CN1929839A

CN1929839A - 托哌酮的口服控释药物组合物

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Publication number: CN1929839A
Application number: CNA2005800071222A
Authority: CN
Inventors: A·博登泰赫; E·皮里奇; J·伯克曼; W·弗郎西茨
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika AG
Current assignee: Sanochemia Pharmazeutika AG
Priority date: 2004-03-05
Filing date: 2005-03-07
Publication date: 2007-03-14
Also published as: JP2007526277A; WO2005094825A1; WO2005084676A1; NO20064515L; US20060198888A1; US20080226713A1; US20050196451A1; MXPA06010072A; AU2005229519A1; RU2006135124A; AT500144A1; EP1737455A1; CA2552542A1

Abstract

本发明涉及控制活性物质释放的包含托哌酮的口服药物制剂，其特征在于活性物质托哌酮和/或其药学上的盐埋入药学上适合的材料中。通过在制备和因此在片剂或颗粒的包衣的过程中选择药学上适合的材料，可以调整与托哌酮代谢中特异性基因型配对的活性物质特异性释放。同时，由于托哌酮非常均匀和持续的释放，可以调整已知的对映体纯的托哌酮的体内转化，以利于肌肉松弛治疗中作用显著的R(－)托哌酮。

Description

托哌酮的口服控释药物组合物

发明领域

本发明涉及可控活性物质释放的包含托哌酮的口服药物制剂。

发明背景

托哌酮是肌肉松弛药(RS)-2，4′二甲基-3-哌啶苯丙酮的国际非专利药品名称。在JP-A-53-40779中描述了作为外消旋化合物存在的托哌酮对映异构体的分离。在该情况下，对映体纯的托哌酮是由外消旋托哌酮和对映体纯的乙酰苯基甘氨酸盐形成的非对映体制成的。该非对映体的分离包括，进行选择性沉淀以使得在乙酰苯基甘氨酸基团分离之后，可以获得对映体纯形式的R(-)和S(+)托哌酮。

Zsila等(Chirality 12：720-726，2000)研究了托哌酮的立体化学，并已经确定了(-)托哌酮的绝对构型对应于R-构型。而且单晶分析也证实了(+)托哌酮对应于S构型。

在JP-A-53-40779中也对这两种对映体的药理学作用进行了讨论。该药理学研究描述了R-托哌酮松弛肌肉的作用和S-托哌酮扩张血管或支气管的作用。

尽管对映体纯的托哌酮和它药学上适合的盐的药理学作用已经得到证实，但是将其用于口服则是有疑问的，因为所希望的作用会快速降低，因此患者必须一天数次服用包含托哌酮的制剂，这导致患者的胃肠道有时会受到损害。

托哌酮在身体内代谢相对较快，其中酶CYP2D6基本影响了代谢的类型和持续时间。已经确定了该酶的4种不同基因型，即“不良代谢型”(数量为约7％)、“过快代谢型”(约3％)、“广泛代谢型(约45％)”和“中等代谢(约45％)型”。上述最后两组仅仅是基因型可识别的，而不是表型可识别的。特别是“不良代谢型”，由于托哌酮的转化非常缓慢，因此有产生毒性的危险。

尽管为了达到所需要的长期效应，在JP-A-3277239中提出发展一种经皮给药的制剂。但是，实验证明，药品的经皮递送特别是受到了剂量的限制，因为经皮给药的最大单位剂量仅仅是150mg，不能进行有效的治疗。

WO-A-00/59508描述了一种包含托哌酮的制剂，其可以口服而没有已知口服托哌酮制剂的缺点。在该情况中，其尝试利用了托哌酮的延迟效应，其中托哌酮的释放行为受到R(-)与S(+)对映体比例的限定选择的影响。由化学反应调整对映体的限定比例有时是比较昂贵的，而且此外还会导致不希望有的药理学作用。因此，在Teruyoshi Yokoyama等的文章“Determination of TolperisoneEnantiomers in Plasma and Their Disposition in Rats”(Chem.Pharm.Bull.4001，272-274，Vol.40(1992))中指出，当使用对映体纯的托哌酮时，可以检测到托哌酮的体内转化。这就意味着通过体内转化，有高达20％的对映纯S(+)托哌酮转变为R(-)托哌酮，或者有高达20％的对映体纯R(-)托哌酮转变为S(+)托哌酮。该体内转化会降低所需要的药理学作用而且也给使用对映体纯的托哌酮造成了问题。

