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CN1921861A - 用于cci－779的口服给药的可直接压片的药物组合物 - Google Patents

用于cci－779的口服给药的可直接压片的药物组合物 Download PDF

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CN1921861A
CN1921861A CNA2004800399872A CN200480039987A CN1921861A CN 1921861 A CN1921861 A CN 1921861A CN A2004800399872 A CNA2004800399872 A CN A2004800399872A CN 200480039987 A CN200480039987 A CN 200480039987A CN 1921861 A CN1921861 A CN 1921861A
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CN
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cci
micronized
dosage unit
oral
pharmaceutical composition
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CNA2004800399872A
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M·阿什拉夫
E·J·本杰明
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Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
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Abstract

本发明描述了微粒化的CCI－779。这种可直接压片的与3－羟基－2－(羟甲基)－2－甲基丙酸形成的雷帕霉素42酯提供了一种向病人输送治疗水平的CCI－779的方便有效的方法。

Description

用于CCI-779的口服给药的可直接压片的药物组合物
发明背景
雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)是一种抗癌剂并且以具有以下结构为特征。
Figure A20048003998700061
CCI-779显示抑制细胞特性，这与细胞毒性相反，并且可以延迟肿瘤进程的时间或肿瘤复发的时间。导致G1向S期的阻断的CCI-779的作用机制对于抗癌药物而言是新颖的。已经表明，CCI-779在体外抑制多种组织结构不同的肿瘤细胞的生长。中枢神经系统(CNS)癌症、白血病(T-细胞)、乳腺癌、前列腺癌和黑素瘤系都在对CCI-779最敏感之列。所述化合物使细胞停止在细胞周期的G1期。
CCI-779具有差的水溶性(小于1μg/ml)以及强的渗透性(在1-辛醇/水系统中Log PC≥4.1以及从使用美托洛尔酒石酸盐作为标记物的大鼠肠灌注研究中获得的P有效＝4-5×10-5cm/sec)并且根据BCS分类系统被分为II级化合物。对于CCI-779制剂的一种阻碍是其差的水溶解性以及低的口服生物利用度。另外，CCI-779显示水不稳定性并且已经显示其可能发生氧化。
一种使用湿制粒方法的CCI-779制剂法被发展。美国公开的专利申请公开号为US-2004-0077677-A1的专利申请。该方法涉及制备一种CCI-779的水醇制粒溶液。进一步地，虽然所得到的片剂是稳定的以及生物可利用的，但所述水醇溶液的制备是非常繁重的。进一步地，CCI-779是热力学不稳定的，在其制备后的一天内沉淀，要求其在制备后立即被使用。
鉴于这一点，需要一种能够制备稳定的以及生物可利用的片剂并且能够用于工业制造的简单制备方法。
发明概述
本发明提供一种向病人输送治疗水平的CCI-779的方便有效的方法。本发明提供药物组合物，该药物组合物在用于口服给药的立即释放的剂量形式中含有稳定且生物可利用形式的微粒化的CCI-779，以及任选地，抗氧化剂或螯合剂，或者它们的混合物。该组合物是片剂或填充胶囊形式的。
本发明的其他方面和优点将容易地从以下本发明的详细说明中显现出来。
发明的详细说明
本发明提供微粒化的CCI-779，其能够被容易地制剂为口服剂量单位，以及尤其好地适合于可直接压片的单位。本发明人已经发现通过本发明的微粒化CCI-779制剂的直接压制而制备的片剂显示快速完全的药物释放，当与非微粒化CCI-779比较时，甚至当所述非微粒化的CCI-779被与表面活性剂一起配制时。参见，例如，实施例4。因此，本发明的组合物提供快速的药物释放。
