伐普 坦及其前藥(特別是，由式(Ia)表示的化合物及/或由式(Ib) 表示的化合物)。在本發明中，托伐普坦係較佳。
2. 體抑素類似物
用語”體抑素類似物”指為體抑素；及具有體抑素似的活性之化合物或其鹽，其具有對體抑素的生理學活性來說係基本之胺基酸序列(Phe-Trp-Lys-Thr)。特定的實施例包括體抑素、奧曲肽、帕瑞肽、蘭瑞肽及伐普肽。此等化合物可單獨或以二或更多種之組合使用。奧曲肽及蘭瑞肽係較佳。
奧曲肽指為由式(II)表示的環狀多胜肽，及係 (-)-D-苯基丙胺醯基-L-半胱胺酸基-L-苯基丙胺醯基-D-色胺醯基-L-離胺醯基-L-蘇胺醯基-N-[(1R,2R)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-L-半胱胺酸醯胺環狀(2→7)二硫醚之俗稱。
帕瑞肽係環[L-苯基Gly-D-Trp-L-Lys-O-苄基 -L-Tyr-L-Phe-[(4R)-4-(2-胺基乙基胺甲醯基氧基)-L-Pro-]]之俗稱。
蘭瑞肽係3-(2-萘基)-D-丙胺醯基-L-半胱胺酸基 -L-酪胺醯基-D-色胺醯基-L-離胺醯基-L-纈胺醯基-L-半胱胺酸基-L-蘇胺酸醯胺環狀(2→7)-二硫醚之俗稱。
該體抑素類似物可係一自由態化合物，或可與醫 藥可接受的酸形成一鹽。此酸的實施例包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其它無機酸；及甲磺酸、對-甲苯磺酸、醋酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、乳酸、雙羥萘酸及其它有機酸。該體抑素類似物的鹽以氫氯酸或醋酸鹽為較佳。其實施例包括奧曲肽醋酸鹽、帕瑞肽氫氯酸或醋酸鹽、蘭瑞肽醋酸鹽及伐普肽醋酸鹽。
除了上述包括自由態化合物及鹽之形式外，該體 抑素類似物可呈微球體調配物、凝膠調配物、可埋式藥劑或其類似形式。使用此等形式可維持該體抑素類似物的穩定性及可控制該釋放速率，因此將體抑素類似物的有效血液濃度維持在固定位準一段長的時間週期。
該微球體調配物的實施例包括該體抑素類似物 係包含在該生物可降解聚合物的基質中之顆粒。該微球體調配物可藉由已知的方法製造。其實施例包括相分離、噴灑乾燥、液中乾燥及溶劑擴散。
該生物可降解聚合物的實施例包括聚乳酸類、聚 乙醇酸類、聚己內酯類、聚碳酸酯類、聚酯醯胺類、聚酐類、聚胺基酸類、聚原磷酯類、聚腈基丙烯酸酯類、聚(對-二氧六圜酮)類、聚(草酸伸烷酯)類、生物可降解的聚胺基甲酸酯類、其混合物及其共聚物。若該聚合物包括不對稱碳原子時，構成該聚合物的單體可係D形式、L形式或DL形式之任何。L形式係較佳。較佳的生物可降解聚合物係聚乳酸類及聚乳酸-聚乙醇酸共聚物。
該生物可降解聚合物之重量平均分子量(Mw)通 常在約10,000至200,000的範圍內，較佳為25,000至100,000，特別佳為35,000至60,000。該重量平均分子量可使用凝膠滲透層析法(GPC)測量。
該體抑素類似物於該微球體中的含量通常係約1 至30重量%，較佳為2至20重量%，更佳為3至10重量%。
該微球體的平均顆粒尺寸通常為約1至250微米， 較佳為10至200微米，更佳為10至90微米。該微球體顆粒的平均顆粒尺寸係一體積平均直徑，及可使用雷射繞射顆粒尺寸分佈計量器決定。
美國專利案號5538739或其它文件可指出體抑素 類似物的微球體調配物及其製造。
JP 2013-517228A、JP 4489186B及JP 4162381B及 其類似文件可指出體抑素類似物的凝膠調配物及其製造。
3. 用於注射之醫藥可接受的載劑
該用於注射之醫藥可接受的載劑係使用來製備該活性成份，即，包含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之水性懸浮液或凝膠。該用於注射的載劑通常包含(a)懸浮劑及/或潤溼劑；(b)選擇性，張力劑及/或體積膨脹劑；(c)選擇性，緩衝劑；(d)選擇性，pH調節劑；(e)選擇性，黏度提高劑；及(f)選擇性，防腐劑。
對將該含托伐普坦或其前藥的顆粒及/或該含體 抑素類似物的顆粒懸浮在水中來說，該(a)懸浮劑及/或潤溼劑係不可缺少。
該合適的懸浮劑之實施例包括羧甲基纖維素鈉 鹽、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇(macrogol)、聚乙烯吡咯啶酮及其類似物。它們可單獨或以二或更多種之組合使用。特別是，以羧甲基纖維素鈉鹽及聚乙烯吡咯啶酮為較佳。
該欲包含的懸浮劑量係在通常約0.05至約 10w/v%的範圍內，較佳為約0.1至約5w/v%，以該水性懸浮液或凝膠的總體積(包括用於注射的水)為基準。
