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CN1620301A - 医药上可接受的带有磷酸盐－甘油的主体 - Google Patents

医药上可接受的带有磷酸盐－甘油的主体 Download PDF

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CN1620301A
CN1620301A CNA03802537XA CN03802537A CN1620301A CN 1620301 A CN1620301 A CN 1620301A CN A03802537X A CNA03802537X A CN A03802537XA CN 03802537 A CN03802537 A CN 03802537A CN 1620301 A CN1620301 A CN 1620301A
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CN
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CNA03802537XA
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安东尼·E·博尔顿
阿卡迪·曼德尔
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Vasogen Ireland Ltd
Original Assignee
Vasogen Ireland Ltd
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Abstract

本发明涉及具有生物活性的三维合成和半合成组合物，及其用于治疗和/或预防哺乳动物患者各种病症的用途。更明确的说，其涉及合成和半合成体(例如，脂质体)的制备及用途，其在引入患者体内之后产生有益的抗炎性、器官保护性和免疫调节性作用。本发明也涉及用于缓解炎性和自体免疫性疾病及其症状的治疗及组合物。

Description

医药上可接受的带有磷酸盐-甘油的主体
技术领域
本发明涉及具有生物活性的三维合成和半合成组合物，及其用于治疗和/或预防哺乳动物患者各种病症的用途。更明确的说，其涉及合成和半合成体的制备及用途，其在引入患者体内之后产生有益的抗炎性、器官保护性和免疫调节性作用。本发明也涉及用于缓解炎性和自体免疫性疾病及其症状的治疗及组合物。
背景技术
专门的抗原递呈细胞(APC)(包括树突状细胞(DC)和巨噬细胞(Mph))积极捕获并处理抗原(Ag)、清除细胞碎片，和除去传染性有机体及垂死细胞，包括来自垂死细胞的残余物。在此过程中，APC可刺激炎性Th1促炎性细胞因子(IL-12、IL-1、INF-γ、TNF-α等等)或调节性Th2/Th3细胞因子(例如IL-10、TGF-β、IL-4等等)支配的反应，此取决于抗原(Ag)或吞噬的物质的性质及APC成熟/活化的水平。
APC除去细胞碎片，其中有些是衍生自主体的细胞膜，有些是衍生自细菌性和寄生性传染及共生的有机体，如肠菌。此细胞碎片中有些将引发促炎性反应，而有些引发保护性和抗炎性反应。
正常的功能免疫系统能够区分外来侵入的有机体(非自身)的抗原与衍生自“自身”的组织或碎片，其设置了仅对外来抗原的免疫反应。当患者的免疫系统未能区别自身与非自身时，出现自体免疫性病症。
发明内容
本发明是针对包含磷酸盐-甘油基团的医药上可接受的主体(例如脂质体)、小珠或类似微粒在投予哺乳动物患者时将引起抗炎性作用并且因而可用于治疗许多疾病。所述主体可另外包含非活性成份和/或通过不同机制呈活性的成份来作为微量组分。
在一优选的实施例中，本发明是针对具有能在哺乳动物活体内产生抗发炎反应的物质的组合物，该组合物包含约20纳米(nm)到500微米(μm)尺寸的医药上可接受的主体，其包含复数个磷酸盐-甘油基团或可转变成此类基团的基团。此等主体优选是大致上不含非脂质医药活性实体。该等磷酸盐-甘油基团优选构成该等主体上的60％-100％的活性基团。在投予哺乳动物之后，认为该等主体通过磷酸盐-甘油基团与免疫系统相互作用。因此，当如此投用时，引出抗炎性反应。
在另一实施例中，本发明是针对三维合成或半合成体(另外本文称其为医药上可接受的主体)，其具有20nm到500μm范围的尺寸且已经加以改良以包含至少一种抗炎性促进配体来作为主要组分，其中该配体具有磷酸盐-甘油基团。
在又一实施例中，本发明是针对三维合成和半合成体(另外本文称其为医药上可接受的主体)，其具有20nm到500μm范围的尺寸且在其表面上具有磷酸盐-甘油基团。
在另一方面，本发明是针对一种用于治疗T细胞功能介导的病症的方法，其包括向哺乳动物患者投用有效量的医药上可接受的主体，该主体带有效数目的磷酸盐-甘油基团以抑止和/或降低T细胞介导的病症的进展。
本发明还针对一种用于治疗炎性病症的方法，其包括向患者投用有效量的医药上可接受的主体，该主体带有效数目的磷酸盐-甘油基团以抑止和/或降低炎性病症的进展。
本发明的另一实施例是一种用于治疗内皮功能病症的方法，其包括向哺乳动物患者投用有效量的医药上可接受的主体，该主体带有效数目的磷酸盐-甘油基团以抑止和/或降低内皮功能病症的进展。
另一实施例是一种用于治疗以不适当的细胞因子表现为特征的免疫病症的方法，其包括向哺乳动物患者投用有效量的医药上可接受的主体，该主体带有效数目的磷酸盐-甘油基团以抑止和/或降低免疫病症的进展。
本发明还针对一种用于治疗或预防哺乳动物心脏病症的方法，通过观察患者心电图上延长的QT-c间隔而可探测此病症的存在或其易感性，该方法包括向正患有此病症或易感此病症的哺乳动物患者投用一种包含医药上可接受的生物可相容的合成或半合成体(另外本文称其为医药上可接受的主体)及医药上可接受的载剂的医药组合物，其中所述主体的至少一部分具有约20nm到500μm范围的尺寸，且其中所述主体的表面已经得到改良以带有至少一种抗炎性促进基团作为微量成份，所述基团是磷酸盐-甘油。
本发明的另一实施例为一种用来投予哺乳动物患者的单位剂型的医药组合物，其包含医药上可接受的主体和医药上可接受的载剂，其中所述主体的至少一部分具有约20nm到500μm范围的尺寸，且其中所述主体的表面包含磷酸盐-甘油基团或可转变为磷酸盐-甘油基团的基团，所述单位剂量包含约500到约2.5×109主体。
本发明的另一实施例为一种包含医药上可接受的生物可相容的合成或半合成主体(另外本文称其为医药上可接受的主体)和医药上可接受的载剂的医药组合物，其中所述主体的至少一部分具有约20nm到500μm的尺寸，且其中所述主体的表面已经得到改良以包含至少一种抗炎性促进基团作为主要成份，其中所述基团为磷酸盐-甘油。
本发明的又一实施例为一种包含医药上可接受的生物可相容的合成或半合成主体(另外本文称其为医药上可接受的主体)和医药上可接受的载剂的医药组合物，其中所述主体的至少一部分具有约20nm到500μm的尺寸，且包含心磷脂。
上述主体视情况可额外包含非活性组分表面基团和/或通过另一机制而呈活性的组分表面基团，例如磷脂酰丝氨酸。(参看，例如，Fadok等人的International Publication WO01/66785)。
在另一实施例中，本发明是针对一种带有磷酸盐-甘油基团或可转变成磷酸盐-甘油基团的基团的经冻干的或冷冻干燥的医药上可接受的主体，和一种包含含有磷酸盐-甘油基团或可转变为磷酸盐-甘油基团的基团的经冻干的或冷冻干燥的主体及医药上可接受的载剂的套组。
在另一方面，本发明是针对一种用于治疗T细胞功能介导的病症的方法，其包括向正患有或处在患有T细胞功能介导的病症的危险中的哺乳动物患者投用有效量的包含具有约20nm到约500μm尺寸的医药上可接受的主体的组合物，在该主体表面上包含复数个磷酸盐-甘油基团或可转变成所述磷酸盐-甘油基团的基团，使得在投用时抑止和/或降低T细胞功能介导的病症的进展。
本发明的又一实施例是针对一种用于治疗内皮功能病症的方法，其包括向正患有或处在患有内皮功能病症的危险中的哺乳动物患者投用有效量的包含具有约20nm到约500μm尺寸的医药上可接受的主体的组合物，在该主体表面上包含复数个磷酸盐-甘油基团或可转变成所述磷酸盐-甘油基团的基团，使得在投用时抑止和/或降低内皮功能病症的进展。