简单地说，在氮气下使用常规的微粒化方法，例如，使用Trost磨或喷射磨，施用于非微粒化的CCI-779来将CCI-779微粒化。非微粒化的CCI-779的制备描述于U.S.专利5,362,718，其在此引入作为参考。非微粒化的CCI-779的区域选择性制备描述于US专利6,277,983，其在此引入作为参考。然而，本发明并不局限于所述非微粒化的CCI-779的制备方法。如上所述，微粒化的CCI-779典型地具有约0.2至约30微米、约0.5至25微米或约0.5至20微米的颗粒大小。
本发明的组合物含有具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围的微粒化CCI-779，其中10％的颗粒小于或等于约3微米(μ)、50％的颗粒约为10μ以及90％的颗粒小于或等于约20μ。在一个实施方案中，所述微粒化的CCI-779具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围：10％的颗粒小于或等于约2μ、50％的颗粒约为5μ以及90％的颗粒小于或等于约16μ。
适宜地，所述微粒化的CCI-779以0.1％w/w至50％w/w的量存在于本发明的组合物中，基于本发明的未包衣组合物的重量。该量可以是变化的，这取决于将被输送给病人的微粒化的CCI-779的量。例如，微粒化的CCI-779的有效量一般是在一定范围内，例如为约0.1至约50mg、约10mg至约30mg或者约0.5至约2mg的微粒化CCI-779。当配制本发明的组合物时，可以考虑所要求的治疗情况。例如，微粒化的CCI-779可以在占本发明的未包衣组合物的0.1％w/w至10％w/w的范围之内。在另一个例子中，微粒化的CCI-779可以在占未包衣单位剂量的重量的5％w/w至25％w/w的范围之内。在又一个的例子中，微粒化的CCI-779可以在占未包衣单位剂量的重量的6％w/w至8％w/w、15％w/w至40％w/w或者20％w/w至30％w/w的范围之内。
除了含有微粒化的CCI-779之外，本发明的组合物可以含有药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。典型地，这些添加剂是生物学惰性的以及对于剂量单位的制备有用的。本发明的组合物可以含有一种或多种填充剂/粘合剂、崩解剂、溶解增强剂(包括，例如，表面活性剂)、助流剂以及润滑剂。在某些实施方案中，所述组合物进一步含有一种或多种抗氧化剂、螯合剂或者pH调节剂。任选地，所述抗氧化剂、螯合剂和/或pH调节剂可以被微粒化。如描述的，使用常规技术来配制微粒化的添加剂和赋形剂。
药学上可接受的粘合剂、填充剂以及崩解剂的例子包括蔗糖、乳糖、硬脂酸镁、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、葡聚糖结合剂、糊精、乳糖、右旋糖、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘油基棕榈(酰)硬脂酸酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇，等。
在一个实施方案中，所述崩解剂是交联的羧甲基纤维素钠。适宜地，本发明的组合物含有总共约3％w/w至8％w/w，例如，约4％至约6％w/w的崩解剂。
在一个实施方案中，所述粘合剂和填充剂选自由聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、乳糖(包括无水乳糖)和微晶纤维素以及它们的混合物组成的组。适宜地，本发明的组合物含有总共约75％w/w至88％w/w的粘合剂/填充剂，或者约80％w/w至82％w/w的粘合剂/填充剂，基于未包衣组合物的重量。例如，除所述微粒化的CCI-779及其他组分之外，本发明的组合物还可以含有约低量的，例如，约5至7％w/w，以及更希望地，约6％w/w聚乙烯基吡咯烷酮，对于在所述未包衣组合物中的其余填充剂则由其他组分来提供。在另一例子中，本发明的组合物可以含有高量的聚乙烯基吡咯烷酮，例如，约25至35％w/w，以及更希望地，约30至32％w/w聚乙烯基吡咯烷酮，对于在所述未包衣组合物中的其余填充剂则由其他组分来提供。在又一个例子中，本发明的组合物含有乳糖，优选无水乳糖，与微晶纤维素的组合，任选地具有聚乙烯基吡咯烷酮或者另一填充剂/粘合剂。在这样的组合物(基于未包衣的重量)中，无水乳糖一般以约30％w/w至约60％w/w，以及更希望地，约30％w/w、约32％w/w、约50％w/w或约55％w/w无水乳糖的量存在。适宜地，在这样的未包衣组合物中，微晶纤维素以占所述未包衣组合物的约15％w/w至约30％w/w，以及更希望地，以占所述未包衣组合物的约16％w/w、约23％w/w、约25％w/w、约28％w/w的量存在。
可以将溶解增强剂包括在本发明的微粒化的CCI-779组合物(基于未包衣的重量)内。优选地，一种或多种溶解增强剂可以任选地以约0.5％w/w至约10％w/w，并且优选地，以约5％w/w至约8％w/w，约5.5％、约6％w/w或6.5％w/w的量存在于所述组合物中，基于未包衣组合物的重量。溶解增强剂的例子包括表面活性剂、螯合剂(例如，EDTA)、崩解剂或它们的组合。