該合適的潤溼劑之實施例包括多種界面活性劑 (包括非離子及離子性界面活性劑)，諸如明膠、卵磷脂(磷脂類)、脫水山梨糖醇酯類、聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如，可商業購得的Tweens®；例如，Tween 20®及Tween 80(註冊商標，聚山梨酸酯80)(ICI Spcialty Chemicals))、波洛沙莫類(poloxamers)(例如，Pluronic F-68®及Pluronic F-108®，其係環氧乙烷及環氧丙烷的嵌段共聚物)；及波洛沙敏類(poloxamines)(例如，Tetronic 908®，亦已知為Poloxamine 908®，其係衍生自環氧丙烷及環氧乙烷相繼地加成至乙二胺的四官能基嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation；Parsippany，N.J.))。它們可單獨或以二或更多種之組合使用。特別是，以聚山梨酸酯80及波洛沙莫類為較佳。
該欲包含的潤溼劑量通常為約0.01至約5w/v%， 較佳為約0.05至約1w/v%，以該水性懸浮液或凝膠的總體積為基準。
若需要的話，該用於注射的載劑可包括(b)張力 劑及/或體積膨脹劑。該張力劑的實施例包括氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖醇、葡萄糖、山梨糖醇及其類似物。它們可單獨或以二或更多種之組合使用。當本發明的調配物係一種冷凍乾燥調配物時，該張力劑可提供如為一體積膨脹劑。
當該注射載劑包括張力劑及/或體積膨脹劑時， 該張力劑及/或體積膨脹劑的量通常在約0.2至約12w/v%的範圍內，較佳為約0.5至約10w/v%，以該水性懸浮液或凝膠的總體積為基準。
若需要的話，該用於注射的載劑可包含(c)緩衝 劑。該合適於本發明的緩衝劑之實施例包括檸檬酸鈉、酒石酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、Tris緩衝液及其類似物。它們可單獨或以二或更多種之組合使用。特別是，以磷酸鈉(特別是，磷酸二氫鈉)為較佳。
當該用於注射的載劑包含緩衝劑時，欲包含的緩 衝劑量係足以將所製備之水性懸浮液或凝膠的pH在使用那時調整至通常約6至約8之量，及較佳為約7。為了達成此pH，該緩衝劑依型式而定，其一般使用量在約0.02至約2重量%的範圍內，較佳為約0.03至約1重量%，及更佳為約0.1重量%，以該水性懸浮液或凝膠的總重量為基準。
若需要的話，該用於注射的載劑可包含(d)pH調 節劑。該pH調節劑之使用量係足以將所製備之水性懸浮液或凝膠的pH在使用那時調整在約6至約8的範圍內，及較佳 為約7；及其可依該托伐普坦的水性懸浮液或凝膠之pH必需提高或降低而係鹼或酸，以將該pH調整至想要之約7的中性pH。因此，當該pH必需降低時，可使用酸性pH調節劑(諸如氫氯酸、磷酸及醋酸，較佳為氫氯酸)。當該pH必需提高時，可使用鹼性pH調節劑(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂及氫氧化鎂，較佳為氫氧化鈉)。
若需要的話，該用於注射的載劑可包含(e)黏度 提高劑。該黏度提高劑的實施例包括羧甲基纖維素鈉鹽及其類似物。
若需要的話，該用於注射的載劑可包含(f)防腐劑。 該防腐劑的實施例包括四級銨鹽，諸如苄醇、氯化苄烷銨及氯化苄乙氧銨；陽離子化合物，諸如葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine)；對-羥基苯甲酸酯類，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸丙酯；醇化合物，諸如氯丁醇及苄醇；去氫醋酸鈉；硫柳汞；及其類似物。
4. 用於注射的水
該用於注射的水係無菌及無發熱質水，其可使用來製造注射溶液或用以溶解可注射藥用成分。該用於注射的水可如其所是般使用，或如為通常使用於注射的溶液(用於再構成的液體或稀釋劑)，諸如葡萄糖水溶液或氯化鈉水溶液。
5. 可注射式積存調配物
本發明之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物係一種包括含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物之可注射式 積存調配物。
本發明的調配物形式包括一藉由混合含托伐普 坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物所獲得之混合藥物(混合物)；及一用以組合給藥的藥物，其包括含托伐普坦或其前藥的顆粒之可注射式積存調配物(於此之後可指為”可注射式積存調配物A”)，與含體抑素類似物的可注射式積存調配物(於此之後可指為”可注射式積存調配物B”)，如為分別的調配物。
對混合藥物(混合物)及用以組合使用的藥物二 者來說，該含托伐普坦的顆粒可如下製造。
該含非晶相托伐普坦的顆粒可例如藉由將托伐 普坦，及如需要，可溶於水的聚合物及/或生物可降解聚合物溶解在有機溶劑中，然後蒸發掉該有機溶劑以獲得粉末而製備。選擇能溶解每種成份及容易蒸發掉的有機溶劑。 該有機溶劑的實施例包括二氯甲烷，及二氯甲烷與醇(甲醇或乙醇)的混合溶劑。可藉由噴灑乾燥所獲得的溶液製造出具有想要的顆粒尺寸分佈之顆粒。該用以製造顆粒的方法可例如根據在JP 4210355B中所描述的方法進行。
