CN102438597A

CN102438597A - 一种选自中枢性作用肌弛缓药类型的化合物的新型缓释制剂

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Publication number: CN102438597A
Application number: CN2010800196712A
Authority: CN
Inventors: 丁内沙·沙蒂尔阿尔·帕特尔; 萨钦·丁内沙·帕特尔; 沙希坎·普拉博赫德施·库拉尼
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-03-09
Filing date: 2010-03-09
Publication date: 2012-05-02
Also published as: WO2010103544A3; EP2405900A2; EA201171109A1; WO2010103544A2; WO2010103544A4; GEP20135986B

Abstract

本发明公开了一种新型缓释药用制剂和制备该托哌酮和/或乙哌立松和/或它们的药用盐的组合物的方法。本发明提供了一种托哌酮和乙哌立松单独或结合其他药物的缓释制剂，所述药物选自如止痛剂，退热剂，神经保护剂，其他肌弛缓药，其可制成固定剂量或作为口服组合包。所述制剂适于每天一次给哺乳动物药，持续延长药物释放至24小时，有助于减少给药频率。所述制剂包括有效治疗量的活性成分，缓释聚合物和其他药用赋形剂。

Description

一种选自中枢性作用肌弛缓药类型的化合物的新型缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种缓释制剂药品，特别是包含口服的托哌酮、乙哌立松及类似药物的缓释药片，用于对症治疗痉挛和肌肉痉挛。本发明也涉及缓释制剂的制备，可以减少给药频率和传统剂型重复给药的副作用。

本发明也涉及胃滞留剂型制剂，其包括可浮在胃里24小时并在此期间释放有效药物至胃容物的骨骼肌松弛药，由此达到最大吸收以增强治疗哺乳动物肌骨紊乱的疗效。

背景技术

托哌酮及其盐是骨骼肌弛缓剂，其可用于改善痉挛性瘫痪病征，改善因疾病或例如是关节炎、颈椎病和背痛等状况引起的肌紧张。

托哌酮的化学组成为(RS)-2，4’-二甲基-3-哌啶基苯丙酮。用托哌酮治疗的一个优势是能改善功能参数如：病人的灵活性。病人长期服用托哌酮会得到较好的治疗并且治疗成功在于避免通常由进一步服用导致的主要副反应。托哌酮的主要适应症为伴有疼痛的肌肉痉挛疾病，如，脊柱综合症，退化性疾病引起的肌肉疼痛，运动相关，职业病(职业性的重复运动综合病症)和纤维肌痛综合病症。

乙哌立松盐酸盐的化学名是1-(4-乙基苯基)-2-甲基-3-(1-哌啶基)丙-1-酮。它通过同时使骨骼肌和血管平滑肌松弛起作用，并且有多重功效如减少肌强直，改善循环以及抑制疼痛反应。药物可通过减缓疼痛、局部缺血和骨骼肌高张力抑制肌强直的恶性循环来减轻硬度和痉挛，以及使肌肉便于运动。乙哌立松也可改进脑血管紊乱和颈椎病引起的头晕眼花和耳鸣。乙哌立松与其他抗痉挛药物相比，有相对低的镇静作用，因此它成为抗痉挛治疗的可选药物且不表现出灵敏性的降低。

托哌酮可用于治疗神经疼痛以及由多种神经系统紊乱引起的疼痛(美国专利申请2006/0004050)。

使用这种传统剂型药物的缺点是需要频繁给药，这是因为药物快速代谢以及从体内排出。这样很不经济也会带来依从性问题即给病人和医务人员带来麻烦。已有报道有多种尝试用来消除口服托哌酮半衰期较短引起的缺点。

用于制备不同包含托哌酮和乙哌立松的剂型的方法和成分为本领域熟知。

U.S 6500455描述了托哌酮的多种控制释放药物制备，如，基于水凝胶制剂，包衣制剂和微胶囊。有效成分托哌酮表现为50/50-外消旋体或(-)-异构体或(+)-异构体占优势的外消旋体在人体内以延时的方式被释放并且更适宜在肠道内释放。本发明涉及延时释放的药物仅在肠道中释放。进一步地，并不主张药物可以释放持续24小时。

U.S.2005/0196451描述了控制释放剂型，其中托哌酮与基于甲基丙烯酸的聚合物如尤特奇结合。药学相容材料包括聚合物和/或共聚物，其选自一组丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯，特别是甲基和/或乙基(甲基)丙烯酸酯以及它们的混合物。本发明利用与甲基丙烯酸聚合物结合可能不具有成本效益。

WO/2008/004127公开了口服托哌酮的方法，证明了跟托哌酮传统的空腹口服方法相比，病人在饱肚状态下服用托哌酮有效于(i)增加托哌酮的生物药效率，也可以(ii)推迟其吸收。本发明强调托哌酮的给药方法为在空腹状态下给药，但是并不表明给药后可以持续传送托哌酮。

WO/2004/032927涉及包含乙哌立松和托哌酮或其盐的成分的透皮制剂。它包括含有有或没有羟基的丙烯酸粘合剂的粘合层。本发明的使用仅限于透皮路径。

U.S 20040224012用局部滴旋和方法用包含托哌酮的多种药物的脂质体大颗粒来释放有效药物。本发明的使用仅限于透皮路径。

U.S 6733781为速溶药片。本发明涉及制备可在口中快速溶解药片的方法。本发明的药片包含一种可在37℃或更低温度溶解的化合物，其硬度低，稳定性高以及通常有少量不溶物质可能会导致口腔有砂子或者粉笔的口感。适宜的活性成分包括但不限于肌肉松弛剂如托哌酮和乙哌立松。本发明为快速溶解药片，但没有强调可以持续释放药物。

