CN1731981A

CN1731981A - 脂质体的糖皮质激素

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Publication number: CN1731981A
Application number: CNA2003801074820A
Authority: CN
Inventors: 斯特芬·潘茨纳; 罗尔夫·布罗伊尔; 雷蒙德·W.·金内; 乌纳·劳赫豪斯
Original assignee: Novosom AG
Current assignee: Novosom AG
Priority date: 2002-11-24
Filing date: 2003-11-24
Publication date: 2006-02-08
Anticipated expiration: 2023-11-24
Also published as: ATE445389T1; WO2004047792A3; AU2003294635A2; AU2003294635B2; AU2003294635A1; AU2003294635B8; DE10255106A1; JP2006509750A; US20060147511A1; EP1581185A2; DE50312034D1; EP1581185B1; WO2004047792A2; CN1731981B; CA2507316A1

Abstract

本发明涉及一种包含水溶性糖皮质激素的脂质体制剂，以及该制剂用于治疗炎症疾病，和包含如药剂形式的所述脂质体制剂的试剂盒。

Description

脂质体的糖皮质激素

技术领域

本发明涉及一种包含水溶性糖皮质激素的脂质体制剂，本发明还涉及该制剂用于治疗炎症疾病，并且还涉及包含如药剂形式的所述脂质体制剂的试剂盒。

背景技术

糖皮质激素是一类长期以来用于治疗炎症疾病的物质。将这类物质中的活性物质制备成脂质体制剂在原理上是公知的，并且被多次提及。制备非修饰的药物剂型非常困难，这是因为脂质体中所包被的材料在几个小时内会重新释放出来。下面将对公知策略进行简单的讨论并给出例子：

被脂质体膜包被的亲脂性衍生物：DE 27 120 30(ICI 1977)是一个亲脂性取代的糖皮质激素的早期例子，例如地塞米松棕榈酸盐可被稳定地包被在脂质体中(还可参见：Mizushima et al.1982，Yokoyama et al.1985，Bonanomi et al.1987)。但是上述制剂的缺陷是：疏水的活性物质衍生物会与血浆组分进行交换，并且制剂在体内的稳定性低。

PEG脂质体：WO 94/07466(脂质体技术)中公开了该技术的进步之处。采用PEG(聚乙二醇)修饰的脂质，有可能增加制剂在体内的稳定性，并且尤其能延长脂质体的循环时间。在原理上，这种改进能减少包被物质的脂质体在网状内皮组织系统中的非特异性损失，从而使得或提高脂质体在炎症中心处的特异性释放。

水溶性糖皮质激素可在脂质体中被动包被。用于该目的的合适衍生物有，例如磷酸盐、磷酸盐丙酮化物和/或琥珀酸盐。在近期的研究中，例如EP1046394(Terumo Corp)和WO 02/45688(Gerrit Storm)就是采用该方法将水溶性糖皮质激素包被在PEG修饰的脂质体中(参见：Storm&Richmond2001，Metselaar et al.2002，Hussein et al.2002)。

环糊精与糖皮质激素的复合物代表了另一种水溶性衍生物，能在常规方法下被包被在脂质体中(Loftsson&Stefansson 2002，Yano et al.2002，WO 95/15746(Gregoriadis))。

此外，WO 99/15150、WO 99/55314和EP1190707公开了包含水溶性糖皮质激素的脂质体。

现有技术的缺陷是循环特性的提高基本上仅能在第一次施用制剂时产生。当重复施用PEG修饰的脂质体时，能检测到抗体的生成。重复使用时，抗体与脂质体的结合会导致循环半衰期的降低，这在药理上是不受欢迎的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种糖皮质激素的脂质体制剂，以克服上述的缺陷，并且该制剂与游离的活性物质相比有更好的效果。

本发明目的的实现是通过提供一种脂质体制剂，所包被的水溶性糖皮质激素位于内水相(interior aqueous phase)中，该制剂不包含任何两性分子修饰的聚乙二醇，并且在动物或人血清中能稳定数小时。

本发明中所述的“稳定数小时”是指制剂在血清中能稳定至少1小时，优选2小时，更优选3到4小时，尤其优选5到24小时。

令人惊奇的是，与已知结构不同，本发明的脂质体制剂在生物体的血清中能长时间稳定存在。根据本专利申请，稳定性特征不应该理解成本领域普通技术人员的目的，而是仅仅用于澄清本发明描述的脂质体制剂具有所述特征。本发明的脂质体制剂或脂质体不含有偶联的聚合物，尤其不含有PEG、PEG-磷脂酰乙醇胺、PEG-磷脂酰甘油、PEG-磷脂酰丝氨酸和/或PEG-胆固醇或其它两性分子修饰的聚乙二醇。

令人惊奇的是，发现未添加PEG脂质的糖皮质激素脂质体制剂在系统应用中非常稳定，与游离的糖皮质激素相比具有更好的效果，因而使用更低的剂量就能得到更好的药效。因此，本发明的脂质体制剂、脂质体制备物或脂质体可以在诊断、预防和治疗等领域使用。在一个优选的情况下，本发明的结构能用于治疗炎症疾病。糖皮质激素优选针对的适应症为：

严重的过敏和致过敏反应，

过敏性休克，

哮喘持续状态，支气管哮喘严重症状，

脑水肿，颅脑创伤，脑部脓肿，细菌性脑膜炎，

急性严重皮肤病(银屑病，寻常性天疱疮，急性湿疹)的肠胃外初期治疗，

严重的传染病，肾上腺皮质素缺乏

先天腹膜后纤维化，艾迪病(Addison’s disease)

肾上腺-生殖腺综合症，慢性活动性肝炎，

淋巴肉芽肿病，库欣病(Cushing’s disease)的差异诊断，

原发的慢性多发性关节炎(风湿性关节炎)，慢性多发性关节炎，青少年关节炎(Still综合症)，急性风湿性心肌炎，关节病，活动性关节病，急性肱骨肩胛外周关节炎，非细菌性腱鞘炎和粘液囊炎，