該含結晶型托伐普坦的顆粒(特別是，由結晶型托伐普坦組成的顆粒)可例如藉由再結晶托伐普坦及將該再結晶的托伐普坦磨碎成粉末而製備。該用以製造顆粒的方法可例如使用通常使用的乾式研磨機(噴射磨機、鎚磨機或其類似機械)或溼式研磨機(珠磨機或其類似機械)進行。再者，該含結晶型托伐普坦及其它成份的顆粒可例如藉由 將其它成份溶解在幾乎不溶解該結晶型托伐普坦顆粒的溶劑中，將該結晶型托伐普坦顆粒懸浮在所獲得的溶液中，及噴灑乾燥或噴灑冷凍乾燥該懸浮液，或磨碎該經冷凍乾燥的塊餅而獲得。
該混合藥物(混合物)包括任何不含用於注射的 水之固態調配物(粉末、塊餅、細粒等等)，及包含用於注射的水之水性懸浮液或凝膠。該水性懸浮液或凝膠可藉由混合含托伐普坦或其前藥的顆粒及體抑素類似物與醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水來製備。
更特別的是，該水性懸浮液可藉由以含托伐普坦 或其前藥的顆粒與含體抑素類似物的顆粒裝填一容器，然後在使用那時加入含水的注射載劑來製備。另一種可能的方法為下列方法：首先藉由將水及懸浮劑或其類似物加入至一含托伐普坦或其前藥的顆粒來製備一水性懸浮液，冷凍乾燥該水性懸浮液以製造一冷凍乾燥產物，將一含體抑素類似物的顆粒加入至該含托伐普坦或其前藥的顆粒之冷凍乾燥產物，及在使用那時加入水或含水注射載劑，因此製備一水性懸浮液。另一種可能的方法為下列方法：首先藉由將水及懸浮劑或其類似物加入至含托伐普坦或其前藥的顆粒及含體抑素類似物的顆粒來製備一水性懸浮液，冷凍乾燥該水性懸浮液以製造一冷凍乾燥產物，及在使用那時加入水或含水的注射載劑，因此製備一水性懸浮液。
當採用上述製備方法時，可例如以一套組形式提 供本發明的可注射式積存調配物，其中該套組包括一具有 含托伐普坦或其前藥的顆粒及體抑素類似物之容器，及一具有醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水之容器；或一包含下列的套組：一具有含托伐普坦或其前藥的顆粒、體抑素類似物及醫藥可接受之用於注射的載劑之容器，及一具有用於注射的水之容器。
該用於組合使用的藥物包含可注射式積存調配 物A及可注射式積存調配物B，如為分別的調配物。
該可注射式積存調配物A包括任何不含用於注 射的水之固態調配物(粉末、塊餅、細粒等等)，及包括用於注射的水之水性懸浮液。該水性懸浮液可藉由混合含托伐普坦或其前藥的顆粒、醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水來製備。
再者，該可注射式積存調配物A亦可藉由混合含 托伐普坦或其前藥的顆粒，與包括醫藥可接受的注射載劑及用於注射的水之水溶液來製備。更特別的是，例如，讓一包含醫藥可接受的注射載劑及用於注射的水之水溶液與一封裝在容器諸如小玻瓶中之含托伐普坦或其前藥的無菌顆粒混合；隨後，例如強烈地搖晃、以渦流混合器攪拌如此獲得之混合物或讓其接受超音波照射，因此製備一均勻的水性懸浮液。該均勻的水性懸浮液亦可藉由下列方式製備：提供二個無菌的注射器，在該等注射器之一中封裝一含托伐普坦或其前藥的無菌顆粒，在另一注射器中裝填一含醫藥可接受的注射載劑及用於注射的水之水溶液，藉由連接器連接該二個注射器，及重覆地進行抽泵。該水性懸 浮液可在使用那時使用上述方法之任何來製備。
當採用上述製備方法時，可例如以一套組形式提 供本發明的可注射式積存調配物A，其中該套組包括一具有含托伐普坦或其前藥的顆粒之容器，及一具有醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水之容器。
其它實施例包括藉由下列製備一水性懸浮液的 方法：在使用那時，將一用於注射的水加入至一不含用於注射的水之固態調配物(即，含托伐普坦或其前藥的顆粒及醫藥可接受之用於注射的載劑之固態調配物)。更特別的是，首先製備一含托伐普坦或其前藥的顆粒與醫藥可接受之用於注射的載劑之水性懸浮液，及冷凍乾燥所獲得的水性懸浮液以獲得一冷凍乾燥產物。在使用那時，使用用於注射的水將該冷凍乾燥產物加工成水性懸浮液。就此而論，此冷凍乾燥產物係合適作為可在使用那時製備的調配物。亦在使用用於注射的水所製備(再構成)的水性懸浮液中維持該含托伐普坦或其前藥的顆粒在冷凍乾燥前於該懸浮液中或在冷凍乾燥產物中之特徵。可藉由下列方法進行從冷凍乾燥產物製備一水性懸浮液：混合用於注射的水與封裝在容器諸如小玻瓶中的無菌冷凍乾燥產物，然後強烈地搖晃該混合物、以渦流混合器攪拌該懸浮液體或讓其接受超音波照射，因此製備一均勻的水性懸浮液。
當採用上述製備方法時，可例如以套組之形式提 供本發明的可注射式積存調配物A，其中該套組包含一具有含托伐普坦或其前藥的顆粒與醫藥可接受之用於注射的載 劑(即，上述冷凍乾燥產物)之容器，及一具有用於注射的水之容器。