U.S 6753011涉及控制传输渗透装置，其包括一个可扩展的亲水性聚合物核被传输的活性药剂所包围。一种新型双功能活性膜通过扩散和渗透作用传送药物。不限于药剂的种类同样包含肌松剂托哌酮。本发明涉及的复杂工艺也很昂贵。

US 5252588为经皮吸收的交联乙哌立松或托哌酮的制备。它包括一种有效药物份量的乙哌立松或托哌酮，其结合水膨胀交联聚乙烯吡咯烷酮和碱载体，增强透皮吸收。本发明为透皮吸收药物，也没有强调药物的缓释。

EP 0310259是乙哌立松作为一种降压药，采用4’-乙基-2-甲基-3-哌啶基苯丙酮或者其药用盐，用于制备不加速心率的降压药。本发明涉及乙哌立松的新治疗应用，但是并没有表明制备的乙哌立松可缓释。

US 5498422涉及一种缓释胶囊，其具有较好的粘膜粘附性质和稳定性。胶囊用液体石蜡分散的药物填充并且这些胶囊用粘着聚合物包衣。托哌酮或乙哌立松肌松剂系列包括于其没有限制性的治疗成分之中。本发明的使用限于赋形剂粘附剂种类。

不过，以上引用工艺均欠缺传送药片超过24小时的技术。因此本申请的发明人的目的在于发展持续缓释24小时的传送药物方法以及仍可为骨骼紊乱病人提供治疗的需要并减少给药频率。

发明内容

本发明最主要的目的在于制备一种包括托哌酮、乙哌立松及类似药物的制剂，用于延长药物缓释时间。

本发明为托哌酮、乙哌立松或它们的盐的缓释口服药，用于通过24小时药物释放治疗各种骨骼肌系统紊乱，伤害和损伤引起的肌肉痉挛。这些制剂使得药物在24小时的期间释放，期间，2-8小时之间，溶释20-80％，优选25-75％的活性成分如托哌酮、乙哌立松或它们的药用盐，8-24小时之间溶释约80％的活性成分。

附图说明

1)图1：不同药物与聚合物比下托哌酮缓释片的药物释放度

2)图2：包含优化药物与缓释剂聚合物比的托哌酮片的药物释放度

3)图3：不同药物与缓释聚合物比下乙哌立松控制缓释漂浮片的溶解度

4)图4：可控缓释乙哌立松漂浮片的优化制剂的溶解度。

5)托哌酮缓释片与托哌酮速释片的药物释放度比较。

6)乙哌立松控制缓释胃滞留型片与乙哌立松速释片药物释放度比较。

具体实施方式

本发明涉及托哌酮、乙哌立松或它们的药用盐的缓释片形式的药用复合物，用于治疗肌肉痉挛，和肌骨骼系统紊乱。本发明还公开了其制备方法。

本发明另一方面，提供了仅包含托哌酮、乙哌立松或它们的药用盐的药物配方或结合其他治疗用剂量的肌肉松弛或镇痛药物的药物配方，还有合适的药用赋形剂，特别地，稀释药，粘结剂，润滑剂和速率控制聚合物。

传统药片中的托哌酮具有多种缺点如快速新陈代谢，从体内快速清除，从而药剂须重复使用才可获得全身作用，引起肠道损伤。

传统的托哌酮速释片在30分钟内释放药物成分的80％，并快速排出，其不象本发明的药剂。

本发明的缓释片有助于减少这些问题。一个单位的药剂保持药物释放维持24小时并且最终减少给药和副作用。

HPMC和其他赋形剂如羧乙烯聚合物和乙基纤维素以合适浓度结合仅有助于药物以持续的方式从制剂中释放。下面实施例中给出了不同级别的HPMC和羧乙烯聚合物和乙基纤维素的优化浓度。

本发明中，药物与释放缓释赋形剂的比例是关键，因为所用缓释聚合物的特定份量有助于所述药物释放持续达24小时。药物与托哌酮缓释片中缓释聚合物总量比保持在约1∶0.5至1∶3的范围。可以看出，提高所述药物与缓释聚合物总量比超过1∶3会导致药物释放非常低。24小时后，药物释放总量仅57％。进一步可以看出，当药物与缓释聚合物总量比低于1∶0.5时，托哌酮缓释片会以非常快的速度释放药物。这样在4小时内会释放几乎90％的药物。

同样可以从下面实施例1和2的药物释放对比图的图示中证明。

乙哌立松缓释片中药物与缓释聚合物总量比保持在约1∶1至1∶3之间。乙哌立松缓释片和乙哌立松可控缓释漂浮片中药物与缓释聚合物总量比特别保持在约1∶0.5至1∶3之间。在此同样可以看出，药物与缓释聚合物总量比超过1∶3，会导致比预期更慢的药物释放。反之，如果药物与缓释聚合物总量比低于1∶0.5，药物会以比预想速度更快的速度释放。这些同样可以从下面实施例3和4的药物释放对比图的图示中证明。

本发明涉及一种中枢性作用肌弛缓药的缓释制剂，用于治疗各种肌骨骼系统紊乱，伤害和损伤引起的肌肉痉挛，药物释放达24小时。这些制剂使得药物药物在24小时的期间释放，期间，2-8小时之间，释放20-80％，优选25-75％的活性成分，8-24小时之间释放约80％的活性成分。