在一个实施方案中，所述表面活性剂占未包衣组合物的约0.25％w/w至约10％w/w，并且优选地，约5％w/w至约6.5％w/w。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(又名十二烷基硫酸钠)。其他合适的表面活性剂对本领域技术人员而言是熟知的以及可以选择包括，但不限于，聚山梨酸酯包括，例如聚山梨酸酯80、泊洛沙姆188TM表面活性剂、十二烷基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)、可与卵磷脂相混合的胆汁酸盐(牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐等)。可选择地，乙氧基植物油，例如Cremophor EL、维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(维生素E TGPS)、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物以及泊洛沙姆。
可接受的抗氧化剂包括，但不限于，柠檬酸、d，l-α-生育酚、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、单硫代丙三醇、抗坏血酸、没食子酸丙酯以及它们的混合物。可以预期的是在本发明的制剂中抗氧化剂的总量将在0.001％至3％w/w的浓度范围之内，并且优选地，约0.01w/w至约1％w/w，以及更优选地，约0.02％w/w至0.1％w/w，基于未包衣组合物的重量。在一个实施方案中，所述抗氧化剂是BHA与BHT的组合，其可以以非微粒化形式或者优选地，以微粒化形式。
螯合剂及其他能够结合金属离子的材料，例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐以及水合物(例如乙二胺四乙酸钙二钠水合物)在本发明的组合物中是有用的。典型地，其中存在时，螯合剂以小于1％w/w，例如约0.001％w/w至约0.01％w/w的量存在，基于未包衣组合物的重量。在一个实施方案中，所述螯合剂以微粒化形式存在。
可接受的pH调节剂包括，但不限于柠檬酸及其盐(例如，柠檬酸钠)、稀HCl及其他能够将含有CCI-779的溶液缓冲至4-6的pH的温和酸或碱。存在于本发明的组合物中时，这样的pH调节剂以至多约1％w/w，例如约0.001％w/w至约0.1％w/w的量存在，基于未包衣组合物的重量。任选地，所述pH调节剂，可以以微粒化形式存在。
其他合适组分包括润滑剂和/或助流剂。在一个实施方案中，所述润滑剂以及助流剂可以分别以未包衣组合物的0.01wt％至约1wt％、约0.1wt％至约2wt％或者约0.2至约0.5％的量存在于本发明的组合物中。在一些实施方案中，所述润滑剂以及助流剂以小于未包衣组合物的1wt％的量存在于所述组合物中。一种合适润滑剂的例子是硬脂酸镁以及一种合适助流剂的例子是二氧化硅。
所述制剂的其他合适的惰性组分对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
将本发明的组合物加工为用于输送给病人的合适剂量单位。合适的剂量单位包括口服剂量单位，例如可直接压片的片剂、胶囊剂、粉剂以及混悬液。还可以将本发明的组合物配制来通过其他的合适途径输送。使用在此所描述的方法以及本领域技术人员所知道的那些方法来容易地制备这些剂量单位。
在一个实施方案中，通过在合适的混合器中干混微粒化的CCI-779与另一添加剂来制备本发明的组合物。然后将该粉末混合物直接压制为单位剂量的片剂。
不局限于制备本发明组合物的方法，一种合适微粒化的CCI-779制剂的例子包括低量的聚乙烯基吡咯烷酮。以下重量百分数基于本发明的未包衣组合物。
微粒化的CCI-779         6％w/w；
十二烷基硫酸钠          6％w/w；
聚乙烯基吡咯烷酮        6％w/w；
无水乳糖                50％w/w；
微晶纤维素              25％w/w；
交联的羧甲基纤维素钠    6％w/w；
助流剂                  0.25％w/w；以及
硬脂酸镁                0.25％w/w。
一种合适的微粒化的CCI-779组合物的另一个例子含有高量的聚乙烯基吡咯烷酮，其中基于本发明的未包衣组合物的重量百分数为：
微粒化的CCI-779         6％w/w；
十二烷基硫酸钠          6％w/w；
聚乙烯基吡咯烷酮        31％w/w；
无水乳糖                34％w/w；
微晶纤维素              16％w/w；
交联的羧甲基纤维素钠    6％w/w；
