[go: up one dir, main page]

CN1200945C - 氨基醇酰化方法 - Google Patents

氨基醇酰化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1200945C
CN1200945C CNB99800748XA CN99800748A CN1200945C CN 1200945 C CN1200945 C CN 1200945C CN B99800748X A CNB99800748X A CN B99800748XA CN 99800748 A CN99800748 A CN 99800748A CN 1200945 C CN1200945 C CN 1200945C
Authority
CN
China
Prior art keywords
organic solvent
organic
sphingosine
mixture
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB99800748XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1272112A (zh
Inventor
P·G·韦伯
E·迪沃鲁姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Goldschmidt GmbH
Original Assignee
COSMFFORM BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by COSMFFORM BV filed Critical COSMFFORM BV
Publication of CN1272112A publication Critical patent/CN1272112A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1200945C publication Critical patent/CN1200945C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/68—Sphingolipids, e.g. ceramides, cerebrosides, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明公开了使用酰基卤素形式有机酸的改进的氨基醇N-酰化方法，其中酰化作用在另外存在水的情况下在有机溶剂中发生。

Description

氨基醇酰化方法
发明领域
本发明涉及氨基醇酰化作用领域。
发明背景
神经酰胺(ceramide)是皮肤上层角质层的主要脂成分。此皮肤层有重要的屏障功能，即外界化合物通常被挡在外面同时控制了皮肤的水分丢失。神经酰胺例如因为其对皮肤的保温效应而应用于化妆品。
通常，用于化妆品的神经酰胺从天然来源得到，或者通过化学合成途径或借助发酵和化学合成结合的方法得到，优选后一种途径，因为潜在有害的感染因子可能存在于哺乳动物来源中。
各种合成神经酰胺的方法在本领域已知。最频繁使用的方法涉及鞘氨醇碱(sphingoid base)和适当脂肪酸成分作为起始材料。由此将脂肪酸成分通过酰胺键与鞘氨醇碱的氨基连接。
WO 93/20038描述了氨基醇的酰化作用，其中脂肪酸与作为混合酐的氨基连接。对于此反应，必须使用在基本上无水条件下形成的混合酐。
Philippe等(Int.J.Cosm.Sci.17，133-146，1995)描述了一种酰化方法，其中使用四氢呋喃(TNF)作为溶剂并使用三乙胺作为有机碱将脂肪酸与作为酰基卤素(acid halogenide)的氨连接。在此方法中，连接反应也在非水环境下发生。
在那些一种或两种起始化合物作为含水物质传递的情况下，对非水条件的需求是重要的缺点。例如，在鞘氨醇碱包含在源于微生物发酵方法的湿晶体饼内的情况下就是这样。
上述方法的另一缺点是它们只产生中等产量。
也已知另一种使用溶剂系统的酰化方法，其中THF与等体积50％NaAc溶液混合(见EP 212400)。尽管水存在于此系统中，但也需要高盐浓缩液的存在。高盐溶缩液是不利的，因为它是昂贵的并且增加废料。