本发明另一方面，提供了一种由骨肌弛缓药组成的胃滞留剂，其可在胃介质中漂浮保留达24小时，从而使得在胃中活性成分持续药物释放，最大程度吸收进而产生理想的治疗效果。该配方包括气体产生剂，用于产生泡腾的赋形剂混合物，缓释聚合物和低浓度的赋形剂。气体产生剂用于胃滞留剂产生气体。所形成的气体集中在膨胀聚合物基质中，从而使得药剂密度低于胃液密度，从而使得药剂能漂浮在胃液表面。

用于配制胃滞留剂的低密度试剂可选自聚合物组成的混合物，所述聚合物选自乙基纤维素或合适的纤维素衍生物的肠内聚合物，氢化油，蜡，脂肪酸，其可单独使用或结合合适的药用添加剂使用。

托哌酮/乙哌立松也可结合其他药物，如曲马多或呱氨托美丁或醋氯芬酸配制双层片剂。如果混合合适的赋形剂，这样结合制备透皮制剂可用作降低肌骨疼痛的缓释基质。相同的缓释基质可用于使用合适赋形剂的口服液，也可装在胶囊或袋中或以粉的形式装在瓶中。另外上述药物的肌弛缓药喷雾可采用喷雾剂形式，其可通过混合进合适的分散基质中制备。

根据本发明另一方面，托哌酮或乙哌立松或它们的药用盐单独或结合其他肌弛缓药或治疗用止痛药都能制成缓释药如颗粒，微球，微胶囊，微珠，纳米粒子，固体脂质纳米粒，脂质体。所述配制的制剂可合适的封装，如袋，并在给药前分散在足够量的水中。此外，所述药物的缓释颗粒也可分散在合适的液体中或填装在胶囊中。

托哌酮或乙哌立松或它们的盐也可制成双层片或多层片。所述双层片或多层片包含的所有层均具有持久的药物释放度，或可包含一层具有持久的药物释放度而另一层具有较快的药物释放度。

托哌酮或乙哌立松或它们的盐可制成透皮药物传递系统，从而提供持续的活性药物传递减缓肌肉痉挛。该系统可通过将活性物质和速率控制聚合物混合制得，并将该药库施加到不可渗透衬膜上。所述肌弛缓药可结合疼痛减缓剂，可溶解或分散在合适的溶剂中制备药库。在所述药库的另外一侧设置合适的粘结剂从而有利于装置用于皮肤。所述肌弛缓药可结合疼痛减缓剂，可溶解或分散在合适的溶剂中制备药库。

托哌酮或乙哌立松或它们的盐也可制成缓释颗粒，其最后可压制成片。所述缓释颗粒药也可分散成悬浮液来准备利用悬浮液实现药物持续释放。

也可研究包括托哌酮或乙哌立松的渗透性药物传递装置，用于通过使用渗透剂和速率控制赋形剂实现这些药物的延长释放。

托哌酮或乙哌立松或它们的盐也可制成合适的速率控制材料，分散或溶解在合适的赋形药中制成通过非肠道途径给药获得活性成分持续传递的长效药。

包含托哌酮和乙哌立松或它们的盐的口腔粘膜剂复合物也可通过将这些药物和合适的口腔粘结膜聚合物组合制备。所述配药可通过保持与口腔粘膜壁或肠胃粘膜结合来实现药物持续传递。

托哌酮也可和长春西汀组合制备缓释或速释片，用于有效治疗脑卒中后肌肉痉挛，因为这种组合能通过托哌酮和长春西汀的作用减轻肌肉痉挛，进而提高大脑血液流动。

托哌酮也可结合扑热息痛或双氯芬酸制备缓释或速释片，用于有效治疗强疼引起的痉挛。

托哌酮或乙哌立松或它们的盐的缓释制剂可通过结合有效治疗量的其他肌弛缓药制备。所述肌弛缓药包括但不限于硫沙仑、环吡酮、肌安宁、氯唑西林、美他沙酮、美索巴莫、奥芬那君、安定、巴氯芬、替扎尼定、加巴喷丁、肉毒杆菌毒素、河豚毒素、氯苯甘油氨酯、甲苯丙醇、苯丙氨酯、氯美乍酮、甲磺酸普立地诺、氟喹酮和丹曲洛林或前述任意合适形式的组合物，通过合适的途径给哺乳动物施药。

硫沙仑或环吡酮或它们的盐也可和其他的肌驰缓药结合，如箭毒生物碱和它们的衍生物，来制备本发明提到的缓释药，并以合适的形式通过合适的途径给哺乳动物物施药。所述肌弛缓药的例子来自这些类，包括但不限于泮库溴铵、阿曲库胺、罗库铵、肌松药、多沙库铵、阿曲库铵、阿曲可宁、咪伐铵、雷帕库溴铵、箭毒铵、哌库铵和这些药物的盐和它们的组合物。

类似的制剂可通过包含托哌酮或乙哌立松或它们的盐作为缓释药或速释药结合治疗类止痛药，退热药或NSAID药以合适剂量制备，所述剂量可固定，组合或作为双层片。所述药物类非限制的例子包括止痛剂，退热剂包括苯胺和氨基酸的类似物，水杨酸类似物，喹啉衍生物，吡唑啉酮和吡唑烷酮，扑湿痛，其他药物选自NSAID类包括异丙烯乙酸类似物(heteroacrylacetic acidanalogues)，芳基乙酸类似物(arylacetic acid analogues)，芳基丙酸类似物(arylpropionic acid analogues)，萘酸类似物(naphthalene acetic acidanalogues)，金化合物，促尿剂，水杨酸类似物，吡唑啉酮和吡唑烷酮，脂加氧酶-2(LOX2)抑制剂如利克飞龙和其他类药物。疼痛弛缓剂如托烷类生物碱也可结合托哌酮或乙哌立松或它们的盐制成本发明的组合物。