本发明的另一实施例是针对一种用于治疗正患有或处在患有免疫病症的危险中的哺乳动物患者中的免疫病症的方法，其包括向该哺乳动物患者投用有效量的包含具有约20nm到约500μm尺寸的医药上可接受的主体的组合物，在该主体表面上包含复数个磷酸盐-甘油基团或可转变成所述磷酸盐-甘油基团的基团，使得在投用时抑止和/或降低免疫病症的进展。
从另一方面，也可将本发明视作受体在哺乳动物免疫系统的特异结合到磷酸盐-甘油基团的细胞(例如巨噬细胞)上的用途。本发明包括包含将与此受体结合且因此产生抗炎性反应的配体和基团的主体。因此，本发明可被界定为包含配体或其活性基团的主体，其通过抗原递呈细胞与如本文所述的磷酸盐-甘油表现主体的结合或吸收进行竞争。通过引导简单的测试实验，所属领域的技术人员可容易地测定特殊主体是否为一个将如此竞争的主体。举例来说，该等主体可由容易获得的单核细胞系(例如U937细胞)来测试。在第一实验中，仅用荧光质标记的PG脂质体来培育U937细胞，而在其它实验中于荧光质标记的PG脂质体和不同量的测试化合物的存在下培育U937细胞。若在其它实验中荧光质标记的PG脂质体的吸收与该第一实验相比有所降低，那么该测试化合物为该特异受体进行竞争并且是本发明范围内的化合物。
附图说明
图1是呈现下面实例1的结果的条形图，与其它脂质体和对照物相比较，使用根据本发明的优选实施例的脂质体进行鼠科接触性超敏反应(CHS，急性的T细胞介导的炎性模型)实验。
图2是类似的图形呈现，其显示了在下面实例2的鼠科CHS模型中不同磷脂酰甘油(PG)含量的脂质体的应用。
图3是下面实例3的结果的类似图形呈现，其中在鼠科CHS模型中使用了不同浓度的75％PG脂质体。
图4是下面实例4的结果的类似图形呈现，其中在鼠科CHS模型中使用了不同浓度的100％PG脂质体。
图5是下面实例5的结果的类似图形呈现，在CHS模型中使用了不同尺寸的脂质体。
图6是下面实例6的结果的类似图形呈现，使用了延迟型超敏反应的鼠科模型(DHS，慢性的T细胞介导的炎性模型)。
图7是下面实例7的结果的类似图形呈现，在DHS鼠科模型中使用了心磷脂脂质体。
图8是下面实例8的结果的类似图形呈现，在CHS鼠科模型中使用了心磷脂脂质体。
图9显示了实例9在对照物与经治疗小鼠之间的刺激性后突触电位(EPSP)斜率的百分比改变，其表明对长时程增强效应(LTP)的影响。
图10以直条图的格式展示了下面的实例9的图9中所显示的数据。
图11显示了下面实例10，在对照物与经治疗的动物的海马中抗炎性细胞因子IL-4之间的浓度差异。
图12显示了下面实例11，在对照物与经治疗动物的脾细胞的单个细胞悬浮液中促炎性细胞因子IL-1β之间的浓度差异。
图13显示了下面实例12，在经不同浓度的75％PG脂质体处理的U937单核细胞系中TNF-α的浓度差异。
图14是下面实例13的结果的图形呈现，与对照物中的对比在根据本发明的优选实施例治疗的小鼠耳朵中的内皮-1含量。
图15是实例14的结果的图形呈现，在存在及不存在本发明的优选实施例的组合物情况下，来自HUVEC培养物中的ICAM-1阳性细胞。
具体实施方式
根据本发明，向患者投用在其表面带有磷酸盐-甘油基团的医药上可接受的主体。在不限于任何一种理论的情况下，认为：该等主体与患者的免疫系统相互作用，伴随有益的作用如抑制活体内促炎性细胞因子和/或促进抗炎性细胞因子。此等起反应细胞可为：免疫细胞(如专门的或非专门的抗原递呈细胞)、内皮细胞、调节细胞(例如NK-T细胞)及其它细胞。
所述医药上可接受的主体包括合成的和半合成的主体，其具有通常(但不排它)为球形、圆柱形、椭圆形形状，包括扁圆的和扁长的球形、蛇形、肾形等，及约20nm到约500μm尺寸的直径(优选是沿其最长轴线测量)，并且在其表面包含磷酸盐-甘油基团。该等医药上可接受的主体在其外表面上具有预定特征的磷酸盐-甘油基团。在不限于任何一种理论之下，认为：此等基团能够与活体内抗原递呈细胞上的适当受体(唯独除了PS受体外)相互作用。该等基团的结构可合成地改变并且包括原始磷酸盐-甘油基团的全部、部分或变形。举例来说，磷酸盐-甘油基团的磷酸盐基团的带负电的氧可转变成：磷酸酯基团(例如L-OP(O)(OR′)(OR″))，其中L为磷酸盐-甘油基团的剩余部分，R′为-CH2CH(OH)CH2OH及R″为具有1到4个碳原子的烷基或羟基取代的2到4个碳原子的烷基，和1到3个羟基，其限制条件为：R″在活体内比R′基团更易于水解；转变成二磷酸盐基团，包括二磷酸酯(例如L-OP(O)(OR′)OP(O)(OR″)2，其中L和R′如上所定义且每个R″独立地为氢、具有1到4个碳原子的烷基，或经羟基取代的2到4个碳原子的烷基及1到3个羟基，其限制条件为：该第二磷酸盐基团[-P(O)(OR″)2]在活体内比R′基团更易于水解；或者转变成三磷酸盐基团，包括三磷酸酯(例如L-OP(O)(OR′)OP(O)(OR″)OP(O)(OR″)2，其中L和R′如上所定义且每个R″独立地为氢、具有1到4个碳原子的烷基，或经羟基取代的2到4个碳原子的烷基及1到3个羟基，其限制条件为：该等第二和第三磷酸盐基团在活体内比R′基团更易于水解；及类似物。此等合成地改变的磷酸盐-甘油基团能够在活体内表达磷酸盐-甘油，且因此此等改变的基团为磷酸盐-甘油可转变基团。
磷脂酰甘油是一种已知的化合物。其能通过用磷脂酶D处理磷脂酰甘油、心磷脂的自然发生的二聚物形式而产生。其也可以通过使用磷脂D从磷脂酰胆碱的催化合成来制备——参看，例如，美国专利第5,188,951号Tremblay等人。从化学上讲，其具有磷酸盐-甘油基团和一对相似但不同的C18-C20脂肪酸链。
本文所用术语“PG”欲涵盖具有各种各样的至少一个脂肪酸链的带有磷酸盐-甘油基团的磷脂，其限制条件是：所得PG实体可充当脂质体的结构组分。可优选通过式I来表示此等PG化合物：
Figure A0380253700111
其中R和R1是独立地选自C1-C24烃链，饱和的或不饱和的，直链或含有限量的支链，其中至少一个链具有10到24个碳原子。实质上，脂质链R和R1形成脂质体的结构组分，而非活性组分。因此，它们可不同以包括两个或一个此脂质链(相同或不同)，只要它们实现结构功能。此等脂质链优选可为长度为约10到约24个碳原子、饱和的、单不饱和的或多不饱和的、直链的或具有限量的支链。月桂酸酯(C12)、肉豆蔻酸酯(C14)、棕榈酸酯(C16)、硬脂酸酯(C18)、花生酸酯(C20)、山嵛酸酯(C22)和木蜡酸酯(lignocerate)(C24)是供本发明中PG用的有用的饱和脂质链的实例。棕榈烯酸酯(C16)、油酸酯(C18)是合适的单不饱和脂质链的实例。亚油酸酯(C18)、亚麻酸酯(C18)和类花生烯酸酯(arichidonate)(C20)是用在本发明脂质体的PG中的合适的多不饱和脂质链的实例。在本发明中也有用的具有单一此脂质链的磷脂通常称为溶血磷脂。本发明也延伸以包括脂质体的应用，其中活性组分是PG的二聚物形式，即心磷脂，而式I的其它二聚物也适合。优选地，此等二聚物不是用合成交联剂(例如马业酰亚胺)进行合成交联，而是如Lehniger，Biochemistry第525页(1970)所述并以下反应中所描绘的通过除去甘油单元来进行交联。
Figure A0380253700121
其中，每个R和R1独立地如上所定义。
如上所指出并且在不限于任何一种理论之下，该PG基团和其二聚物被认为是配体，因为认为其结合到蛋白质或其它分子(“PG受体”)上的特异位点，且因此，有时称此磷脂酰甘油分子(和其二聚物形式)为“配体”或“结合基”。认为此结合通过磷酸盐-甘油基团-O-P(＝O)(OH)-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH而发生，有时称此基团为“头基”、“活性基”或“结合基”。鉴于以上内容，参考本文的“结合”、“结合基”或“配体”并不表示任何机制或作用模式。然而，认为上面的磷酸盐-甘油基团被呈现在本发明主体的外表面上以用于与患者免疫系统的组分相互作用。应当注意，此相互作用不同于凋亡细胞与在抗原递呈细胞上的磷脂酰丝氨酸受体之间的特异相互作用。
