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CN108409810A - 紫杉烷类化合物糖基化衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

紫杉烷类化合物糖基化衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN108409810A CN201810296861.7A CN201810296861A CN108409810A CN 108409810 A CN108409810 A CN 108409810A CN 201810296861 A CN201810296861 A CN 201810296861A CN 108409810 A CN108409810 A CN 108409810A
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CN201810296861.7A
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陈蔚文
黄慧才
毛禹康
张毅莉
詹若挺
徐晖
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Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
Original Assignee
Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
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Abstract

本发明公开了一类紫杉烷类化合物糖基化衍生物及其制备方法和应用。具体的，本发明涉及一类紫杉烷类化合物糖基化衍生物，其溶解度均明显高于原型药物，且保持显著的抗肿瘤活性；本发明所述的制备方法反应条件温和，具有良好的区域选择性，可对紫杉烷类药物的2’‑OH进行单独修饰，也能进行2’‑OH和7‑OH双位点修饰。本发明制备的紫杉烷类糖基衍生物在保持一定抗癌活性的前提下，显著提高了水溶性，能减少有毒增溶剂的用量，实现毒副作用降低，具备临床新药开发的潜力。

Description

紫杉烷类化合物糖基化衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类紫杉烷类化合物衍生物及其制备方法和应用，属于合成化学以及药物化学领域，特别涉及一类紫杉烷类化合物糖基化衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
紫杉烷类药物作为最著名的天然抗癌药物，主要用于乳腺癌、卵巢癌及非小细胞肺癌的一线治疗，也可用于子宫颈癌、胰腺癌等多种癌症的辅助治疗，临床应用价值极高。
紫杉醇注射剂于1992年获得FDA批准，可作为化疗药物用于临床治疗癌症，其商品名为泰素其他的紫杉烷类药物，包括多烯紫杉醇和卡巴紫杉醇分别于1995年和2010年获得FDA批准用于临床癌症的治疗，国内多烯紫杉醇制剂商品名为泰索帝卡巴他赛制剂英语商品名为
然而，紫杉烷类药物水溶性极差，口服给药生物利用度低，临床使用前必须使用增溶剂将药物溶解后进行注射给药。目前，商品化紫杉醇注射液的溶剂为复合溶剂，其配方为无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)以1：1比例配制而成，临床使用前用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释5-20倍后方可使用；多烯紫杉醇注射液的复合溶剂则为无水乙醇和聚山梨酯-80(Tween-80)，比例亦为1：1，使用前也需经过同样的稀释过程。此类复合增溶剂毒性较大，其毒性主要来源于配方中的聚合物如Cremophor EL或Tween-80，Cremophor EL可引起外周神经毒性、急性超敏反应等多种不良反应，紫杉醇注射液临床使用前，必须提前为患者给药皮质激素和组胺拮抗剂，以拮抗其不良反应；Tween-80毒性不如Cremophor EL强烈，但也有一定的溶血毒性，研究指出Beagle犬注射含Tween-80的热可宁注射液后可出现过敏反应、体温下降、心率加快等症状，但注射不含Tween-80的同种药物则不出现相关症状。
此外，紫杉烷类制剂缺乏靶向性，给药后可广泛分布于人体多个组织器官中，无法集中在肿瘤部位。此外，由于紫杉醇本身具有一定毒性，靶向性的缺乏不仅限制其抗癌活性，还可能造成其他组织出现毒副作用。因此，提高药物的水溶性和靶向性是目前紫杉烷类药物开发的当务之急。
目前，除了传统的注射剂外，紫杉烷类药物在国内已经上市的新式剂型产品主要包括美国Celgene公司生产的白蛋白结合型紫杉醇(商品名)及国内绿叶制药集团生产的紫杉醇脂质体注射液(商品名)。