文献中常提到这些缓释制剂，通过将药物与含水聚合物基质组合作为“基质制剂”(″matrix formulations″)，通过扩散或腐蚀机理释放。

合适的缓释赋形剂包括缓释聚合物，其与生理液体接触可膨胀或形成凝胶，如胃肠物质。若聚合物的溶解与pH有关，则可单独使用，也可和可塑剂一起使用。

缓释聚合物为可或不可膨胀的，其尤其包括纤维素衍生物，交联羧甲基纤维素钠，交联羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，高分子量羟丙基甲基纤维素，羟甲基胺，甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物，聚甲基丙烯酸甲酯，交联聚乙烯吡咯烷酮，羟乙基纤维素，高分子量聚乙烯醇，聚氧乙烯等。

缓释可胶凝聚合物包括甲基纤维素，羟甲基纤维素，低分子量羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，低分子量聚乙烯醇，聚氧乙烯醇，非交联聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸衍生物，黄原胶，isapgol壳，壳聚糖或其他可持续释放药物的聚合物。

缓释聚合物可同时具有可膨胀和可胶凝性质，包括丙烯酸衍生物如：羧乙烯聚合物，中粘度羟丙基甲基纤维素和中粘度聚乙烯醇。

优选的缓释聚合物为羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素中现有级别之一。

用来组成聚合物的基质的例子，包括各种不同级别的商用现有纤维素衍生物，其具有不同的粘度，分子量和交联度。这些聚合物的例子为甲基纤维素K4M，甲基纤维素E50，甲基纤维素K15M，甲基纤维素K100M和甲基纤维素K100LV。

其他可结合的缓释聚合物包括水状胶体如天然或合成胶，除上述所列的纤维素衍生物，糖基物质如阿拉伯树胶，刺梧桐树胶，黄芪胶，刺槐豆胶，瓜尔豆胶，来自印度罗望子胶，琼脂，胶质，卡拉胶，可溶或不溶的藻酸盐，羧基聚亚甲基，干酪素，玉米蛋白或类似物，记忆蛋白质类物质如白明胶。

除上述成分外，药片还可包括致孔剂来改变制剂的溶解。合适的药用水溶性盐如氯化钠，氯化钾，硼酸，硼酸钠和糖如：蔗糖，乳糖可在药片中用作致孔剂。聚乙烯基乙二醇，聚乙烯基丙烯基乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮也可用作致孔剂。除了这些，亲水性天然或改进的多糖如葡聚糖，阿拉伯半乳聚糖也可使用。合成聚合物如丙烯酸和乙烯醇的单相和共聚物也可用作致孔剂。

所述缓蚀剂也可包括稀释/浓缩剂如：乳糖，微晶纤维素，磷酸二钙，蔗糖，甘露醇，木糖醇，淀粉，和润滑剂如硬脂酸镁，硬脂富马酸钠和硬脂酸。所述缓释剂进一步包括交联剂如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)；流动剂如二氧化硅或滑石。

托哌酮盐酸盐和乙哌立松盐酸盐缓释片可利用各种级别不同粘度的HPMC聚合物结合其他聚合物如乙基纤维素，羧乙烯聚合物，硬脂酸，藻酸钠，微晶纤维素和选自上述种类的其他的缓释聚合物制备。

在本发明一实施例中，包括制备所述托哌酮盐酸盐和乙哌立松盐酸盐缓释基质组合物的方法，包括原料分散，混合，成粒，过筛，干燥，过滤，润滑和最后压制。所述药片可通过湿成粒，干成粒或直接压制制备。进一步湿成粒包括使用合适的水性或非水性溶剂。可选的，所述药片可使用水性或非水性包衣材料包住，以及可选的使用合适的许可颜色。

在本发明的一个优选实施例中，研究了托哌酮盐酸盐和乙哌立松盐酸盐的胃滞留制剂，其能够对治疗骨骼肌疼痛药物持续释放达24小时。

下面给出的优选实施例用于解释本发明的范围，但并不详尽和限制其范围。本领域技术人员合成类似成品是显而易见的。

实施例1：托哌酮缓释药片(药物总缓释率大于1∶2)

制备的托哌酮缓释药片中药物与总体缓释聚合物的比例大于1∶2。托哌酮占30％。羧乙烯聚合物，乙基纤维素和HPMC分别占10％，5％和53％。湿法制粒用异丙醇作为溶剂。使用氧相二氧化硅(1.5％)和硬脂酸镁(0.5％)作润滑剂。将这一混合物压制成药片。这些药片释放药物量很少。在体外药物释放实验中仅57％的药物在24小时释放。

实施例2.托哌酮缓释药片(药物总缓释率低于1∶0.5)

制备的托哌酮缓释药片中药物与总体缓释聚合物的比例小于1∶0.5。托哌酮占77.15％。羧乙烯聚合物，乙基纤维素和HPMC分别占3.2％，2.8％和14.85％。湿法制粒用异丙醇作为溶剂。使用氧相二氧化硅(1.5％)和硬脂酸镁(0.5％)作润滑剂。将这一混合物压制成药片。这些药片释放药物很块。药物释放实验中几乎90％的药物在4小时内释放。

实施例3：乙哌立松漂浮缓释药片(药物总缓释率大于1∶1.5)