本发明的目的是用一种特殊的口服药物制剂来影响上述体内转化，同时也可以调整活性物质的控制释放能力，来达到长期治疗的目的。

发明描述

根据本发明，一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包含一定量的托哌酮对映体混合物或其药学可接受的盐，和用于控制释放托哌酮对映体混合物的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中R-托哌酮对S-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度比高于包含相同量托哌酮对映体混合物的非控释组合物。可选择地，该组合物进一步包含(a)核，该核包括(i)托哌酮对映体混合物和(ii)控释剂，和(b)包裹该核的控释包衣。根据定义，托哌酮的“对映体混合物”包含高于痕量的R和S对映体，即每一种至少2％重量。这包括了许多混合物，例如但不限于，10％S和90％R的托哌酮，98％R和2％S的混合物，或者外消旋混合物。根据定义，托哌酮的“外消旋混合物”或者外消旋托哌酮，含有相同或大致相同量的R和S对映体，也就是说这两种对映体每一种都是至少45％重量。一个例子是45％R和55％S的托哌酮混合物。在一个优选的实施方案中，在核中托哌酮对映体混合物是外消旋混合物，在核中外消旋托哌酮的量为100到500mg。在一个可选择的实施方案中，托哌酮的对映体混合物含有至少50％重量的R-托哌酮和不少于10％重量的S-托哌酮。

所述控释剂可以是阴离子和阳离子聚合物的混合物，例如可以是Eudragit RS，Eudragit L和Eudragit S的混合物。所述控释包衣可以是pH非依赖性的，即胃肠道中的酸或碱性pH对活性药物的溶解没有多少作用。可选择的，该包衣也可以是pH依赖性的，尤其是耐酸性环境的，以利于在通过胃以后再溶解。

接受口服的患者可以是任何哺乳动物，优选是人。

根据定义，“控释”包括具有类似于实施例1-8的溶出度曲线，而不是实施例9的溶出度曲线，实施例9是对“非控释”的举例说明。一般地，“控释”导致在2小时释放不超过80％(重量)(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。而“非控释”的释放在1小时释放就会超过80％(重量)。根据优选的实施方案，100-249mg托哌酮控释的释放量在2小时不超过45％或55％(重量)。同样，250-500mg托哌酮控释的释放量在2小时不超过20％或30％(重量)。

同样根据本发明，一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括一定量的外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，和用于控制释放外消旋托哌酮的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中R-托哌酮对S-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度比为3∶1或更高。在一个优选的实施方案中，血浆曲线下面积(AUC)的浓度比为4∶1或更高，在核中外消旋托哌酮的量为100到500mg。可选择地，该组合物可进一步包含(a)核，该核包括(i)外消旋托哌酮和(ii)控释剂，和(b)包裹该核的控释包衣。

进一步根据本发明，一种给患者口服托哌酮的方法，包括将控释的单剂量外消旋托哌酮100到500mg口服，以使得在患者血浆中托哌酮对映体呈立体选择性分布。在一个优选的250到500mg的外消旋托哌酮中，其中R-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度为100ng*h/ml或更高，而S-托哌酮的浓度为25ng*h/ml或更低。在一个优选的实施方案中，外消旋托哌酮的量是约300mg。

在本说明书和所附权利要求的全文中，“约”用于修饰单个数字，例如“约50”时，是指该数字±10％，例如50±10％。当用于修饰一个范围，例如“约50-100”时，它所指的是较小的数字-10％和较大的数字+10％所构成的范围，例如45-110。

作为优选实施方案进一步的实施例，该控释药物组合物含有100到200mg外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，其中该组合物显示的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)为在2小时后外消旋托哌酮释放不超过45％(重量)。可选择地，该组合物显示的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)为在2小时后外消旋托哌酮释放不超过55％(重量)。

进一步可选择地，该控释药物组合物可含有201到500mg外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，其中该组合物显示的体内溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)为在2小时后外消旋混合物释放不超过20％(重量)。该控释组合物可显示的体内溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)为在2小时后外消旋托哌酮释放不超过30％(重量)。该控释组合物可显示的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1NHCl中用USP转篮法在75rpm下测定)为在4小时后外消旋托哌酮释放不超过60％(重量)。

本发明进一步提供一种治疗从肌肉松弛给药中获益的慢性病的方法，包括将上述讨论的任意控释药物组合物每日给药。这些慢性病的例子包括多发性硬化、纤维肌痛、帕金森病、更年期症状、中风导致的痉挛状态、神经性疾病导致的痉挛状态、颈椎综合征、腰痛、颈-臂综合征、骨质疏松症、关节炎、风湿性疾病例如软组织风湿病和慢性多关节炎。