該可注射式積存調配物B包括任何不含用於注 射的水之固態調配物(粉末、塊餅、細粒等等)，及包含用於注射的水之水性懸浮液或凝膠。該水性懸浮液或凝膠可藉由混合體抑素類似物、醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水來製備。
該水性懸浮液可在使用那時藉由混合一含體抑 素類似物的顆粒諸如微球體，與一含醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水之水溶液來製備。例如，可根據在美國專利案號5538739(JPH 08-32624B)或其類似文件中所揭示的方法進行使用微球體調配物來製備一水性懸浮液。
可例如根據在JP 2013-517228A中所揭示的方法、 在日本專利案號4489186及案號4162381中所揭示的方法製備一凝膠。
該可注射式積存調配物B的實施例包括一含奧 曲肽二醋酸鹽的積存調配物(善得定LAR肌肉注射；Novartis Pharma K.K.)，及一含蘭瑞肽醋酸鹽的積存調配物(索馬杜林(somatuline)皮下注射；Teijin Pharma Limited，索馬杜林積存；Ipsen Pharma Biotech)。
本發明的可注射式積存調配物B可以一套組形 式提供，其中該套組包含例如一具有含體抑素類似物的顆粒之容器，及一具有用於注射的水，及如需要的話，醫藥 可接受之用於注射的載劑之容器；一包含下列的套組：一具有含體抑素類似物的顆粒，及如需要的話，醫藥可接受之用於注射的載劑之容器，及一具有用於注射的水之容器；或一含體抑素類似物的凝膠調配物。
可以一套組(或套裝)之形式提供本發明之用以 預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該套組包含一具有可注射式積存調配物A的容器(包括一套組)，及一具有可注射式積存調配物B的容器(包括一套組)。
該用於組合使用的藥物之典型處方的實施例包 括例如一含結晶型托伐普坦、醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水之水性懸浮液，如為可注射式積存調配物A，較佳的是，該水性懸浮液包括實質上由S-托伐普坦組成的結晶型托伐普坦、醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水；及一包括含體抑素類似物的顆粒、醫藥可接受之用於注射的載劑及用於注射的水之水性懸浮液，或一含體抑素類似物、用於注射的水，及若需要的話，醫藥可接受之用於注射的載劑之凝膠，如為可注射式積存調配物B。
6. 給藥方法及劑量
對混合藥物(混合物)及用於組合使用的藥物二者來說，本發明的可注射式積存調配物具有一可注射形式及係肌肉內或皮下給藥至需要預防及/或治療多囊腎病之患者，如為水性懸浮液或凝膠。該調配物以水性懸浮液之形式為較佳。
至於該混合藥物，藉由混合含托伐普坦或其前藥的顆粒與體抑素類似物所獲得之可注射式積存調配物係以水性懸浮液或凝膠之形式肌肉內或皮下給藥至患者。至於用於組合使用的藥物，該可注射式積存調配物A及B係以水性懸浮液或凝膠形式，同時或具有時間差各別肌肉內或皮下給藥。
欲包含在該呈水性懸浮液或凝膠形式之可注射 式積存調配物中的托伐普坦或其前藥量(濃度)不特別限制，只要其係治療有效量。”治療有效量”意謂著當給藥托伐普坦或其前藥與體抑素類似物之組合(混合藥物及用於組合使用的藥物二者)時，臨床保證該症狀減輕的量。再者，該量係較佳地決定，以便減低或抑制托伐普坦或其前藥之不想要的效應(例如，頻尿等等)。
對混合藥物(混合物)來說，欲包含在該水性懸浮 液或凝膠中之托伐普坦或其前藥量較佳為50毫克/毫升至500毫克/毫升，更佳為100毫克/毫升至300毫克/毫升。該欲肌肉內或皮下給藥至患者之單一劑量的水性懸浮液或凝膠通常為0.5毫升至6毫升，較佳為1毫升至3毫升。
該體抑素類似物在該水性懸浮液或凝膠中的量 (濃度)較佳為在1毫克/毫升至300毫克/毫升的範圍內，更佳為在2毫克/毫升至200毫克/毫升的範圍內。該欲肌肉內或皮下給藥至患者之單一劑量的水性懸浮液或凝膠通常為0.5毫升至6毫升，較佳為1毫升至3毫升。
對用於組合使用的藥物來說，該欲包含在該呈水 性懸浮液形式之可注射式積存調配物A中的托伐普坦或其前藥量較佳為50毫克/毫升至500毫克/毫升，更佳為100毫克/毫升至300毫克/毫升。該欲肌肉內或皮下給藥至患者之單一劑量的水性懸浮液通常為0.5毫升至6毫升，較佳為1毫升至3毫升。
該體抑素類似物在該呈水性懸浮液或凝膠形式 之可注射式積存調配物B中的量(濃度)較佳為1毫克/毫升至300毫克/毫升，更佳為2毫克/毫升至200毫克/毫升。該欲肌肉內或皮下給藥至患者之單一劑量的水性懸浮液或凝膠通常為0.5毫升至6毫升，較佳為1毫升至3毫升。
對混合藥物(混合物)及用於組合使用的藥物二 者來說，實際劑量係根據劑量方案、患者的年齡及性別、疾病的嚴重性及其它條件合適地選擇。