“三维体部分”或“医药上可接受的主体”的实例包括生物可相容的合成或半合成实体，例如，如通常用于医药工业中的生物可相容材料(天然的或合成的)的脂质体、实心珠、中空珠、填充珠、微粒、颗粒和微球。该等珠可以为实心或中空、或者填充有生物可相容材料。术语“生物可相容”是指处在所用量内无毒或者具有可接受的毒性状态使得可接受其在活体内使用的物质。类似的，相对于“医药上可接受的主体”所用的术语“医药上可接受”是指由医药上可接受的且适用于活体内传送的一种或多种材料组成的主体。这些主体可包括由脂质形成的脂质体，其中之一为PG。或者，此等医药上可接受的主体可以是生物可相容材料的实心珠、中空珠、填充珠、微粒、颗粒和微球，其包含一种或一种或多种生物可相容材料如聚乙二醇、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯和附着有磷酸盐-甘油基团的其它各种各样的天然的、半合成的及合成的材料。
如上所指出，预期具有改良的活性基团的磷脂酰甘油的相似物涵盖在术语磷脂酰甘油的范围内，其也通过与PG相同的受体途径而与抗原递呈细胞上的PG受体相互作用或者另外导致接受体中的抗炎性反应。此包括(但不限于)其中衍生出一个或多个羟基和/或磷酸盐基的化合物，或者以盐的形式的化合物。许多此类化合物在投用时或投用后在活体内形成自由羟基，且因此包含可转变的PG基团。
优选的物质组合物是脂质体，其可由多种脂质组成。然而，较佳是该等脂质不全带正电。在脂质体的情况下，磷脂酰甘油PG可构成脂质体层或壁的主要部分或整个部分，定向成使得其磷酸盐-甘油基团部分呈现在外部，以充当结合基，且该或该等脂质链形成结构壁。
脂质体或脂质泡是处于微米或亚微米范围的经密封的囊，其壁(单层或多层)包含合适的两性物。其通常含有水介质，尽管对于本发明而言这些囊的内含物是不重要的，且通常无活性。因此，在一优选实施例中，这些脂质体以及其它医药上可接受的主体大致上不含非脂质医药活性实体(例如＜1％)且更优选为不含非脂质医药可接受实体。制备并处理这些脂质体使得活性基团呈现在脂质体的外部。由此，本发明的优选实施例的脂质体中的PG既用作配体也用作脂质体本身的结构组分。
因此本发明的一个优选实施例提供了在表面上暴露或可进行处理或诱导以暴露一个或多个磷酸盐-甘油基团以担当结合基的脂质体。磷脂酰甘油是优选的PG配体且此等脂质应当包含10％-100％的脂质体，余下的为非活性成份，例如磷脂酰胆碱PC，或者通过不同机制起作用的成份，例如磷脂酰丝氨酸PS，或者它们的混合物。优选为非活性共-成份，如PC。
此脂质体的至少10重量％是由PG组成，优选至少50％，更优选60-100％及最优选70-90％，而单一最优选实施例为约75重量％的PG。
也可以使用PG脂质体与非活性脂质体及/或与通过不同机制起作用的磷脂的脂质体的混合物，其限制条件为：PG在整个混合物中的总量保持在最小值约10％以上并优选为60％以上。
关于用在本发明中的非脂质体，应注意其包括具有合适尺寸的生物可相容实心或中空珠。生物可相容非脂质体合成或半合成主体可选自聚乙二醇、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯和其表面附着有磷酸盐-甘油基团的其它各种各样的天然的、半合成的及合成的材料。这些材料包括生物可降解聚合物，如在Dunn等人的美国专利第4,938,763号中所揭示，其全文以引用的方式并入本文。
生物可降解聚合物在此项技术中有所揭示且包括(例如)：直链聚合物，如聚交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二氧杂环酮(polydioxanone)、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟戊酸酯、聚草酸伸烷酯(polyalkylene oxalate)、聚琥珀酸伸烷酯、聚(羟基丁二酸)、聚(氨基酸)，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖(chitin)、脱乙酰壳多糖(chitosan)，及其共聚物、三共聚物和组合。其它的生物可降解聚合物包括(例如)明胶、胶原等等。
用于将该(等)磷脂或其带有基团或结合基的部分附着至三维主体的衍生的合适物质可在商业上从Polysciences Inc.，400 Valley Road，Warrington，PA 18976或从SigmaAldrich Fine Chemical得到。用于其衍生的方法在此项技术中已为人所知。此类方法的尤其优选实例揭示在International Patent Application PCT/CA02/01398 Vasogen IrelandLimited中，其以引用的方式并入本文。
预期患者可能是哺乳动物，包括(但不限于)人类和家畜，如牛、马、猪、狗、猫等等。
磷脂是两亲分子(即，两性物)，意味此化合物包含具有附着至水不溶性烃链的极性水溶基团的分子。该等用作基质层的两性物具有已界定的极性和非极性区。此等两性物可包括除了本发明中的PG之外，还有其它的单独与带有活性基的磷脂一起使用的天然发生的脂质，或者与另一者的混合物。用作脂质体层的两性物可以是惰性的、结构赋与的(strcture-conferring)合成化合物，如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酯和蔗糖二酯。
制备合适尺寸脂质体的方法在此项技术中是已知的且没有形成本发明的部分。请参考关于此主题的各种教科书和文献论文，例如，Yechezkel Barenholz和Daan J.A.Chrommelin的评述论文“Liposomes as Pharmaceutical Dosage Forms”，以及其中所引证的文献，例如New，R.C.的″Liposomes：A Practical Approach″，IRL Press at OxfordUniversity Press(1990)。
本发明优选实施例的脂质体以及其它医药上可接受的主体的直径为约20nm到约500μm，更优选为约20nm到约1000nm，更优选为约50nm到约500nm，及最优选为约80nm到约120nm(优选沿其最长轴线测量)。在一个实施例中，脂质体的直径为60nm到500μm。
可将这些医药上可接受的主体悬浮在医药上可接受的载剂中，例如生理学上的无菌盐水、无菌水、无热源水、等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液(例如包含磷酸盐缓冲剂的无菌水溶液)，以及医药配方中所用的其它无毒相容物质，诸如(例如)辅剂、缓冲剂、防腐剂等等。优选将这些医药上可接受的主体构成在无菌生物可相容液体(如缓冲盐水)中的液态悬浮液并且通过使其暴露给免疫系统的一种或多种组分的合适路径将其投药给患者，如通过动脉内方式、静脉内方式或者更优选为肌肉内方式或皮下方式。
预期这些医药上可接受的主体可冷冻干燥或冻干使得其可稍后再悬浮而进行投用。本发明也针对包含经冻干的或冷冻干燥的带有结合基的主体和医药上可接受的载剂的部分的套组，该医药上可接受的载剂如生理学上的无菌盐水、无菌水、无热源水、等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液(例如包含磷酸盐缓冲剂的无菌水溶液)，以及医药配方中所用的其它无毒相容物质中，诸如(例如)辅剂、缓冲剂、防腐剂等等。也可包括如在此项技术中已知的用于冷冻干燥的防护剂，例如乳糖或蔗糖。
向患者投用这些医药上可接受的主体的优选方式是注射疗程，向患者每日投用，每周几次，每周一次或每月一次，历时一周到几个月范围的时间。投用疗程的频率和持续时间可能依患者不同而不同，且根据治疗条件，其严重性，及此治疗目的是预防性、治疗性还是治愈性而定。其设计和优化完全处在主治医师的技术范围内。最优选肌肉内注射，尤其是经臀肌方式。在本发明的至少某些指示中的一个特殊的注射进程为：通过臀肌在第1天注射适当量的主体，在第2天又一次注射，在第14天又一次注射，及(若合适)然后以月为间隔“加强剂量(boost)”注射。
在本发明的许多实施例中假定：在表面上包含PG基团作为结合基的医药上可接受的主体以类似于疫苗的方式充当患者免疫系统的调节剂。因此，可定量并通过投用方法来将这些主体用以在引入位点上提供足够的局部化的浓度的主体。适用于免疫系统调节的这些主体的量与接受者的身体尺寸可无直接关系且因此可明显不同于药物剂量，该等药物剂量是设计以在患者血流和组织中提供治疗含量的活性物质。因此药物剂量可能比免疫系统调节剂量更大得多。