助流剂                  0.25％w/w；以及
硬脂酸镁                0.5％w/w。
一种合适的微粒化的CCI-779剂量单位的另一个例子，具有基于未包衣组合物总量的重量百分数，为：
微粒化的CCI-779            6％w/w；
丁基化的羟基苯甲醚         0.022％w/w；
2，6-二叔丁基对甲酚        0.05％w/w；
EDTA                       0.011％w/w；
柠檬酸                     0.08％w/w；
泊洛沙姆188                6％w/w；
无水乳糖                   55％w/w；
微晶纤维素                 28w/w；
交联的羧甲基纤维素钠       4％w/w；
助流剂                     0.25％w/w；以及
硬脂酸镁                   0.5％w/w。
一种合适的剂量单位的又一个例子，具有基于未包衣组合物总量的重量百分数，为：
CCI-779(微粒化的)                   6％w/w；
丁基化的羟基苯甲醚(微粒化的)        0.022％w/w；
2，6-二叔丁基对甲酚(微粒化的)       0.05％w/w；
水合的EDTA钙二钠(微粒化的)          0.011％w/w；
无水柠檬酸(微粒化的)                1％w/w；
十二烷基硫酸钠                      6％w/w；
聚乙烯基吡咯烷酮K-25                65％w/w；
微晶纤维素                          23％w/w；
无水乳糖                            50％w/w；
交联的羧甲基纤维素钠                6％w/w；
胶体二氧化硅                        0.25％w/w；以及
硬脂酸镁                            0.50％w/w。
任选地，所述片剂是薄膜包衣的。合适的薄膜包衣对于本领域技术人员而言是已知的。例如，所述薄膜包衣可以选自合适的聚合物例如羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇以及它们的组合。这样的包衣还可以含有增塑剂(placticizers)及其他合乎需要的组分。在一个实施方案中，所述包衣是惰性的。本领域技术人员能够容易地选择其他的合适薄膜包衣。施用时，所述薄膜包衣的重量百分数一般在1％w/w至6％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w或者约5％w/w的范围之内，以及更希望地，为约2％w/w，基于所述包衣组合物的总重量。
本发明进一步提供向病人输送CCI-779的方法，所述方法包括使用根据本发明的微粒化的CCI-779剂量单位给药的步骤。
预料到的是当本发明的制剂被用作免疫抑制剂或消炎剂时，它们可以与一种或多种其它免疫调节剂联合给药。这样的其他抗排斥化疗剂包括，但不限于咪唑硫嘌呤、皮质甾类、例如强的松和甲基强的松龙、环磷酰胺、环孢菌素A、FK-506、OKT-3以及ATG。通过将一种或多种本发明的制剂与这样的其他药物或者试剂结合来用于引起免疫抑制或治疗炎症性情况，可以要求较少量的每种试剂来获得希望的效果。参见，例如，Transplantation Proc.23：507(1991)。
所述剂量要求可以随所存在的症状的严重度以及所治疗的特定患者而变化。微粒化的CCI-779的每日口服剂量可以是0.05至30mg、约1mg至25mg、约5mg至约10mg。在一个例子中，当微粒化的CCI-779被用于联合治疗时，每日剂量在0.5至10mg的范围之内。在另一个例子中，当微粒化的CCI-779被用于单独治疗时，每日剂量在1mg至30mg的范围之内。在其他实施方案中，当微粒化的CCI-779被用于联合治疗时，每日剂量为2至5mg，以及当微粒化的CCI-779被用于单独治疗时，每日剂量为5至15mg。
可以使用小于所述化合物的最佳剂量的小剂量来开始治疗。此后增加所述剂量直到在这种情况下达到所述最佳的效果。将由给药的医师基于经验结合所治疗的单个患者的情况来确定精确剂量。通常，最希望将本发明的制剂以通常将提供有效结果且不导致任何不可接受的有害或有毒的副作用的浓度给药。
以下实施例是解释说明本发明的具体实施方案而不是对本发明的限制。以下提供本发明制剂的代表性实施例。这些实施例仅仅是说明性的，并且不限制本发明。
实施例1：通过使用非微粒化的CCI-779制备的可直接压片的片剂制剂
包括在本实施例内的所述组合物使用非微粒化CCI-779以及使用或不使用表面活性剂制得。通过干混合以及直接压制方法来进行压片。
表1：CCI-779片剂的定量组成，5mg
含有非微粒化的CCI-779并且不含有表面活性剂