外周关节炎，嵌入性肌腱炎(insertion tendopathies)，牛皮癣关节炎，

强直性脊柱炎(Bechterew’s disease)，

脊椎-关节滑膜炎(活动性关节病)，椎关节强硬，

巨细胞动脉炎，韦格内氏病(Wegener’s disease)，Churg-Strauβ综合症，微小的多血管炎，

非传染性角膜结膜炎，巩膜炎，虹膜睫状体炎，眼色素层炎，

collagenoses(系统性红斑狼疮(尤其是肾炎)，全身动脉炎结节，皮肌炎，原发性Sjgren综合症)，

Crohn’s disease的急性发作，溃疡性结肠炎的严重发作(例如，结肠中毒)，

多重骨髓瘤，

PFAFA综合症(儿童周期性发烧)，

先天性腹膜后纤维化(Ormond’s disease)，

多重硬化症，重症肌无力危象，血管神经性水肿(例如，Quincke综合症)，和/或

急性牙槽炎。

毫无疑问，不同的水溶性糖皮质激素都能使用。尤其是，糖皮质激素的使用依据特定的应用途径。优选系统性使用的糖皮质激素：倍他米松、倍他米松二氢磷酸二钠、布地奈德、氯泼尼醇、可的松、可的松醋酸盐、地夫可特、地塞米松、地塞米松二氢磷酸二钠、氟可龙、氢化可的松、甲强龙、泼尼松龙、泼尼松、泼尼立定、利美索龙和/或曲安西龙。

优选使用在皮肤途径的有：阿氯米松，安西萘德，倍他米松、氯倍他索，氯倍他松，氯可龙，地奈德(desonide)，脱氧米松、地塞米松、二氟拉松，二氟可龙，氟氢缩松，氟米松，氟轻松、醋酸氟轻松(flucinonide)、氟可丁，氟可龙，氟米龙，氟泼尼定，氟替卡松，哈西奈德，ha-lomethasone，氢化可的松、甲强龙、莫美他松，泼尼卡酯，脱氢皮质甾醇和/或去炎松。

关于本发明，选自上述所列系统性应用的糖皮质激素优选采用水溶形式。本领域公知的水溶形式是上述活性物质的盐和酯，例如，尤其是活性物质的磷酸酯、硫酸酯或二羧基酯、或活性物质的加成盐或活性物质的糖苷。

在一个优选的方式中，使用单盐或双盐，更优选为糖皮质激素磷酸钠或钾盐，磷酸盐丙酮化物或琥珀酸盐。

尤其优选的化合物选自：倍他米松二氢磷酸二钠、地塞米松磷酸盐、地塞米松二氢磷酸二钠、泼尼松龙磷酸盐、甲强龙磷酸盐、泼尼松龙琥珀酸盐、甲强龙琥珀酸盐、倍他米松磷酸盐、地奈德磷酸盐、氢化可的松磷酸盐、氢化可的松琥珀酸盐、prednisol-atma盐酸盐、泼尼松磷酸盐和/或磷酸去炎松丙酮化物。

高度优选的化合物为地塞米松磷酸盐、地塞米松二氢磷酸二钠和/或磷酸去炎松丙酮化物。

本发明优选的化合物尤其适合用于治疗炎症类疾病。与已知的脂质体制剂相比，使用本发明的脂质体制剂产生更好和改进的效果，尤其是在预防和治疗上述疾病时提高了可靠性和质量并带来了更好的效果。因而，本发明的脂质体代表对药物的放大，提高了治疗各种疾病时的预防和治疗的能力。与游离的活性物质相比，本发明的脂质体制剂表现出了更高的活性，因此后者的使用量可以更小，从而能降低副作用，这是在使用糖皮质激素来治疗疾病中不容忽视的优点。此外，由于剂量的降低，同时也节省了材料、费用、不易获得的化学药品和药剂。因此，本发明的结构解决了长期以来未曾解决的迫切问题。

本领域的技术人员熟知，为了获得最高可能的血清稳定性并防止形成聚集而使用脂质体。在一个优选的方式中，使用尺寸在150nm至500nm的脂质体。

这种类型的脂质体对本领域的技术人员来说是公知的，包括由饱和磷脂和胆固醇构成的脂质体。在本发明一个优选的实施方式中，采用下述的脂质来构建脂质体：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、胆固醇。

在这些物质的混合物中，优选那些具有负电荷载体百分数不超过20mol％。更优选的混合物为负电荷载体的百分数为5至15mol％。磷脂酰甘油和磷脂酰丝氨酸是在这些膜中的负电荷载体。

本发明的脂混合物优选包括，不含胆固醇的混合物或胆固醇含量在35至50mol％的混合物。尤其优选胆固醇含量在35-45mol％的脂质体。

pH敏感的脂质体也是公知的，尤其包括胆固醇半琥珀酸酯(CHEMS)，由于其羧基泻电，因而pH远低于5。该脂与磷脂酰乙醇胺联合使用时具有优势。具有35-50mol％CHEMS和65-50mol％磷脂酰乙醇胺的脂质体在中性pH值下稳定存在，在pH值低于5时分解，例如，在内涵体摄入时pH低于5。除了CHEMS，也可能使用其它pH敏感的脂，例如磷脂酰丝氨酸。

在本发明一个尤其优选的实施方式中，使用了两性脂质体。这些脂质体的一个特殊的特性是它们的表面电荷会随着环境的pH值发生变化，酸性环境下是正电荷，而在碱性pH范围为负电荷。

WO 02/066012记载了pH敏感性两性脂质体，该脂质体的两性现象是由于在膜上同时存在带负电荷和正电荷的载体，并能根据组分的合适选择和比率发生变化。

根据WO 02/066012的两性脂质体的负电荷载体，优选使用天然的脂质，尤其是二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸，还可使用合成的脂质，例如胆固醇半琥珀酸盐，或CHEMS，二酰基甘油半琥珀酸酯。

根据WO 02/066012两性脂质体的正电荷载体，优选使用的脂质为：

DC-Chol 3-β-[N-(N’，N’-二甲基乙烷)氨基甲酰]胆固醇，

TC-Chol 3-β-[N-(N’，N’，N’-三甲基氨基乙烷)氨基甲酰]胆固醇，

BGSC双-胍盐-亚精胺-胆固醇，

BGTC双-胍盐-三氨乙基胺-胆固醇，

DOTAP(1，2-二油酰氧丙基)-N，N，N-三甲基氯化胺，

DOSPER(1，3-二油酰氧基-2-(6-羧基精胺基)丙酰胺)，

DOTMA(1，2-二油酰氧丙基)-N，N，N-三甲基氯化胺(Lipofectin^)，

DORIE(1，2-二油酰氧丙基)-3-二甲基羟乙基氯化胺，

DOSC(1，2-二油酰基-3-琥珀酰-sn-甘油基-胆碱酯)，

DOGSDSO(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-琥珀酰-2-羟乙基二硫化物鸟氨酸)，

DDAB二甲基双十八烷基溴化胺，

DOGS((Cl8)₂GlySper3⁺)N，N-双十八烷基氨基-氨基乙酰精胺(Trans-fectam^)，

(Cl8)₂Gly⁺N，N-双十八烷基氨基氨基乙酸，

CTAB十六烷基三甲基溴化胺，

CPyC十六烷基氯化吡啶，

DOEPC 1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-乙基胆碱磷酸

或其它O-烷基磷脂酰胆碱或乙醇胺

和/或

赖氨酸的酰胺，精氨酸的酰胺或鸟氨酸的酰胺以及磷脂酰乙醇胺。

此外，根据WO 02/066012，pH敏感的正电荷载体可成为两性脂质体的组成部分。优选使用脂质，例如WO 02/066490和WO 03/070220中公开的，如4-(2-氨基乙基)吗啉基胆固醇半琥珀酸酯和/或组氨基胆固醇半琥珀酸酯。