脂质体重量与脂质体数目之间的关系来源于脂质体的配方技术领域中的技术人员所接受的知识：100nm直径双层泡具有81,230个脂质分子/泡，其在这些层之间以约50∶50分布(参看由National Library of Canada，Ottawa，Canada(1993)出版的Richard Harrigan-1992 University of British Columbia PhD Thesis″Transmembrane pH gradients inliposomes(microform)：drug-vesicle interactions and proton flux″；University Microfilmsorder no.UMI00406756；Canadiana no.942042220，ISBN 0315796936)。由此可以计算：(例如)达到以下特定的活体内实例中所用的剂量的数量的5×108泡的剂量等同于4.06×1013个脂质分子。对于脂质的分子数目，使用以克分子(摩尔)的阿佛加德罗数(Avogadro′s number)6.023×1023，可确定：此表示6.74×10-11摩尔，对此一剂量其以PG的分子量729是大约3.83×10-8克，或者38.3毫微克的PG。
待投用的医药上可接受的主体的量将依想要治疗的哺乳动物病症的性质和患者的特性及特征的不同而改变。医药上可接受主体的有效量优选为对患者无毒，并且不致于过大以击溃免疫系统。当用动脉内、静脉内、皮下或肌肉内投用医药上可接受的主体的无菌水性悬浮液时，优选是为每剂投用约0.1-50ml液体，其含有通常相当于在等体积全血中所普遍发现的白血球数目的10％-1000％的主体的量。每次传送至人类患者的主体的数目优选为约500到约2.5×109(＜250毫微克的主体，在脂质体的情况下，对于其它实施例的主体的密度差异而按比例分配的)，更优选为约1,000到约1,500,000,000，甚至更优选为10,000到约50,000,000，及最优选为约200,000到约2,000,000。
由于在本发明方法中这些医药上可接受的主体充当具有疫苗性质的免疫系统调节剂，因此每次投用时所投予注射位点的所述主体的数目可能是比主体的数目或重量/患者体重更有意义的定量。由于相同的原因，目前预期：可基于重量比将有效量或数目的用于小动物的主体直接转化为用于更大哺乳动物(即，大于5kg)的有效量。
本发明适用于在预防和/或治疗各种各样的哺乳动物病症，其中涉及T细胞功能、炎症、内皮功能异常和不适当的细胞因子表现。可选择患有或疑似患有此一病症的患病者来进行治疗。“治疗”是指减少症状，例如(但不限于)特殊疾病症状的严重性或数目的减少或症状进一步进展的限制。
至于T细胞功能(T细胞介导的)病症，该等病症包括至少部分由T细胞所介导的任何及所有病症，且包括(例如)：溃疡、创伤和自体免疫病症包括(但不限于)糖尿病、硬皮病、牛皮癣和风湿性关节炎。
本发明适用于炎性过敏反应、组织和细胞移植反应病症及引起炎性反应的微生物感染。也指出了在以下病症中的用途：氧化应激和/或局部缺血-再灌注损伤、毒物摄食、暴露于毒性物质、辐射损伤，及暴露于空气中和水中刺激性物质等等，这些会引起破坏性发炎。也适用于内部器官(如肾脏、肝脏、心脏等)的炎性、过敏性及T细胞介导的病症。
至于涉及本发明所适用的不适当的细胞因子表现的病症，其包括涉及不适当的细胞因子表现的任何和所有病症且包括(例如)神经变性疾病。神经变性疾病，包括唐氏综合症、阿滋海默氏症和帕金森氏症，与特定细胞因子的增加的含量有关，包括白细胞间介素-1β(IL-1β)(参看Griffin WST等人(1989)；Mogi M.等人(1996))。也已经显示：IL-1β抑止了海马中的长时程增强效应(Murray，C.A.等人(1998))。海马中的长时程增强效应是突触可塑性的一种形式且通常被认为是用于记忆和学习的适当模式(Bliss，T.V.P.等人(1993))。因此，普遍认为大脑中不适当的细胞因子表现与神经变性疾病和神经炎性病症的发展和进展有关。
因此，本发明适用于各种各样的哺乳动物神经变性和其它神经学上的病症的治疗和预防，这些病症包括：唐氏综合症、阿滋海默氏症、帕金森氏症、老年性痴呆、抑郁症、杭丁顿氏舞蹈症、周边神经病、格林-巴利综合症(Guillain Barr syndrome)、脊髓病、神经性关节病、慢性炎性脱髓鞘病、神经病，包括单神经病、多发性神经病、对称的末梢感觉神经病、神经肌肉接点病症、肌无力和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。所述神经变性疾病的治疗和预防代表本发明尤其优选的实施例，尤其优选为治疗阿滋海默氏症、帕金森氏症和ALS。
关于涉及内皮功能异常的病症，本发明适用于各种各样的此类哺乳动物病症的治疗和预防，这些病症包括至少部分由内皮功能异常所介导的任何及所有病症且包括(例如)心血管疾病如动脉粥样硬化、周边动脉或动脉堵塞疾病、充血性心力衰竭、脑血管疾病(中风)、心肌梗塞、咽峡炎、高血压等；血管痉挛病症如雷诺氏病、心脏X综合症、偏头痛等；及由局部缺血导致的破坏(局部缺血损伤或局部缺血-再灌注损伤)。概括来说，大体上为其病理涉及不适当地起作用的内皮的任何病症。
本发明的组合物和方法另外适用的范围包括治疗患者以促进其伤口愈合和溃疡愈合的速率，以及在外科手术之前治疗患者以促进其从外科手术中康复的速率，包括其手术伤口及切痕的愈合速率。
关于“心脏病”，本发明适用于治疗和预防各种各样的此类哺乳动物病症，其包括与心脏有关的任何及所有病症，例如室律不齐(心室性心动过速或纤维性颤动)和来自心脏病的突然死亡。患者对心脏病(例如心律不齐和心源性猝死)的易感性常常由心跳节律中延长的QT-c间隔来指示。认为根据本发明的优选实施例的组合物的投用减小了哺乳动物患者中的QT-c间隔，表示对心律不齐和心源性猝死的减小的易感性。
为说明性的目的，以下列非限制性实例描述了本发明。
实例
在以下实例中，下列缩略语具有以下含义。若缩略语未进行定义，则其具有通常可接受的含义。
Mg     ＝  微克
μL    ＝  微克
μm    ＝  微米
μM    ＝  微摩尔
CHS    ＝  接触性超敏反应
cm     ＝  厘米
DMSO   ＝  二甲亚砜
DNFB   ＝  2，4-二硝基氟苯
DHS    ＝  迟延型过敏反应
EtOH   ＝  乙醇
g      ＝  克
hrs    ＝  小时
Hz     ＝  赫兹
IM     ＝  肌肉内的
IP     ＝  腹膜内的
kg     ＝  千克
LPS    ＝  脂多糖
LTP    ＝  长时程增强效应
mg     ＝  毫克
min    ＝  分钟
ml     ＝  毫升
mM     ＝  毫克分子
ms     ＝  毫秒
ng     ＝  毫微克
nm     ＝  纳米
nM     ＝  纳摩尔
PBS    ＝  磷酸盐缓冲的盐水
PCR    ＝  聚合酶链反应
POPS   ＝  1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-[磷酸-L-丝氨酸]，本文称其为PS
POPG   ＝  1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-[磷酸-外消旋-(1-甘油)]，本文称其为PG
POPC   ＝  1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，本文称其为PC
RPM    ＝  转数/分钟
S      ＝  秒
除非另有说明，否则在这些实验中所用的脂质的准确形式为上面所列出的POPS、POPG和POPC。
实例1
根据此项技术中已知的标准方法制备了平均直径100±20nm的脂质体并具有以下组合物：
组A-100％PS
组B-100％PG
组C-对照物，无脂质体。
用PBS稀释含4.8×1014脂质体/ml的每种脂质体组合物的储备悬浮液以产生含6×106微粒/ml的注射悬浮液。将脂质体的悬浮液注入6-8周大及19-23g重的雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratories)以测定在鼠科接触性超敏反应(CHS)模型中对耳朵肿胀的效应。此CHS模型对Th1介导的炎性反应进行测试。