制备的乙哌立松胃滞留控制释放药片中药物与总体缓释聚合物的比例大于1∶1.5。乙哌立松占30％。HPMC和K100M分别占20％和35％。

混合物中加入5％碳酸氢钠和2.5％柠檬酸一水化合物来制备泡腾漂浮药片。混合物进一步加入2％乳糖并且最后在异丙醇中用4％PVP溶液做成颗粒状。颗粒烘干后，混合0.5％硬脂酸镁和1％滑石粉。将这一混合物压制成药片。评估24小时内压制后的药片的浮力，含量测试和药物释放方式。药片不能漂浮24小时并且药物释放量很少。仅51％药物释放在24小时内完成。

实施例4：乙哌立松漂浮缓释药片(药物总缓释率小于1∶0.5)

制备的乙哌立松胃滞留控制释放药片中药物与总体缓释聚合物的比例小于1∶0.5。乙哌立松占54％。HPMC和K100M分别占8％和14％。混合物中加入8％碳酸氢钠和4％柠檬酸一水化合物来制备泡腾漂浮药片。混合物进一步加入6.5％乳糖并且最后在异丙醇中用5％PVP溶液做成颗粒状。颗粒烘干后，混合0.5％硬脂酸镁和1％滑石粉。将这一混合物压制成药片。评估24小时内压制后的药片的浮力，含量测试和药物释放方式。药片不能漂浮24小时并且药物释放速率很快。几乎95％药物释放在4小时内完成。

实施例5

本实施例尝试用非水湿法制粒将药物托哌酮盐酸盐(62.76％)和聚合物HPMC(34.86％)用异丙醇为溶剂粘合成颗粒。其他成分如滑石(1.41％)和硬脂酸镁(0.97％)加入上述颗粒中然后压制成药片。评估了药片的物理参数和释放方式。

实施例6

使用乙基纤维素来降低羟丙基甲基纤维素的浓度为另一尝试。羟丙基甲基纤维素的浓度增加至18.10％以及加入的乙基纤维素浓度为16.2％。加入托哌酮盐酸盐相对聚合物的总浓度为72.76％以及药片用异丙醇为溶剂湿法制粒。过程和其他成分(滑石1.62％&硬脂酸镁1.32％)与实施例5相同。评估了药片的含量和释放方式。

实施例7

药物的释放也可以进一步通过只使用浓度为39.11％的羟丙基纤维素和活性成分如托哌酮盐酸盐58％来控制。滑石和硬脂酸镁的浓度分别为1.3％和0.91％。以异丙醇为溶剂通过湿法制粒来制备颗粒。颗粒压制成药片，评估了其多种参数和释放方式。

实施例8

羟丙基纤维素浓度增加至42.83％为更改药物释放的又一尝试。加入55.07％托哌酮盐酸盐，以异丙醇为溶剂通过湿法制粒来制备颗粒。0.85％硬脂酸镁和1.22％滑石作为润滑剂。颗粒以合适的压力压制成药片。评估药片的含量和释放方式。药片用基于HPMC的包衣材料来包衣可任意改变其外观。

实施例9

使用药物缓释聚合物的质量比为1∶1。43.64％药物托哌酮混合相同比例的HPMC聚合物和混有聚乙烯吡咯烷酮(10％)的异丙醇。颗粒干燥后压制得到药片。通过这一方式得到的药片同样可以释放超过24小时。

实施例10

托哌酮盐酸盐的释放超过24小时也可以通过仅用浓度为35.59％的乙基纤维素来实现。制剂中药物托哌酮盐酸盐的浓度为57.34％。颗粒用5％PVP K 30无水湿法制粒工艺。颗粒干燥后并加入滑石(1.22％)和硬脂酸镁(0.85％)作为润滑剂。然后评估药片的物理参数和释放方式。

实施例11

本实施例涉及与实施例6同样的程序。这里湿法制粒中用淀粉糊代替PVP。制成的颗粒压制成药片。评估压制后药片的多种评价参数如药物含量和药物释放方式。

实施例12

使用羟丙基纤维素和乙基纤维素相结合是控制药物缓释的又一尝试，其加入浓度分别为27.35％和9.23％。加入托哌酮盐酸盐61.35％。以异丙醇为粘合剂制作颗粒，再加入粒状1.22％滑石和0.85％硬脂酸镁作为润滑剂。最终混合物压制成药片并评估其药物释放方式和其他参数如硬度、脆碎度和含量。

实施例13

托哌酮盐酸盐缓释药片也可用硬脂酸熔融法制粒。这种技术中也尝试了硬脂酸和其他脂肪酸酯的不同组合，如单硬脂酸甘油酯、棕榈酸、山嵛酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油或其他天然蜡，但不限于此。硬脂酸和其他脂肪酸的总含量为49.07％并且加入药物的比例为49.07％。湿法制粒工艺制作颗粒用滑石(1.09％)和硬脂酸镁(0.76％)润滑剂。压制成药片并评估。通过这种方法制备的药片也可以释放药物持续24小时。

实施例14

也可以仅用浓度范围为45％～65％的硬脂酸制剂。本方法涉及熔融法制粒。加入适量的托哌酮盐酸盐、硬脂酸镁和滑石。压制得到颗粒并且评估释放方式。硬脂酸镁和托哌酮盐酸盐的不同组合可释放药物持续24小时。

实施例15

使用不同浓度的羧乙烯聚合物、乙基纤维素和HPMC作为延迟释放的聚合物为缓释活性成分持续24小时的又一尝试。结果表明药片释放活性成分依赖于不同的聚合物之间的比例。如用羧乙烯聚合物、乙基纤维素和HPMC K100的浓度分别为8.33％，2.77％&33.33％的组合，不限于此例。加入药物托哌酮的浓度为50％。用异丙酮为溶剂湿法制粒。氧相二氧化硅(0.55％)，滑石(0.72％)和硬脂酸镁(0.33％)作为润滑剂。这一混合物压制成药片。药片用基于HPMC有机体系并加入适当的着色剂如二氧化钛的包衣溶液包衣。

