CN1642532A - 曲马多缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及缓释口服剂型，该剂型含有分散于基质中的曲马多或其盐，其中所述的基质含有黄原胶。

Description

曲马多缓释制剂

发明简述

本发明涉及缓释口服剂型，该剂型含有分散于基质中的曲马多或其盐，其中所述的基质含有黄原胶。

背景技术

控释剂型已经应用于那些需要在特定时间段期间活性成分的释放不存在峰或谷的持续释放的活性成分。避免活性成分短暂过量或剂量不足的各种控释剂型现在是可以获得的。

为了维持更长一段时间的治疗活性，已经研制了所谓的缓释剂型，其以某种方式延长了活性物质的释放。控释剂型典型地适用于具有短半衰期的药物或者需要长时间活性血浆水平的活性成分。这样，可以避免例如每日两次和每日四次的多次的每日给药方案，这样的给药方案常常由于缺少病人顺应性而出问题。术语“缓释”也常常用于在一段持续很久的时间内显现控制释放的剂型。

美国专利3,652,589公开了一系列的环烷基环上具有一个碱性氨基的镇痛性的环烷醇取代酚酯。其中之一是化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环己醇，即通常所说的曲马多，明确地公开于其中。关于曲马多药理学、毒理学和临床研究的一系列文章刊登在Arzneim.Forsch.，(DrugRes.)，1978，28(1)，114中。曲马多盐酸盐已经被报道是一种口服活性纯激动剂阿片样镇痛药。然而，临床经验表明曲马多缺少许多阿片样激动剂的典型副作用，例如，呼吸抑制、便秘、耐受性和滥用倾向。曲马多的“非典型的”非阿片样和阿片样活性的复合使其成为一种非常独特的药物。曲马多是当前市场上的一种镇痛药。

与曲马多有关的问题之一是它具有相对短的半衰期，这就需要一个多次给药的方案。给药初始时期的初始过量可能引起副作用，而剂量不足导致无效以至于痛觉可能再次出现。因此需要一种更长时间释放曲马多的缓释剂型。

美国专利5,601,842公开了曲马多或曲马多盐的基质剂型。蜡状曲马多缓释剂型描述于US-6,306,438中。EP-A-699,436公开了许多曲马多的控释剂型。报道于Derwent Publications section Ch，Week 199704，Class AN96，AN1997-037974的JP08/295637，公开了口腔局部用剂型，该剂型含有一系列的镇痛药，如(i.a).曲马多盐酸盐和一系列高分子，如(i.a).黄原胶。US6,340,475随后公开了口服剂型，在此口服剂型中药物混合到由吸水后可以溶胀的亲水性聚合物组成的基质中。许多活性物质被提及可以掺入该系统，其中之一是曲马多。

然而，需要一种能够允许曲马多在指定的更长时间期间和优选地以可重现的方式处于活性状态的更好的曲马多控释剂型。尤其需要在12小时期间，优选24小时期间释放曲马多的剂型。更需要一种以控制方式释放曲马多的缓释剂型，即：其释放模式中不存在峰或谷。

提供满足这些需要的缓释剂型是期望达到的目的，该目的可以通过本发明的剂型来实现。

本发明的另一个目的是提供一种治疗哺乳动物疼痛病症，尤其是严重疼痛的方法。

发明概述

本发明涉及一种缓释口服药物剂型，该剂型含有有效量的分散于基质中的曲马多，或其药学可接受的盐，其特征在于该基质含有黄原胶。

进一步，本发明涉及一种缓释口服药物剂型，该剂型含有有效量的分散于基质中的曲马多，或其药学可接受的盐，其中载体基本上由黄原胶组成的。

更进一步，本发明涉及一种缓释口服药物剂型，该剂型含有有效量的分散于基质中的曲马多，或其药学上可接受的盐，其中该基质包含约20％到约90％，特别是约30％到约80％的黄原胶。

在一个具体的实施方案中，根据本发明的剂型用合适的遮味包衣进行包衣。

本发明的口服剂型以每日两次(b.i.d.)，优选每日一次给药用于人类患者。

在优选的实施方案中，本发明的口服药物剂型包括规定的单位剂量，特别是片剂。

另一方面，本发明涉及一种制备口服剂型的方法，正如此处所述，所述方法包括将有效量的固体形式的曲马多，或其盐与黄原胶或任选其它成分混合，再将混合物制备成所需的剂型。

在一个具体的方面，本发明涉及一种制备描述于此的口服剂型的方法，其是片剂，所述方法包括将有效量的固体形式的曲马多，或其盐与黄原胶和其它成分的混合物直接压制。直接压制的情况下，其它成分优选是合适的助流剂和合适的润滑剂。

进一步，本发明涉及一种治疗温血动物痛觉缺失(analgesia)的方法，所述方法包括给予含有有效量的曲马多的口服剂型，所述剂型即为此处所描述的。

发明详述

曲马多是化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环己醇。优选的曲马多以药学可接受盐的形式使用，尤其是其盐酸盐。曲马多可从Gruenenthal购得或用美国专利3,652,589描述的方法制得。