根据本发明优选的实施方式，为了构建两性脂质体，包含下述脂质的脂质基质是由中性的骨架脂质构成的：

双豆蔻酰磷脂酰胆碱，双棕榈酰磷脂酰胆碱，棕榈酰油酰磷脂酰胆碱，双硬酯酰磷脂酰胆碱，胆固醇以及源自天然的纯化的胆碱组分，如大豆磷脂酰胆碱或卵磷脂酰胆碱。

WO 02/066489记载了两性脂质体，两性性质是由源自胆固醇的膜上所带的两性电荷载体决定的，例如Nα-组氨酰胆固醇半琥珀酸酯。WO 03/070735记载了这种类型的其它pH敏感脂质体成分。

在一个优选的实施方式中，脂质体制剂所具有的混合比率非常有利。在这些物质的混合物中，优选带负电荷载体的百分比不超过40mol％。尤其优选混合物中带负电荷载体的百分数为5到30mol％。

在这些物质的混合物中，优选带正电荷载体的百分比不超过40mol％。尤其优选混合物中带正电荷载体的百分数为5到30mol％。

在骨架脂质中，脂质体膜成分的摩尔百分数优选为30-80％，更优选40-70％。

本发明优选的脂质混合物包括那些不含有胆固醇或胆固醇含量为35-50mol％的脂质混合物。尤其优选胆固醇含量在35-45mol％的脂质体。

当脂质体的形成中用到了两性脂质体时，摩尔百分数为小于40mol％，优选为5到30mol％。

进行本发明时，尤其优选这些两性脂质体，因为它们在血清中很稳定并且不形成聚集物。在此，引入一些相关的文献作为本说明书的部分内容，如WO 02/066012，WO 02/066490，WO 02/066489，WO 03/070220，WO03/070735。

生产包含活性物质的脂质体的方法对本领域的技术人员是公知的，并可从标准教科书中获知。

在一个格外有利的实施方案中，将脂质溶于药学可接受的醇中，例如乙醇，异丙醇或1，2-丙二醇，或DMSO，然后在活性物质的水溶液中稀释并快速混合。当以合适的方式进行该过程时，如在水相中10倍稀释有机相，则会形成所需尺寸在150-500nm的脂质体。这些脂质体并不需要通过均质化或挤压的任何额外修饰。去除没有包被的活性物质。合适的方法有过滤，离心或透析，尤其是切面流透析。

本发明还设计包含本发明脂质体制剂的药剂。本发明的脂质体被制成了药物制剂。包括使用和/或添加混合辅料(稳定剂，抗氧化剂)的方式来确保良好的可容许性，药物安全和GMP条件下的生产和储存。例如，包括使用无菌盐，缓冲剂和/或糖溶液。

本发明的化合物以治疗量与生物体接触；在这种情况下，本发明的化合物作为药剂或药物使用；这些术语在本发明的上下文中是同义的。“治疗量”的表述在此指代该剂量能防止或改善紊乱或反应性病理生理环境的症状。在本发明特定的实施方式中，施用的剂量能足以防止或抑制炎症。如上所述，本发明涉及包含本发明的化合物的药剂或药物，并任选包含药学辅料。

用于健康人预防疾病或用于患者治疗疾病的本发明化合物的用量，以及根据医学常规，考虑到需要治疗的紊乱情况，每个患者的情况，给药的位置，给药步骤和其它内科医师公知的因素来建立用药的剂量。同样，本发明化合物的给药剂量有赖于炎症的性质、本发明化合物在血浆中的体内半衰期、制剂中本发明化合物的浓度、给药途径、用药的位置和速率、不同个体(人和动物)的临床耐药性、病人的病理影响等，这对于内科医师或本领域的其它人都是公知的。也可能在连续给药的顺序中采用不同的剂量。

例如，注射(肌肉或皮下或血管)被认为是本发明化合物的治疗给药途径，如本发明装入胶囊的或载体携带的化合物，但是也可使用气雾剂形式的，通过尿导管或外科管子给药的方式。其它优选的途径包括市售的用于液体制剂的喷雾剂，以及冻干粉或气雾化的化合物的吸入剂，和直肠或阴道给药的栓剂。所选参数的合适性，例如，剂量、治疗方案、辅料的选择等，可通过从患者(人或动物)中取出等份血清来确定，并在应用的过程中检测。选择性地或随之而来地，T细胞或其它免疫细胞的数目可通过常规方法确定，以便能对患者的炎症状况有一个整体的诊断。此外，可以观察患者对期望效果的临床症状。由于炎症会与其它疾病相关联，因此也有可能还需同时监控其它疾病。

一般来说，在用于治疗之前，液体制剂和本发明干燥的化合物都能与赋型剂混合，例如与溶剂混合，来获得一个稳定的效果。本发明化合物的液体溶液可以是悬浮液形式和溶液形式。其它类型的制剂、提供的形式以及应用方式也都是本领域的普通技术人员所公知的，例如，凝胶、乳剂、泡腾剂、滴剂、浓缩剂、糖浆、大丸药、气雾剂、喷雾剂和/或吸入剂。炎症的治疗包括预防、防止、诊断、减轻、治疗、跟踪治疗和/或后续调养。

本发明的化合物能置于溶液中，并且加入药学上可接受的防腐剂。悬浮液和溶液中合适的防腐剂的例子有，苯酚、苯甲醇、间甲酚，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯扎氯铵和苄索氯铵，它们以一定的浓度加入，在产生防腐效果的同时不会给脂质体制剂带来负面的改变。一般来说，本发明化合物制剂可包含一定数量的组分，该数量不会给稳定的剂型的生产带来负面影响，并且该数量适合有效、安全的药物给药。例如，对本领域技术人员公知的其它药学可接受的赋形剂也能形成部分本发明的化合物或制剂。例如，包括盐、各种填充剂、额外的缓冲剂、鳌合剂、抗氧化剂、助溶剂等。