本发明还进一步提供一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，其具有核，在核中含有约125到175mg的外消旋托哌酮或其药学可接受的盐和控释剂，该控释剂包含约9到12mg Eudragit S、约1.5到2.25mg Eudragit RS和约9到12mg Eudragit L的均匀混合物；和控释包衣，其包含约1到4mg Eudragit L并包裹在核周围，为外消旋托哌酮提供控释性质，使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布。优选的实施方案包括控释片，其中控释剂包含约10.5mg Eudragit S、约1.88mg Eudragit RS和约10.5mg Eudragit L的均匀混合物，该控释包衣包含约2mg Eudragit L。

可选择的，一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，其具有核，在核中含有约300mg的外消旋托哌酮或其药学可接受的盐和控释剂，该控释剂包含约2.5到5mg Eudragit RS、约20到22mg EudragitL和约20到22mg Eudragit S的均匀混合物；和控释包衣，其包含约4到10mg Eudragit RS并包裹在核周围，给外消旋托哌酮提供控释性质，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布。优选的实施方案包括控释药物组合物，其中控释剂包含约3.75mg Eudragit RS、约21mg Eudragit L和约21mg Eudragit S的均匀混合物，控释包衣包含约4.5mg Eudragit RS。

最后，在药物载体中的外消旋托哌酮也可以影响本申请所述的控释，所述载体包含亲水聚合物的混合物，该亲水聚合物选自分散在疏水基质中的阴离子聚合物和阳离子聚合物及其衍生物和其组合。该亲水聚合物可以是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的Eudragit S阴离子共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯的Eudragit E阳离子共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RL共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RS共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羟乙酯聚合物及甲基丙烯酸羟甲酯聚合物。疏水组分可以是二山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸(monopalreitate)甘油酯的混合物、单油酸甘油酯、单，二，三甘油酯的混合物、单月桂酸甘油酯、石蜡、白蜡、长链羧酸、长链羧酸酯和长链羧酸醇。

有效量的外消旋托哌酮、疏水材料、和水敏材料可以影响本申请所述的控释。所述水敏材料是疏水聚合物，其可以是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的Eudragit S阴离子共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯的Eudragit E阳离子共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RL共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RS共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羟乙酯聚合物及甲基丙烯酸羟甲酯聚合物。疏水材料可以是二山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯的混合物、单油酸甘油酯、单，二，三甘油酯的混合物、单月桂酸甘油酯、石蜡、白蜡、长链羧酸、长链羧酸酯和长链羧酸醇。

最后，获得控释效果的其他方法在本领域是已知的。一个例子是在2003年10月28日授权的U.S.6,638,534(Ishibashi等)，将其引入作为参考，其提供了获得控释效果的例子。

优选实施方案

现在将通过可示例性实施方案和附图1、2、4和5(显示了根据实施例制剂的释放曲线)，和涉及S(+)或R(-)托哌酮体内部分的附图3，对本发明进行详细的说明。

实施例1

在混合器中用包含Eudragit RS的丁酮溶液将外消旋盐酸托哌酮粒化。然后均匀地混入Eudragit S和Eudragit L，将混合物干燥并过筛。然后将该过筛的颗粒材料与压片赋形剂混合并压片形成核。将片压制成直径8mm，重量190mg，以形成核。

然后用成膜材料给上述片剂包衣，其中该成膜材料由溶解在丁醇中的Eudragit L、着色剂和其他赋形剂构成。

组分含量(mg′s)

盐酸托哌酮 150.00

Eudragit RS 1.88

Eudragit L(核) 10.50

Eudragit L(包衣) 3.74

Eudragit S 10.50

氧相二氧化硅 1.80

硬脂酸 1.80

二山嵛酸甘油酯 7.50

氧化铁着色剂 0.08

二氧化钛 4.08

滑石 6.03

聚乙二醇 1.02

二甲基硅油 0.05

从附图1中可以看出，根据实施例1的制剂显示活性物质的释放相对较快，即在2小时释放约60％，在4小时释放约85％。在本实施例、下面的实施例和附图中的所有百分比都指的是已溶解的重量百分比。在下面的实施例中组分所有的量都是以mg′s为单位。在40℃和75％湿度下应力贮存后，在超过3个月的时间里都没有观测到活性物质的降解。所有测定的副产品都在＜0.2％的极限值以下。