不论是白蛋白结合型紫杉醇还是紫杉醇脂质体制剂，在疗效方面都和传统的紫杉醇制剂没有统计学差异，其主要优势在于减小药物的毒性作用，减少不良反应，减轻患者痛苦。由此可知，就目前而言，剂型设计可改善紫杉烷类制剂的安全性，提高患者的耐受剂量，但新式剂型的制剂价格高昂，且和暂时均未纳入国家医保目录，对患者来说是不小的经济负担，因此，目前临床使用的紫杉烷类药物大部分依然是传统溶剂型的紫杉醇/多烯紫杉醇注射液。
葡萄糖是癌细胞重要的ATP来源，其繁殖需要大量葡萄糖提供能量，18F-FDG PET/CT扫描显示，癌细胞大量摄入葡萄糖，其代谢过度依赖葡萄糖和糖酵解。
目前，国外已有课题组将葡萄糖与紫杉醇连接以制备紫杉醇糖基衍生物，紫杉醇母核与葡萄糖之间的连接臂(Linker)为醚键。但是，研究指出，醚键连接的紫杉醇糖基衍生物药理活性可能会受到较大影响，酯键连接的糖基化紫杉醇衍生物细胞毒性强于醚键连接。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明目的是提供一类紫杉烷类化合物糖基化衍生物，其溶解度均明显高于原型药物，且保持显著的抗肿瘤活性。
本发明的另一个目的是提供紫杉烷类化合物糖基化衍生物的制备方法，其反应条件温和，具有良好的区域选择性。
本发明的再一个目的是提供紫杉烷类化合物糖基化衍生物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供紫杉烷类化合物糖基化衍生物，其结构式如式I-II所示：
其中，R1为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基与连接臂结合而成的基团，R2为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基与连接臂结合而成的基团。
进一步地，所述紫杉烷类化合物为紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴紫杉醇中的一种；
进一步地，所述吡喃糖基为D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-吡喃甘露糖基、D-或L-吡喃半乳糖基、D-或L-吡喃鼠李糖基、D-或L-吡喃岩藻糖基、D-或L-吡喃果糖基、D-或L-吡喃核糖胺基、N-乙酰-D-或L-吡喃葡萄糖胺基、N-乙酰-D-或L-吡喃甘露糖胺基、或者N-乙酰-D-或L-吡喃半乳糖胺基；
进一步地，所述呋喃糖基为D-或L-呋喃核糖基、D-或L-脱氧呋喃核糖基、D-或L-呋喃木糖基、D-或L-呋喃来苏糖基、D-或L-呋喃阿拉伯基、D-或L-呋喃果糖基、D-或L-呋喃古洛糖基、N-乙酰-D-或L-呋喃葡萄糖胺基、N-乙酰-D-或L-呋喃甘露糖胺基、或者N-乙酰-D-或L-呋喃半乳糖胺基；
进一步地，所述寡糖基为D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖基-β-(1→4)-吡喃葡萄糖基、D-吡喃甘露糖基-α-(1→4)-吡喃甘露糖基、D-吡喃甘露糖基-β-(1→4)-吡喃甘露糖基、D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃半乳糖基、D-吡喃葡萄糖基-β-(1→4)-吡喃半乳糖基、或者褐藻寡糖；
进一步地，所述连接臂的通式为CH3(CH2)nCOOH或HOOC-(CH2)nCOOH，其中n＝0-10。
进一步地，R1为D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、或者D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基与连接臂结合而成的基团，R2为D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、或者D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基与连接臂结合而成的基团。
优选地，R1为D-吡喃葡萄糖基或者D-呋喃阿拉伯糖基与连接臂结合而成的基团，R2为D-吡喃葡萄糖基或者D-呋喃阿拉伯糖基与连接臂结合而成的基团。
另一方面，本发明提供如上所述的紫杉烷类化合物糖基化衍生物的制备方法，按照如下反应式1、2进行：
反应式1，为式I的合成路线：
步骤a：在缩合剂和溶剂的存在下，使化合物A与紫杉醇(化合物1)反应，获得B基团取代的紫杉醇衍生物，即化合物1A；
步骤b：在催化剂、质子酸和溶剂的存在下，对步骤a所得B基团取代的紫杉醇衍生物化合物1A进行脱苄基保护反应，获得式I所示化合物；
反应式2，为式II的合成路线：
步骤c：在保护剂、碱和溶剂的存在下，使保护基团C与紫杉醇(化合物1)反应，获得2’-OH被C基团保护的紫杉醇衍生物，即化合物1B；