本发明的剂型每单位可以包含约10mg到约150mg或约10mg到100mg的曲马多盐酸盐。优选每单位约15mg到约75mg的曲马多盐酸盐，或每单位约25mg到约80mg或尤其是约25mg到约65mg的曲马多盐酸盐。在使用曲马多游离碱或其它盐的情况下，使用等效量的活性成分。

本发明的剂型优选含有特定量的黄原胶。本发明剂型中黄原胶的量由剂型中曲马多的量和所需的释放模式决定。本发明的剂型可以含有大量的黄原胶，其范围为约50mg到约500mg，优选在约100mg到约300mg，更优选在约100mg到约200mg。

业已发现，对于含有约90mg曲马多盐酸盐和160mg黄原胶的单元剂型，可在24小时内释放100％的曲马多。

在一个具体的方面，本发明的口服剂型含有有效量的曲马多，或其药学可接受的盐，分散于基质中，其中基质包含约20％到约90％，优选约30％到约80％的黄原胶。此处所提及的百分含量均为相对于剂型总重的w/w。

本发明的剂型优选是口服应用的单一单元剂型。这些剂型的实例是丸剂、胶囊和片剂。由于给药方便，片剂代表最有利的口服剂量单位形式。

本发明的剂型还可以含有例如淀粉、高岭土、润滑剂、粘合剂等其它成分。优选的其它载体是润滑剂，例如：硬脂酸镁，助流剂或填充剂，例如硅石(二氧化硅)，填充剂如糖，尤其是乳糖，二氧化钛等。

本发明优选的实施方案是含有以乳糖作为填充剂和硬脂酸镁作为润滑剂的其它成分的剂型，尤其是片剂。

乳糖的加入是为了改善混合物的可压性。硬脂酸镁的加入是为了在压片过程中避免片剂粘附到下冲或上冲上。

剂型中硬脂酸镁的浓度可以变化，但是当以约0.5到约1.0％(相对于剂型总重的w/w)的量加入可以获得好的效果。剂型中乳糖的浓度也可以变化，但当以约5％到约80％的量加入可以获得好的效果，优选约10％到约65％，更优选约20％到约50％(相对于剂型总重的w/w)。

本发明的剂型可以通过曲马多或其盐与黄原胶及同时加入任选的成分的混合制得。后者也可以在混合曲马多和黄原胶后加入。所得到的混合物随后依照已知技术方法制成合适的剂型。在制备片剂的情况下，混合物可以先制粒然后再压片。

本发明的另外一个特征包括发现当使用曲马多，或其盐，和黄原胶混合物时，可以通过直接压片制备片剂。用于直接压片的混合物优选含有润滑剂，尤其是硬脂酸镁。它们可以额外含有填充剂，优选糖，例如乳糖。可以进一步含有助流剂，例如胶态氧化硅(二氧化硅)。除了所需量的曲马多或其盐，和黄原胶外，用于直接压片的混合物优选也包含助流剂和润滑剂，和任选地，填充剂。在用于直接压片的混合物中，润滑剂优选以约0.75％到约1.0％的浓度存在。填充剂以约5％到约80％，优选约10％到约65％，更优选约20％到约50％的浓度存在。助流剂以约0.4％到约0.6％，优选0.45％到约0.50％的浓度存在。此处所有的百分数都是相对于剂型总重的w/w。

尤其值得关注的是含有曲马多盐酸盐、黄原胶、二氧化硅，优选胶态氧化硅、硬脂酸镁和，任选地，乳糖的混合物。

本发明优选的实施方案是片剂且更优选包衣的片剂，尤其是薄膜包衣。包衣片剂比未包衣的片芯容更易吞咽，更容易与其它片剂区分—尤其当薄膜包衣含有染料或色素时—且可以进一步具有改善的稳定性(贮存期限)。由于曲马多的苦味，当前情况下包衣主要是为了矫味的目的。使用通常应用于此目的的已知技术和已知方法包衣。尤其吸引人的包衣产品是基于合适的成膜聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)制得的。优选地，加入增塑剂。合适增塑剂的实例是聚乙二醇或其衍生物，例如聚乙氧基化烷基甘油酯(polyethoxylated alkylglycerides)，例如聚乙氧基化单硬脂酸甘油酯(polyehtoxylated stearyl monoglyceride)，尤其是以商品名Macrogol^TM出售的该物质。更多成分可以加入到包衣中，例如填充剂、染料或色素、调味剂、增甜剂等。这些成分的实例是乳糖，二氧化钛，淀粉等。