本發明之可注射式積存調配物係能維持該治療 有效的托伐普坦及體抑素類似物血液濃度一段長的時間週期。因此，藉由肌肉內或皮下給藥該可注射式積存調配物來預防及/或治療多囊腎病同時抑制利尿活性係可能的，較佳為每二週或更久一次(以一次或多重給藥)，更佳為每月或更久一次(以一次或多重給藥)。
單一劑量的托伐普坦或其前藥係一等於約50毫 克至6000毫克托伐普坦的量，及單一劑量的體抑素類似物係約2毫克至1200毫克。
更特別的是，當該藥物係每二週給藥時，該托伐 普坦或其前藥係以在一或二次給藥中50至1000毫克的托伐 普坦劑量來給藥為較佳；及當該藥物係每四週給藥時，該托伐普坦或其前藥係以在一或二至四次給藥中100毫克至2000毫克的托伐普坦劑量來給藥為較佳。當該藥物係每八週給藥時，該托伐普坦或其前藥係以在一或二至四次給藥中200至4000毫克的托伐普坦劑量來給藥為較佳；及當該藥物係每十二週給藥時，該托伐普坦或其前藥係以在一或二至四次給藥中300至6000毫克的托伐普坦劑量來給藥為較佳。
例如，當該藥物係每二週給藥時，該體抑素類似 物係以在一或二次給藥中2毫克至200毫克之劑量來給藥為較佳；及當該藥物係每四週給藥時，該體抑素類似物係以在一或二至四次給藥中4毫克至400毫克之劑量來給藥為較佳。當該藥物係每八週給藥時，該體抑素類似物係以在一或二至四次給藥中8毫克至800毫克之劑量來給藥為較佳。 當該藥物係每12週給藥時，該體抑素類似物係以在一或二至四次給藥中12毫克至1200毫克之劑量來給藥為較佳。
對本發明的調配物來說，含結晶型托伐普坦的顆 粒係較佳，因為當該調配物係以長區間給藥時，該治療有效的托伐普坦血液濃度可維持一段長的時間週期。再者，含結晶及光學活性托伐普坦(特別是，S-托伐普坦)的顆粒係更佳，因為此顆粒在人類中具有高代謝穩定性，因此可保持固定的有效血液濃度。
實施例
現在，本發明將以下列實施例闡明。但是，本發 明不限於此或因此。
製造實施例1(包含0.1%外消旋托伐普坦SD粉末 進料)
根據在WO 2008/156217中所揭示的方法製造外消旋托伐普坦噴灑乾燥(SD)粉末。
藉由在乙烯袋子中搖晃來混合1.5克的外消旋托 伐普坦SD粉末調配物(包括1.0克的外消旋托伐普坦)與998.5克的MF粉末進料(Oriental Yeast Co.,Ltd.)，因此製備一含0.1%外消旋托伐普坦的進料。
製造實施例2(S-托伐普坦持續釋放型調配物)
如下製造包含結晶型S-托伐普坦顆粒之可注射式積存調配物(S-托伐普坦持續釋放型調配物)。
將15.0克結晶型S-托伐普坦懸浮在38.0克顯示於表1之媒質溶液中(等於50毫升調配物)。將50克具有直徑1.5毫米氧化鋯小珠加入至該懸浮液，及在容器中攪拌該混合物以進行小珠研磨(溼式研磨)，因此製備一S-托伐普坦持續釋放型調配物。該結晶型S-托伐普坦顆粒在超音波照射期間的平均顆粒尺寸係使用顆粒尺寸分佈計量器(SALD-3000J，Shimadzu Corporation)測量，其係3.0微米。圖1顯示出該顆粒的偏光顯微影像。
製造實施例3(R-托伐普坦持續釋放型調配物)
將30.0克結晶型R-托伐普坦懸浮在76.0克顯示於表1的媒質溶液中(等於100毫升調配物)。將150克具有直徑1.5毫米的氧化鋯小珠加入至該懸浮液，及攪拌在該容器中的混合物以進行珠磨(溼式研磨)，因此製備一R-托伐普坦持續釋放型調配物。該結晶型R-托伐普坦在超音波照射期間的平均顆粒尺寸係使用顆粒尺寸分佈計量器(SALD-3000J，Shimadzu Corporation)測量，其係1.9微米。圖3顯示出該顆粒的偏光顯微影像。
表2顯示出在製造實施例2及3中所製備的調配物 之處方。
製造實施例4(結晶型S-托伐普坦顆粒與善得定 LAR之混合藥物)
將20毫克肌肉內注射型善得定LAR(Novartis Pharma K.K.；參見表3)，以20毫克/毫升的奧曲肽濃度懸浮在1.0毫升顯示於表1之媒質溶液中。讓0.5毫升所產生的懸浮液與0.5毫升使用與製造實施例2相同的方式所製備之結晶型S-托伐普坦顆粒的調配物充分混合，因此製備一結晶型S-托伐普坦顆粒與善得定LAR之混合物。圖4顯示出該混合物的偏光顯微影像。
表4顯示出在製造實施例4中所製備之調配物處 方。
製造實施例5(結晶型R-托伐普坦與善得定LAR 之混合藥物)
將20毫克肌肉內注射型善得定LAR以20毫克/毫升的奧曲肽濃度懸浮在1.0毫升顯示於表1之媒質溶液中。讓0.5毫升所產生的懸浮液與0.5毫升使用與製造實施例3相同的方式所製備之結晶型R-托伐普坦的調配物充分混合，因此製備一結晶型R-托伐普坦與善得定LAR之混合物。圖5顯示出該混合物的偏光顯微影像。
表5顯示出在製造實施例5中所製備的調配物處 方。
製造實施例6(奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物)
將專用的稀釋劑(包括用於注射的水，及每2毫升10毫克羧甲纖維素鈉及12毫克D-甘露醇作為添加劑)加入至奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物(粉末狀微球體調配物，善得定LAR)，以製備一奧曲肽濃度5毫克/毫升的懸浮液。