实施例2

在本实施例中，描述了具有平均释放速率的200mg外消旋盐酸托哌酮制剂的制备方法和组合物。制备方法包括，用包含Eudragit RS的丁酮溶液将盐酸托哌酮粒化。然后均匀地混入Eudragit S和Eudragit L。将混合物干燥并过筛。在均匀混入所需要的压片赋形剂后，压制成直径为9mm，重量为250mg的片剂。然后用溶解在丁醇中的Eudragit L、着色剂和其他赋形剂构成的溶液给上述片剂进行膜包衣。

组分含量(mg′s)

盐酸托哌酮 200.00

Eudragit RS 2.50

Eudragit L 16.60

Eudragit S 12.85

氧相二氧化硅 2.40

硬脂酸 2.40

二山嵛酸甘油酯 2.40

氧化铁着色剂 0.08

二氧化钛 4.08

滑石 10.02

聚乙二醇 1.02

二甲基硅油 0.05

显示根据本实施例的200mg托哌酮制剂的活性物质的释放为，2小时约50％，5小时约80％。从附图1中可以看出，这是一个比较中等的释放速率。

实施例3

在本实施例中，描述了具有恒定长期迟缓效应的300mg外消旋托哌酮制剂的制备方法。该制备在高速混合器中进行。用溶解于丁酮中的Eudragit RS粒化溶液将托哌酮粒化。然后加入Eudragit S和Eudragit L，并在均匀混合后干燥。然后将得到的颗粒材料和压片赋形剂均匀混合，然后压制成直径为10mm，重量为380mg的片剂，以形成核。然后用溶解在丁酮中的Eudragit RS、着色剂和其他赋形剂构成的溶液给上述片剂进行膜包衣。

组分含量(mg′s)

盐酸托哌酮 300.00

Eudragit RS(核) 3.75

Eudragit RS(包衣) 7.85

Eudragit L 21.00

Eudragit S 21.00

氧相二氧化硅 3.60

硬脂酸 3.60

二山嵛酸甘油酯 15.00

氧化铁着色剂 1.26

二氧化钛 6.28

滑石 14.14

二甲基硅油 0.07

硬脂酸镁 0.50

从附图2中可以看出，在根据本实施例的制剂中，活性物质的释放显著延缓。这就是说，在约3小时后活性物质释放了50％，在约7.5小时后释放了约80％。在40℃和75％湿度下超过三个月的稳定性应力试验表明，托哌酮处于稳定的形式而且产品降解的份数＜0.02％。

实施例4

本实施例描述了含300mg活性物质和具有非常强的延缓释放曲线的外消旋盐酸托哌酮制剂。其制备方法包括，在药物混合器中形成托哌酮的糊剂，同时加入溶解在丙酮和异丙醇中的Eudragit RS构成的溶液，然后均匀混入Eudragit S和Eudragit L。然后将获得的该预混合块干燥并过筛。在加入压片赋形剂后压片。用包含Eudragit RS、着色剂和其他药物赋形剂的膜给片剂包衣。

组分含量(mg′s)

盐酸托哌酮 300.00

Eudragit RS 27.60

Eudragit L 21.00

Eudragit S 21.00

氧相二氧化硅 3.60

二山嵛酸甘油酯 18.00

滑石 22.00

硬脂酸镁 3.60

柠檬酸三乙酯 7.50

从附图2可以看出，根据实施例的制剂显示活性物质在较长的时间呈非常均匀的释放。也就是说，在约3小时活性物质释放了50％，在约8小时活性物质释放了80％。活性物质可望在约12小时释放100％。

实施例5

实施例5显示的是含300mg活性物质和中等释放速率的外消旋托哌酮制剂。该片剂的核和膜的制备方法如实施例4。但是，使用的材料显著减少。

组分含量(mg′s)

盐酸托哌酮 300.00

Eudragit RS 18.10

Eudragit L 21.00

Eudragit S 21.00

氧相二氧化硅 3.60

二山嵛酸甘油酯 18.00

滑石 18.00

硬脂酸镁 3.60

柠檬酸三乙酯 4.50

附图2表明，在约2小时活性物质释放了50％，在约5.5小时后释放80％。曲线的陡度表明在释放的开始阶段有较快的波动，在活性物质释放的结尾阶段曲线变平。

实施例6

实施例6显示的是轻度延迟释放的300mg外消旋托哌酮制剂。片剂核的制备方法如实施例4。与实施例4和5相比，使用的成膜材料显著减少。

组分含量(mg′s)

