TW200526213A

TW200526213A - Directly compressible pharmaceutical composition for the oral administration of CCI-779

Info

Publication number: TW200526213A
Application number: TW093140750A
Authority: TW
Inventors: Muhammad Ashraf; Eric J Benjamin
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2004-01-08
Filing date: 2004-12-27
Publication date: 2005-08-16
Also published as: IL176519A0; CN1921861A; KR20060130162A; HN2005000005A; NO20062930L; DK1701698T3; ES2298861T3; CY1107373T1; UA84903C2; CR8491A; PT1701698E; RU2006122517A; PL1701698T3; CA2552595A1; US20050152983A1; WO2005070393A3; ECSP066757A; JP2007517879A; PA8621201A1; ATE383859T1

Description

200526213 九、發明說明：【發明所屬技術領域】本發明係關於微粒化CCI-779 ’提供一種遞送CCI-779 治療量至病患之方便及有效的方法。【先前技術】具3-羥基- 2-(羥基甲基）-2-甲基丙酸之雷帕黴素42-酯 (CCI-7 79 )爲一種抗癌劑且其特徵爲下列結構。

CCI-779 CC1-779呈現相對於細胞毒性特性之細胞恆定性，可延遲腫瘤發展或腫瘤復發。CCI-779之作用機制造成G1至S 期阻斷，爲一種新穎抗癌藥物。於活體外，CCI-7 79已顯示抑制數種組織學分化腫瘤細胞之生長，中樞神經細胞（CNS ) 癌症、白血病（T細胞）、乳癌、前列腺癌及黑色素瘤系爲其中對CCI-779最敏感者，此化合物抑制細胞於細胞週期之 G1期。一種對CCI-779調配物之妨礙爲其不良的水解離及低口服生物可利用性，此外，CCI-779呈現水溶液不穩定性並顯 200526213 示其進行氧化之可能性。運用濕顆粒化製造法已發展出CC1-779調配物，參閱 US公開專利申請案，公報編號US-2004-0077677-A1。此方法涉及CCI-779之水醇顆粒溶液之製備。此外，儘管生成之錠劑係穩定且爲生物可利用的，但水醇溶液之製備非常冗長。此外，CCI-7 7 9爲熱動力學上不穩定的，於其製備後1 天中即會沉澱，其製備後須立即使用。鑑於此點，冀望一種可穩定生產及生物可利用的錠劑之簡單製備方法且可用於商業製造。【發明內容】發明摘要本發明提供遞送CCI-779治療量於病患之方便及有效方法，本發明提供含有微粒化CC 1-779之穩定及生物可利用的形式，並可選擇含有抗氧化劑或蜜合劑或其混合物，以立即釋放劑型於口服投與，此組成物爲錠劑或塡充膠囊型式。本發明其他方面及優點由下列發明之詳細說明將顯而易見。發明之詳細說明本發明提供微粒化CCI-779，其可輕易調配成口服劑量單位，且特別適於直接可壓製單位，本發明者們已發現本發明微粒化CCI-779調配物之直接壓製與非微粒化CCI-779比較時，呈現快速及完全的藥物釋放，即使當非微粒化CCI-7 79 與界面活性劑一起調配，參閱實施例4。因此，本發明之組成物提供快速的藥物釋放。 200526213 簡言之，於氮氣下及習用微粒化技術以微粒化 CCI-779 ，例如以Trost或硏缽，施力α於非微粒化CCI-779 ，非微粒化CCI-779之製備述於U.S.專利5,3 26,7 1 8號，其於此倂入參考文獻中。非微粒化CCI-779之區域選擇性製備述於US專利6,277,983號，其於此倂入參考文獻中。然而，本發明並未受限於此生產非微粒化CCI-779之方法。如上所述之微粒化CCI-779 —般具有顆粒大小爲約0.2至約30微米、約〇·5至25微米、或約0.5至20微米。以馬爾芬恩（Mai vern )法測定本發明之組成物含具有顆粒大小範圍少於或等於約3微米（μ) 、50%爲約10μ，及 90%爲少於或等於約20μ之微粉粒化CCI-779。於一具體例中，以馬爾芬恩法測定之微粒化CCI-779具有10%顆粒大小範圍爲少於或等於約2μ、50%爲約5μ，及90 %爲少於或等於約 1 6 μ 〇適當地，此微粒化CCI-779以0· 1 % w/w至50% w/w之量存於本發明組成物中，以本發明未塗覆組成物之重量爲基礎。此量可依微粒化CCI-779欲遞送至病患之量而變化，例如，微粒化C CI - 7 7 9之有效量一般範圍爲例如約〇. 1至約 5 0 m g、約 1 0至約 3 0 m g、或約 0.5至約 2 m g之微粒化 CCI-779 〇當調配本發明組成物時可考量所欲之治療療程，例如，本發明未塗覆組成物之微粒化CCI-779範圍可爲0.1% w/w至10% w/w，於另一實施例中，微粒化CCI-779之範圍可爲5 % w/w至25% w/w，以未塗覆單位劑量之重量爲基礎。於另一實施例中，微粒化CCI-779可爲6% w/w至8% 200526213 w/w、15% w/w 至 40% w/w、或 20% w/w 至 30% w/w 之範圍，以未塗覆單位劑量之重量爲基礎。除了含有微粒化CCI-779之外，本發明之組成物可含有醫藥上可容許之添加劑及/或賦形劑。一般而言，此等添加劑爲生物學上惰性的且有用於劑量單位之製造。本發明之組成物將含有一或多種塡充劑/黏合劑、分散劑、解離增進劑 (包括，例如界面活性劑）、助滑劑及潤滑劑。於一些具體