製造實施例7(蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物)
使用60毫克皮下注射型索馬杜林(Teijin Pharma Limited)作為該蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物。該調配物係一凝膠調配物，及該244毫克凝膠調配物包括71.5毫克蘭瑞肽醋酸鹽(包括60毫克蘭瑞肽)。
實施例1
使用係PKD模型動物的pcy老鼠評估身為血管加壓素V2受體(V2R)拮抗劑之托伐普坦與身為體抑素類似物之奧曲肽對抗多囊腎病的各別或結合效應。
該pcy老鼠係成年多囊腎病模型鼠，及該遺傳模 式係體染色體隱性。在藉由將pcy基因引進DBA/2老鼠所產生的DBA/2FG-pcy老鼠中，從第四週起以裸眼觀察胞囊，及腎臟體積隨著時間增加直到第30週。已經報導出與野生型老鼠比較，該pcy老鼠具有增加的腎臟cAMP位準及提昇的腎臟水通道蛋白(aquaporin)-2及血管加壓素V2受體(V2R)之mRNA位準。細節參見非專利文獻1。
以在年齡4週時所測量的體重及藉由MRI之左腎 體積為基準，將該pcy老鼠(公)劃分成下列五組(每組9隻老鼠)： (1)對照組；(2)一組接收含0.1%托伐普坦進料(製造實施例1)；(3)一組單獨接收S-托伐普坦持續釋放型調配物(製造實施例2)(300毫克/公斤sc)；(4)一組單獨接收奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物(善得定LAR)(製造實施例6)(1毫克/主體sc)；及(5)一組接收S-托伐普坦持續釋放型調配物(製造實施例2)(300毫克/公斤sc)與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物(製造實施例6)(1毫克/主體sc)之組合。
在試驗期間，將MF進料提供至全部的組別。圖2顯示出善得定LAR的顯微影像。
在單獨接收S-托伐普坦持續釋放型調配物的組別與接收S-托伐普坦及奧曲肽醋酸鹽之組合的組別中，將藉由顯示在表1的媒質溶液稀釋該製造實施例2之S-托伐普坦持續釋放型調配物所獲得的S-托伐普坦調配物(60毫克/毫升)，以300毫克/公斤之量皮下給藥至年齡5及11週的老鼠。在單獨接收奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物的組別及接收奧曲肽醋酸鹽與S-托伐普坦之組合的組別中，該奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物以5毫克/毫升之濃度，以1毫克/主體之量皮下給藥至年齡5、9及13週的老鼠。
在每組中，該藥物治療係從年齡5週時開始，及在年齡12週時藉由MRI進行每個個體的左腎體積之測量。使用代謝籠收集年齡15週之每隻老鼠的尿19小時，及測量尿體積。
表6顯示出從年齡4週(在分組那時)及年齡12週 (在7週試驗後)藉由MRI所測量的左腎體積計算出之左腎體積變化(△立方毫米)。年齡4週的pcy對照老鼠之左腎體積為250.8±8.2立方毫米，及年齡12週的腎臟體積增加4倍或更多。 與對照組比較，在接收含0.1%托伐普坦進料的組別中明顯抑制腎臟體積增加；但是，在單獨接收S-托伐普坦持續釋放型調配物的組別中或在單獨接收奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物的組別中未觀察到明顯的腎臟體積抑制。
比較上，與pcy對照組比較，在接收二種藥物的 組別中觀察到明顯的腎臟體積抑制(p<0.01)；及該效應係與接收含0.1%托伐普坦進料的組別有相同位準。再者，與單獨接收任一種藥物的組別比較，在接收S-托伐普坦持續釋放型調配物及奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物二者的組別中，觀察到明顯的腎臟體積抑制(p<0.05)。
對接收含0.1%托伐普坦進料的組別及接收S-托 伐普坦持續釋放型調配物與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物之組合的組別來說，在年齡11週時的托伐普坦血漿濃度各別係254奈克/毫升及38.5奈克/毫升。與接收含0.1%托伐普坦進料的組別比較，接收S-托伐普坦持續釋放型調配物與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物之組合的組別在明顯低的托伐普坦血漿濃度下顯示出相同的明顯抑制腎臟體積位準。