实施例16

乙哌立松缓释药片用不同粘性级别的HPMC制备。乙哌立松(23.07％)混合HPMC K100M(7.69％)，HPMC K15M(7.69％)，HPMC K4M(15.38％)和乳糖(32.76％)。混合物中加入氯化钠(11.54％)作致孔剂。用异丙醇混合均匀并成颗粒。颗粒进一步加入相似浓度的硬脂酸镁(0.92％)和滑石(0.92％)作为润滑剂。药片进一步测试其他的参数如硬度、脆碎度、药物成分、质量变化和药物释放方式。可以发现药片延迟释放持续24小时。

实施例17

本发明其中一个实施例为乙哌立松胃滞留药片及其盐。30％药物混合10％HPMC K100M和20％HPMC K4M。混合物混合10％碳酸氢钠和5％柠檬酸一水化物制备泡腾漂浮药片。混合物再加入19％乳糖以及最终的混合物用5％PVP溶液在异丙醇中制成颗粒。颗粒干燥后，混合1％硬脂酸镁和1％滑石粉末。最终将颗粒压制成药片。评估压制好的药片的浮力、含量和24小时内药物释放方式。体外实验发现药片可漂浮24小时持续释放药物。

实施例18

乙哌立松及其盐漂浮药片也可用上述相同的方式制备，但是将20％的HPMC K 100M用HPMC K15M取代。30％的药物混合10％HPMC K100M和20％HPMC K4M。混合物混合5％碳酸氢钠和3％柠檬酸一水化物，16％微晶纤维素磷酸酯。混合物用5％PVP溶液在异丙醇中制成颗粒。颗粒干燥后，混合1％硬脂酸镁和1％滑石粉末。最终将颗粒压制成药片。评估了压制好的药片的浮力、含量和24小时内药物释放方式。体外实验发现药片可漂浮24小时持续释放药物。

实施例19

肌松剂药物漂浮药片用各占15％的HPMC K 100M和HPMC K 4M制备。30％药物混合HPMC K100M和HPMC K4M。该混合物与10％碳酸氢钠，5％柠檬酸一水合物和19％微晶纤维素磷酸酯混合。混合物用5％PVP溶液在异丙醇中制成颗粒。颗粒干燥后，混合1％硬脂酸镁和1％滑石粉末。最终将颗粒压制成药片。评估了压制好的药片的浮力、含量和24小时内药物释放方式。

实施例20

托哌酮漂浮药片用30％重量份量的HPMC K 100M制备。30％托哌酮混合HPMC K 100M。混合物混合10％碳酸氢钠，3％柠檬酸一水化物和19％微晶纤维素磷酸酯。混合物用5％PVP溶液在异丙醇中制成颗粒。颗粒干燥后，混合1％硬脂酸镁和1％滑石粉末。最终将颗粒压制成药片。评估了压制好的药片的浮力、含量和24小时内药物释放方式。

实施例21

托哌酮制剂结合50mg曲马多。制备了曲马多速释颗粒结合托哌酮或其盐缓释颗粒。成型的颗粒填充在小袋中。托哌酮缓释基础层根据上述其中之一的实施例的相同的剂型制备。

实施例22

托哌酮制剂结合300mg依托度酸。制备了依托度酸速释颗粒结合托哌酮或其盐缓释颗粒。成型的颗粒填充在小袋中。托哌酮缓释基础层根据上述其中之一的实施例的相同的剂型制备。

实施例23

托哌酮漂浮颗粒制剂结合600mg呱氨托美汀。托哌酮胃滞留颗粒的制备如实施例18的步骤。这些颗粒与呱氨托美汀漂浮颗粒合并。这些颗粒用商业通用的糖衣包装(如Purolite C102DR，Purolite C115HMR，Purolite C100HMR，Purolite A430MR，Purolite C100MR)将制备好的糖衣填充到小袋中。

体外药物释放研究

托哌酮盐酸盐缓释药片、托哌酮控制释放胃滞留药片及乙哌立松缓释药片的体外药物释放研究在pH 1.2的缓冲溶液和肠模拟缓冲溶液中进行以检测制剂剂量形式活性成分的释放。缓释药片首先在pH 1.2的缓冲溶液中保持2小时然后在类似肠内液体的环境中保持余下的22小时。控制释放漂浮药片的研究在pH 1.2的缓冲溶液保持24小时以模拟胃部环境。研究发现制剂可以相同的速率持续24小时传送药物。制剂稳定性测试在温度和湿度加倍的条件下持续6个月。发现制剂的以下性质是稳定的：活性药物成分、硬度、药物释放形式和浮力(在胃滞留漂浮药片中)。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种新型缓释剂，其包括有效治疗量的活性成分和进一步包括药用赋形剂，所述赋形剂包括缓释赋形剂，通过合适的制剂形式能够实现在24小时内药物释放不少于80％，其中所述活性成分和所述缓释赋形剂比例为1∶0.5至1∶3。

2.根据权利要求1的缓释剂，活性成分为托哌酮或其药用盐。

3.根据权利要求1的缓释剂，活性成分为乙哌立松或其药用盐。

4.根据权利要求1的缓释剂，其中活性成分选自托哌酮和乙哌立松和它们的混合物结合有效治疗浓度的曲马多或呱氨托美丁或醋氯芬酸或这些药物的任意组合或结合选自治疗类如肌弛缓药，止痛剂，退热剂或非类固醇防感染药物。