例中，此組成物進一步含有一或多種抗氧化劑、螯合劑或pH 調整劑，此抗氧化劑、螯合劑及/或pH調整劑可選擇經微粒化。使用如所述之習用技術製備微粒化添加劑及賦形劑。

醫藥上可容許之黏合劑、塡充劑及分散劑之例包括蔗糖、乳糖、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、膽固醇、紫雲英樹膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、卵磷脂（磷脂類）、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、非結晶纖維素、十六十八混合醇、十六醇、十六酯蠟、葡糖酸鹽（dext rates )、糊精、乳糖、葡萄糖、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、聚氧乙烯烷酯、聚乙二醇類、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯及聚乙烯醇等。於一具體例中，黏合劑及塡充劑選自聚乙烯吡咯啶酮 (普維酮（povidone ))、乳糖（包括無水乳糖）、及微結晶纖維素及其混合物。適當地，本發明之組成物含有總量約 75% w/w至88% w/w之黏合劑/塡充劑，或約80% w/w至82% w/w之黏合劑/塡充劑，以未塗覆組成物之重量爲基礎。例 200526213 如，除了微粒化CCI-779及其他成分之外，本發明之組成物可含有約低量之普維酮，例如約5至7 % w/w，且更冀望者爲約6 % w/w，與剩餘之塡充劑於供應其他成分之未塗覆組成物中。於另一實施例中，本發明之組成物可含有高量普維酮，例如約25至35% w/w，且更冀望者爲約30至32% w/w，與剩餘之塡充劑於供應其他成分之未塗覆組成物中。於再另一實施例中，本發明之組成物可含有乳糖（較佳爲無水乳糖）及微結晶纖維素之合倂物，可選擇含普維酮或另一塡充劑/ 黏合劑。於此組成物中（基於未塗覆重量），無水乳糖一般以約30% w/w至約60% w/w存在，且更冀望者爲約30% w/w、約32% w/w、約50% w/w或約55% w/w之無水乳糖。適當地，於未塗覆組成物中，微結晶纖維素以約1 5 % w/w至約3 0% w/w之未塗覆組成物，更冀望者爲約16% w/w、約 23% w/w、約25% w/w、約28% w/w之未塗覆組成物。解離增進劑可被包含於本發明微粒化CCI-7 79組成物中 (基於未塗覆重量），較佳地，於此組成物中可選擇含有一或多種解離增進劑，以約0.5% w/w至約10% w/w之範圍，較佳爲約5 % w / w至約8 % w / w、約5 · 5 % w / w、約6 % w / w或 6.5% w/w，基於未塗覆組成物重量。解離增進劑之例包括界面活性劑、螯合劑（例如EDTA )、分散劑或其合劑。於一具體例中，此界面活性劑爲未塗覆組成物之約 0.25% w/w 至約 10% w/w，且較佳約 5% w/w 至約 6.5% w/w。於一具體例中，此界面活性劑係選自月桂基硫酸鈉（亦稱爲十二基硫酸鈉）。其他適合的界面活性劑爲熟習此項技藝之 200526213 人士所熟知且可選自包括（但未限於）聚山梨酸酯，包括聚山梨酸酯80、普拉塞姆（Polaxamer ) 188TM界面活性劑、月桂基硫酸鈉（十二基硫酸鈉）、膽汁酸鹽類（牛膽酸鹽、甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽等），其可與卵磷脂合倂。或者，乙氧基化植物油如Cremophor EL、維生素E、生育酣丙二醇丁二酸鹽（維生素E TGPS )、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及普拉塞姆。