盐酸托哌酮 300.00

Eudragit RS 8.25

Eudragit L 21.00

Eudragit S 21.00

氧相二氧化硅 3.70

二山嵛酸甘油酯 18.00

滑石 14.00

硬脂酸镁 3.60

柠檬酸三乙酯 1.50

附图2表明，在根据本实施例的制剂中，活性物质的释放非常迅速。这样，在1.3小时以后50％的活性物质就已经释放出来，在约3.5小时以后活性物质释放了80％。

实施例7

实施例7描述了另外具有胃液耐受性包衣的含150mg外消旋托哌酮的延迟释放制剂。其制备方法包括，将盐酸托哌酮用Eudragit溶液粒化，然后干燥。将过筛后的颗粒材料和压片赋形剂混合，并压片。将片剂压制成直径8mm，重量196mg。用胃液耐受性膜给片剂包衣。

组分含量(mg′s)

盐酸托哌酮 150.00

Eudragit RS 1.88

Eudragit S 10.20

柠檬酸三乙酯 0.69

氧相二氧化硅 1.80

硬脂酸 1.80

二山嵛酸甘油酯 7.70

二氧化钛 6.02

Eudragit L 14.24

聚乙二醇 1.52

二甲基硅油 0.15

在胃液中超过1到2小时的时间，根据本实施例的膜包衣片剂中活性物质不释放或几乎很少释放。在缓冲到pH6.8后，活性物质发生比较缓慢的释放。

实施例8

实施例8描述了一种包含225mg托哌酮的外消旋托哌酮制剂。其制备方法包括，用溶解在丁酮和异丙醇中的Eudragit S和EudragitRS构成的溶液将托哌酮粒化。其他的粒化也可以使用在丁酮中的聚乙烯吡咯酮和柠檬酸溶液来完成。过筛后，在圆筒混合器中将该颗粒与氧相二氧化硅、二山嵛酸甘油酯、Eudragit L、硬脂酸和滑石均匀地混合。用旋转压片机压制直径为9mm的片剂，以形成核。用溶解在丁醇中的Eudragit L、着色剂和其他赋形剂构成的溶液给上述片剂包衣。

组分含量(mg′s)

盐酸托哌酮 225.00

Eudragit RS 2.81

Eudragit L 19.79

Eudragit S 15.75

氧相二氧化硅 2.70

硬脂酸 2.70

二山嵛酸甘油酯 11.25

氧化铁着色剂 0.08

二氧化钛 4.42

聚乙二醇 1.10

聚硅氧烷 0.05

从附图3可以看出，根据实施例8的制剂显示了托哌酮的恒量延迟释放，即在5小时释放了约80％，这是一个中等的释放速率。

实施例9

实施例9描述的是商购自Gedeon Richter Ltd，Budapest(Hungary)的商品名为Mydocalm的制剂。用该制剂来建立附图5的溶出度曲线和附图3的(AUC)数据。在附图3中，两种150mg的膜片剂同时给药。按目前的工艺水平，该制剂包含150mg外消旋盐酸托哌酮，和使得片剂总重量为460mg的下列的赋形剂：一水合柠檬酸、胶质无水氧化硅、硬脂酸、滑石、微晶纤维素、玉米淀粉、一水合乳糖、黑色氧化铁；黄色氧化铁、红色氧化铁、二氧化钛、聚乙二醇6000；羟丙基甲基纤维素2910。

根据本发明包含托哌酮的药物制剂中活性物质可控释放的结果，可以控制在肌肉松弛治疗中有效的所需R(-)托哌酮在已知方向发生本领域已知的体内转化，这样就能使对映体呈立体选择性分布。在此情况下，用常规膜包衣片剂(如实施例9工艺制备的片剂)治疗的患者的血浆水平，在肌肉松弛治疗中不希望的S(+)托哌酮显示了较大的AUC(曲线下面积)。

但是，如果用膜包衣片剂例如根据实施例1制备的片剂给药，在体内转化后S(+)托哌酮的比例会进一步降低，这与已知膜包衣片剂体内转化的情况正好相反，因此获得了对映体的立体选择性分布。