因此，需要应用一种酰化方法，其中鞘氨醇碱反应不需要在基本上不含水的条件下进行，另外不需要高盐浓缩液，并且此方法能得到比目前已知方法更高的产量。
发明描述
本发明公开了使用酰卤形式脂肪酸的氨基醇酰化方法，其中连接反应在另外存在水的情况下在有机溶剂中发生。
水存在于反应物中的事实有几个重要优点。例如，不必须在将氨基醇用于酰化过程之前干燥氨基醇。在氨基醇如鞘氨醇碱借助微生物发酵得到或作为水性环境中发生的反应产物得到时，这一点尤为有利。另外，操作的pH可以使用简单矿物碱如NaOH有效地控制，而不需要潜在有害的有机碱。
本发明方法也不需要象EP 212400中公开的方法那样使用高盐浓缩液，更不需要象WO 93/20038中公开的方法那样使用化学计量数量的辅助化学品。另一重要优点是通过用水简单洗有机相然后通过共沸去除水并结晶从有机相回收酰化反应产物。出乎意料地，本发明方法以比WO 93/20038中或Phlilippe等得到的产量高得多的产量提供酰化氨基醇。另外，产品纯度高，即不含有不利的副产品，因为O-酰化仅有非常小程度的发生。
在本发明方法中，用具有化学式RCOOH的有机酸酰化氨基醇，有机酸以酰卤形式存在，所述方法包括以下步骤：
在相对于1倍体积有机溶剂存在0.01-10倍体积水的情况下，将氨基醇或其盐悬浮或溶解于有机溶剂中。
将有机酰卤以纯化合物或者以溶液或悬浮液形式加入用于悬浮氨基醇的有机溶剂中，同时将pH保持于约5-12范围内的数值，
搅拌所形成的混合物直至氨基醇转化为N-酰化化合物，
从有机相回收N-酰化氨基醇。
在具有化学式RCOOH的有机酸中，R是氢；非必需地非饱和的、非必需地取代的、非必需地含有一个或多个杂原子的有至多55个碳原子的直链或支链烷基；非必需地非饱和的、非必需地取代的、非必需地含有一个或多个杂原子的C5-8环烷基；非必需地取代的芳基或杂芳基；或非必需地取代的苯甲基。
在本发明优选实施方案中，烷基中非必需地插入氧原子或内部酯基。在本发明另一优选实施方案中，烷基有1-50个碳原子、更优选地10-50个碳原子、更优选地15-45个碳原子。
上述基团的优选取代基是羟基，特别是α-羟基。
在本发明优选实施方案中，具有化学式RCOOH的有机酸是己酸、辛酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、27-硬脂酰氧-二十七碳酸、27-亚油酰氧-二十七碳酸、α-羟基硬脂酸、乳酸、视黄酸、水杨酸或阿魏酸。
任选的羟基的保护基团在本领域内众所周知，并且可以从Greene，T.(1981)有机合成中的保护性基团(John Wiley&Sons；New York)中公开的适当基团中选取。在本发明的一个实施方案中，羟基以乙酯或甲氧基甲酯形式得到保护。
在本发明的另一实施方案中，通过首先连接在对应于未来羟基处含有卤素基团的酰卤，随后在连接后将卤素基团转化为氧功能基团(oxygen function)如乙酸基提供羟基。卤素基团向氧功能基团的转化和随后氧功能基团向羟基的转化使用常用方法方便地实现。优选地，卤素基团是溴基团。
本发明也包括使用相关有机酸的混合物的选择，例如带有具不同链长和/或不同不饱和程度的烷基的脂肪酸混合物。
在本发明另一优选实施方案中，氨基醇是具以下化学式的鞘氨醇碱或其盐：
R′-A-CH(OR)-C(NH2)-CH2-OR″
其中：
R′是有10-22个碳原子的直链或支链烷基，可以非必需地包含一个或多个双键和/或可以非必需地被取代，优选非必需地被一个或多个羟基取代，优选地是有12-18个碳原子的直链烷基，更优选地是有13个碳原子的直链烷基，并且
R″是氢或糖如己糖或戊糖部分(非必需地与另一糖部分连接)，优选地是氢或葡萄糖或半乳糖部分，
A是CH2-CH2，CH＝CH或CH2-C(H)OR，并且
R是氢或有1-3个碳原子的酰基，优选地是氢或乙酰基。
用于本发明方法的鞘氨醇碱优选地是鞘氨醇(sphingosine)、二氢鞘氨醇(sphinganine)或植物鞘氨醇(phytosphingosine)。更优选地，鞘氨醇碱是植物鞘氨醇。