可容許之抗氧化劑包括（但未限於）檸檬酸、d，l-a-生育酚、丁基化羥基甲氧苯（BHA)、丁基化羥基甲苯（BHT)、單硫甘油、抗壞血酸、沒食子酸丙酯、及其混合物。於本發明調配物中之抗氧化劑總量係可預期者，其濃度範圍由 0.001%至3% w/w，且較佳爲約0.01% w/w至約1% w/w，且更佳爲約0.02% w/w至約0.1% w/w，基於未塗覆組成物之重量。於一具體例中，此抗氧化劑爲BHA與BHT之合劑，其可爲微粒化型式或較佳爲以微粒化型式。於本發明之組成物中，螯合劑及其他能夠結合金屬離子之材料如乙二胺四乙酸（EDTA)及其鹽類及無水物（例如 EDTA鈣二鈉水合物）爲有用的。一般而言，於存有此類時，螯合劑以少於1 % w/w之量存在，例如約0.001 % w/w至約 0.01% w/w，基於未塗覆組成物之重量。於一具體例中，此螯合劑以微粒化型式存在。可容許之pH調整劑包括（但未限於）檸檬酸及其鹽類 (例如檸檬酸鈉）、稀HC1及其他能夠緩衝含CCI-779溶液至pH 4至6之弱酸類或鹼類。存於本發明組成物中時，此 -10- 200526213 pH調整劑以約1% w/w之量存在，例如約0.001% 0.1% w/w，基於未塗覆組成物之重量。可選擇地整劑可以微粒化型式存在。其它適當成分包括潤滑劑及/或助滑劑。於中，此潤滑劑及助滑劑各可以未塗覆組成物之〇·〇 1 w t %、約 Ο · 1 w t % 至約 2 w t %、或約 0 · 2 w t % 至約 0 · 本發明組成物中。於一些具體例中，此潤滑劑及助於未塗覆組成物之lwt%之量存在。適當潤滑劑之酸鎂且適當助滑劑之例爲二氧化矽。此調配物之其他適當惰性成分對於此項技藝顯而易見的。【實施方式】本發明組成物被調配成適當劑量單位以遞送於當劑量單位包括口服劑量單位，如直接可壓製錠齊粉劑及懸浮劑。本發明之劑量單位可使用本文所述等熟習此項技藝之人士已知方法輕易製備。於一具體例中，本發明之組成物經由乾混 CCI-7 79與其他添力口齊！I於適當混合器中製備，然後混合物直接壓製成單位劑量錠劑。本發明組成物之製備方法並未限制’適^ CCI-779調配物之例包括低量普維酮。下列重量百本發明未塗覆組成物爲基礎。微粒化 CCI-779 6% w/w ；月桂基硫酸鈉 6% w/w ; w/w至約，此pH調一具體例 1 w t %至約 5 w t %存於滑劑以少量爲硬脂之人士係〖病患。適 I、膠囊、方法及彼合微粒化將此粉末 I微粒化分比係以 -11 - 200526213 普維酮無水乳微結晶交聯羧助滑劑硬脂酸適當微維酮，重量微粒化月桂基普維酮無水乳微結晶交聯羧助滑劑硬脂酸適當微分比係以本微粒化丁基化丁基化 EDTA 檸檬酸普拉塞 CCI-779 羥基甲氧苯羥基甲苯姆188 6 % w / w ; 糖 5 0 % w/w ; 纖維素 25%w/w; 甲基纖維素鈉 6 % w / w ; 0.25% w / w ；及鎂 0.25%w/wo 粒化CCI-779組成物之再另一實施例含有高量普百分比係以本發明未塗覆組成物爲基礎。 CCI-779 6% w/w ；硫酸鈉 6 % w / w ; 3 1 % w/w ；糖 34% w/w ; 纖維素 1 6% w/w ; 甲基纖維素鈉 6 % w / w ; 0.25% w/w ;及鎂 0·5 % w/w 〇粒化CCI-779劑量單位之再另一實施例，重量百發明未塗覆組成物爲基礎。 6 % w/w ； 0.022 % w/w ； 0.05 % w/w ； 0.011% w/w ； 0.08% w/w ； 6 % w/w ； -12- 200526213 無水乳糖 5 5 % w / w ; 微結晶纖維素 2 8 % w / w ; 父聯殘甲基纖維素鈉 4 % w / w ; 助滑劑 0.25% w/w ;及硬脂酸錢 0.5%w/w。適當劑量單位之再另一實施例，重量百分比係以本發明未塗覆組成物爲基礎。微粒化 CCI-779 6% w/w ；