步骤d：在缩合剂和溶剂的存在下，使化合物A1与化合物1B反应，获得2’-OH被C基团保护、7-OH被D1基团取代的紫杉醇衍生物，即化合物1C；
步骤e：在脱保护剂和溶剂的存在下，脱去保护基团C，获得2’-OH未被保护、7-OH被D1基团取代的紫杉醇衍生物，即化合物1D；
步骤f：在缩合剂和溶剂的存在下，使化合物A2与化合物1D反应，获得7-OH被D1基团取代、2’-OH被D2基团取代的紫杉醇衍生物，即化合物1E；
步骤g：在催化剂、质子酸或溶剂的存在下，对步骤f所得的紫杉醇衍生物化合物1E进行脱苄基保护反应，获得式II所示化合物。
进一步地，反应式1中，化合物A为2-OH羧基化的、其他位置羟基被苄基保护的糖基化合物，所述羧酸通式为CH3(CH2)nCOOH或HOOC-(CH2)nCOOH，n＝0-10，所述糖基化合物为式I-II任一式所示的紫杉烷类化合物糖基化衍生物；
基团B分别为化合物A羧基端脱去一分子羟基后形成的基团；
进一步地，反应式2中，化合物A1、A2为羧基化的、其他位置羟基被苄基保护的糖基化合物，所述羧酸通式为CH3(CH2)nCOOH或HOOC-(CH2)nCOOH，n＝0-10，所述糖基化合物为式I-II任一式所示的紫杉烷类化合物糖基化衍生物；
基团D1、D2分别为化合物A1、A2羧基端脱去一分子羟基后形成的基团；
基团C为氯硅烷保护剂脱氯后的基团，所述氯硅烷保护剂选自三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)、二异丙基二氯硅烷(DIPSCl)、三异丙基氯硅烷(TIPDSCl)中的一种或多种。
进一步地，反应式1中，化合物A为2,3,4,6-O-四苄基-D-吡喃葡萄糖；
反应式2中，化合物A1、A2均为2,3,4,6-O-四苄基-D-吡喃葡萄糖；
基团C为三乙基氯硅烷脱氯后所得的基团。
进一步地，反应式1中，所述溶剂选自二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、三氯甲烷(CHCl3)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、吡啶(Pyridine)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAC)、乙醚(Et2O)、甲苯(Toluene)中的一种或多种；所述溶剂的用量为化合物1摩尔当量的5-50倍；优选用量为化合物1摩尔当量的10-20倍；
步骤a中，所述缩合剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、1-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N-环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯-苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)中的一种或多种；所述缩合剂的用量为化合物1摩尔当量的0.01-5倍；优选用量为化合物1摩尔当量的1-2.5倍；
步骤b中，所述质子酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或多种；所述质子酸的用量为化合物1A摩尔当量的5-50倍；优选用量为化合物1A摩尔当量的10-20倍；所述催化剂选自钯/碳(Pd/C)、钯黑(Pd black)、钌/碳(Ru/C)、兰尼镍(Ni(R))及其合金、氧化铂(PtO2)、(三)三苯基膦氯化铑(RhCl(PPh3)3)、羰基-(二)三苯基膦氯化铱(IrClCO(PPh3)2)、中的一种或多种；所述催化剂的用量为化合物1A摩尔当量的0.1-10倍；优选用量为化合物1A摩尔当量的5-8倍；
反应式1中，所述各步骤反应时间为0-72小时；优选为12-36小时；
反应式1中，所述各步骤反应温度为0-100℃；优选为18-28℃；更优选为室温；
步骤a中，缩合剂优选为DMAP+DCC，溶剂优选为四氢呋喃，反应时间优选为24h，反应温度优选为室温；
步骤b中，催化剂优选为Pd/C，质子酸优选为乙酸，反应时间优选为24h，反应温度优选为室温；
进一步地，反应式2中，所述溶剂选自二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、三氯甲烷(CHCl3)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、吡啶(Pyridine)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAC)、乙醚(Et2O)、甲苯(Toluene)中的一种或多种；所述溶剂的用量为化合物1摩尔当量的5-50倍；优选用量为化合物1摩尔当量的10-20倍；