在本发明特别优选的实施方案中，植物鞘氨醇通过来自微生物发酵例如酵母Pichia ciferri的四乙酰植物鞘氨醇的脱乙酰化得到。也可以使用通过四乙酰植物鞘氨醇的部分脱乙酰化得到的乙酰植物鞘氨醇。本发明有利地允许植物鞘氨醇或部分脱乙酰化的乙酰植物鞘氨醇直接用于本发明的酰化方法，而不需使用中间的回收和/或干燥步骤。
对于鞘氨醇碱的盐类，优选的是盐酸或硫酸盐类。
用于连接反应的有机溶剂可以是任何引起氨基醇充分溶解的溶剂，即完全溶解或溶解到使氨基醇随后与酰卤充分反应。优选地，有机溶剂是卤代烃、酯、醚、酮、链烷、芳香烃或芳香醇。更优选地，有机溶剂是不引起过氧化物形成的溶剂。甚至更优选地，有机溶剂不是以任何混合比都能与水混溶的溶液。甚至更优选地，有机溶剂是甲酸、乙酸或丙酸的烷基酯，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。最优选地，有机溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。使用乙酸的烷基酯有优点，即这些溶剂容易从操作中回收并选择性地再利用，它们是廉价的并且无过氧化物前体。
在本发明方法中，将氨基醇在另外存在水的情况下悬浮于有机溶剂中。水可以在将氨基醇悬浮于有机溶剂的过程中或之后加入或可以源于氨基醇来源，或者两种情况都可。可以存在于氨基醇在有机溶剂中的悬浮液或溶液中的水量可以是有机溶剂体积的0.01-10倍。优选地，水量是有机溶剂体积的0.1-0.5倍。水量的上限通常将根据技术原理决定，例如根据反应容器体积决定。
氨基醇存在于有机溶剂-水混合物中的浓度可以是1-900g/l，优选地25-250g/l。
在本发明方法随后的步骤中，在搅拌的情况下将酰卤加入氨基醇-有机溶剂-水混合物中，其中酰卤可以以纯化合物或以溶液或悬浮液形式加入用于悬浮氨基醇的有机溶剂中。
在本发明优选实施方案中，酰卤是酰氯(acid chloride)。
本发明也包括通过使上述适当有机酸与卤化剂反应原位制备酰卤的选择。适当卤化剂是三氯化磷或亚硫酰氯。
通常以摩尔等量或比氨基醇量稍过量的摩尔量将酰卤加入氨基醇-有机溶剂-水混合物中。
当将酰卤加入氨基醇-有机溶剂-水悬浮液时，反应混合物的pH通过有限制地加入碱保持于5-12范围内、优选地6-11范围的数值。本发明有利地允许使用简单矿物碱如NaOH进行pH的控制。为了在连接过程中将pH保持在稳定水平，也可以加入诸如碳酸钠或碳酸钾的部分碱。
连接反应过程中的温度可方便地保持在允许混合物充分搅拌的数值。连接过程中的温度也可能取决于所用溶剂的沸点。沸点越高，可以使用的温度越高。通常，对于制备具有低溶解度的N-酰化氨基醇如某些神经酰胺，温度保持在40-80℃的数值。
对反应混合物进行足够时间的搅拌以使氨基醇基本上完全地转化为N-酰化化合物。转化程度可用本领域众所周知的方法如薄层层析、NMR光谱、HPLC等检测。通常基本上完全的转化在约30-60分钟时间后得到。在没得到完全转化的情况下，可以加入额外的酰氯。
在本发明的一个实施方案中，将在连接步骤后、在与用于连接阶段的溶剂相同的有机溶剂中将存在于有机酸RCOOH的R基团上的卤素取代基转化为氧功能基团。
使用标准技术从有机相回收本发明方法中制备的N-酰化氨基醇。回收过程通常是简单的过程，包括用水洗有机相并蒸馏出水-溶剂共沸物。
简而言之，完成反应后，将反应混合物的温度增加到正好在混合物沸点下的数值。除去水层并选择性地用水洗有机层。蒸馏出水-溶剂共沸物。选择性地，可以采用热过滤步骤以除去固体颗粒和/或采用活性碳处理以脱色。通过冷却和结晶产物过滤从有机相回收产物。
用本发明方法制备的N-酰化氨基醇优选地是神经酰胺、脑苷脂、视黄酰基-鞘氨醇碱、水杨酰基-鞘氨醇碱或短链α-羟基酰基-鞘氨醇碱。这些化合物优选地应用于化妆品或皮肤学组合物。
实施例1  N-硬脂酰基-植物鞘氨醇的制备
在装有机械搅拌器、pH电极、回流浓缩器和氮入口的加套1L反应器中于氮气条件下对50g植物鞘氨醇(纯度95.4％)、700ml乙酸异丙酯和100ml水的悬浮液进行搅拌，同时通过将50℃水泵过套中使反应混合物保持在50℃。用9.5ml 36％的盐酸将pH调节至7.1。在连接过程中，如果需要，可借助pH控制系统和电子管通过加入25％氢氧化钠将pH保持在7+/-0.2。
在
Figure C9980074800101