微^!化丁基化經基甲氧苯 0.022% w/w ; 微粒化丁基化羥基甲苯0.05% w/w ; 微粒化EDTA釣一納水合物0.011% w/w ; 微粒化檸檬酸無水物 1 % w/w ; 月桂基硫酸納 6 % w/w » 普維嗣 K-25 6 5 % w/w i 微結晶纖維素 23%w/w;

無水乳糖 50% w/w ; 父聯竣甲基纖維素納 6 % w / w ; 腰體_氧化砂 0.25%w/w;及硬脂酸錶 0.50%w/w。可選擇地，此錠劑經薄膜塗覆，適當薄膜塗劑爲彼等熟習此項技藝者所知，例如，此薄膜塗劑可選自適當聚合物如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇及其合劑，此塗劑亦可含塑化劑及其他所欲成分。於一具體例中，此塗劑爲惰性。其他適當薄膜塗劑可由此項技藝人士輕易選擇。於施 -13- 200526213 用處，此薄膜塗層之重量百分比一般以1% w/w至6% w/w 之範圍’約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w或約5% w/w，且更冀望者爲約2% w/w，以本發明塗覆組成物爲基礎。本發明另提供一種遞送CCI-7 79至病患之方法，該方法包含投與依據本發明之微粒化CCI-779劑量單位之步驟。當使用本發明調配物作爲免疫抑制劑或消炎劑時可預期其可與一或多種其他免疫調節劑一起投與，其他抗排斥化學治療劑包括（但未限於）硫唑嘌呤（azathioprine )、類固醇（如強體松（prednisone )及甲基強體松）、環膦醯胺、環孢素A、FK-506、0KT-3及ATG。藉由本發明一或多種調配物與其它藥物或藥劑之合倂以誘導免疫抑制或治療炎症，可能需較少量之每一劑以達到所欲效果，參閱例如 Transplantation Proc. 23: 5 0 7 ( 1 9 9 1 )。劑量需求可依據呈現症狀之嚴重性及特定治療對象而變化，微粒化CCI-779之每日口服劑量可爲〇.〇5至30mg、約lmg至25mg、約5mg至約10mg。於依據實施例中，當於合倂治療中使用微粒化CCI-779時，爲0.5至10mg範圍之每日劑量。於另一實施例中，於單一治療中使用微粒化 CCI-779時，爲lmg至30mg範圍之每日劑量。於其他具體例中，當使用微粒化CCI-779於合倂治療時，每日劑量爲2 至5mg，當使用微粒化CCI-779作爲單一治療時爲5至15mg。治療可以少於此化合物理想劑量之小劑量開始，之後增加劑量直到到達理想效果之環境下。臨床醫師基於經驗經由投與個別治療對象可測定精確劑量。一般而言，本發明之調配物最冀望以一般獲得有效結果而不引起任何無法接受的 -14- 200526213 有害或有毒副作用之濃度投與。下列實施例用以作爲本發明特定具體例之說明，其於本發明中未成爲限制，下列提供本發明調配物之代表性實施例，此等實施例僅爲示例，而未限制本發明。實施例1 :利用非微粒化CCI-779製備直接可壓製錠劑調配物包括於此實施例之組成物係利用非微粒化CCI-779並含或不含有界面活性劑，以乾混合及直接壓製法實施此錠劑化。表1 : CCI-7 79 5mg錠劑之定量組成物，含非微粒化CCI-779 而不含界面活性劑成份 wt/wt百分比 mg/錠劑功能非微粒化CCI-779 1.44 5.00 活性成份丁基化羥基甲氧苯，NF 0.1 0.35 抗氧化劑丁基化羥基甲苯，NF 0.05 0.18 抗氧化劑 EDTA，USP 0.01 0.04 螯合劑檸檬酸鈉無水物 0.75 2.62 pH調整劑檸檬酸無水物USP 0.25 0.87 pH調整劑普維酮，K17, USP 7.14 24.99 塡充劑/黏合劑無水乳糖，NF 34.30 120.05 塡充劑微結晶纖維素，NF 51.46 180.11 塡充劑/黏合劑 (Avicel PH112) 交聯羧甲基纖維素鈉，NF 4.00 14.0 分散劑硬脂酸鎂，NF 0.50 1.75 潤滑劑總量 100 350 -15- 200526213 表2: CCI-77 9 25mg錠劑之定量組成物，含非微粒化CCI-779 及界面活性劑成份 wt/wt百分比 mg/錠劑功能非微粒化CCI-779 6.25 25.00 活性成份月桂基硫酸鈉，NF 5.625 22.50 界面活性劑普維酮，K17，USP 31.25 125.00 塡充劑/黏合劑無水乳糖，NF 33.75 135.00 塡充劑微結晶纖維素，NF 16.375 65.50 塡充劑/黏合劑 (Avicel PH12) 交聯羧甲基纖維素鈉，NF 6.0 24.00 分散劑二氧化矽（Aerosil 200) 0.25 1.00 助滑劑硬脂酸鎂，NF 0.50 2.00 潤滑劑總量 100 400 於存有或不存有界面活性劑下，經由直接壓製非微粒化 CCI-779與標準賦形劑及塡充劑而製備CCI-779錠劑，生產之錠劑不會呈現快速且完全的藥物釋放，因而造成CCI-7 7 9 之不適合的調配物。