表7顯示出pcy對照組，和接收含0.1%托伐普坦進 料的組別及接收S-托伐普坦持續釋放型調配物與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物之組合的組別之尿體積，觀察後二者的腎臟體積抑制。測量在年齡15週時的尿體積。雖然與pcy對照組比較，在接收含0.1%托伐普坦進料的組別中明顯抑制腎臟體積增加，此組的尿體積明顯增加。比較上，在 接收S-托伐普坦持續釋放型調配物與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物之組合的組別中，尿體積明顯減少，與觀察到相同的明顯抑制腎臟體積增加位準之接收含0.1%托伐普坦進料的組別比較(p<0.05)。
顯示在表6中的結果顯露出藉由給藥一劑量之S- 托伐普坦持續釋放型調配物與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物的組合明顯抑制囊腎增加，其中該劑量太低使得若單獨給藥任一種藥物時無法具有明顯抑制腎臟體積的效應。 更特別的是，該結果顯露出藉由結合給藥S-托伐普坦持續釋放型調配物與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物之協同效應來抑制囊腎增加係可能的。
顯示在表7中的結果顯露出，與接收含托伐普坦 進料的組別比較，藉由結合給藥S-托伐普坦持續釋放型調配物與奧曲肽醋酸鹽持續釋放型調配物來抑制囊腎增加而沒有增加尿體積係可能的。
實施例2
使用係PKD模型動物的PCK大白鼠來評估身為血管加壓素V2受體(V2R)拮抗劑的托伐普坦及身為體抑素類似物的蘭瑞肽在多囊腎病上關於腎功能之各別或結合效應。
PCK大白鼠係自發型PKD模型動物及具有自然 突變的Pkhd1，其係人類ARPKD的致病基因之直系同源物(orthologue)。但是，由於類似性諸如病理學症狀的溫和發展或事實上雄性顯示出比雌性更嚴重的病態，PKD大白鼠經常使用於ADPKD的治療干預之基本研究。已經報導出與野生型大白鼠比較，PCK大白鼠已增加腎臟的cAMP位準及提昇腎臟的水通道蛋白-2及血管加壓素V2受體之mRNA位準。細節參見非專利文獻1。
以年齡13週的白蛋白血漿濃度及藉由MRI測量 的右腎體積為基準，將PCK大白鼠(雄性)劃分成下列四組(每組11-12隻大白鼠)：(1)對照組；(2)一組單獨接收R-托伐普坦持續釋放型調配物(製造實施例3)(100毫克/公斤，i.m.)；(3)一組單獨接收蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物(索馬杜林皮下注射，Teijin Pharma Limited)(製造實施例7)(2.5毫克/主體，s.c.)；及 (4)一組接收R-托伐普坦持續釋放型調配物(製造實施例3)與蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物(製造實施例7)之組合。 正常對照大白鼠係使用Crl：CD(SD)(n=5)。在試驗期間對全部組別提供MF進料。
在單獨接收R-托伐普坦持續釋放型調配物的組 別及接收R-托伐普坦與蘭瑞肽醋酸鹽之組合的組別中，製造實施例3的R-托伐普坦持續釋放型調配物係以100毫克/公斤的量肌肉內給藥至年齡14、15及20週之大白鼠的右腓腸肌。在單獨接收蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物的組別及接收蘭瑞肽醋酸鹽與R-托伐普坦之組合的組別中，將蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物(0.293毫克/毫克凝膠)以2.5毫克/主體的量皮下給藥至年齡14及19週的大白鼠。
在每組中，該藥物治療從年齡14週開始及在年齡 21週時結束。使用代謝籠從年齡20週的每隻大白鼠收集尿20小時，及測量在尿中的肌酸酐排泄。在最後年齡第21週時，從每隻大白鼠收集血液及測量肌酸酐的血漿濃度(毫克/分升)。以在尿中的肌酸酐排泄為基準，計算肌酸酐清除率(毫升/分鐘/100克)作為腎功能指標。
表8顯示出在試驗結束時(在年齡21週時)的肌酸 酐血漿濃度，及表9顯示出肌酸酐清除率。與正常SD大白鼠比較，在PCK對照大白鼠中觀察到肌酸酐的血漿濃度增加及肌酸酐清除率減少，因此顯示出減低的腎功能。雖然與PCK對照組比較，藉由各別給藥R-托伐普坦持續釋放型調配物及蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物未在肌酸酐的血漿 濃度及肌酸酐清除率上觀察到明顯變化，在接收R-托伐普坦持續釋放型調配物與蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物之組合的組別中觀察到肌酸酐的血漿濃度明顯減少(p<0.05)及肌酸酐清除率明顯增加(p<0.05)。再者，與單獨接收任一種藥物的組別比較，在接收R-托伐普坦持續釋放型調配物與蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物之組合的組別中，觀察到肌酸酐的血漿濃度明顯減少及肌酸酐清除率明顯增加(p<0.05)。