步骤c中，所述保护剂为氯硅烷保护剂，选自三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)、二异丙基二氯硅烷(DIPSCl)、三异丙基氯硅烷(TIPDSCl)中的一种或多种；所述保护剂的用量为化合物1摩尔当量的0.01-5倍；优选用量为化合物1摩尔当量的1.5-2.5倍；
步骤d中，所述缩合剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、1-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N-环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯-苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)中的一种或多种；所述缩合剂的用量为化合物1B摩尔当量的0.01-5倍；优选用量为化合物1B摩尔当量的1.5-2.5倍；
步骤e中，所述脱保护剂选自四甲基氟化铵(TMAF)、四乙基氟化铵(TEAF)、四丁基氟化铵(TBAF)中的一种或多种；所述脱保护剂的用量为化合物1C摩尔当量的0.01-5倍；优选用量为化合物1C摩尔当量的1-2倍；
步骤f中，所述缩合剂选自4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯-苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐中的一种或多种；所述缩合剂的用量为化合物1D摩尔当量的0.01-5倍；优选用量为化合物1D摩尔当量的1.5-3倍；
步骤g中，所述质子酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或多种；所述质子酸的用量为化合物1E摩尔当量的10-150倍；优选用量为化合物1E摩尔当量的80-120倍；所述催化剂选自钯/碳(Pd/C)、钯黑(Pd black)、钌/碳(Ru/C)、兰尼镍(Ni(R))及其合金、氧化铂(PtO2)、(三)三苯基膦氯化铑(RhCl(PPh3)3)、羰基-(二)三苯基膦氯化铱(IrClCO(PPh3)2)、中的一种或多种；所述催化剂的用量为化合物1E摩尔当量的0.1-20倍；优选用量为化合物1E摩尔当量的10-15倍；
反应式2中，所述各步骤反应时间为0-72小时；优选为12-36小时；
反应式2中，所述各步骤反应温度为0-100℃；优选为18-28℃；更优选为室温；
步骤c中，保护剂优选为TESCl，溶剂优选为二氯甲烷，反应时间优选为4h，反应温度优选为室温；
步骤d中，缩合剂优选为DMAP+DCC，溶剂优选为四氢呋喃，反应时间优选为24h，反应温度优选为室温；
步骤e中，脱保护剂优选为TBAF，溶剂优选为四氢呋喃，反应时间优选为6h，反应温度优选为室温；
步骤f中，缩合剂优选为DMAP+DCC，溶剂优选为四氢呋喃，反应时间优选为24h，反应温度优选为室温；
步骤g中，催化剂优选为Pd/C，质子酸优选为乙酸，该步骤中乙酸可同时作为溶剂存在，反应时间优选为72h，反应温度优选为室温；
再一方面，本发明提供如上所述的紫杉烷类化合物糖基化衍生物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述恶性肿瘤为肺癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明涉及一类紫杉烷类化合物的糖基化衍生物，包括紫杉醇/多烯紫杉醇/卡巴紫杉醇的单羟基取代糖基化衍生物和紫杉醇/多烯紫杉醇的双羟基取代糖基化衍生物。
本发明制备的紫杉烷类糖基衍生物在多种常用注射介质中溶解度均明显高于原型药物。本发明制备方法反应条件温和，具有良好的区域选择性，在不对2’-OH进行保护的前提下，紫杉烷类药物的修饰位点仅为2’-OH，若对7-OH进行修饰，则应先对2’-OH进行保护，即可对紫杉烷类药物的2’-OH进行单独修饰，也能进行2’-OH和7-OH双位点修饰。
本发明制备的紫杉烷类糖基衍生物在保持一定抗癌活性的前提下，显著提高了水溶性，能减少有毒增溶剂的用量，实现毒副作用降低，具备临床新药开发的潜力。
附图说明
图1(a)是本发明实施例1所得产物式I(A)的核磁共振氢谱图。
图1(b)是本发明实施例1所得产物式I(A)的质谱图。
图2(a)是本发明实施例2所得产物式II(A)的核磁共振氢谱图。
图2(b)是本发明实施例2所得产物式II(A)的质谱图。
具体实施方式
紫杉烷类水溶性极差，临床应用需使用有毒增溶剂如Cremophor EL、Tween-80等进行溶解后方可给药，导致药物毒副作用明显。此外，研究指出，癌细胞葡萄糖代谢加剧，葡萄糖大量消耗，由此可知癌细胞可通过葡萄糖的摄取和能量的重构，从而为自身提供足够的能量，因此，糖基化可能是抗癌药物一个潜在的修饰策略。