實施例2:利用微粒化CCI-779、月桂基硫酸鈉及普維酮製備直接可壓製性錠劑調配物此實施例之錠劑調配物使用下列程序製造。將微結晶纖維素（Avicel PH-1 12 )及普維酮 K-25過篩並移轉至適當大小之V-攬拌器，微粒化CCI-779分別與部份無水乳糖預先混合，然後過篩並加至V-攪拌器。將月桂 -16- 200526213 基硫酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及一部分無水乳糖過篩並移轉至此 V-攪拌器，將剩餘無水乳糖過篩並移轉至V-攪拌器並蓋上蓋子，無強化棒之激活而攪拌此等材料。將硬脂酸鎂過篩，與等重之粉末（由 V-攪拌器所混合）預混合，移轉至潤滑劑預混合於V-攪拌器並無強化棒之激活下攪拌，使用含適當工具之錠劑壓製機壓製此最終混合物。表3 : CCI-77 9 25 mg錠劑之定量組成物，含低量普維酮成份 wt/wt百分比 mg/錠劑功能微粒化CCI-779 6.250 25.00 活性成份月桂基硫酸鈉，NF 5.625 22.50 界面活性劑普維酮，K25，USP 6.250 25.00 塡充劑/黏合劑無水乳糖，NF 50.583 202.33 塡充劑微結晶纖維素，NF 24.543 98.172 塡充劑/黏合劑 (Avicel PH112) 交聯羧甲基纖維素鈉，NF 6.000 24.00 分散劑 Aerosil 200，NF 0.250 1.00 助滑劑硬脂酸鎂，NF 0.500 2.00 潤滑劑總量 100 400 >17- 200526213 表4 : CCI-77 9 25 mg錠劑之定量組成物，含高量普維酮成份 wt/wt百分比 mg/錠劑功能微粒化CCI-779 6.250 25.00 活性成份月桂基硫酸鈉，NF 5.625 22.50 界面活性劑普維酮，K25，USP 31.250 125.00 塡充劑/黏合劑無水乳糖，NF 33.750 135.00 塡充劑微結晶纖維素，NF 16.375 65.50 塡充劑/黏合劑 (Avicel PH112) 交聯羧甲基纖維素鈉，NF 6.000 24.00 分散劑 Aerosil 200，NF 0.250 1.00 助滑劑硬脂酸鎂，NF 0.500 2.00 潤滑劑總量 100 400 實施例3 :利用微粒化CCI-7 79及普拉塞姆作爲界面活性劑製備直接可壓製性錠劑調配物此實施例之錠劑調配物使用下列程序製造。將普拉塞姆188、微結晶纖維素（Avicel PH-112)及部分無水乳糖過篩並攪拌，硏磨含普拉塞姆之攪拌物，以Fitz 硏缽之輔助，並移轉至適當大小之V-攪拌器。將部分無水乳糖與微粒化丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、EDTA鈣二鈉水合物及檸檬酸無水物預先混合，然後添加CCI-779於此預攪拌物，混合並加至V-攪拌器。將一部分無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、及膠體二氧化矽（Aero sil 200 )過篩，混合並移轉至V-攪拌器，將剩餘 -18- 200526213 無水乳糖過篩並移轉至V-攪拌器，蓋上蓋子，無強化棒之激活下攪拌此等材料。將硬脂酸鎂過篩，與等重之攪拌粉末預混合，並移轉潤滑劑預混合至 V-攪拌器，且無強化棒之激活下攪拌，使用含適當工具之錠劑壓製機壓製此最終混合物0 表5: CCI-779 25mg錠劑之定量組成物，含普拉塞姆成份 wt/wt百分比 mg/錠劑功能微粒化CCI-779 6.250 25.00 活性成份丁基化羥基甲氧苯，NF 0.022 0.088 抗氧化劑丁基化羥基甲苯，NF 0.050 0.20 抗氧化劑 EDTA，鈣二鈉水合物，USP 0.011 0.044 螯合劑檸檬酸無水物USP 0.080 0.32 pH調整劑普拉塞姆188，NF 6.250 25.00 界面活性劑無水乳糖，NF 55.060 220.24 塡充劑微結晶纖維素，NF 27.527 108.58 塡充劑/黏合劑 (Avicel PH112) 交聯羧甲基纖維素鈉，NF 4.000 16.00 分散劑 Aerosil 200，NF 0.250 1.00 助滑劑硬脂酸鎂，NF 0.500 2.00 潤滑劑總量 100 400 實施例4 : CCI-779錠劑之解離