人工或天然的脂质体膜具有免疫效果是本领域的普通技术人员所公知的，尤其是组分与脂质体表面偶联或组分被包被在脂质体内、或与脂质体简单混合这些情况。例如，这些脂质体制剂能与本发明的脂质体一起用于非肠道给药；当然，也可对本发明的脂质体进行修饰来达到免疫刺激的效果。使用公知的方法，如喷雾剂，这些制剂可以被适用于鼻粘膜。在一个优选的方式中，使用喷雾剂的治疗方法适合耳鼻喉区域的炎症治疗。根据本发明，与组合物一起使用的脂质体成分还包含一种或多种其它的药物载体，这些载体选自表面活性物质和促吸附剂例如胆汁盐及其衍生物、梭链孢酸及其衍生物、油酸、卵磷脂、溶血卵磷脂等；吸水性的聚合物如甘油糠醛、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇或聚丙烯酸、凝胶、纤维素及其衍生物；抑制酶降解的物质，例如抑肽酶等；有机溶剂，例如醇，可以是乙醇，甘油，苯甲醇等；或乙酸乙酯等；疏水剂例如植物油、大豆油、花生油、椰子油、玉米油、橄榄油、向日葵油，“miglyols”或它们的混合物等；pH调节剂例如硝酸，磷酸，醋酸，柠檬酸等；防腐剂和调节渗透压的试剂，例如甘油、氯化钠、对羟基苯甲酸甲酯，苯甲酸等；脂质体和/或乳化制剂如卵磷脂等；微胶囊制剂；推进剂例如丁烷。

在本发明中，含有本发明化合物的药物中的载体也是其中组分，载体可以是水-油乳剂例如montanide、多熔素、聚精氨酸化合物或其它物质如磷酸缓冲盐、水、无菌溶液等。

除了糖皮质激素，本发明的药剂还可包含，例如其可接受的盐或组分。例如，可以是无机酸盐，如磷酸，或有机酸盐。此外，这些盐可以不含羧基，并且是无机碱的衍生物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胺、氢氧化钙或氢氧化铁，或来源于有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸及其它。液态载体的例子有，不含其它材料或活性成分的无菌水溶液，例如水或包含缓冲液的溶液，如具有生理pH值或生理盐溶液或二者都具有的磷酸钠，如氯化钠的磷酸缓冲溶液。其它液态载体可包含一种以上的缓冲盐，例如氯化钠和氯化钾、HEPES、右旋糖，丙二醇或其它。药剂的液体组合物还可另外包含除水以外的液相。这些液相的例子有甘油、植物油、有机酯或水-油乳剂。根据本发明，药物组合物或药剂通常包含占总药物组合物至少0.01wt％含量的化合物。为了获得所需的预防或治疗效果，根据本发明分别给药的剂量范围相当高。在本发明中，所选的剂量不能使副作用产生主导效果。通常，剂量的选择会根据患者的年龄、体质、性别和疾病的严重程度而不同。个体的剂量会根据初期的疾病以及其它并发症的出现来调整。使用本领域公知的方法，准确的剂量可以由本领域的普通技术人员来确定，例如，根据剂量的作用或给药方案的作用或药物载体等的作用来确定肿瘤的生长。根据不同的患者，可单独来选择剂量。例如，一个患者正好能忍受的药物剂量是药物在血浆或局部地在特定器官中含量为0.1-10,000μM，优选为1-100μM，该剂量与药剂、脂质体制剂或糖皮质激素相关。可选择的，可根据患者的体重计算出剂量。进而，根据患者的特定器官而不是全身来确定剂量。例如，使用手术的方式，在患者特定器官附近放入生物聚合物，然后，将本发明的药剂置于生物聚合物内。几种能以需要的方式释放脂质体的生物聚合物是本领域技术人员所熟知的。在这种情况下，药剂以固体、凝胶剂或液体组合物的方式给药。

在本发明另一个优选的实施方式中，载体选自填充剂、稀释剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、分散阻滞剂，吸收促进剂，吸附剂和/或润滑剂，所选的载体要求对本发明的脂质体制剂没有损害。

填充剂和稀释剂优选为淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅石，粘合剂优选为羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮，保湿剂优选为甘油，崩解剂优选为琼脂、碳酸钙和碳酸钠，分散阻滞剂优选为石蜡，吸收促进剂优选为季胺化合物，吸附剂优选为高岭土和膨润土，润滑剂优选为滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，或上述材料的混合物。

在本发明另一个优选的实施方式中，本发明的化合物被制成凝胶剂、乳液、冲剂、滴剂、浓缩剂、糖浆、大丸药、气雾剂、喷雾剂和/或吸入剂和/或以这种方式应用。

活性物质，即本发明的化合物，任选以微胶囊化的形式存在，与一种或多种上述的载体物质一起。

除了活性物质，栓剂还可包含常规的水溶或水不溶性载体物质，如聚乙二醇，脂肪，如可可豆脂肪和高级酯(例如C₁₄醇和C₁₆脂肪酸形成的酯)，或这些材料的混合物。

除了活性物质，油膏、贴剂、霜剂和凝胶剂也会包含常规的载体物质，例如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土、硅石、滑石和氧化锌或这些材料的混合物。

喷物剂还包括常规的推进剂，例如氯氟烃。

除了活性物质，溶液和乳剂还可包含常规载体物质如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油类，尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、甘油缩甲醛、四氢糠基醇和山梨聚糖脂肪酯，或这些材料的混合物。在肠胃外给药时，溶液和乳液也可以无菌和等渗血的形式存在。

除了活性物质，悬浮液也可包括常规载体物质例如液体稀释剂，诸如水、乙醇、丙二醇、悬浮剂如乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物。

药物可以采用无菌注射制剂的形式存在，例如无菌注射水溶液或脂质体悬浮液。这类悬浮液可以采用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，根据本领域公知的方法制得。无菌注射制剂还可以是肠胃外可承受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可承受的赋形剂和溶剂包括甘露醇、水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。

上述提到的制备的剂型还可包含着色剂、防腐剂，以及改善气味和味道的添加剂，例如甜料，诸如糖精。优选地，本发明的化合物在上述药物制剂中的浓度是占全部混合物的0.1-99.5wt％，更优选为0.5-95wt％。