本论文基于紫杉醇的构效关系和癌细胞葡萄糖代谢加剧的理论基础，制备了紫杉烷侧链2’-OH单取代糖基衍生物及2’、7-OH双取代糖基衍生物，在提高溶解度的同时，保持一定的抗癌活性，克服紫杉烷类药物溶解度差的弊端。
本发明各产物的通式如下：
本发明产物可分为药物本体、连接臂、糖基三部分，药物本体为紫杉醇、多烯紫杉醇或卡巴紫杉醇，R1为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基与连接臂结合而成的基团，R2为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基与连接臂结合而成的基团。连接臂的通式为CH3(CH2)nCOOH或HOOC-(CH2)nCOOH，其中n＝0-10。
式I的合成路线如下：
式I为紫杉烷2’-OH单位点修饰的糖基化衍生物。
式II的合成路线如下：
其中，式II为紫杉烷2’-OH、7-OH双位点修饰的糖基化衍生物。
以下实施例中的试剂及溶剂一般来自商业来源，例如萨恩化学技术(上海)有限公司，或通过本领域技术人员所熟知的方法即可制备；所用薄层层析硅胶板购自烟台江友硅胶开发有限公司；所用质谱仪器型号为Thermo TSQ QuantumTM Access MAX三重四极杆质谱仪；所用核磁仪器型号为Bruker 400MHz超导核磁共振波谱仪
下列实施例用于进一步说明本发明，但不构成对本发明的限制。
实施例1
化合物A的制备：称取2,3,4,6-O-四苄基-D-吡喃葡萄糖(1.62g，3mmol)溶于二氯甲烷，加入丁二酸酐(1.51g，15mmol)和DMAP(366.5mg，3mmol)，室温搅拌16h，0.1M盐酸萃取三次，取有机相，真空除去溶剂，二氯甲烷复溶后硅胶柱纯化得化合物A(1.99g，yield103.8％)；
化合物1A的制备：称取紫杉醇(1.11g，1.3mmol)溶于四氢呋喃，加入化合物A(1.25g，1.95mmol)、DMAP(79.4mg，0.65mmol)和DCC(536.5mg，2.6mmol)，氮气保护下室温搅拌24h，真空除去溶剂，二氯甲烷复溶后硅胶柱纯化得化合物1A(1.09g，yield 57.1％)；
式I(A)的制备：称取化合物1A(1.09g，0.74mmol)溶于甲醇，加入10％Pd/C(472.5mg，4.44mmol)、冰乙酸(甲醇：冰乙酸体积比＝1：1)，氢气条件下室温搅拌24h，真空除去溶剂，乙酸乙酯复溶后硅胶柱纯化得式I(A)。
式I(A)的鉴定：以核磁共振氢谱与质谱鉴定所得产物式I(A)，所得核磁共振氢谱图如图1(a)所示；所得质谱图如图1(b)所示；具体所得结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝8.7Hz,1H),8.02–7.97(m,2H),7.89–7.83(m,2H),7.74(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,2H),7.59–7.43(m,8H),7.21(p,J＝4.4Hz,1H),6.31(s,1H),5.95(d,J＝3.5Hz,1H),5.85(q,J＝7.9,7.1Hz,1H),5.58(td,J＝8.6,5.6Hz,1H),5.46–5.33(m,2H),5.11(t,J＝5.6Hz,1H),5.04(dd,J＝10.2,5.3Hz,1H),4.94(dd,J＝17.3,6.2Hz,3H),4.65(d,J＝3.2Hz,1H),4.49(t,J＝5.8Hz,1H),4.17–4.08(m,1H),3.64–3.54(m,2H),3.48(ddd,J＝18.3,10.2,4.7Hz,3H),3.21(td,J＝9.1,5.7Hz,1H),2.69(qt,J＝9.6,5.2Hz,4H),2.51(p,J＝1.8Hz,2H),2.26(s,3H),2.11(s,3H),1.99(s,2H),1.78(d,J＝4.9Hz,3H),1.51(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H),1.03(d,J＝10.2Hz,6H)。
ESI-MS：m/z 1138.05[M+Na+]。
结果表明式I(A)合成成功。
实施例2
化合物A的制备：称取2,3,4,6-O-四苄基-D-吡喃葡萄糖(1.62g，3mmol)溶于二氯甲烷，加入丁二酸酐(1.51g，15mmol)和DMAP(366.5mg，3mmol)，室温搅拌16h，0.1M盐酸萃取三次，取有机相，真空除去溶剂，二氯甲烷复溶后硅胶柱纯化得化合物A(1.99g，yield103.8％)；
化合物1B的制备：称取紫杉醇(256.2mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷，加入TESCl(90.4mg，0.6mmol)和咪唑(40.8mg，0.6mmol)，室温搅拌4h，真空除去溶剂，二氯甲烷复溶后硅胶柱纯化得化合物1B(190.7mg，yield 65.6％)；