小时时期内，在将温度保持在50℃的同时，从滴液漏斗加入55ml(48.42g)硬脂酰氯和50ml乙酸异丙酯的混合物。得到悬浮液。用25ml乙酸异丙酯洗滴液漏斗。于50℃连续搅拌0.5小时。TLC(使用氯仿/甲醇：9/1作为洗脱液，乙醇中的5％phosphormolybdenicacid用于脂类检测)表明不存在植物鞘氨醇。
通过将水温提高到80℃将混合物加热至77℃，并且停止搅拌以使之分层。移出水层以及一些中间层。用100ml水于77℃搅拌有机层并使之分层。将水层与开始的水层混合并用50ml乙酸异丙酯热抽提。将有机层加入开始的有机层并蒸馏出混合物，同时在移出水层之后将蒸馏物返回反应器。在约0.5L蒸馏物后，液体温度变为82℃(蒸气72℃)并且移出26ml水。
在轻轻搅拌的同时让混合物过夜冷却至19℃，然后通过玻璃(G4)滤器过滤。在用于放回滤饼的部分中用200ml乙酸异丙酯洗反应器。用另外100ml乙酸异丙酯洗滤饼，并且在35℃气流下干燥湿滤饼(198g)。于40℃真空下进一步干燥，得到87.5g N-硬脂酰基-植物鞘氨醇。产率是91％。
实施例2  N-硬脂酰基-植物鞘氨醇的制备
在装有机械搅拌器、pH电极、回流浓缩器和氮入口的加套1L反应器中于氮气条件下对50g植物鞘氨醇、750ml乙酸异丙酯和100ml水的悬浮液进行搅拌，同时通过将50℃水泵过套中使反应混合物保持在50℃。在连接阶段，如果需要，可借助pH控制系统和电子管通过加入25％氢氧化钠将pH保持在7。
在
Figure C9980074800111
小时时期内，在将温度保持在50℃的同时，从滴液漏斗加入55ml(48.42g)硬脂酰氯和50ml乙酸异丙酯的混合物。在加入约40ml混合物时，pH下降到7并且开始pH控制。用5ml乙酸异丙酯洗滴液漏斗。于50℃连续搅拌0.5小时并且TLC表明不存在植物鞘氨醇。
通过将水温提高到80℃将混合物加热至76℃，并且停止搅拌以使之分层。移出水层以及一些中间层。用100ml水于80℃搅拌有机层并使之分层。用100ml乙酸异丙酯热抽提水层。将有机层加入开始的有机层并蒸馏出混合物，同时在移出水层之后将蒸馏物返回反应器。在约0.4L蒸馏物后，液体温度变为84℃并且移出了2ml水。
在轻轻搅拌的同时让混合物过夜冷却至19℃(于78℃开始结晶)，然后通过玻璃(G3)滤器过滤。在用于放回滤饼的部分中用乙酸异丙酯洗反应器(共300ml)。35℃气流下干燥湿滤饼(156g)。真空下进一步干燥，得到88g纯度98％的N-硬脂酰基-植物鞘氨醇。产率是98％。
实施例3  N-油酰基-植物鞘氨醇的制备
在装有机械搅拌器、pH电极、回流浓缩器和氮入口的加套1L反应器中于氮气条件下对50g植物鞘氨醇、750ml乙酸异丙酯和100ml水的悬浮液进行搅拌，同时通过将50℃水泵过套中使反应混合物保持在50℃。用10ml 36％的盐酸将pH调节至7。在连接阶段，如果需要，可借助pH控制系统和电子管通过加入25％氢氧化钠将pH保持在7。
在1.25小时时期内，在将温度保持在50℃的同时，从滴液漏斗加入55ml油酰氯和50ml乙酸异丙酯的混合物。用5ml乙酸异丙酯洗滴液漏斗。于50℃连续搅拌0.5小时并且TLC表明不存在植物鞘氨醇。
通过提高水温将混合物加热至76℃，并且停止搅拌以使之分层。移出水层以及一些中间层。用100ml水于76℃搅拌有机层并使之分层。蒸馏出混合物，同时将蒸馏物的有机层返回反应器。在液体温度变为84℃后，在轻轻搅拌的同时使混合物冷却至12℃(于46℃开始结晶)，然后通过玻璃(G3)滤器过滤。在用于放回滤饼的部分中用乙酸异丙酯洗反应器(共300ml)。
在35℃气流下干燥湿滤饼(224g)。于40℃真空下进一步干燥，得到81.5g纯度98％的N-油酰基-植物鞘氨醇。产率是91％。
实施例4  N-α-羟硬脂酰基-植物鞘氨醇的制备
在将反应混合物保持在71℃的同时在装有机械搅拌器、pH电极、回流浓缩器和氮入口的1L3-颈瓶中于氮气条件下对50g硫酸植物鞘氨醇、500ml乙酸正丁酯和25ml水的悬浮液进行搅拌。
在连接阶段，如果需要，借助Mettler DL21滴定器通过加入25％氢氧化钠将pH保持在8.5。用11ml 25％NaOH对混合物进行预滴定以将pH从约3.2变成约8。然后加入2.7g碳酸钠并且将pH变为约9。