 组分   百分比Wt/Wt   Mg/片   功能
 非微粒化的CCI-779丁基化的羟基苯甲醚，NF2，6-二叔丁基对甲酚，NFEDTA，USP无水柠檬酸钠柠檬酸，无水USP聚乙烯基吡咯烷酮，K 17，USP无水乳糖，NF微晶纤维素，NF(阿维塞尔PH 112)交联的羧甲基纤维素钠，NF硬脂酸镁，NF   1.440.10.050.010.750.257.1434.3051.464.000.50   5.000.350.180.042.620.8724.99120.05180.1114.01.75   活性成分抗氧化剂抗氧化剂螯合剂pH调节剂pH调节剂填充剂/粘合剂填充剂填充剂/粘合剂崩解剂润滑剂
 总量   0.05   350
表2：CCI-779片剂的定量组成，25mg
含有非微粒化的CCI-779以及表面活性剂
 组分   百分比Wt/Wt   mg/片   功能
 非微粒化的CCI-779十二烷基硫酸钠，NF聚乙烯基吡咯烷酮，K 17，USP无水乳糖，NF微晶纤维素，NF(阿维塞尔PH 112)交联的羧甲基纤维素钠，NF二氧化硅(Aerosil 200)硬脂酸镁，NF   6.255.62531.2533.7516.3756.00.250.50   25.0022.50125.00135.0065.5024.001.002.00   活性成分表面活性剂填充剂/粘合剂填充剂填充剂/粘合剂崩解剂助流剂润滑剂
 总量   100   400
通过非微粒化的CCI-779与标准赋形剂和填充剂的直接压制而制备的CCI-779片剂，在存在或不存在表面活性剂时得到的片剂都没显示出快速完全的药物释放，因而得到一种对于CCI-779来说不合适的制剂。
实施例2：通过使用微粒化的CCI-779、十二烷基硫酸钠以及聚乙烯基吡咯烷酮制备的可直接压片的片剂制剂
使用以下规程来制备本实施例的片剂制剂。
将微晶纤维素(阿维塞尔PH-112)以及聚乙烯基吡咯烷酮K-25过筛并转入合适尺寸的V-混合器中。将微粒化的CCI-779与部分无水乳糖单独地预混合，然后过筛并且加至所述V-混合器中。将十二烷基硫酸钠、交联的羧甲基纤维素钠、二氧化硅以及部分无水乳糖过筛并且转入所述V混合器。将剩余的无水乳糖过筛后转入V-混合器并且关上盖子。将所述材料在不开动强化棒的情况下混合。将硬脂酸镁过筛，与相等重量份的从V-混合器混合的粉末预混合，将所述润滑剂预混合料转入V-混合器，并且在不开动强化棒的情况下将其混合。使用带有合适工具的压片机压制所述最终的混合物。
表3：CCI-779片剂的定量组成，25mg
含有低水平的聚乙烯基吡咯烷酮
 组分   百分比Wt/Wt   Mg/片   功能
 微粒化的CCI-779十二烷基硫酸钠，NF聚乙烯基吡咯烷酮，USP K25无水乳糖，NF微晶纤维素，NF(阿维塞尔PH 112)交联的羧甲基纤维素钠，NFAerosil 200，NF硬脂酸镁，NF   6.2505.6256.25050.58324.5436.0000.2500.500   25.0022.5025.00202.3398.17224.001.002.00   活性成分表面活性剂填充剂/粘合剂填充剂填充剂/粘合剂崩解剂助流剂润滑剂
 总量   100   400
表4：CCI-779片剂的定量组成，25mg
含有高水平的聚乙烯基吡咯烷酮
  组分：   百分比Wt/Wt   Mg/片   功能
  微粒化的CCI-779十二烷基硫酸钠，NF聚乙烯基吡咯烷酮，USP K-25无水乳糖，NF微晶纤维素，NF(阿维塞尔PH 112)交联的羧甲基纤维素钠，NF二氧化硅(Aerosil 200)，NF硬脂酸镁，NF   6.2505.62531.25033.75016.3756.0000.2500.500   25.0022.50125.00135.0065.5024.001.002.00   活性成分表面活性剂填充剂/粘合剂填充剂填充剂/粘合剂崩解剂助流剂润滑剂
  总量   100   400
实施例3：通过使用微粒化的CCI-779以及泊洛沙姆作为表面活性剂制备的可直接压片的片剂制剂
根据以下规程制备本实施例的片剂制剂。
将所述泊洛沙姆188、微晶纤维素(阿维塞尔PH-112)以及部分无水乳糖过筛并且混合。借助于Fitz碾磨机碾磨所述含有泊洛沙姆的混合物并将其转入合适尺寸的V-混合器。
将部分无水乳糖与微粒化的丁基化的羟基苯甲醚、2，6-二叔丁基对甲酚、水合EDTA钙二钠以及无水柠檬酸预混合。然后将CCI-779加至该预混合料，混合并且加入所述V-混合器。
取部分无水乳糖、交联的羧甲基纤维素钠以及胶体二氧化硅(Aerosil 200)过筛、混合并且将其转入V-混合器。将剩余的无水乳糖过筛并且转入V-混合器。关闭盖子并且在不开动强化棒的情况下混合所述材料。将硬脂酸镁过筛，与相等重量份的粉末混合物预混合并且将所述润滑剂预混合料转入V-混合器并且在不开动强化棒的情况下混合。使用装备有合适工具的压片机压制所述最终的混合物。
表5：CCI-779片的含量组成，25mg
含有泊洛沙姆