将这些动物分派给3组中的一组，每组5个动物。组A和B接收了体积大约50μl的大约3×105的上面所鉴别的脂质体(即，分别为100％PC和100％PG)。组C为对照组，没有接收脂质体。
方案
执行了以下实验：
组 脂质体 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天(24小时)
A 100％PS 注射然后致敏 注射 注射 注射 注射 注射然后攻毒 测量耳朵
B 100％PG 注射然后致敏 注射 注射 注射 注射 注射然后攻毒 测量耳朵
在第1-6天，给组A和组B的小鼠注射各自的脂质体制剂。经肌肉内(IM)注射注入了以50μl体积的大约300,000脂质体，经测试期的总投药为约1,800,000脂质体。对照组(组C)的小鼠没有接收脂质体，PG脂质体大体上大于来自100％PS脂质体的脂质体。
实例2
根据此项技术中已知的标准方法制备了平均直径100±20nm的脂质体并具有以下组合物：
组A-100％PG
组B-75％PG，25％PC
组C-50％PG，50％PC
组D-25％PG，75％PC
组E-仅PBS
组F-未注射
稀释含4.8×1014脂质体/ml的每种脂质体的储备悬浮液以产生含12×106脂质体/ml的注射悬浮液。将脂质体的悬浮液用于注入小鼠以测定在鼠科CHS模型中对耳朵肿胀的效应，生物系统可用于分析Th1介导的炎性反应。对这些实验，使用了6-8周大和19-23g重的雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratories)。
将这些动物分派给6组(上面的组A-F)中的一组，每组10个动物。也包括没有接收注射(组F)或者注射了不含脂质体的PBS(组E)的对照组。为组A-D中的小鼠注射了50μl的上面所鉴别的脂质体悬浮液，每种悬浮液含有约6×105脂质体。
方案
本测试涉及：用可能引起炎症的物质加以致敏(Sens)，在测试动物中注射脂质体(Inj)或者为对照组注射PBS，但是以与组A和组B相同的方式加以致敏、攻毒和测试，描述如下。
致敏
在脂质体注射当天后的第1天，经腹膜内注射用0.2ml的5mg/ml戊巴比妥钠麻醉小鼠。用70％乙醇喷洒此小鼠的腹部皮肤并用手术刀片从腹部割除一片约一英寸直径的毛发。然后用移液管管头向经刮削区域涂上25μl在4∶1丙酮∶橄榄油中的0.5％2，4-二硝基氟苯(DNFB)。
攻毒
在脂质体注射后的第6天，通过用移液管管头在右耳背部表面上涂抹10μl的0.2％DNFB并通过用移液管管头在左耳上涂抹10μl的媒剂而以DNFB来攻毒小鼠。
结果
在第7天，攻毒后的24小时，用氟烷麻醉每只动物，并使用Peacock弹簧承载的测微计测量耳朵厚度。以经治疗的右耳厚度与经媒剂治疗的左耳厚度之间的差表示数据。在相似的动物上重复所述实验三次。用耳朵肿胀的增加测量CHS反应。通过student′st-test双尾测试(two-tailed student′s t-test)来确定数据的显著性。认为＜0.05的P值是显著的。
结果呈现在图1中，条形图显示了三次实验的耳朵肿胀的平均值，以μm记录。
图1显示：通过根据本发明的注射脂质体达成了耳朵肿胀的显著减少。用可能引起炎症的物质进行100％攻毒(Chal)达成了此减少，之后测量(Meas)以确定注射脂质体是否对攻毒引起的炎症的进展有效。
执行了以下实验：
组 脂质体 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天
A 100％PG 致敏和注射 注射 注射 注射 注射 攻毒和注射 测量
B 75％PG 致敏和注射 注射 注射 注射 注射 攻毒和注射 测量
C 50％PG 致敏和注射 注射 注射 注射 注射 攻毒和注射 测量
D 25％PG 致敏和注射 注射 注射 注射 注射 攻毒和注射 测量
E 无(仅PBS) 致敏和注射 注射 注射 注射 注射 攻毒和注射 测量
F 无 致敏 攻毒 测量
在第1-6天，如上所指出给小鼠注射各自的脂质体。经肌肉内注射注入了以50μl体积的脂质体，即，每次注射600,000脂质体，经测试期的总投药为约3,600,000脂质体。对照组的小鼠没有接收脂质体但是如下所述以与其它组小鼠相同的方式加以致敏、攻毒和测试。
致敏(Sens)
在脂质体注射当天后的第1天，经腹膜内注射用0.2ml的5mg/ml戊巴比妥钠麻醉小鼠。用70％乙醇喷洒此小鼠的腹部皮肤并用手术刀片从腹部割除一片约一英寸直径的毛发。用移液管管头对裸露区涂上25μl处在4∶1丙酮∶橄榄油中的0.5％2，4-二硝基氟苯(DNFB)。
攻毒(Chal)
在脂质体注射当天后的第6天，按照下述以DNFB来攻毒小鼠：用移液管管头在右耳背部表面上涂抹10μl的0.2％DNFB并用移液管管头在左耳上涂抹10μl的媒剂。
结果
在第7天，攻毒后的24小时，用氟烷麻醉每只动物，并使用Peacock弹簧承载的测微计测量(Meas)耳朵厚度。用耳朵肿胀的增加测量CHS反应。以经治疗的右耳厚度减去经媒剂治疗的左耳厚度的差表示数据。通过student’s t-test双尾测试来确定两组间的显著性。认为＜0.05的P值是显著的。
结果以图表形式呈现在图2中，条形图显示了以μm计的耳朵肿胀。在编辑此图时使用了各自实验的平均值。
图2显示：用100％和75％PG都达成了耳朵肿胀的显著减少，其表明这些浓缩物防止了由接触过敏性物质DNFB所导致的炎症的进展。50％和25％PG脂质体相比两个对照组而言也显示了减少，但是在本实验中这些差别没有达到统计显著性。
实例3
根据此项技术中已知的标准方法制备了平均直径100±20nm的脂质体且其由75％PG、25％PC组成。如前所述使用含4.8×1014脂质体/ml的储备悬浮液并在PBS中稀释以产生含以下浓度脂质体的注射悬浮液。
    组     脂质体    浓度(脂质体/mL)  脂质体/每次注射   组中动物
A 75％PG，25％PC     12×1011     6×1010     10
B 75％PG，25％PC     12×109     6×108     10
C 75％PG，25％PC     12×108     6×107     16
D 75％PG，25％PC     12×107     6×106     16
E 75％PG，25％PC     12×106     6×105     16
    F 无(仅PBS)     16
将BALB-c小鼠分成六组(组A-F)，包括未接收脂质体但注入了50μL的PBS的对照组(组F)。在肋腹上致敏小鼠，在同一天(但是致敏后)(第1天)及第2、3、4和5天将其选择的脂质体剂量经肌肉内注射到右腿肌肉。在第6天，如实例1中所述，在耳朵上进行注射及攻毒。如所述在攻毒后24小时测量耳朵的厚度。
结果(图3)显示了对照组(组F)与组C(12×108脂质体/ml)和对照组与组D(12×107脂质体/ml)及对照组与组E(12×106脂质体/ml)之间的差异。在对照组与组A或组B(分别为12×1011和12×109脂质体/ml)之间几乎没有差别，此暗示存在最佳范围的脂质体浓度，在此浓度之上可能会减少有益效果。在其它实验中，当脂质体的浓度降至低于12×104脂质体/ml时，也观察到结果的降低。
实例4
根据标准方法制备了配方100％PG和100±20nm平均尺寸的脂质体。依照实例3中所述的程序和方案对10小鼠的四个组(组A-D)加以致敏、注射和攻毒，接着以50μl悬浮液传送以下数目的100％PG脂质体。
组A-6×107
组B-6×106
组C-6×105
组D-6×104
以相似的图表形式将连同实例4中PBS对照组一起的结果呈现在图4中。应注意，相比对照组而言对于每个测试组在耳朵肿胀上的显著减少，但是在各组之间几乎无差别。
实例5
通过标准方法制备了组合物75％PG、25％PC的和50，100，200的400nm平均直径的脂质体。如实例3和4每次注射使用以50μl悬浮液的6×105脂质体及实例3中的致敏-注射-攻毒方案和程序而在鼠科CHS模型中对其进行测试。这些组如下：
组A  -  50nm脂质体
组B  -  100nm脂质体
组C  -  200nm脂质体