化合物1C的制备：称取化合物1B(190.7mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃，加入化合物A(256.3mg，0.4mmol)、DMAP(24.4mg，0.2mmol)和DCC(82.5mg,0.4mmol)，氮气保护下室温搅拌24h，真空除去溶剂，二氯甲烷复溶后硅胶柱纯化得化合物1C(164.9mg，yield52.8％)；
化合物1D的制备：称取化合物1C(164.9mmol，0.1mmol)溶于四氢呋喃，加入TBAF(1mol/L THF溶液，124μL，0.12mmol)，室温搅拌6h，真空除去溶剂，二氯甲烷复溶后硅胶柱纯化得化合物1D(102.4mg，yield 66.3％)；
化合物1E的制备：称取化合物1D(102.4mg，0.07mmol)溶于四氢呋喃，加入化合物A(89.1mg，0.14mmol)、DMAP(17.1mg，0.14mmol)和DCC(42.9mg，0.21mmol)，氮气保护下室温搅拌24h，真空除去溶剂，二氯甲烷复溶后硅胶柱纯化得化合物1E(79.3mg，yield 54.7％)；
式II(A)的制备：称取化合物1E(79.3mg，0.04mmol)溶于冰乙酸，加入10％Pd/C催化剂(51.1mg，0.48mmol)，氢气条件下40℃搅拌24h，真空除去溶剂，二氯甲烷复溶后硅胶柱纯化得式II(A)(44.3mg，yield 84.6％)。
式II(A)的鉴定：以核磁共振氢谱与质谱鉴定所得产物式II(A)，所得核磁共振氢谱图如图2(a)所示；所得质谱图如图2(b)所示；具体所得结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,2H),7.86(d,J＝7.4Hz,2H),7.79–7.65(m,3H),7.59–7.40(m,7H),7.20(s,1H),5.93(t,J＝39.3Hz,4H),5.57–5.25(m,5H),5.17–4.90(m,7H),4.75(s,1H),4.50(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),3.74–3.39(m,9H),3.19(t,J＝8.2Hz,2H),2.63(d,J＝49.6Hz,8H),2.18(d,J＝57.1Hz,6H),1.95(d,J＝32.9Hz,2H),1.68(d,J＝25.8Hz,8H),1.25(d,J＝8.9Hz,7H),1.00(d,J＝18.5Hz,6H)。
ESI-MS：m/z 1379.29[M+H+]。
结果表明式II(A)合成成功。
效果试验例1
水溶性评价
色谱条件：Waters e2695高效液相色谱仪；C-18反相色谱柱(200X 4.6mm，Lubex)；流动相乙腈-水(乙腈：50％→60％→50％，水：50％→40％→50％)；检测波长227nm；进样量10μL，UV检测器检测，样品进样前均经0.22μm滤过。
溶解介质为纯水、5％葡萄糖溶液及生理盐水，精密称取10mg待测物于10mL相应溶剂中，25℃振摇72h，静置，取1mL澄清溶液，10000rpm离心10min，取上清液，HPLC进样测定，记录峰面积并计算待测物在溶剂中的饱和浓度(μg/mL)，结果如表1所示。
表1饱和浓度(μg/mL)测试结果
待测物 纯水 5％葡萄糖溶液 生理盐水
式I(A) 19.93±4.07 17.85±0.28 17.83±0.09
式II(A) 38.97±5.66 34.78±4.22 36.72±2.05
紫杉醇 <1 <1 <1
注：式I(A)标准曲线为y＝10249x–831.17,R2＝1，式II(A)标准曲线为y＝6148.4x-49628，R2＝0.999，紫杉醇含量低于检测限，无法检出。
根据文献(T.Mandai,et al,HETEROCYCLES,2000,54(2):561-566)报道，紫杉醇在纯水中的溶解度为0.4μg/mL，由表1可见，单位点与双位点糖基化的紫杉醇的水溶性及在常用注射介质中的溶解度均比原型药物有显著提高。
效果试验例2
细胞毒性评价
MTT法测定各化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用，实验中各化合物最高浓度为1μM，向下稀释1000倍，共设6个浓度梯度，细胞加药处理时间72h，结果如表2所示。
表2细胞毒性测试结果
待测物 IC50(nM)
式I(A) 148.75
式II(A) 395.31
紫杉醇 30.52
各化合物对人乳腺癌细胞均具有明显抑制作用，由表2可见，其中紫杉醇本体药物细胞毒性最强。糖基衍生物由于以前体药物形式发挥作用，需通过代谢过程方能起效，故细胞毒性低于本体药物。