使用根据本发明例如实施例3的制剂显示了相同的效果，其中由于活性物质特别缓慢和特异性的释放，所需要的R(-)托哌酮的比例还会增加。

优选血浆蛋白质与R(-)托哌酮结合，而不是与S(+)托哌酮结合，这可以保护R(-)托哌酮避免发生首过降解或者体内转化。非控制的释放可以耗尽或者压倒这种效果。

这样，不仅可以用根据本发明的托哌酮药物制剂来特异地调节活性物质释放曲线，而且同时获得有利于肌肉松弛治疗中所需要的R(-)对映体的对映体纯托哌酮体内转化的最佳应用。因此，根据本发明包含托哌酮的药物制剂可以用于治疗肌肉松弛和由脊柱的退行性病变引发的各种病因的肌肉痉挛，例如颈椎综合征、腰痛、颈-臂综合征及类似的疾病。但是我们发现，应用的范围也可以包括治疗骨质疏松症，膝盖和/或髋关节的关节炎，及风湿性疾病例如软组织风湿病或慢性多关节炎。应用的其他范围包括治疗纤维肌痛和用于工作和/或运动损伤后的支持疗法。根据本发明包含托哌酮的药物制剂还可以用于治疗神经性疾病导致的痉挛状态。如果给儿童施用含有相应香味增强剂的托哌酮颗粒悬浮液，会有特别的优点。

但是，根据本发明包含托哌酮的药物制剂也可以用于中风的康复治疗和多发性硬化、帕金森病和更年期症状的治疗。

根据本发明包含托哌酮的药物制剂可以产生长效均匀水平的作用。从近期临床实验报告中可以推论，托哌酮，特别是在高剂量时能够影响疼痛记忆。在这些情况下，托哌酮也可以成功地用于治疗糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛和莱姆病(包柔螺旋体病)中的关节炎。

附图1，2和4中的释放曲线表明，根据本发明示例性实施例1和6的包含托哌酮的药物制剂中活性物质的释放相对较快，根据实施例2和5的制剂中活性物质为中等的释放，而根据实施例3和4活性物质缓慢但非常均匀地释放。由于托哌酮在人身体内以不同的速率代谢(这导致根据本文中研究的酶CYP2D6分成了四种不同的基因型，即“不良代谢型”、“过快代谢型”、“广泛代谢型”和“中等代谢型”)，作为活性物质控释的结果，根据本发明包含托哌酮的药物制剂可以与根据释放速率的特异基因型进行配对。这样，根据实施例1和6制备的包含托哌酮的药物制剂由于活性物质释放相对较快，可以施用于“过快代谢型”，而根据实施例2和5的制剂由于属于活性物质中等释放的包含托哌酮的药物制剂，因此可以施用于“广泛代谢型”或者“中等代谢型”。

在“不良代谢型”基因型的情况中，必须用活性物质治疗超过相对长的时间，以使活性物质的血浆水平充分饱和，但也可以施用根据实施例3和4的药物制剂。

用根据本发明的药物制剂完成的托哌酮延迟释放可以解释为：活性物质主要埋入药学上适合的聚合物基质中，而埋入基质材料中的结果是使托哌酮在代谢过程中可以延迟但特异地释放。这种释放可以由如下事实提供另外的支持：在片剂的情况中，片剂核又被延迟活性物质释放的包衣所围绕。用于包衣的材料有利地包含药学上适合的聚合物，同时由于其所具有的基质结构，该聚合物也带来缓慢但同时控制释放的效果。因此托哌酮可以达到均匀饱和的血浆水平，这样可以避免血浆水平出现不希望的所谓的“过峰”。这使得在将根据本发明包含托哌酮的药物制剂施用于罕见的“不良代谢型”和“过快代谢型”CYP2D6基因型群体时产生了有利的作用。对于“不良代谢型”，由于特异性释放，可以降低毒性风险并因此降低副作用发生率，而在“过快代谢型”的情况中，相对于常规的膜包衣片剂，可以在较长的时间达到更为均匀并因此改善的作用水平。由于活性物质的控制和因此均匀的释放，给上述基因型在超过较长时间提供活性物质托哌酮，使得托哌酮的血浆水平达到足够饱和。

总之，根据本发明包含托哌酮的药物制剂允许存在一个不含游离活性物质的特异性和可控的剂量，在该范围内活性成分托哌酮被埋入适当的药物载体中，优选聚合物基质中。结果，通过选择材料用于片剂或颗粒的基质或包衣的材料，可以完成与特异性基因型匹配的活性物质的释放。同时，由于托哌酮非常均匀和持续的释放，可以调整已知的对映体纯托哌酮的体内转化，以利于与肌肉松弛治疗相关的R(-)托哌酮。