组D  -  400nm脂质体
组E  -  无脂质体
结果呈现于图5中。组D使用400nm脂质体的结果与对照组(组E)没有显著差别，这表明在此模型中可能具有尺寸范围临界性。
实 例6
稀释含4.8×1014脂质体/ml的100±20nm平均直径的75％PG脂质体的储备悬浮液以产生含6×105脂质体/ml的注射悬浮液。将脂质体悬浮液用于注射给小鼠以测定对在鼠科DHS模型中耳朵肿胀的效应。如实例1，使用了6-8周大及19-23g重的雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratories)。
将这些动物分派给3组中的一组，每组10个动物。对照组(组C)仅接收了PBS注射。组A和组B的动物被注射了含6×105脂质体的50μl的悬浮液。
方案
在第13-18天，如上所指出给小鼠注射75％PG脂质体。经肌肉内注射注入50μl体积的脂质体，即，每次注射600,000脂质体，经测试期的总投药为3,600,000脂质体。如实例2中所述进行致敏和攻毒。
    天数    治疗1       致敏6       攻毒7       测量12      攻毒13      测量和注射14      注射
    15    注射16    测量和注射17    注射18    注射和攻毒19    测量
结果
结果以图表形式呈现在所附的图6中并显示：在第16天，第二次攻毒后接着第三次注射之后24小时，75％PG在DHS模型中是有效的。
实例7
通过标准方法制备了由100％心磷脂(CL)组成的100±20nm平均直径的脂质体。在实例6中所述的鼠科DHS模型中以6×105脂质体/50μl/次注射的剂量来使用这些脂质体。将从注射了CL脂质体的动物(组A；10个动物)中得到的数据与从仅接收了PBS的动物(组B；10个动物)中得到的数据进行比较。致敏、注射和攻毒的程序如实例2中所述。在第19天，第6次注射之后24小时进行的耳朵厚度测量结果呈现于图7中。结果显示了在注射CL的测试(组A)中耳朵肿胀的显著减少。
实例8
用标准方法制备了包含100％心磷脂或75％心磷脂与25％PC的100nm平均直径的脂质体。在第1天致敏三个组(组A-C)的10小鼠。使对照组在第1、2和6天接收PBS的注射(组C)。另两组接收注射6×105100％心磷脂脂质体(组A)或6×10575％心磷脂脂质体(组B)，根据相同方案每次以50μl注射脂质体。在第7天攻毒小鼠，并如以前实例所述测量耳朵厚度。
图8显示了每组的平均测量值。接收CL脂质体的两组显示了相比对照组的CHS的统计学上的显著抑制。
实例9
为了研究在认知功能下的细胞和分子机制而使用了长时程增强效应(LTP)动物模型。LTP是发生在海马趾构造中的突触可塑性的一种形式，曾经提议将其作为学习和记忆的生物学基质(Bliss等人Nature 361：31-39(1990))。从电生理学上通过此项技术中已知的方法监视老鼠中的LTP。然后使这些动物为调查海马趾组织中的生物化学变化作出牺牲。电生理学数据的结果与生物化学海马趾变化的比较可用于确定LTP之下的细胞事件在患有与神经炎症相关的疾病或病症(例如老化、应激、阿滋海默氏症和细菌感染)的动物中会如何改变。
革兰氏阴性细菌细胞壁组分脂多糖(LPS)的全身性投用通过诱导促炎性细胞因子(例如IL-1β)的增加而激发了免疫系统的活化。如上所指出，由LPS和IL-1β所诱导的乙溴醋胺缺乏的一个实例为海马中LTP的减损。LTP的指标为总体刺激性后突触神经电位(epsp)的平均斜率。一旦强直刺激，则epsp斜率(％)急剧增加，此表明了已增加的突触活性。LPS所诱导的LTP的抑止减少了斜率的增加，及/或引起epsp斜率更快速地恢复到基线，此表明：所增加的突触活性是暂时的。因此，在强直刺激后以定时间隔的epsp斜率(％)测量可用于反映记忆和其在炎性刺激后的丧失以及在海马大脑中的炎症。
根据此项技术中已知的标准方法制备了100±20nm平均直径的脂质体且其由75％PG和25％PC组成。用PBS稀释含2.9×1014脂质体/ml的脂质体储备悬浮液以产生含约1.2×107脂质体/ml的注射悬浮液。然后将其用于注射给老鼠以确定对LPS所诱导的LTP的减损的效应。对于这些实验，使用了重约300g的雄性Wistar老鼠(BioResources Unit，Trinity College，Dublin)。
将动物分派给四组中的一组，每组8个动物，其按下述进行治疗：
组A  -  盐水+对照物
组B  -  盐水+PG
组C  -  LPS+对照物
组D  -  LPS+PG
在第1、13和14天经肌肉内注射来注射150μl的每种上述鉴别的制剂。组B和组D接收了5,400,000脂质体(1,800,000脂质体/次注射)的总量。在第0天实行LTP程序和组织制备程序。
LTP程序
通过腹膜内注射尿烷(1.5g/kg)来麻醉老鼠。老鼠经腹膜内接收了LPS(100μg/kg)或盐水。三小时后，将一双极性刺激电极和一单极性记录电极分别安置在贯穿神经径路(perforant path)中和齿状回(dentate gyrus)的背部细胞体区域中。给定0.033Hz的测试震荡并记录在高频率刺激之后的10分钟前及45分钟后的回应(以30秒间隔、250赫兹传送3串刺激200毫秒)。
通过断头处死老鼠。将海马、经强直的和未经强直的齿状回、皮质和内嗅皮质(entorhinal cortex)在冰上解剖、切段并冰冻在含10％DMSO的1ml克雷布斯(Krebs)溶液中(以毫克分子计克雷布斯组份为：NaCl 136，KCl 2.54，KH2PO4 1.18，MgSO4·7H2O 1.18，NaHCO3 16，葡萄糖10，CaCl2 1.13)。
结果
结果显示在图9中。此图显示了在微粒细胞的细胞主体中所记录的刺激性后突触电位(epsp)的差别。所呈现的数据是在每个治疗组中七到八次观测的平均值，并且表示成相对于即在强直刺激之前5分钟内的平均值而标准化的每30秒epsp斜率的平均百分比变化。图9显示：用PG脂质体的预治疗克服了LPS所诱导的在贯穿神经径路-微粒细胞突触中LTP的抑制。实心三角形表示组A(盐水+对照物)，空心三角形表示组B(盐水+PG)，实心四方形表示组C(LPS+对照物)及空心四方形表示组D(LPS+PG)。
图10显示：强直刺激后40-45分钟平均值的分析表明了在对照物-LPS组中总体epsp斜率有所降低(空心条)以及PG脂质体与此结果显著相反(*p＜0.01)(斜条)。作为记忆和学习功能性的指数，在本实例中展示的LTP的持久性表明了用于治疗痴呆(例如阿滋海默氏症和记忆减退)的适用性。
实例10
IL-4是由淋巴球的Th2亚纲所分泌的细胞因子数目之一且众所周知其抗炎性作用。图11显示：在用PG脂质体预治疗的LPS组中，海马中的IL-4浓度显著增加(*p＜0.05)。空心条表示对照组(组E)以及斜条表示经PG治疗的组(组F)。通过ELISA来测量IL-4并表示为IL-4的PG/mg总蛋白质。此抗炎性细胞因子IL-4在大脑中的上调表明本发明了优选实施例的方法和组合物在治疗一系列神经炎性病症中的用途，包括帕金森氏症、ALS、慢性炎性脱髓鞘病CIDD和格林-巴利综合征。
实例11
IL-1β是由淋巴球的Th1亚纲所分泌的细胞因子数目之一且众所周知其促炎性作用。对经如实例9中所述的组C和组D所治疗的得自动物的脾进行萃取并采集脾细胞。按照下述进行制备：
图12显示：在用PG脂质体预治疗的LPS组中，脾细胞中的IL-1β浓度显著减少(*p＜0.05)。通过ELISA测量IL-1β并表示为IL-1β皮克数/毫克总蛋白质。此表明了本发明优选实施例的方法和组合物的系统性炎性效应。
实例12
U937是能够通过投用佛波酯而分化成巨噬细胞的单核白血病细胞系。用革兰氏阴性细菌细胞壁组份脂多糖(LPS)进行治疗刺激了U937细胞中的炎性反应，炎性分子数目的表达的上调包括TNFα。此模型为抗炎性治疗法的评价提供了试验体系。在可疑的抗炎性组合物存在下这些巨噬细胞可以在培养基中生长，并测量了TNFα的表达。
根据此技术中已知的标准方法制备了平均直径100±20nm的脂质体且其具有75％磷脂酰甘油(PG)、25％磷脂酰胆碱(PC)的组合物。脂质体的储备浓度为约40mM脂质并将其稀释至分析中的以下最终浓度：
100μM磷脂酰甘油(PG)