以解離試驗評估所有CCI-779錠劑調配物，使用USP -19- 200526213 法II進行解離試驗，以500ml之0·4%月桂基硫酸鈉於75RPM 搖晃速率。表6摘錄淨CCI-779 API及各種CCI-779錠劑調配物之解離特徵表6 : CCI-779錠劑調配物之解離資料 CCI-779解離百分比時間 (分鐘） CCI-779(API) L21296-119* 表1組表2組表3組表4組表5組 10 4 31 30 56 87 90 20 9 42 58 87 96 94 30 14 50 74 95 98 95 45 21 56 86 97 99 97 60 --- --- 93 98 100 97 *將純CCI-779塡充於硬明膠膠囊以測試其解離表6之解離結果顯示直接壓製法製備之錠劑（表1 )不會顯示出快速及完全的藥物釋放，即使添加界面活性劑（表 2)，未增進CCI-779由此等錠劑之解離。然而，本發明含微粒化CCI-779之直接壓製性組成物（表3、4、5 )則顯示出快速及完全的藥物釋放。實施例5 : CCI-779於人類之生物可利用性-口服劑型之評估將3種含微粒化CCI-7 7 9之原型錠劑進一步評估於人類自願者中之吸收，使用以濕顆粒法製備先前使用的臨床調配物作爲對照組，此生物硏究結果示於下表7。 -20- 200526213 下列圖表係關於生物硏究此文件之組成物之處理及臨床組別之個別組編號：處理組成物高普維酮表3 低普維酮表4 普拉塞姆表5 對照組 — 表7 : 口服投與CCI-779錠劑25mg至人類志願者後之藥物動力參數（±S.D.) 處理 tl/2 C max Tmax AUC〇^〇〇 (hr) (ng/ml) (hr) (ng.hr/ml) 低普維酮 79.5 17.06 2.16 554.6 (17.0) (8.07) (0.9) (187.7) 高普維酮 81.8 18.7 2.86 575.4 (23.7) (9.6) (2.1) (190) 普拉塞姆 77.9 11.36 4.08 544.0 (18.7) (7.0) (2.12) (150.4) 對照組 81.8 27.458 1.39 664.1 (17.2) (12.4) (0.637) (217.5) 實施例6:利用微粒化CCI-779製備CCI-779 10mg薄膜塗覆錠劑調配物 -21- 200526213 表8: CCI-779錠劑10mg之定量組成物成份 wt/wt百分比 mg/銳劑功能微粒化CCI-779 6.25 10.00 活性成份微粒化丁基化羥基甲氧苯 0.022 0.035 抗氧化劑微粒化丁基化羥基甲苯 0.050 0.080 抗氧化劑微粒化EDTA，鈣二鈉水合物 0.011 0.044 螯合劑微粒化檸檬酸無水物 1.038 1.661 pH調整劑月桂基硫酸納 5.625 9.00 界面活性劑普維酮K-25 6.25 10.00 塡充劑/黏合劑微結晶纖維素 23.483 37.573 塡充劑/黏合劑 (Avicel PH112) 無水乳糖 50.521 80.833 塡充劑交聯羧甲基纖維素鈉 6.00 9.60 分散劑膠體二氧化矽（Aerosil 200) 0.25 0.40 助滑劑硬脂酸鎂（植物提取物） 0.50 0.80 潤滑劑總量（核心錠劑重量） 100 160.00 Opadry II® White 85F18422， HPMC及其他惰性成分 3.00 4.95