5.根据权利要求1的缓释剂，其中所述药物形式选自由粉末，分散在合适的液体中，微或纳米颗粒，微或溶剂化粉末，半固体，片，胶囊或合适的二维或三维基质制剂组成的组。

6.根据权利要求1的缓释剂，其中所述药用赋形剂选自药用交联剂，稀释剂，缓释赋形剂，润滑剂，助流剂，缓冲剂，气体产生剂，包衣系统，溶剂，着色剂组成的组。

7.根据权利要求1的缓释剂，其包括药用胃滞留型传递系统，其包含托哌酮或乙哌立松或它们的盐或其他肌弛缓药或它们的组合，从而在胃介质中保持漂浮达24小时来控制治疗用活性试剂在胃中或胃肠道上部的释放。

8.如权利要求7所述传递系统，进一步包括至少一种气体产生剂。

9.根据权利要求1的缓释剂，其中所述药用赋形剂用量按重量约30％至75％。

10.根据权利要求1或6的缓释剂，缓释赋形剂选自下面的亲水和疏水聚合物。

11.根据权利要求10的缓释剂，其中所述缓释赋形剂选自：

a)纤维素衍生物，其包括甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，不同粘度级别的羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素；

b)亲水聚合物，其选自由蛋白质，多糖，聚丙烯酸酯，水凝胶，聚乙烯醇或聚乙烯吡啶烷酮，羧乙烯聚合物，聚氧乙烯，硅酸铝镁，改性淀粉衍生物或所述亲水聚合物的衍生物及其组合物的组；

c)疏水性非降解聚合物，其选自由乙基纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯，聚酰胺，聚氯乙烯，多乙酸乙烯酯或它们的混合物组成的组；

d)天然胶，如阿拉伯树胶，黄芪胶，刺槐豆胶，瓜尔豆胶，刺梧桐树胶，改进纤维塑料，琼脂，胶质，卡拉胶，藻酸盐，羧基聚亚甲基，白明胶，干酪素，玉米蛋白，膨润土，

e)所述水溶性聚合物选自包括聚丙烯酸，丙烯酸树脂，丙烯酸乳胶分散液，醋酸纤维素邻苯二甲酸盐，聚多乙酸乙酸酯邻苯二甲酸盐，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐和它们的组合物的组；

f)带有其他脂肪酸酯的硬脂酸但不限于单硬脂酸盐甘油酯，软脂酸，山嵛酸，山嵛酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯，氢化蓖麻油或其他天然石蜡等。

12.根据权利要求1的缓释剂，其中药物与缓释聚合物比为约1∶1。

13.根据权利要求7的缓释剂，其中气体产生剂碳酸氢钠与柠檬酸比为约1∶0.2至1∶1。

14.根据权利要求1的缓释剂，利用溶剂或交联剂通过湿成粒或非水成粒制备。

15.根据权利要求1或6的缓释剂，其中制剂包括稀释/浓缩剂及崩解剂，它们选自：乳糖，微晶纤维素，磷酸二钙，蔗糖，甘露醇，木糖醇，淀粉；选自硬脂酸镁，硬脂富马酸钠和硬脂酸、滑石及硅胶的润滑剂；选自天然胶，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉优选聚维酮，流动剂如二氧化硅或滑石的交联剂。

16.根据权利要求1的缓释剂，形式选自，片，胶囊，颗粒或袋，典型地为片，有或无包衣，结合其他药物的双层片，作为缓释制剂的组合包。

17.根据权利要求16的缓释剂，形式选自功能化包衣片或囊片，或限时片或囊片，漂浮片，包括石蜡或聚合物的基质，可控释放珠，颗粒，包含在胶囊中的扁球体，或利用袋或其他单元剂量粉装置给哺乳动物施药。

18.根据权利要求1所述缓释剂的制备方法，其中所述片可包衣，利用水溶或非水溶性溶剂通过合适的包衣材料如二氧化钛，虫漆，聚乙二醇，糖等从而得到讲究的外观。

说明或声明(按照条约第19条的修改)

按照专利合作条约第19条的修改声明

本发明涉及包括骨骼肌弛缓药的口服胃滞留剂型，其在24小时内持续释放活性药，由此达到最大吸收以增强治疗哺乳动物肌骨紊乱的疗效。

WO 2009/013552(D1)公开了带可控释活性成分并包含甲苯哌丙酮的药物化合物及其制备方法。D1的可控释药物化合物包括多个颗粒核，其与天然阴离子聚合物和亲脂性赋形剂，包围核的亲水性基体形成的赋形剂，及其它药学上可接受的赋形剂形成。D1没有指明本发明用于提供口服持续释药剂型的聚合物系统。D1的实施例7建议释放测试维持8小时，这从图2亦可得到证明。D1清楚地提议可达致8小时持续释放。从8小时释放80％的模式，可推断余下的20％不可能在18或16小时持续释放。而且，D1亦没有公开使药物持续释放超过8小时的药物要求。

WO2004/032927(D2)、EP1163902(D3)、US5252588(D4)及EP0295411(D5)涉及透皮给药系统，其与口服给药方式相比具有不同的药物动力学特征，其并没有给出持续24小时释放的口服缓释制剂的提示。

因此，权利要求1及其从属权利要求相对D1至D5具有新颖性。

D1利用的制药方式，是以水凝胶包衣颗粒，然后包埋入亲脂性赋形剂，并最后压成药片。本发明的制备方法无需这样繁重、昂贵和复杂的程序，而是简单和易于在工业上应用。此外，D1至D5没有公开持续24小时释放的口服缓释制剂。因此，权利要求14具有新颖性。此外，对比文件无一份有指出将如权利要求1的制剂着色和包衣以得到讲究外观。因此，权利要求18与现有技术相比具有新颖性。