40μM PG
10μM PG
4.0μM PG
1μM PG
这些U937细胞是通过在补充有10％牛胎儿血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的RPMI培养基(GIBCO BRL)中生长来培养并且于37℃在含5％CO2的大气中逐渐成熟。将5×105细胞撒种到6孔板中并通过用150nM乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)治疗2-3天而分化成巨噬细胞。然后培育这些细胞额外的24小时以最小化由于PMA治疗引起的多色效应。
然后用以下组培育这些细胞：
组A    磷酸盐缓冲的盐水(PBS)-作为阴性对照
组B    10ng/ml LPS-作为阳性对照
组C    10ng/ml LPS+100μM PG，
组D    10ng/ml LPS+40μM PG，
组E    10ng/ml LPS+10μM PG，
组F    10ng/ml LPS+4.0μM PG，或者
组G    10ng/ml LPS+1μM PG.
如上所述于37℃在5％CO2中培育这些细胞。18小时后，采集来自每种治疗的上清液并且使用Quantikine酶联免疫吸附试验(ELISA)盒(R&D systems，Minneapolis，USA)分析其TNF-α。
结果
图13显示了每毫升PG中所分泌的TNF-α的量。结果证明：在正常条件下U937分化的巨噬细胞表达出非常低的TNF-α含量。但是，一旦暴露于LPS，这些细胞则分泌大量的TNF-α进入周围的培养基中，此表明细胞应激发生。用PG脂质体培育细胞以剂量依赖性方式抑制TNF-α的分泌，最高浓度100μM导致98％的下降，甚至最低浓度1nM引起了TNF-α表达的58％的下降。
实例13
为确定本发明优选实施例的PG脂质体对内皮功能的效应，而测定了如实例3所述经受CHS研究的小鼠耳朵中的内皮-1(ET-1)含量。内皮-1是有效的血管收缩剂，其具有收缩能作用和致有丝分裂作用、调节盐和水体内平衡且在维持血管紧张和血压方面起重要作用。不同线路的证据表明：内生ET-1可能有助于与持久的血管收缩相关的条件的病理生理学，例如心力衰竭。在心力衰竭中，观察到了提高含量的循环ET-1和大的ET-1( Giannessi D.  Del Ry S，  Vitale RL″The role of endothelins and their receptors inheart failure.″Pharmacol Res 2001 Feb 43：2 111-26)。因此，ET-1是内皮功能的标记并且组织中增加的ET-1的产生表明了损害的内皮功能。
为了测定ET-1表达，在CHS实验中攻毒之后24小时收获小鼠耳朵(右侧攻毒的耳朵)。从经肌肉内注射PBS 6天的小鼠(组A)和肌肉内注射75％PG/25％PC脂质体的小鼠(600,000脂质体/次注射；组B)得到耳朵。于-20℃在RNAlater中储存耳朵直到RNA萃取。萃取RNA并使用逆转录酶(RT)连同ET-1特异引物产生cDNA，作为内对照物，也可用3-肌动蛋白特异的引物执行PCR。在1.5％琼脂糖凝胶上解析PCR产物并且通过密度测定分析法测定DNA带的数量。计算ET-1/β-肌动蛋白的比率。
PCR制剂：
PCR混合物(ET-1)             PCR混合物(β-肌动蛋白)
5μl PCR缓冲剂(10x)         5μl PCR缓冲剂(10x)
1.5μl MgCl2(50mM)        1.5μl MgCl2(50mM)
1μl dNTP(10mM)             1μl dNTP(10mM)
0.5μl引物1(25μM)          1μl引物1(10μM)
0.5μl引物2(25μM)          1μl引物2(10μM)
0.25μl TAQ                 0.25μl TAQ
2.5μl cDNA                 2.5μl cDNA
38μl水                     37.75μl水
50μl总量                   50μl总量
引物：如前所述-参看(例如)Yang，L；Husain，M；和Stewart.D.J.，″Conditionalcardiac overexpression of endothelin-1 in transgenic mice″，FASE J15(5)：A1138-A1138 Part2，MAR8 2001。
ET-1(r)5′-CAG CAC TTC TTG TCT TTT TGG-3′
ET-1(f)5′-CCA AGG AGC TCC AGA AAC AG-3′
β-肌动蛋白(F)5′-GTG GGC CGC TCT AGG CAC CAA-3′
β-肌动蛋白(r)5′-CTC TTT GAT GTC ACG CAC GAT TTC-3′
PCR设定：
94℃-5分钟
72℃-60s
72℃-10分钟
4℃-浸泡
在6-每日注射75％PG脂质体之后，相对于在相同注射状况过程中接收PBS的对照小鼠而言，ET-1的含量降低了36％。结果以图表形式显示在图14中。此降低通过Th1介导的炎症减少表明了由注射本发明优选实施例的脂质体所导致的对哺乳动物患者中内皮功能的有利效应。
实例14
细胞间粘附分子-1(ICAM-1)是通过几种细胞类型表达的细胞表面分子，包括白细胞和内皮细胞。其被包括在单细胞到内皮细胞的粘附中并且在炎性过程和在T细胞介导的宿主防御系统中起作用。主要通过干扰正常的免疫功能，ICAM-1表达可能有助于各种疾病的临床表现。其中有：恶性肿瘤(例如黑素瘤和淋巴瘤)、许多炎性病症(例如哮喘和自体免疫病症)、动脉粥样硬化、局部缺血、某些神经学病症，亦及同种异体器官移植(Van de Stolpe A，van der Saag PT，″Intercellular adhesion molecule-1″J.Mol.Med.(1996)74：113-33)。
人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)是按下述从脐静脉带分离的内皮细胞的原细胞系。
通过涂覆0.2％明胶(5-7ml/箱)最少15/20分钟或隔夜来制备T75箱。然后除去过量明胶。在程序进行之前用70％乙醇喷洒此脐静脉带并且切除仍保持粘附到此带上的任一胎盘。然后将此带切成大约5-6英寸长。此带具有围有厚壁的两个动脉和围有更大及薄壁的一个静脉。此静脉是定位的且在其内放置锯齿状边的塞子。然后使用大约20cm的细绳将此带束缚到此塞子上。
用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)彻底洗涤此带几次直到PBS清澈流出。之后，将15-20ml的胶原酶溶液放入此带；用锡箔纸包裹并于37℃培育15分钟。培育之后，切去此带的束缚段并将胶原酶排入50ml管中。然后，再使胶原酶穿过此带，按摩此带以松开此等内皮细胞且接着使PBS穿过此带并采集到含有胶原酶溶液的相同管中。然后以1600RPM进行离心，除去上清液并将小球再悬浮于10-12ml的M199完全培养基中。最后将含有这些细胞的培养基添加至经明胶化的箱中。
根据此技术中已知的标准方法制备平均直径100±20nm的脂质体并具有75％磷脂酰甘油(PG)，25％磷脂酰胆碱(PC)的组合物。脂质体的储备浓度是40mM脂质，在分析中稀释到10μM。
将HUVEC分至几个组织培养箱中，允许其粘附到此箱的表面并接着按下述进行治疗：
组A  -  PBS-作为阴性对照
组B  -  500ng/ml LPS-作为阳性对照
组C  -  500ng/ml LPS+100μM PG
组D  -  500ng/ml LPS+100μM PC
在37℃，5％CO2中培育这些细胞。18小时后，采集来自每种治疗的上清液并使用标准ELISA盒(得自Assay Designs)分析ET-1并且收获这些细胞以按下述分析ICAM-1。
首先用PBS洗涤这些细胞并接着用细胞解离缓冲液在37℃培育25-30分钟。然后通过离心洗涤这些细胞并用抗CD54(ICAM-1)抗体培育30分钟。然后添加第二的FITC抗体并如前所述培育细胞。最后，将其再悬浮于1ml的PBS中并在流动细胞计数器上分析荧光性。