Claims

1.一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括一定量的托哌酮对映体混合物或其药学可接受的盐，和用于控制释放托哌酮对映体混合物的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中R-托哌酮对S-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度比高于包含相同量托哌酮对映体混合物的非控释组合物。

2.权利要求1的控释药物组合物，其中该药物组合物进一步包含(a)核和(b)包裹该核的控释包衣，该核包括(i)托哌酮对映体混合物和(ii)控释剂。

3.权利要求1的控释药物组合物，其中该托哌酮对映体混合物是外消旋混合物。

4.权利要求1的控释药物组合物，其中在核中外消旋混合物的量为100到249mg。

5.权利要求1的控释药物组合物，其中托哌酮外消旋混合物的控释使得在2小时释放不超过55％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。

6.权利要求4的控释药物组合物，其中托哌酮外消旋混合物的控释使得在2小时释放不超过45％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。

7.权利要求3的控释药物组合物，其中在核中外消旋混合物的量为250到500mg。

8.权利要求7的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在2小时后不超过20％重量。

9.权利要求7的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在2小时后不超过30％重量。

10.权利要求7的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在4小时后不超过60％重量。

11.权利要求1的控释药物组合物，其中控释剂是阴离子和阳离子丙烯酸聚合物的混合物。

12.权利要求11的控释药物组合物，其中所述阴离子和阳离子丙烯酸聚合物的混合物是Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit S的混合物。

13.权利要求1的控释药物组合物，其中控释包衣是pH非依赖性的。

14.权利要求11的控释药物组合物，其中控释包衣是EudragitRS。

15.权利要求1的控释药物组合物，其中控释包衣是pH依赖性的。

16.权利要求15的控释药物组合物，其中控释包衣是EudragitL。

17.一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括一定量的外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，和用于控制释放外消旋托哌酮的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中R-托哌酮对S-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度比为3∶1或更高。

18.权利要求17的控释药物组合物，其中该药物组合物进一步包含(a)核和(b)包裹该核的控释包衣，该核包括(i)托哌酮外消旋混合物和(ii)控释剂。

19.权利要求17的控释药物组合物，其中血浆曲线下面积(AUC)浓度比为4∶1或更高。

20.权利要求17的控释药物组合物，其中外消旋托哌酮的量为100到249mg。

21.权利要求20的控释药物组合物，其中外消旋托哌酮的控释使得在2小时释放不超过55％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。

22.权利要求20的控释药物组合物，其中外消旋托哌酮的控释使得在2小时释放不超过45％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。

23.权利要求17的控释药物组合物，其中外消旋托哌酮的量为250到500mg。

24.权利要求23的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在2小时后不超过20％重量。

25.权利要求23的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在2小时后不超过30％重量。

26.权利要求23的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在4小时后不超过60％重量。

27.权利要求17的控释药物组合物，其中控释剂是阴离子和阳离子丙烯酸聚合物的混合物。

28.权利要求27的控释药物组合物，其中所述阴离子和阳离子丙烯酸聚合物的混合物是Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit S的混合物。

29.权利要求17的控释药物组合物，其中控释包衣是pH非依赖性的。

30.权利要求29的控释药物组合物，其中控释包衣是EudragitRS。

31.权利要求17的控释药物组合物，其中控释包衣是pH依赖性的。

32.权利要求31的控释药物组合物，其中控释包衣是EudragitL。

33.一种给患者口服托哌酮的方法，包括将控释的单剂量外消旋托哌酮100到500mg口服，以使得在患者血浆中托哌酮对映体呈立体选择性分布。

34.权利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是约300mg。

35.权利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是约150mg。

36.权利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是250到350mg，在患者血浆中托哌酮异构体的立体选择型分布为，R-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度为100ng*h/ml或更高，而S-托哌酮的浓度为25ng*h/ml或更低。

37.一种控释药物组合物，包含100到200mg外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在2小时后不超过45％重量。

38.权利要求37的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在2小时后不超过55％重量。

39.权利要求37的控释药物组合物，其中该组合物进一步包括：

核，包含外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，和控释剂；和

包裹该核的控释包衣。

40.权利要求39的控释药物组合物，其中该组合物口服给药于患者用于外消旋托哌酮的控制释放，使得在患者血浆中托哌酮对映体呈立体选择性分布。

41.一种控释药物组合物，包含201到500mg外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在2小时后不超过20％重量。