US2005/196451(D6)这份被确认的对比文件利用不同级别的Eudragit聚合物以达致药物持续释放10小时。D6利用异丁烯酸聚合物的组合物，其并没有成本效益。D6的缓释聚合物与本发明使用的聚合物相比具有不同的释药表现。

因此，D1至D6并没有给予本领域技术人员关于聚合物的选择及用量启示以以简单方法得出持续释药24小时的剂型。实施例15至19公开多种活性成分比为1∶0.5至1∶3的聚合物的组合物，其可实现理相的释药表现。而且，本申请的权利要求的特征亦不单限于释药表现，而是指明聚合物的使用比例为1∶0.5至1∶3。

不过，为强调本发明的特征，本申请的权利要求现根据条约第19条修改。

Claims

一种新型缓释剂，其包括有效治疗量的活性成分和进一步包括药用赋形剂，所述赋形剂包括缓释赋形剂，通过合适的制剂形式能够实现在24小时内药物释放不少于80％，其中所述活性成分和所述缓释赋形剂比例为1∶0.5至1∶3。
根据权利要求1的缓释剂，活性成分为托哌酮或其药用盐。
根据权利要求1的缓释剂，活性成分为乙哌立松或其药用盐。
根据权利要求1的缓释剂，其中活性成分选自托哌酮和乙哌立松和它们的混合物结合有效治疗浓度的曲马多或呱氨托美丁或醋氯芬酸或这些药物的任意组合或结合选自治疗类如肌弛缓药，止痛剂，退热剂或非类固醇防感染药物。
根据权利要求1的缓释剂，其中所述药物形式选自由粉末，分散在合适的液体中，微或纳米颗粒，微或溶剂化粉末，半固体，片，胶囊或合适的二维或三维基质制剂组成的组。
根据权利要求1的缓释剂，其中所述药用赋形剂选自药用交联剂，稀释剂，缓释赋形剂，润滑剂，助流剂，缓冲剂，气体产生剂，包衣系统，溶剂，着色剂组成的组。
根据权利要求1的缓释剂，其包括药用胃滞留型传递系统，其包含托哌酮或乙哌立松或它们的盐或其他肌弛缓药或它们的组合，从而在胃介质中保持漂浮达24小时来控制治疗用活性试剂在胃中或胃肠道上部的释放。
如权利要求7所述传递系统，进一步包括至少一种气体产生剂。
根据权利要求1的缓释剂，其中所述药用赋形剂用量按重量约30％至75％。
根据权利要求1或6的缓释剂，缓释赋形剂选自下面的亲水和疏水聚合物。
根据权利要求10的缓释剂，其中所述缓释赋形剂选自：

a)纤维素衍生物，其包括甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，不同粘度级别的羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素；

b)亲水聚合物，其选自由蛋白质，多糖，聚丙烯酸酯，水凝胶，聚乙烯醇或聚乙烯吡啶烷酮，羧乙烯聚合物，聚氧乙烯，硅酸铝镁，改性淀粉衍生物或所述亲水聚合物的衍生物及其组合物的组；

c)疏水性非降解聚合物，其选自由乙基纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯，聚酰胺，聚氯乙烯，多乙酸乙烯酯或它们的混合物组成的组；

d)天然胶，如阿拉伯树胶，黄芪胶，刺槐豆胶，瓜尔豆胶，刺梧桐树胶，改进纤维塑料，琼脂，胶质，卡拉胶，藻酸盐，羧基聚亚甲基，白明胶，干酪素，玉米蛋白，膨润土，

e)所述水溶性聚合物选自包括聚丙烯酸，丙烯酸树脂，丙烯酸乳胶分散液，醋酸纤维素邻苯二甲酸盐，聚多乙酸乙酸酯邻苯二甲酸盐，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐和它们的组合物的组；

f)带有其他脂肪酸酯的硬脂酸但不限于单硬脂酸盐甘油酯，软脂酸，山嵛酸，山嵛酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯，氢化蓖麻油或其他天然石蜡等。
根据权利要求1的缓释剂，其中药物与缓释聚合物比为约1∶1。
根据权利要求7的缓释剂，其中气体产生剂碳酸氢钠与柠檬酸比为约1∶0.2至1∶1。
根据权利要求1的缓释剂，利用溶剂或交联剂通过湿成粒或非水成粒制备。
根据权利要求1或6的缓释剂，其中制剂包括稀释/浓缩剂及崩解剂，它们选自：乳糖，微晶纤维素，磷酸二钙，蔗糖，甘露醇，木糖醇，淀粉；选自硬脂酸镁，硬脂富马酸钠和硬脂酸、滑石及硅胶的润滑剂；选自天然胶，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉优选聚维酮，流动剂如二氧化硅或滑石的交联剂。
根据权利要求1的缓释剂，形式选自，片，胶囊，颗粒或袋，典型地为片，有或无包衣，结合其他药物的双层片，作为缓释制剂的组合包。
根据权利要求16的缓释剂，形式选自功能化包衣片或囊片，或限时片或囊片，漂浮片，包括石蜡或聚合物的基质，可控释放珠，颗粒，包含在胶囊中的扁球体，或利用袋或其他单元剂量粉装置给哺乳动物施药。
根据权利要求1所述缓释剂的制备方法，其中所述片可包衣，利用水溶或非水溶性溶剂通过合适的包衣材料如二氧化钛，虫漆，聚乙二醇，糖等从而得到讲究的外观。