除了本发明的化合物，上述的药物制剂可进一步包含药物活性物质。上述的药物制剂的生产是根据公知方法进行的，例如，将活性物质与载体物质相混合。

上述制剂可在人和动物体上通过口服、鼻腔、直肠、区域性如关节区域或其它区域、肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下途径)、内部、叶鞘内的、腹膜内、局部地、真皮(散剂、油膏、滴剂)等途径给药，并在空腔区和体腔中用于治疗炎症。在口服治疗中，注射溶液、溶液和悬浮液、凝胶、冲剂、乳液、油膏或滴液可能是适宜制剂。在局部治疗时，可以使用眼科和皮肤科制剂或溶液。对于动物来说，可通过喂食或喝水来摄入合适的制剂。此外，凝胶剂、片剂、缓释片剂、预混合物、浓缩剂、boli、胶囊、气雾剂、喷雾剂、吸入剂可以用在人和动物上。另外，本发明的化合物能与其它载体材料结合，例如塑料(用于局部治疗的塑料链)、胶原质或骨接合剂。

活性物质的量，即，与载体材料结合来制备单剂型的本发明化合物的量，由本领域的普通技术人员根据需要治疗的个体和给药的特定形式而变化。一旦个体的情况或患者病情改善了，制剂中活性物质的比例可适当调整为一个维持剂量。根据症状，给药的剂量或频率或二者同时可随之被减少至能维持着所改善的情况的水平。一旦症状减轻到一个期望的水平，治疗就要停止。但是，考虑到疾病的症状可能会复发，患者可能会要求在长时间内进行间歇性治疗。因而，化合物的比例，也就是化合物在药物制剂总混合物中的浓度、以及组合物和混合物是可变的，并可根据本领域的普通技术人员来进行改变和适应性调整。

本领域的普通技术人员会意识到，本发明的化合物能与生物体接触，优选在多种途径上与人或动物接触。此外，本领域的普通技术人员也熟知，特别是药剂能以不同的剂量施用。药物的施用应该使炎症尽可能被有效地抑制、或者通过预防给药的方式阻止了这类疾病的发作。本领域的普通技术人员可采用常规的测试来确定施用浓度和施用方式。本发明化合物优选的施用方式为液体、滴剂、胶囊或其它形式的口服给药，栓剂、溶液和其它形式的直肠给药，注射、灌输和溶液、水气和气雾剂的吸入形式的肠胃外给药，以及采用油膏、衬垫、敷料剂、灌洗等形式的局部给药。与本发明化合物的接触优选是以预防或治疗的方式起作用。在预防给药的情况下，至少能大大地阻止炎症的进一步发展，或炎症几乎完全消除。在治疗接触中，患者身上已明显存在炎症，但是体内已存在的炎症中心能被抑制。用于该目的其它优选应用方式可以是例如皮下、舌下、静脉内、肌内、腹膜内和/或局部给药。

使用本发明化合物时，除了上述指出的浓度，优选实施方式中的化合物也可以每24小时0.005-500mg/kg体重的总量给药，优选0.05-100mg/kg体重。这是一个极其有利的治疗量，它能防止和改善疾病紊乱的症状、或反应性的病理生理情况的症状。给药量已足以抑制炎症。

显然，剂量是根据患者的年龄、健康状况和体重、疾病的程度、所需的同时治疗的类型、治疗的频率和期望效果的类型和副作用来决定的。为了提供期望的治疗结果，0.005-500mg/kg体重的每日剂量可以单剂量或多剂量的形式施用。每日的剂量水平可在预防和治疗上适用。尤其是，药剂通常以每日1-10次的给药来施用，或选择性地或另外作为连续灌输方式来给药。但是，它们也可以2-10天的间隔给药。这种给药方式可在慢性或急性治疗时使用。当然，与载体结合制备单剂型的活性物质的量会根据需要治疗的患者和给药的特定类型而变化。在一个优选的方式中，每日剂量的摄取采用2-5次的给药，在每次给药时摄入活性物质的量为0.05-500mg/kg体重的1-2片的片剂。当然，也可以选择更高含量的活性物质，例如浓度高于5,000mg/kg。例如，根据本发明，含脂质体的胶囊也可时缓释胶囊，在这种情况下，每日施用的次数降到了1-3次，或者给药的间隔可以是几天。缓释胶囊的活性物质含量可以是3mg到3,000mg。

如果上述的活性物质采用注射给药，患者优选与本发明的化合物每日接触1-10次，或采用连续灌输，在这种情况下优选的每日用量为0.04-4,000mg。在人和兽类上使用时，发现每日的优选总量很有优势。用量也可能与上述提到的剂量不同，这将依赖于需要治疗的个体的特性和体重、疾病的类型和严重性、剂型和药物的使用情况，以及给药的时间或间隔。因而，在某些情况下，优选采用比上述剂量少的药物与生物体接触，而在其它情况下，超过了上述活性物质的用量。本领域的普通技术人员能轻易地确定不同情况下所需的最佳剂量，以及活性物质的施用方式。

在本发明另一个特别优选的实施方式中，本发明的化合物以0.01-80mg/kg体重的单次给药方式来使用，尤其是0.3-40mg/kg体重。在每日总量相同的方式下，本领域的普通技术人员可以使每次所用的单剂量中的用量不同。本发明所用的化合物也可在兽类用药上，与喂养物或喂养制备物或饮用水一起采用上述的单浓度和制剂来给药。

在本发明另一个优选的实施方式中，本发明的化合物能与至少另一种公知的药剂一起使用。也就是说，本发明的化合物能与公知的药物一起用在预防和治疗的组合上。为了达到所需的预防或治疗效果的目的，这种组合形式可以是一起给药，例如形成整合的药物制剂，或分别给药，如以片剂、注射剂或其它，同时或不同时给药的组合形式。这些公知的药剂可以是能够促进本发明化合物效果的药剂。

不言而喻，本发明的化合物，尤其是药剂能在局部治疗中单独使用或与其它其它药剂在治疗中，如组合治疗中一起使用。

当然，本发明的化合物可以和其它公知的抗炎症药剂组合使用。这些药剂对于本领域的技术人员是公知的。因此，本发明的化合物能与任何常规药剂一起给药，尤其是单一药物或药物组合形式的其它可利用药物。它们能单独给药或以组合方式给药。