42.权利要求41的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在2小时后不超过30％重量。

43.权利要求42的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在4小时后不超过60％重量。

44.权利要求41的控释药物组合物，其中该组合物进一步包括：

核，包含外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，和控释剂；和

包裹该核的控释包衣。

45.权利要求44的控释药物组合物，其中该组合物口服给药于患者用于控制释放外消旋托哌酮，使得在患者血浆中托哌酮对映体呈立体选择性分布。

46.一种治疗可从肌肉松弛给药中获益的慢性疾病的方法，包括施用权利要求1-32，37-45和59-62的任一药物组合物。

47.权利要求46的方法，其中慢性疾病选自多发性硬化、纤维肌痛、帕金森病、更年期症状、中风导致的痉挛状态、神经性疾病导致的痉挛状态、颈椎综合征、腰痛、颈-臂综合征、骨质疏松症、关节炎、风湿性疾病例如软组织风湿病和慢性多关节炎。

48.权利要求47的方法，其中慢性疾病是多发性硬化。

49.权利要求47的方法，其中慢性疾病是中风导致的痉挛状态。

50.权利要求47的方法，其中慢性疾病是神经性疾病导致的痉挛状态。

51.权利要求47的方法，其中慢性疾病是纤维肌痛。

52.权利要求47的方法，其中慢性疾病是帕金森病。

53.权利要求47的方法，其中慢性疾病是更年期症状。

54.权利要求47的方法，其中慢性疾病是颈椎综合征。

55.权利要求47的方法，其中慢性疾病是颈-臂综合征。

56.权利要求47的方法，其中慢性疾病是骨质疏松症。

57.权利要求47的方法，其中慢性疾病是关节炎。

58.权利要求47的方法，其中慢性疾病是风湿性疾病例如软组织风湿病和慢性多关节炎。

59.一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括：

核，该核包含约125到175mg的外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，和控释剂，其中控释剂包含约9到12mg Eudragit S、约1.5到约2.25mg Eudragit RS和约9-12mg Eudragit L的均匀混合物；和

包裹该核的包含约1到4mg Eudragit L的控释包衣，用于控制释放外消旋托哌酮，使得口服后在患者血浆中托哌酮对映体呈立体选择性分布。

60.权利要求59的控释片剂，其中控释剂包含约10.5mgEudragit S、约1.88mg Eudragit RS和约105mg Eudragit L的均匀混合物，控释包衣包含约2mg Eudragit L。

61.一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括：

核，该核包含约300mg的外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，和控释剂，其中控释剂包含约2.5到约5mg Eudragit RS、约20-22mgEudragit L和约20到22mg Eudragit S的均匀混合物；和

包裹该核的包含约4到10mg Eudragit RS的控释包衣，用于控制释放外消旋托哌酮，使得口服后在患者血浆中托哌酮对映体呈立体选择性分布。

62.权利要求51的控释片剂，其中控释剂包含约3.75mgEudragit RS、约21mg Eudragit L和约21mg Eudragit S的均匀混合物，控释包衣包含约4.5mg Eudragit RS。

63.一种给需要的患者口服外消旋托哌酮的控释药物组合物，包含在药物载体中的外消旋托哌酮，其中该药物载体包含亲水聚合物的混合物，其中亲水聚合物选自分散在疏水基质中的阴离子和阳离子聚合物及其衍生物和其组合。

64.权利要求63的组合物，其中亲水聚合物选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的Eudragit S阴离子共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯的Eudragit E阳离子共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RL共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RS共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羟乙酯聚合物及甲基丙烯酸羟甲酯聚合物。

65.权利要求63的组合物，其中疏水组分选自二山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯的混合物、单油酸甘油酯、单，二，三甘油酯的混合物、单月桂酸甘油酯、石蜡、白蜡、长链羧酸、长链羧酸酯和长链羧酸醇。

66.一种口服的外消旋托哌酮控释制剂，包含：有效量的外消旋托哌酮、疏水材料和水敏材料。

67.权利要求66的组合物，其中水敏材料是选自如下的亲水性聚合物：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的Eudragit S阴离子共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯的Eudragit E阳离子共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RL共聚物、甲基丙烯酸的Eudragit RS共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羟乙酯聚合物及甲基丙烯酸羟甲酯聚合物。

68.权利要求66的组合物，其中疏水材料选自二山嵛酸甘油酯甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯的混合物、单油酸甘油酯、单，二，三甘油酯的混合物、单月桂酸甘油酯、石蜡、白蜡、长链羧酸、长链羧酸酯和长链羧酸醇。

69.权利要求1控释药物组合物，其中托哌酮的对映体混合物包含至少50％重量的R-托哌酮和不少于10％重量的S-托哌酮。