本发明并不局限于上述实施方式，如果对本发明的各种改动或变型不脱离本发明的精神和范围，倘若这些改动和变型属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变动。

Claims (10)

1.紫杉烷类化合物糖基化衍生物，其特征在于，结构式如式I-II所示：
其中，R1为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基与连接臂结合而成的基团，R2为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基与连接臂结合而成的基团。
2.根据权利要求1所述的紫杉烷类化合物糖基化衍生物，其特征在于：
所述紫杉烷类化合物为紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴紫杉醇中的一种；
所述吡喃糖基为D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-吡喃甘露糖基、D-或L-吡喃半乳糖基、D-或L-吡喃鼠李糖基、D-或L-吡喃岩藻糖基、D-或L-吡喃果糖基、D-或L-吡喃核糖胺基、N-乙酰-D-或L-吡喃葡萄糖胺基、N-乙酰-D-或L-吡喃甘露糖胺基、或者N-乙酰-D-或L-吡喃半乳糖胺基；
所述呋喃糖基为D-或L-呋喃核糖基、D-或L-脱氧呋喃核糖基、D-或L-呋喃木糖基、D-或L-呋喃来苏糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、D-或L-呋喃果糖基、D-或L-呋喃古洛糖基、N-乙酰-D-或L-呋喃葡萄糖胺基、N-乙酰-D-或L-呋喃甘露糖胺基、或者N-乙酰-D-或L-呋喃半乳糖胺基；
所述寡糖基为D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖基-β-(1→4)-吡喃葡萄糖基、D-吡喃甘露糖基-α-(1→4)-吡喃甘露糖基、D-吡喃甘露糖基-β-(1→4)-吡喃甘露糖基、D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃半乳糖基、D-吡喃葡萄糖基-β-(1→4)-吡喃半乳糖基、或者褐藻寡糖；
所述连接臂的通式为CH3(CH2)nCOOH或HOOC-(CH2)nCOOH，其中n＝0-10。
3.根据权利要求1所述的紫杉烷类化合物糖基化衍生物，其特征在于：
R1为D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、或者D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基与连接臂结合而成的基团，R2为D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、或者D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基与连接臂结合而成的基团。
4.根据权利要求1所述的紫杉烷类化合物糖基化衍生物，其特征在于：
R1为D-吡喃葡萄糖基或者D-呋喃阿拉伯糖基与连接臂结合而成的基团，R2为D-吡喃葡萄糖基或者D-呋喃阿拉伯糖基与连接臂结合而成的基团。
5.权利要求1所述的紫杉烷类化合物糖基化衍生物的制备方法，其特征在于，按照如下反应式1、2进行：
反应式1，为式I的合成路线：
步骤a：在缩合剂和溶剂的存在下，使化合物A与紫杉醇(化合物1)反应，获得B基团取代的紫杉醇衍生物，即化合物1A；
步骤b：在催化剂、质子酸和溶剂的存在下，对步骤a所得B基团取代的紫杉醇衍生物化合物1A进行脱苄基保护反应，获得式I所示化合物；
反应式2，为式II合成路线：
步骤c：在保护剂、碱和溶剂的存在下，使保护基团C与紫杉醇(化合物1)反应，获得2’-OH被C基团保护的紫杉醇衍生物，即化合物1B；
步骤d：在缩合剂和溶剂的存在下，使化合物A1与化合物1B反应，获得2’-OH被C基团保护、7-OH被D1基团取代的紫杉醇衍生物，即化合物1C；
步骤e：在脱保护剂和溶剂的存在下，脱去保护基团C，获得2’-OH未被保护、7-OH被D1基团取代的紫杉醇衍生物，即化合物1D；
步骤f：在缩合剂和溶剂的存在下，使化合物A2与化合物1D反应，获得7-OH被D1基团取代、2’-OH被D2基团取代紫杉醇衍生物，即化合物1E；
步骤g：在催化剂、质子酸或溶剂的存在下，对步骤f所得的紫杉醇衍生物化合物1E进行脱苄基保护反应，获得式II所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
反应式1中，化合物A为2-OH羧基化的、其他位置羟基被苄基保护的糖基化合物，所述羧酸通式为CH3(CH2)nCOOH或HOOC-(CH2)nCOOH，n＝0-10，所述糖基化合物为式I-II任一式所示的紫杉烷类化合物糖基化衍生物；