药物组合物可以固体物质形式存在，或与其它物质如防腐剂、缓冲物质、用于溶液等渗调节的试剂等一起以水溶液形式存在。

本发明还涉及一种试剂盒，以及该试剂盒在医药上的用途。在一个优选的方式中，本发明的化合物或包含化合物的试剂盒用于组合治疗中，尤其是用在炎症的治疗上。

本发明的脂质体使用肾上腺皮质类脂醇用于炎症和自身免疫疾病的系统治疗上。

优选的适应症是自身免疫性疾病。其它还包括系统性血管炎、红斑狼疮，多肌炎、风湿性多肌痛、风湿性发烧、风湿性关节炎、系统性硬化症、反应性关节炎、神经性皮肤炎、牛皮癣、Crohn’s disease、溃疡性结肠炎、多重硬化症、支气管哮喘以及其它。

本发明的脂质体、药剂和/或试剂盒能用于预防或治疗致病性变化中，优选(i)炎症，更优选(ii)自身免疫性疾病，最优选为(iii)关节炎。

(i)本发明炎症的意思是由结缔组织和血管介导的，器官对外部或内部诱发的炎症刺激物作出的反应，以便能消除或使刺激物失活并修复所述刺激物引起的组织损伤。诱发效果是由机械刺激物(外原体、压力、损害)和其它的物理因素(离子辐射、UV光、热、冷)，化学物质(碱溶液、酸、重金属、细菌毒素、过敏原和免疫复合物)和病原体(微生物、蠕虫，昆虫)，或病理代谢物、脱轨酶、恶性肿瘤引起的。该过程从简单的小动脉收缩开始(肾上腺素作用的结果)，接着是循环和组织不适当地改变、然后出现了典型的局部炎症迹象(根据GALEN和CELSUS，这是重要的症状)，也就是，从变红(＝皮肤的红色；由组胺引起的血管扩大)，发热(＝热量；代谢局部增强的结果)；到肿胀(＝细胞组织的肿胀；由于组胺改变而使富含蛋白的液体从血管壁中释放的结果，阻塞前到阻塞的血循环降低能支持该效果)；疼痛(＝痛，组织张力和产生疼痛的炎症产物增加的结果，例如缓激肽)，和功能紊乱(＝functio laesa)。该过程伴随着电解质代谢的紊乱(使含矿物)，嗜中心粒细胞和单核细胞进入血管壁(cf.，白细胞趋向性)，能消除炎症刺激物和坏死细胞(噬菌作用)；进而，淋巴效应子细胞的侵入能引起针对炎症刺激物的特定抗体的产生(免疫反应)、以及易染曙红的产生(在康复阶段-在非常早期阶段-在过敏-超敏过程中)。在反应中，激活补体系统的结果是释放出了该系统的C3a和C5a片段，它们如同组胺和缓激肽一样作为炎症调节子，也就是，能刺激上述血细胞的化学趋向性；此外，计划血液凝集。因此，会发生相关器官软组织的损伤(营养不良和凝结坏死)。根据炎症的强度和类型，整个有机体对发烧、压力(cf.，适应综合症)、白细胞增多发生反应，并在血浆蛋白质组成上发生改变(急性反应)，产生了白细胞的加速沉淀。本发明优选的炎症是化脓性的、渗出性的、纤维蛋白的、坏疽的、肉芽瘤的、出血的、鼻黏膜炎的、坏死的、增生的或生成新组织的、假膜的、血浆的、特定的和/或溃疡性炎症。

(ii)本发明的自身免疫性疾病是完全或部分因为产生了自身抗体的疾病，它们的损害发生在整个生物体或器官系统上，也就是由于自身免疫系统的进攻导致的。可分为器官特异性的、介导性的、和/或系统性自身免疫疾病。优选的器官特异性自身免疫疾病有HASHIMOTO甲状腺炎、原发性的黏液腺瘤、甲状腺功能亢进(BASEDOW疾病)，致命性贫血、ADDISON疾病、重症肌无力和/或青少年糖尿病。优选的介导性自身免疫性疾病有GOODPASTURE综合症、自身免疫溶血型贫血、自身免疫白血球减少症、先天性血小板减少症、天疱疹、交感神经性眼炎、原发性胆硬化、自身免疫性肝炎、溃疡性结肠炎和/或SJGREN综合症。优选的系统性自身免疫疾病有风湿性关节炎、风湿性发烧、系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎、进行性系统硬化症、WEGENER肉芽肿病、结状性全身动脉炎、和/或超敏性血管炎。典型的自身免疫疾病为甲状腺功能亢进、甲状腺引起的黏液腺瘤、HASHIMOTO甲状腺炎、普通的内分泌病、致命性贫血、慢性胃炎A型、单个或全部血球因素的血液疾病(例如，自身免疫溶血型贫血、先天性血小板减少症或血小板病；先天性白血球减少症或粒性白血球缺乏症)、天疱疹和类天疱疹、交感神经性眼炎、和各种形式的葡萄膜炎、原发性的胆肝硬化和慢性侵入性自身免疫肝炎、I型糖尿病、CROHN疾病和溃疡性结肠炎、SJGREN综合症、ADDISON疾病、播散性红斑狼疮和盘状红斑狼疮，如皮肌炎和硬皮病、风湿性关节炎(＝原发的慢性多发性关节炎)、抗肾小球基底膜肾炎。进行性免疫反应是由于对自身决定子免疫耐受的衰退、以及T抑制细胞(具有淋巴细胞标记T8)活性的降低，或者和抑制细胞相比T辅助细胞(具有淋巴细胞标记T4)过量；此外，也可能是由于形成了自身抗原，例如使宿主蛋白质偶联上半抗原(例如，药物)、直到产生了自身耐受才开始个体的发育、与病毒和细菌感染相关的蛋白构象改变而使蛋白组分暴露、以及与新组织形成相关的新蛋白的形成。

(iii)本发明的关节炎是指原发性的或继发性的炎症性关节疾病。优选的关节疾病是青少年慢性关节炎、关节炎性磨损、类肿瘤关节炎、银屑病关节炎、反应性和/或风湿性关节炎。

糖皮质激素脂质体制剂在抑制移植排斥或治疗I型糖尿病方面也具有优势。

尤其优选的适应症是风湿性关节炎。

因而，采用相同剂量的活性物质，观察到了实质上治疗效果的提高。每kg体重给予0.375mg的脂质体磷酸地塞米松能在小鼠身上几乎完全抑制抗原诱导的关节炎。在短期的改善之后，接受相同剂量的未胶囊化活性物质的动物出现了动物模型的所有症状。