上述結果顯露出藉由結合給藥R-托伐普坦持續 釋放型調配物與蘭瑞肽醋酸鹽持續釋放型調配物之協同效應來抑制PCK大白鼠由於多囊腎病的腎功能減低係可能的。

Claims (21)

  1. 一種用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該藥物係一種可注射式積存調配物，其包括一含托伐普坦或其前藥的顆粒與一體抑素類似物。
  2. 如請求項1之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該托伐普坦或其前藥係結晶。
  3. 如請求項1或2之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該托伐普坦或其前藥係一種光學活性體。
  4. 如請求項3之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該光學活性托伐普坦或其前藥係實質上由R-托伐普坦或其前藥組成的托伐普坦，或實質上由S-托伐普坦或其前藥組成的托伐普坦。
  5. 如請求項1至4中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該托伐普坦或其前藥在該含托伐普坦或其前藥的顆粒中之含量係50至100重量%。
  6. 如請求項1至5中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該含托伐普坦或其前藥的顆粒具有平均顆粒尺寸約1至100微米。
  7. 如請求項1至6中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該體抑素類似物係至少一種選自於由下列所組成群組之成員：體抑素、奧曲肽、帕瑞肽、蘭瑞肽、伐普肽及該等之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病 的藥物，其中該體抑素類似物係一微球體調配物或一凝膠調配物。
  9. 如請求項1至8中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物包括一含托伐普坦或其前藥的顆粒與一體抑素類似物的混合物(混合藥物)。
  10. 如請求項9之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物包括一用於注射之醫藥可接受的載劑。
  11. 如請求項9或10之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物包括用於注射的水。
  12. 如請求項11之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物係呈水性懸浮液形式，且該水性懸浮液包括量係50毫克/毫升至500毫克/毫升之托伐普坦或其前藥。
  13. 如請求項9至12中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物係皮下或肌肉內給藥。
  14. 如請求項1至8中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物包含可注射式積存調配物A與可注射式積存調配物B的組合，該可注射式積存調配物A包括含托伐普坦或其前藥的顆粒，該可注射式積存調配物B包含體抑素類似物，且該調配物A與調配物B係組合著給藥(用於組合使用的藥物)。
  15. 如請求項14之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物A包括一用於注射之醫藥可接受的載劑。
  16. 如請求項14或15之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物B包括一用於注射之醫藥可接受的載劑。
  17. 如請求項14至16中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物A及B包括用於注射的水。
  18. 如請求項14至17中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物A係呈水性懸浮液形式，且該水性懸浮液包括量係50毫克/毫升至500毫克/毫升的托伐普坦或其前藥。
  19. 如請求項14至18中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物B係呈水性懸浮液或凝膠形式。
  20. 如請求項14至19中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該可注射式積存調配物A及B皆為皮下或肌肉內給藥。
  21. 如請求項1至20中任一項之用以預防及/或治療多囊腎病的藥物，其中該托伐普坦或其前藥係托伐普坦。
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