實施例7 :利用微粒化CCI-779之CCI-779 30mg薄膜塗覆錠劑調配物 - 22- 200526213 表9 : CCI-779錠劑30mg之定量組成物成份 wt/wt百分比 mg/銳劑功能微粒化CCI-779 6.25 30.00 活性成份微粒化丁基化羥基甲氧苯 0.022 0.105 抗氧化劑微粒化丁基化羥基甲苯 0.050 0.240 抗氧化劑微粒化EDTA，鈣二鈉水合物 0.011 0.054 螯合劑微粒化檸檬酸無水物USP 1.038 4.983 pH調整劑月桂基硫酸鈉 5.625 27.00 界面活性劑普維酮K-25 6.25 30.00 塡充劑/黏合劑微結晶纖維素 23.483 112.718 塡充劑/黏合劑 (Avicel PH112) 無水乳糖 50.521 242.501 塡充劑交聯羧甲基纖維素鈉 6.00 28.800 分散劑膠體二氧化砂（Aerosil 200) 0.25 1.200 助滑劑硬脂酸鎂（植物提取物） 0.50 2.400 潤滑劑總量（核心錠劑重量） 100 480.00 Opadry II® White 85F18422， HPMC及其他惰性成分 2.00 9.796

本說明書全文中引用之文件於此倂入參考文獻中，前述詳細說明及示例的實施例之方法及材料之少量變化及修飾對於熟習此項技藝之人士係顯而易見並包含於本發明範疇中〇 -23-