  组分：   百分比Wt/Wt   Mg/片   功能
  微粒化的CCI-779丁基化的羟基苯甲醚，NF2，6-二叔丁基对甲酚，NFEDTA钙二钠水合的，USP柠檬酸，无水的USP泊洛沙姆188，NF无水乳糖，NF微晶纤维素，NF(阿维塞尔PH 112)交联的羧甲基纤维素钠，NFAerosil 200，NF硬脂酸镁，NF   6.2500.0220.0500.0110.0806.25055.06027.5274.0000.2500.500   25.000.0880.200.0440.3225.00220.24108.5816.001.002.00   活性成分抗氧化剂抗氧化剂螯合剂pH调节剂表面活性剂填充剂填充剂/粘合剂崩解剂助流剂润滑剂
  总量   100   400
实施例4-CCI-779片的溶出
通过溶解试验评价所有的CCI-779片剂制剂。
使用USP方法II，在500ml的0.4％十二烷基硫酸钠中以75RPM桨速度来进行溶解试验。表6总结了所述纯的CCI-779API以及各种CCI-779的片剂制剂的溶解特征。
表6：CCI-779片剂制剂的溶解数据
                  溶解的CCI-779的百分比
 时间(min)   CCI-779(API)L21296-119*   批次表1   批次表2   批次表3   批次表4   批次表5
  10   4   31   30   56   87   90
  20   9   42   58   87   96   94
  30   14   50   74   95   98   95
  45   21   56   86   97   99   97
  60   ----   ----   93   98   100   97
*将纯CCI-779填充在硬胶囊中来测试它的溶解。
表6中的溶解结果表明由直接压制方法(表1)制备的片剂没有显示出快速完全的药物释放。即使加入表面活性剂(表2)也没有促进CCI-779从这些片剂中溶出。然而，含有微粒化的CCI-779的本发明的可直接压片组合物(表3、4、5)显示出快速完全的药物释放。
实施例5：CCI-779在人类中的生物利用度：口服剂量形式的评价
进一步在人类志愿者中评价所述三种含有微粒化的CCI-779的标准片剂制剂(表3、4、5)的吸收。以通过湿法制粒方法制备的以前使用过的临床制剂作为对照。该生物研究的结果列于下表7中。
以下图表涉及对于本文件中的所述组合物的生物研究的治疗以及各自的临床批号：
  治疗  组合物
  高量聚乙烯基吡咯烷酮  表3中的
  低量聚乙烯基吡咯烷酮  表4中的
  泊洛沙姆  表5中的
  对照  --
表7：人类自愿者口服25mgCCI-779片剂后的药物动力学参数(±S.D)
治疗   t1/2(hr)   Cmax(ng/ml)   Tmax(hr)   AUC0-∞(ng.hr/ml)
  低量聚乙烯基吡咯烷酮   79.5(17.0)   17.06(8.07)   2.16(0.9)   554.6(187.7)
  高量聚乙烯基吡咯烷酮   81.8(23.7)   18.7(9.6)   2.86(2.1)   575.4(190)
  泊洛沙姆   77.9(18.7)   11.36(7.0)   4.08(2.12)   544.0(150.4)
对照   81.8(17.2)   27.458(12.4)   1.39(0.637)   664.1(217.5)
实施例6：通过使用微粒化的CCI-779制备的CCI-779 10mg薄膜包衣片剂
表8：CCI-779片剂的定量组成，10mg
 组分：   百分比Wt/Wt   mg/片   功能
 微粒化的CCI-779微粒化的丁基化的羟基苯甲醚微粒化的2，6-二叔丁基对甲酚水合的微粒化的EDTA钙二钠微粒化的无水柠檬酸十二烷基硫酸钠聚乙烯基吡咯烷酮K-25微晶纤维素(阿维塞尔PH 112)无水乳糖交联的羧甲基纤维素钠胶体二氧化硅(Aerosil 200)硬脂酸镁(蔬菜提取物)   6.250.0220.0500.0111.0385.6256.2523.48350.5216.000.250.50   10.000.0350.0800.0441.6619.0010.0037.57380.8339.600.400.80   活性成分抗氧化剂抗氧化剂螯合剂pH调节剂表面活性剂填充剂/粘合剂填充剂/粘合剂填充剂崩解剂助流剂润滑剂
 总量(核心片剂重量)   100   160.00
 Opadry II白色85F18422，HPMC以及其他惰性组分 3.00 4.95
实施例7：通过使用微粒化的CCI-779制备的CCI-779 30mg薄膜包衣片剂
表9：CCI-779片的含量组成，30mg
  组分：   百分比Wt/Wt   mg/片   功能