本发明的实现将结合下述实施例给予阐述，但是实施例不是用于限制本发明的。

实施例1

填充了磷酸地塞米松的脂质体的制备

50mol％的DPPC、10mol％的DPPG和40mol％的Chol混合物溶于氯仿中，然后在旋转蒸发器中，真空环境下完全干燥。

液膜中加入磷酸地塞米松溶液(10mM HEPES和150mM NaCl中含25mg/ml的磷酸地塞米松，pH7.5)，加入的量能形成100mM的悬浮液。接着，将悬浮液在50℃的水浴下水合45分钟并摇动，然后在超声浴中处理5分钟。此后，将溶液冷冻。

融化后，通过一个孔宽为400nm的膜将脂质体反复挤出。采用凝胶过滤使未包被的磷酸地塞米松被去除。

实施例2

磷酸地塞米松释放的测定

脂质体如实施例1制备到，并用缓冲液(10mM HEPES，150mM NaCl，pH7.5)稀释至浓度为12mM脂质。接着，在37℃孵育。在确定的时间点(见下表)及时取出该孵育溶液的等份。使用RP-HPLC测定等份溶液中磷酸地塞米松的含量。

表1

在37℃缓冲液中孵育后的不同时间，磷酸地塞米松的释放占包被量的百分数

制剂脂质 mol％ 0小时 24小时 120小时

A DPPC/DPPG/Chol 50∶10∶40 1.1 6.0 7.3

在检测过程中，脂质体显示出充分的稳定性。在5天中，包被的活性物质释放出的量小于8％。

实施例3

脂质体磷酸地塞米松的用途

根据Buchner方法(″Behandlung der antigeninduzierten Arthritisder Ratte mit Anti-Makrophagenprinzipien und monoklonalen Anti-CD4Antikrpern″，Ph.D.thesis 1996，Friedrich-Alexander UniversityErlangen-Nuremberg，Germany，p.129)，在测试动物(大鼠)上产生抗原诱导的关节炎。

根据Buchner方法，将抗原通过内关节注射的方式注入右膝盖的滑液中，在第0天诱发出了关节炎。在关节炎诱导后的第6、24和48小时，用静脉内注射脂质体磷酸地塞米松(制剂A，3.75mg/kg)来治疗患关节炎的动物。游离的磷酸地塞米松(制剂K，同样是3.75mg/kg)和生理盐水溶液(盐水)作为对照。用下列参数来建立样品给药的效果。

-测定关节肿胀(cf.，图1)

-炎症组织学检查的参数和关节软骨损伤的组织学检查的参数(cf.图2和表2)

表2治疗后，关节软骨损伤的程度和动物关节炎症的程度

制剂软骨损伤的程度关节炎症的程度

盐水 4.0 5.5

制剂K 2.75 3.5

制剂A 0.25 0.25

0：和健康膝盖相比没有变化

6：和健康膝盖相比有巨大的变化

用脂质体磷酸地塞米松治疗后，关节软骨损伤的程度和炎症反应被有效地降低了。游离的活性物质在测定浓度下被认为效果很小。

实施例4

在剂量减少情况下脂质体磷酸地塞米松的用途

与实施例3相似，在大鼠中诱发关节炎，用包含十分之一的实施例3的磷酸地塞米松剂量的制剂来治疗小鼠。

制剂A 25μg＝0.375mg/kg b.w.

制剂K 25μg＝0.375mg/kg b.w.

图1显示了关节炎肿胀的测定。剂量减少时可发现几乎相同的治疗效果；用制剂A后的3天，关节肿胀完全消失了，而使用制剂K则没有出现该情况。

实施例5

在体内可见的脂质体分布

采用荧光染料Cy5.5^TM(Amersham Bioscience)作为标记，该染料在675nm下具有激发最大值，在694nm下具有荧光最大值，也就是在近红外处，照射可穿透皮肤被激发。根据Amersham Bioscience技术手册，将Cy5.5^TM-NHS酯与BSA偶联得到Cy5.5^TM-BSA。

和实施例1步骤相同，制备了组分为DPPC/DPPG/Chol 50∶10∶40的含有Cy5.5^TM-BSA的脂质体。

-通过洗涤(HEPES 10mM，包含150mM NaCl)和沉淀(采用Beckman转子100.4在65,000rpm下40min，21℃)将未包被的Cy5.5^TM去除，脂质体用生理盐水溶液稀释至6.5mM(Cy5.5^TM含量：8nmol/ml)。

-测试动物：如前述的实施例，具有AIA(抗原诱导的关节炎)的鼠。

-关节炎诱发后的第7天，从动物的尾部血管进行单次静脉内注射100ul的脂质体包被的Cy5.5^TM。

-6小时后进行NIR显影(近红外)，进行荧光测定，其中分别测定关节炎和健康动物的膝盖。

图3显示的亮区域的位置发生了Cy5.5^TM染料的聚集。近似地，信号强度如下所示：

在关节炎的关节处为900；

在健康关节处为600；

在肝和脾处为2500。

通过测定荧光信号的增加，就有可能按时间连续监控摄入到关节处的脂质体。

可参见图4。可以看到，在12到24小时的过程中，患关节炎的关节比健康关节聚集的Cy5.5^TM要大得多。

实施例6

制备包含磷酸地塞米松的两性脂质体

60mol％的POPC、20mol％的MoChol和20mol％的CHEMS混合物溶于氯仿中，然后在旋转蒸发器中，真空环境下完全干燥。

液膜中加入磷酸地塞米松溶液(10mM HEPES和150mM NaCl中含25mg/ml的磷酸地塞米松，pH7.5)，加入的量能形成100mM的悬浮液。接着，将悬浮液在50℃的水浴下水合45分钟并摇动，然后再在超声浴中处理5分钟。此后，将溶液冷冻。

类似地，制得了填充了磷酸地塞米松的以下脂质体。

表3包含水溶性糖皮质激素的脂质体制剂实例

脂质 Mol％

POPC/MoChol/CHEMS 60∶20∶20

POPC/HisChol/CHEMS 60∶20∶20

POPC/DOTAP/CHEMS 60∶10∶30

POPC/HistChol/Chol 60∶20∶20

DPPC/AC/Chol 50∶10∶40

实施例7

测定磷酸地塞米松从两性脂质体中的释放

脂质体如实施例6制备到，并用缓冲液(10mM HEPES，150mM NaCl，pH7.5)稀释至浓度为12mM脂质。接着，在37℃孵育。在确定的时间点(见下表)取出该孵育溶液的等份。使用RP-HPLC测定等份溶液中磷酸地塞米松的含量。