基团B为化合物A羧基端脱去一分子羟基后形成的基团；
反应式2中，化合物A1、A2为羧基化的、其他位置羟基被苄基保护的糖基化合物，所述羧酸通式为CH3(CH2)nCOOH或HOOC-(CH2)nCOOH，n＝0-10，所述糖基化合物为式I-II任一式所示的紫杉烷类化合物糖基化衍生物；
基团D1、D2分别为化合物A1、A2羧基端脱去一分子羟基后形成的基团；
基团C为氯硅烷保护剂脱氯后的基团，所述氯硅烷保护剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、二异丙基二氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
反应式1中，化合物A为2,3,4,6-O-四苄基-D-吡喃葡萄糖；
反应式2中，化合物A1、A2为2,3,4,6-O-四苄基-D-吡喃葡萄糖；
基团C为三乙基氯硅烷脱氯后所得的基团。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
反应式1中，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、吡啶、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、甲苯中的一种或多种；所述溶剂的用量为化合物1摩尔当量的5-50倍；
步骤a中，所述缩合剂选自4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯-苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐中的一种或多种；所述缩合剂的用量为化合物1摩尔当量的0.01-5倍；
步骤b中，所述质子酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或多种；所述质子酸的用量为化合物1A摩尔当量的5-50倍；所述催化剂选自钯/碳、钯黑、钌/碳、兰尼镍及其合金、氧化铂、(三)三苯基膦氯化铑、羰基-(二)三苯基膦氯化铱中的一种或多种；所述催化剂的用量为化合物1A摩尔当量的0.1-10倍；
反应时间为0-72小时；
反应温度为0-100℃；
反应式2中，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、吡啶、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、甲苯中的一种或多种；所述溶剂的用量为化合物1摩尔当量的5-50倍；
步骤c中，所述保护剂为氯硅烷保护剂，选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、二异丙基二氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或多种；所述保护剂的用量为化合物1摩尔当量的0.01-5倍；
步骤d中，所述缩合剂选自4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯-苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐中的一种或多种；所述缩合剂的的用量为化合物1B摩尔当量的0.01-5倍；
步骤e中，所述脱保护剂选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵中的一种或多种；所述脱保护剂的用量为化合物1C摩尔当量的0.01-5倍；
步骤f中，所述缩合剂选自4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯-苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐中的一种或多种；所述缩合剂的用量为化合物1D摩尔当量的0.01-5倍；
步骤g中，所述质子酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或多种；所述质子酸的用量为化合物1E摩尔当量的10-150倍；所述催化剂选自钯/碳、钯黑、钌/碳、兰尼镍及其合金、氧化铂、(三)三苯基膦氯化铑、羰基-(二)三苯基膦氯化铱中的一种或多种；所述催化剂的用量为化合物1E摩尔当量的0.1-20倍；
反应时间为0-72小时；
反应温度为0-100℃。
9.权利要求1所述的紫杉烷类化合物糖基化衍生物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述恶性肿瘤为肺癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌。
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