  微粒化的CCI-779微粒化的丁基化的羟基苯甲醚微粒化的2，6-二叔丁基对甲酚水合的微粒化的EDTA钙二钠微粒化的无水柠檬酸十二烷基硫酸钠聚乙烯基吡咯烷酮K-25微晶纤维素(阿维塞尔PH 112)无水乳糖交联的羧甲基纤维素钠胶体二氧化硅(Aerosil 200)硬脂酸镁(蔬菜提取物)   6.250.0220.0500.0111.0385.6256.2523.48350.5216.000.250.50   30.000.1050.2400.0544.98327.0030.000112.718242.50128.8001.2002.400   活性成分抗氧化剂抗氧化剂螯合剂pH调节剂表面活性剂填充剂/粘合剂填充剂/粘合剂填充剂崩解剂助流剂润滑剂
  总量(核心片剂重量)   100   480.00
  Opadry II白色85F18422，HPMC以及其他惰性组分 2.00 9.796
在本说明书各处引用的文件在此引入作为参考。对在以上详细说明部分以及解释性实施例中列出的方法以及材料的次要性变化和修饰对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且它们都包括在本发明的范围内。

Claims (31)

1.一种包含微粒化的CCI-779的药物组合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述微粒化的CCI-779具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围：10％的颗粒小于或等于约3μ，50％的颗粒约为10μ以及90％的颗粒小于或等于约20μ。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述微粒化的CCI-779具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围：10％的颗粒小于或等于约2μ，50％的颗粒是约为5μ以及90％的颗粒小于或等于约16μ。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其是立即释放的固体剂量形式。
5.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其选自由可直接压片的片剂、胶囊、粉剂以及混悬液组成的组。
6.根据权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述微粒化的CCI-779以占所述组合物的5％w/w至10％w/w的量存在。
7.根据权利要求1-6中任一项的药物组合物，它进一步包含：
约5％w/w至约6.5％w/w的表面活性剂；
约75％w/w至约85％w/w的填充剂/粘合剂；
约4％w/w至约6％w/w的崩解剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
9.根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其中所述填充剂/粘合剂选自由聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖和微晶纤维素以及它们的混合物组成的组。
10.根据权利要求7-9中任一项的药物组合物，其中所述崩解剂是交联的羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求1-11中任一项的药物组合物，它进一步包含一或多种抗氧化剂、螯合剂和/或pH调节剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述一或多种抗氧化剂、螯合剂和/或pH调节剂中的任一种是微粒化的。
13.一种含有微粒化的CCI-779、表面活性剂、填充剂/粘合剂、崩解剂、助流剂以及润滑剂的口服CCI-779剂量单位。
14.根据权利要求13的口服CCI-779剂量单位，其中所述微粒化的CCI-779具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围：10％的颗粒小于或等于约2μ，50％的颗粒约为5μ以及90％的颗粒小于或等于约16μ。
15.根据权利要求13或权利要求14的口服CCI-779剂量单位，其中所述微粒化的CCI-779以占所述剂量单位的0.1％w/w至10％w/w的量存在，基于总的未包衣的重量。
16.根据权利要求13-15中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述表面活性剂选自由十二烷基硫酸钠与泊洛沙姆188表面活性剂组成的组。
17.根据权利要求13-16中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述填充剂选自由微晶纤维素、无水乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮以及它们的混合物组成的组。
18.根据权利要求13-17中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