特别适合用于本发明剂型的包衣材料是Opadry^TM材料，其主要含有前面提及的材料及如增塑剂的其它成分，例如：聚乙二醇。

本发明的剂型具有一个特别的体外溶出度，所述剂型口服给药后带来足够长时间的有效疗效，优选至少12小时更优选约24小时。

本发明的口服剂型尤其适合于每24小时给药一次。

本发明的另一方面包括，基于黄原胶作为释放控制剂，允许在时间函数上严格控制曲马多的释放的剂型的发现。本发明的剂型在曲马多活性成分释放模式中释放曲马多没有任何峰和谷，且，释放具有很高的重现性。业已发现，从本发明的剂型中释放曲马多遵循一级或近乎一级的释放模式。通过改变给定曲马多量的具体剂型中黄原胶的量，可以影响释放的曲线。增加黄原胶的量将延缓释放，反之亦然。这就允许以控制的方式来操纵曲马多的释放。例如，允许剂型中曲马多的释放在指定的时间期间后完成，例如：6、12、18或24小时后。

本发明的另一方面还包括对于给定的黄原胶的量，与剂型中其它成分的量无关，在后者不是具有控释或缓释性质成分的情况下，可得到一个保持相同或基本相同特定的曲马多的释放曲线的发现。这就意味着对于给定的曲马多和黄原胶的量来说，改变其它成分的量可以不影响或基本不影响曲马多的释放曲线。一个基本上相同的释放曲线意味着在具体的时间点上曲马多释放的量在+/-10％的范围内变化，或优选在约+/-5％范围内。

可以添加的不改变曲马多释放曲线的其它成分的实例是任何不形成控制释放基质或与活性成分具有某种形式相互作用的物质(络合、加成等)。

实施例

实施例1

剂型实例：

剂型1：

活性成分和赋形剂                  mg/片

曲马多盐酸盐                      90.00

黄原胶                            160.00

乳糖                              94.92

硬脂酸镁                        3.50

二氧化硅                        1.58

总量                            350.00

剂型2：

活性成分和赋形剂                mg/片

曲马多盐酸盐                    10.00

黄原胶                          120.00

乳糖                            214.93

硬脂酸镁                        3.50

二氧化硅                        1.57

总量                            350.00

剂型3：

活性成分和赋形剂                mg/片

曲马多盐酸盐                    10.00

黄原胶                          120.00

乳糖                            165.65

硬脂酸镁                        3.00

二氧化硅                        1.35

总量                            300.00

剂型4：

活性成分和赋形剂                mg/片

曲马多盐酸盐                    66.66

黄原胶                          200.00

乳糖                            28.84

硬脂酸镁                        3.00

二氧化硅                        1.50

总量                            300.00

剂型5：

活性成分和赋形剂                mg/片

曲马多盐酸盐                    100.00

黄原胶                        300.00

乳糖                          43.25

硬脂酸镁                      4.50

二氧化硅                      2.25

总量                          450.00

压片前干燥混和物的制备

混合配制剂量的曲马多盐酸盐、黄原胶和乳糖后，紧接着加入配制和过筛量的硬脂酸镁和二氧化硅后再混合。片剂的压制在转轮冲力压片机上实施。

实施例2

溶出度

如实施例1描述的剂型1的体外溶出度根据Ph.Eur.Paddle Method(USPApp.2)以75转/分(rpm)的速率测得。溶出试验是在37℃下以片剂在900ml 0.05M的pH值为6.8(USP)的磷酸盐缓冲液中进行的。使用沉降装置以避免药片粘附到容器上或药片浮动。使用用于检测活性化合物的带有折光率检测器的高效液相色谱(HPLC)进行检测。使用光学纤维溶解体系，用波长范围在283nm到289nm范围的二阶导数校正法对释放速率进行原位测量。溶出度参数如下所述：

1小时后约25％的曲马多释放，

2小时后约35％的曲马多释放，

4小时后约50％的曲马多释放，

8小时后约70％的曲马多释放，

12小时后约80％的曲马多释放，

18小时后约92％的曲马多释放，

24小时后约100％的曲马多释放。

上面提及的百分数是重量百分比。

Claims (11)

1、一种缓释口服药物剂型，该剂型含有有效量的分散于基质中的曲马多，或其药学可接受的盐，其特征为该基质含有黄原胶。

2、根据权利要求1的剂型，其中曲马多以其盐酸盐的形式存在。

3、根据权利要求1或2的剂型，其是片剂。

4、根据权利要求1-3任一项的剂型，其中基质含有约20％到约90％，特别是约30％到约80％的黄原胶。

5、根据权利要求1-4任一项的剂型，其中曲马多的释放由黄原胶的量控制，与其它不影响曲马多释放的成分的量无关。

6、根据权利要求1-4任一项的剂型，其中剂型每片含有约10mg到100mg的曲马多盐酸盐，或等效量的曲马多碱或盐形式。

7、根据权利要求3-5任一项的剂型，其是片剂，其中所述的剂型由遮味包衣进行包衣。

8、根据权利要求1-6任一项的剂型以每日一次为基础给药。

9、一种制备权利要求1-7任一项的口服剂型的方法，包括将固体形式的曲马多盐酸盐和黄原胶和任选的其它成分混合，再将混合物制备成所需剂型。

10、根据权利要求3-7任一项的剂型，其是片剂，由直接压片制得。

11、一种权利要求9所述的口服剂型的制备方法，包括将固体形式的曲马多盐酸盐和黄原胶和任选的其它成分混合，通过直接压片将混合物制成片剂。