表4

在37℃缓冲液中孵育后的不同时间，磷酸地塞米松的释放占包被量的百分比

制剂脂质 Mol％ 0小时 24小时 120小时

POPC/MoChol/CHEMS 60∶20∶20 4.6 10.5 10.0

B POPC/HisChol/CHEMS 60∶20∶20 6.7 14.1 10.8

C POPC/DOTAP/CHEMS 60∶10∶30 4.4 4.2 -

POPC/HistChol/Chol 60∶20∶20 8.7 7.0 -

DPPC/AC/Chol 50∶10∶40 1.7 7.8 7.4

在检测过程中，不同的脂质体显示出充分的稳定性。在5天中，包被的活性物质释放出的量小于6％，通常小于4％。

实施例8

两性脂质体中制得的磷酸地塞米松的用途

和实施例3类似，在测试动物上产生抗原诱导的关节炎。将抗原通过内关节注射的方式注入右膝盖的滑液中，在第0天诱发出了关节炎。在关节炎诱导后的第6、24和48小时，用静脉内注射脂质体磷酸地塞米松(根据表4，制剂B，C，每次3.75mg/kg)来治疗患关节炎的动物。游离的磷酸地塞米松(制剂K，同样是3.75mg/kg)和生理盐水溶液(盐水)作为对照。用下列参数来建立样品给药的效果。

-测定关节肿胀(cf.，图5)

-炎症组织学检查的参数和关节软骨损伤的组织学检查的参数(cf.图2和表5)

表5治疗后，关节软骨损伤的程度和动物关节炎症的程度

制剂软骨损伤的程度关节炎症的程度

盐水 4.0 5.5

制剂K 2.75 3.5

制剂B 0 0.25

制剂C 1.0 1.5

0：和健康膝盖相比没有变化

6：和健康膝盖相比有巨大的变化

用脂质体磷酸地塞米松治疗后，关节软骨损伤的程度和炎症反应被有效地降低了。游离的活性物质在测定的浓度下被认为效果很小。

实施例9

剂量的减少

与实施例8相似地在大鼠中诱发关节炎，用包含十分之一的实施例8的磷酸地塞米松剂量的制剂来治疗大鼠。

制剂A 25μg＝0.375mg/kg b.w.

制剂K 25μg＝0.375mg/kg b.w.

图5显示了关节炎肿胀的测定。剂量减少时可发现几乎相同的治疗效果；用制剂B后的3天，关节肿胀完全消失了，而使用制剂K则没有出现该情况。

附图说明

图1与健康的左膝盖相比，诱发关节炎后21天的测试期间，关节炎动物的关节肿胀。

图2关节炎的膝盖关节的组织学切片。苏木精/曙红染色，并放大92倍。

K-制剂K，软骨和骨骼的严重炎症和损伤。

A-制剂A，轻微的炎症渗透。

C-制剂C，无炎症反应。

图3用包含Cy5.5^TM-BSA的DPPC/DPPG/Chol 50∶10∶40配方的脂质体处理的大鼠的红外荧光。

图4随时间聚集在关节炎和非关节炎的关节的脂质体对比。

图5与健康动物的左膝盖相比，诱发关节炎后的21天测试期间，关节炎动物的右关节肿胀。

制剂3HisChol＝制剂B

制剂5DOTAP＝制剂C

制剂DXM磷酸盐＝制剂K

缩写：

HistChol Nα-组氨酸基胆固醇半琥珀酸酯

DOTAP N-[1-(2，3-二油酰氧)丙基]-N，N，N-三甲基铵

MoChol 4-(2-氨乙基)吗啉基胆固醇半琥珀酸酯

HisChol 组胺基胆固醇半琥珀酸酯

AC 棕榈酰肌肽(酰基肌肽)

CHEMS 胆固醇半琥珀酸酯

DPPC 二棕榈酰磷脂酰胆碱

DPPG 二棕榈酰磷脂酰甘油

POPC 棕榈酰油酰磷脂酰胆碱

Chol 胆固醇

BSA 牛血清白蛋白

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Claims

1.一种脂质体制剂，其特征在于，水溶性的糖皮质激素存在于内水相中，该制剂不含有任何两性修饰的聚乙二醇，所述的制剂能在动物或人血清中稳定数小时。

2.根据权利要求1所述的脂质体制剂，其特征在于，脂质体是两性的脂质体。

3.根据权利要求2所述的脂质体制剂，其特征在于，脂质体膜包含中性、阳离子和阴离子脂质，其中阴离子脂质的摩尔比例为5-30mol％，阳离子脂质为5-30mol％，中性脂质为30-80mol％。

4.根据权利要求3所述的脂质体制剂，其特征在于，中性脂质选自双豆蔻酰磷脂酰胆碱，双棕榈酰磷脂酰胆碱，棕榈酰油酰磷脂酰胆碱，双硬酯酰磷脂酰胆碱和/或胆固醇，或源自天然的纯化的胆碱组分，如大豆磷脂酰胆碱或卵磷脂酰胆碱。

5.根据权利要求4所述的脂质体制剂，其特征在于，胆固醇包含35-50mol％的所述脂质。

6.根据权利要求4或5所述的脂质体制剂，其特征在于，脂质体膜包含中性和两性脂质，两性脂质的摩尔比例为5-40mol％，中性脂质为60-95mol％。

7.根据上述任一项或多项所述的脂质体制剂，其特征在于，脂质体的尺寸为150-500nm。

8.根据上述任一项或多项所述的脂质体制剂，其特征在于，水溶性的糖皮质激素为磷酸酯、糖苷或其硫酸酯。

9.根据权利要求8所述的脂质体制剂，其特征在于，水溶性糖皮质激素选自磷酸地塞米松、地塞米松二氢磷酸二钠、磷酸去炎松丙酮化物和磷酸脱氢皮质醇。

10.上述权利要求的任一种或多种的脂质体制剂在全身施用中的应用。

11.上述权利要求的任一种或多种的脂质体制剂在治疗炎症疾病中的应用。

12.脂质体制剂的用途，其特征在于，水溶性的糖皮质激素存在于制剂的内水相中，该制剂不含有任何两性修饰的聚合物，例如聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺，制剂能在人或动物上全身施用来治疗风湿性关节炎。

13.权利要求1-9任一项或多项所述的脂质体制剂的用途，其特征在于，它能在人或动物上全身施用来治疗炎症疾病。

14.权利要求1-9任一项或多项所述的脂质体制剂的用途，其特征在于，它能在人或动物上全身施用来治疗风湿性关节炎。