19.根据权利要求13-18中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
20.根据权利要求15的口服CCI-779剂量单位，包含：
6至7％w/w          微粒化的CCI-779；
5至7％w/w          表面活性剂；
50至90％w/w        填充剂；
3至8％w/w          崩解剂；
少于1％w/w         助流剂；以及
少于1％w/w         润滑剂。
21.根据权利要求20的口服CCI-779剂量单位，包含：
微粒化的CCI-779             6.25％w/w；
十二烷基硫酸钠              5.6％w/w；
聚乙烯基吡咯烷酮            6.25％w/w；
无水乳糖                    50％w/w；
微晶纤维素                  25％w/w；
交联的羧甲基纤维素钠        6％w/w；
助流剂                      0.25％w/w；以及
硬脂酸镁                    0.25％w/w。
22.根据权利要求20的口服CCI-779剂量单位，包含：
微粒化的CCI-779                6％w/w；
十二烷基硫酸钠                 6％w/w；
聚乙烯基吡咯烷酮               31％w/w；
无水乳糖                       34％w/w；
微晶纤维素                     16％w/w；
交联的羧甲基纤维素钠           6％w/w；
助流剂                         0.25％w/w；以及
硬脂酸镁                       0.5％w/w。
23.根据权利要求20的口服CCI-779剂量单位，包含：
微粒化的CCI-779                6％w/w；
丁基化的羟基苯甲醚             0.022％w/w；
2，6-二叔丁基对甲酚            0.05％w/w；
EDTA                           0.011％w/w；
柠檬酸                         0.08％w/w；
泊洛沙姆188                    6％w/w；
无水乳糖                       55％w/w；
微晶纤维素                     28w/w；
交联的羧甲基纤维素钠           4％w/w；
助流剂                         0.25％w/w；以及
硬脂酸镁                       0.5％w/w。
24.根据权利要求20的口服CCI-779剂量单位，包含：
CCI-779(微粒化的)               6％w/w；
丁基化的羟基苯甲醚(微粒化的)    0.022％w/w；
2，6-二叔丁基对甲酚(微粒化的)   0.050％w/w；
水合的EDTA钙二钠(微粒化的)      0.011％w/w；
无水柠檬酸(微粒化的)            1％w/w；
十二烷基硫酸钠                  6％w/w；
聚乙烯基吡咯烷酮                6％w/w；
微晶纤维素                      24％w/w；
无水乳糖                        51％w/w；
交联的羧甲基纤维素钠            6％w/w；
胶体二氧化硅                0.25％w/w；以及
硬脂酸镁                    0.5％w/w。
25.根据权利要求13-24中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述剂量单位进一步包括密封包衣。
26.根据权利要求25的口服CCI-779剂量单位，其中所述密封包衣含有占所述包衣组合物的约2％w/w的羟基丙基甲基纤维素。
27.根据权利要求13-26中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述剂量单位选自由片剂和胶囊组成的组。
28.一种向病人输送CCI-779的方法，所述方法包括以根据权利要求13-27任一项的口服CCI-779剂量单位给药的步骤。
29.微粒化的CCI-779在制备药物中的用途。
30.根据权利要求29的用途，其中直接压制所述微粒化的CCI-779来形成所述药物。
31.微粒化的CCI-779在制备根据权利要求13-27中任一项的口服剂量单位中的用途。
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