Claims

200526213 十、申請專利範圍： 1.—種含微粒化CCI-779之醫藥組成物。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中以馬爾芬恩 (M a 1 v e r η )法測得1 0 %之微粒化C CI - 7 7 9具有少於或等於約3 μ之顆粒大小範圍，5 0 %爲約1 0 μ，且9 〇 %爲少於或等於約20μ。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中以馬爾芬恩法測得10%之微粒化CCI-779具有少於或等於約2μ之顆粒大小範圍，5 0 %爲約5 μ，且9 0 %爲少於或等於約1 6 μ。 4 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲一種立即釋放固體劑型。 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其選自直接可壓製錠劑、膠囊、粉劑及懸浮液所組成之群。 6·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，.其中微粒化 CCI-779以組成物之5% w/w至10% w/w之量存在。 7 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，另含有：約5% w/w至約6.5% w/w之界面活性劑；約75% w/w至約85% w/w之塡充劑/黏合劑；約4 % w / w至約6 % w / w之分散劑。 8 ·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中界面活性劑爲月桂基硫酸鈉。 9 ·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中塡充劑/黏合劑係選自普維酮（ρ 〇 V i d ο n e )、乳糖、和微結晶纖維素所組成之群，及其混合物。 -24- 200526213 10·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中分散劑爲交聯羧甲基纖維素鈉。 11 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，另含有一或多種抗氧化劑、螯合劑、及/或pH調整劑。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中一或多種抗氧化劑、螯合劑、及/或pH調整劑之任一種係經微粒化的。 13· —種口服CCI-779劑量單位，其含有微粒化CCI-779、界面活性劑、塡充劑/黏合劑、分散劑、助滑劑及潤滑劑。 14.如申請專利範圍第13項之口服（：0：1-779劑量單位，其中以馬爾芬恩法測得10%之微粒化CCI-779具有少於或等於約2μ之顆粒大小範圍，50%爲約5μ，且90%爲少於或等於約1 6 μ。 15·如申請專利範圍第13項之口服CCI-779劑量單位，其中微粒化CCI-779以劑量單位之0· 1 % w/w至10% w/w之量存在，以總未塗覆重量爲基礎。 16·如申請專利範圍第13項之口服CCI-7 79劑量單位，其中界面活性劑係選自月桂基硫酸鈉及普拉塞姆（Polaxamer ) 188界面活性劑。 H如申請專利範圍第13項之口服CCI_779劑量單位，其中塡充劑係選自微結晶纖維素、無水乳糖、普維酮及其混合物。 18*如申請專利範圍第13項之口服0(：1-779劑量單位，其中分散劑爲交聯羧甲基纖.維素鈉。工9·如申請專利範圍第13項之口服CCI_779劑量單位，其中 -25- 200526213 潤滑劑爲硬脂酸鎂。 20.如申請專利範圍第15項之口服CCI-779劑量單位，其包含： 6至7% w/w之微粒化CC卜779 ; 5至7 % w / w之界面活性劑； 50至90% w/w之塡充劑； 3至8% w/w之分散劑；少於1% w/w之助滑劑；及少於1 % w / w之潤滑劑。 2 1.如申請專利範圍第20項之口服CCI-779劑量單位，其包含：微粒化CCI-779 月桂基硫酸納普維酮無水乳糖微結晶纖維素交聯羧甲基纖維素鈉助滑劑硬脂酸鎂 6.25% w/w ； 5.6% w/w ； 6.2 5 % w/w ； 5 0 % w/w ； 2 5 % w/w ； 6 % w/w ； 0.25% w/w ;及 0 · 2 5 % w/w。 22·如申請專利範圍第20項之口服CCI-779劑量單位，其包含： 6 % w/w ； 6 % w/w ； 3 1 % w/w ；微粒化CCI-779 月桂基硫酸鈉普維酮 -26- 200526213 無水乳糖 3 4 % w/w ；微結晶纖維素 1 6 % w/w ; 交聯羧甲基纖維素1內 6 % w/w ; 助滑齊U 0.25% w/w ;及硬脂酸鎂 0·5 % w/w 〇 2 3 ·如申請專利範圍第2 〇項之口服c c I - 7 7 9劑量單位，其包含：微粒化CCI-779 6 % w/w ; 丁基化羥基甲氧苯 0.022% w/w ；丁基化羥基甲苯 0.05 % w/w ； EDT A 0.011% w/w ；檸檬酸 0.08 % w/w ；普拉塞姆188 6% w/w i 無水乳糖 5 5% w/w ；微結晶纖維素 2 8 % w/w ；交聯羧甲基纖維素鈉 4% w/w ；助滑劑 0.25% w/w ;及硬脂酸鎂 0·5 % w/w o 24·如申請專利範圍第20項之口服CCI-779劑量單位，其包含：微粒化 CCI-779 6% w/w ；微粒化丁基化羥基甲氧苯 0.022% w/w ; 微粒化丁基化羥基甲苯 0·05% w/w ; 微粒化E D Τ Α鈣二鈉水合物 0 · 0 1 1 % w / w ; -27- 200526213 微粒化棒樣酸無水物 1 % w/w i 月桂基硫酸納 6 % w/w ；普維酮 6 % w/w ; 微結晶纖維素 2 4 % w/w ；無水乳糖 51% w/w ；交聯羧甲基纖維素鈉 6 % w/w I 膠體二氧化矽 0.25% w/w ;及硬脂酸鎂 0·5 % w/w o 25。如申請專利範圍第13至24項中任一項之口服CCI-779劑量單位，其中該劑量單位另包含密封塗層。 26. 如申請專利範圍第25項之口服CCI-779劑量單位，其中該密封塗層包含約塗覆組成物之2% w/w之羥基丙基甲基纖維素。 27·如申請專利範圍第13至26項中任一項之口服CCI-779劑量單位，其中該劑量單位係選自錠劑及膠囊。 2 8.—種遞送CCI-779至病患之方法，該方法包含投與如申請專利範圍第13至27項中任一項之口服CCI-779劑量單位之步驟。 29.—種微粒化CCI-779於製備醫藥之用途。 3 0.如申請專利範圍第29項之用途，其中該微粒化CCI-779 係直接壓製而形成該醫藥。 3 1 種微粒化CCI-779於製備如申請專利範圍第13至27項中任一項之口服劑量單位之用途。 200526213 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：本案無指定代表圖。八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

CCI-779

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