结果
结果呈现在图15中，此图呈现了在各自培养物中对ICAM-1的细胞阳性染色的百分比。应当注意：在含脂质体的培养物中细胞阳性染色的数目减到了阴性对照水平，并且比阳性对照水平更低。
实例15
培养小胶质细胞(大脑巨噬细胞)，并测量其TNF-α、炎性细胞因子的产量。用遭受ALS的患者的免疫球蛋白(IgG)刺激这些细胞，结果是TNF-α产量增进了约800倍。当相同的细胞在ALS IgG和PG脂质体都存在下生长时，TNF-α的产量减少约75％，这表明了本发明优选实施例在治疗ALS方面的潜力。这些结果呈现在图16中。

Claims (51)

1.一种具有能够在哺乳动物活体内产生抗炎性反应的物质的组合物，所述组合物包含约20纳米(nm)到500微米(μm)尺寸的医药上可接受的主体，其包含复数个磷酸盐-甘油基团或可转变为磷酸盐-甘油基团的基团。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中该等主体为脂质体。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物基本上不含非脂质医药上可接受的实体。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物不含非脂质医药上可接受的实体。
5.根据权利要求2、3或4所述的组合物，其中该等脂质体包含约60到100％的磷脂酰甘油(PG)。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中该等脂质体包含约70％-90％的磷脂酰甘油。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中该脂质体的剩余物包括磷脂酰胆碱。
8.根据权利要求2-7中任一权利要求所述的组合物，其中该等脂质体具有约50-500纳米的尺寸。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中该等脂质体具有约80-120纳米的尺寸。
10.一种包含医药上可接受的生物可相容的主体的组合物用于制造供治疗T细胞功能介导的病症用的药剂的用途，该等主体具有约20nm到500μm范围的尺寸且在其表面上已表达或可表达复数个PG头基。
11.根据权利要求10所述的用途，其中该等PG头基被表达在该等主体的表面上且是PG配体的头基。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中该等主体为脂质体。
13.根据权利要求12所述的用途，其中该等脂质体是由50重量％-100重量％的磷脂酰甘油构成。
14.根据权利要求13所述的用途，其中该等脂质体是由65重量％-90重量％的磷脂酰甘油构成。
15.根据权利要求11、12或13所述的用途，其中该等脂质体具有约20纳米到约1000纳米的直径。
16.根据权利要求10-15中任一权利要求所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约500到约2.5×109主体。
17.根据权利要求16所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约10,000到约50,000,000主体。
18.一种包含医药上可接受的生物可相容的主体的组合物用于制造供治疗炎性病症用的药剂的用途，该等主体具有约20nm到500μm范围的尺寸且在其表面上已表达或可表达复数个PG头基。
19.根据权利要求18所述的用途，其中该等PG头基被表达在该等主体的表面上且是PG配体的头基。
20.根据权利要求18或19所述的用途，其中该等主体为脂质体。
21.根据权利要求20所述的用途，其中该等脂质体是由50重量％-100重量％的磷脂酰甘油构成。
22.根据权利要求21所述的用途，其中该等脂质体是由65重量％-90重量％的磷脂酰甘油构成。
23.根据权利要求20、21或22所述的用途，其中该等脂质体具有约20纳米到约1000纳米的直径。
24.根据权利要求20-23中任一权利要求所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约50到约2.5×109主体。
25.一种包含医药上可接受的生物可相容的主体的组合物用于制造供治疗内皮功能病症用的药剂的用途，该等主体具有约20nm到500μm范围的尺寸且在其表面上已表达或可表达复数个PG头基。
26.根据权利要求25所述的用途，其中该等PG头基被表达在该等主体的表面上且是PG配体的头基。
27.根据权利要求25或26所述的用途，其中该等主体为脂质体。
28.根据权利要求27所述的用途，其中该等脂质体是由50重量％-100重量％的磷脂酰甘油构成。
29.根据权利要求28所述的用途，其中该等脂质体是由65重量％-90重量％的磷脂酰甘油构成。
30.根据权利要求27、28或29所述的用途，其中该等脂质体具有约20纳米到约1000纳米的直径。
31.根据权利要求27-30中任一权利要求所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约50到约2.5×109主体。
32.根据权利要求31所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约10,000到约50,000,000主体。
33.根据权利要求32所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约10,000到约50,000,000主体。
34.一种包含医药上可接受的生物可相容的主体的组合物用于制造供治疗以不适当的细胞因子表达为特征的免疫病症用的药剂的用途，该等主体具有约20nm到500μm范围的尺寸且在其表面上已表达或可表达复数个PG头基。
35.根据权利要求34所述的用途，其中该等PG头基被表达在该等主体的表面上且是PG配体的头基。
36.根据权利要求34或35所述的用途，其中该等主体为脂质体。
37.根据权利要求36所述的用途，其中该等脂质体是由50重量％-100重量％的磷脂酰甘油构成。
38.根据权利要求37所述的用途，其中该等脂质体是由65重量％-90重量％的磷脂酰甘油构成。
39.根据权利要求36、37或38所述的用途，其中该等脂质体具有约20纳米到约1000纳米的直径。
40.根据权利要求36-39中任一权利要求所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约50到约2.5×109主体。
41.根据权利要求40所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约10,000到约50,000,000主体。
42.根据权利要求41所述的用途，单位剂型的所述组合物包含约10,000到约50,000,000主体。
43.根据权利要求34-42中任一权利要求所述的用途，其中该病症为神经障碍。
44.一种供投予哺乳动物患者用的单位剂型的医药组合物，其包括医药上可接受的主体和医药上可接受的载剂，其中该等主体的至少一部分具有约20nm到500μm范围的尺寸，且其中所述主体的表面包含磷酸盐-甘油基团或可转变为磷酸盐-甘油基团的基团，所述单位剂量包含约500到约2.5×109主体。
45.根据权利要求44所述的医药组合物，其中该等主体为脂质体。
46.根据权利要求45所述的医药组合物，其中该组合物基本上不含非脂质医药上可接受的实体。
47.根据权利要求45所述的医药组合物，其中该组合物不含非脂质医药上可接受的实体。
48.根据权利要求45、46或47所述的医药组合物，其中该等脂质体包含约60到100％的磷脂酰甘油，PG。
49.根据权利要求48所述的医药组合物，其中该等脂质体包含70-90％的PG。
50.根据权利要求48或49所述的医药组合物，其中该脂质体的任何剩余物为磷脂酰胆碱。
51.根据权利要求44所述的医药组合物，其中该等主体包含与在哺乳动物免疫系统的细胞上的与磷酸盐-甘油基团特异结合的受体特异地结合的表面基团。
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