在约55分钟时间内从滴液漏斗加入50ml(60g)2-溴硬脂酰氯/溴和50ml乙酸正丁酯的混合物，使温度变成75℃。加到一半时开始形成沉淀，将温度提高到80℃以增加溶解度。在添加快结束时，形成更多的沉淀，并将温度提高到85℃。用20ml乙酸正丁酯洗滴液漏斗中。于85℃持续搅拌1小时。
然后在用Dean-Stark设备分离水层的同时，对混合物回流加热，并且在温度变到130℃时分离到78ml水层。在冷却到116℃之后，加入25g无水乙酸钾，并对混合物进行回流加热2小时，温度约129℃。放置过夜到室温之后，再持续回流加热1.5小时。
在将混合物冷却到100℃之后，加入200ml水，并且直到液体温度达到106℃才开始蒸馏出混合物。在蒸馏过程中，加入50ml水，同时收集到500ml蒸馏物。蒸馏物含有165ml水层和460ml有机层。加入500ml丁醇之后，又加入100ml水，并将混合物加热到约88℃。停止搅拌后，通过抽吸移出水层，用100ml水于约90℃洗有机相两次。最后的水层pH为5.7(体积分别为150、60和80ml)。接着通过加25％NaOH将pH保持在11-12。PH一直下降。约2小时后，共用去12ml25％NaOH，温度保持于约70-80℃。停止搅拌，通过抽吸移出40ml水层。蒸馏出有机层。在蒸馏期间，加入2部分丁醇。收集到总共190ml有机层和60ml水层蒸馏物。液温达到108℃。
使混合物冷却，并且于约46℃开始沉淀。持续搅拌和冷却2小时，最终温度是2℃。
过滤出沉淀，并且用250ml冷丁醇取出滤饼并吸干(总约20分钟)。
在500ml甲醇中加热湿滤饼，边加热(70℃)边通过滤纸过滤并用25ml甲醇洗。使滤液冷却并于约26℃开始结晶。进一步冷却到0℃。在0℃搅拌1小时之后，过滤出沉淀并250ml冷甲醇取出滤饼，快速过滤。湿滤饼在真空下于45℃干燥以得到60g产物。
实施例5  N-辛酰基-植物鞘氨醇的制备
在通过将70℃水泵过套中使反应混合物保持在70℃的同时，在装有机械搅拌器、pH电极、回流浓缩器和氮入口的加套1L反应器中于氮气条件下对50g硫酸植物鞘氨醇、525ml乙酸异丙酯和75ml半水(demiwater)的悬浮液进行搅拌。
在连接阶段，如果需要，借助Mettler DL21滴定器通过加入25％(w/w)氢氧化钠将pH保持在8.5。用25％KOH将约4.5的起始pH变成约7.5并加入3.16g无水碳酸钾将pH变为约8.1。
在约3/4小时时间内，在温度保持在70℃的同时，从滴液漏斗加入20.55g辛酰氯和37ml乙酸异丙酯的混合物。用10ml乙酸异丙酯洗滴液漏斗中。于70℃持续搅拌。在搅拌0.5小时后，通过TLC检测到少量植物鞘氨醇，并且加入1ml辛酰氯。0.5小时后，植物鞘氨醇仍然存在并加入另外1ml辛酰氯。10分钟后停止反应并将混合物于室温放置放夜。
将混合物加热到70℃并加入另0.5ml辛酰氯。搅拌15分钟后，停止搅拌使之分层，固体存在于水层中并在加入100ml水之后溶解。10分钟后移出水层。用100ml水于71℃搅拌有机层并使之分层。移出水层。蒸馏出有机层，同时将蒸馏物的有机层返回反应器(Dean-stark设备)。当温度达到82.6℃时，水层是20ml。混合物含有13.3mg H2O/g。
持续搅拌的同时在约3/4小时内冷却至8℃，于约52℃开始结晶。于8℃持续搅拌0.5小时并使悬浮液通过玻璃滤器(G3，宽度10cm)过滤。在用于放回滤饼的3部分中用乙酸异丙酯洗反应器(共180ml)并将滤饼吸干直至几乎干燥。湿滤饼在真空下干燥以得到55g产物。
实施例6  N-己酰基-植物鞘氨醇的制备
在通过将70℃水泵过套中使反应混合物保持在70℃的同时，在装有机械搅拌器、pH电极、回流浓缩器和氮入口的加套1L反应器中于氮气条件下对50g硫酸植物鞘氨醇、525ml乙酸异丙酯和75ml半水(demiwater)的悬浮液进行搅拌。
在连接阶段，如果需要，借助Mettler DL21滴定器通过加入25％(w/w)氢氧化钠将pH保持在8.5。用25％KOH将约4.5的起始pH变成约7.5并加入3.16g无水碳酸钾将pH变为约8.1。
在约3/4小时时间内，在温度保持在70℃的同时，从滴液漏斗加入19.26己酰氯和40ml乙酸异丙酯的混合物。用10ml乙酸异丙酯洗滴液漏斗中。于70℃持续搅拌。搅拌0.5小时后TLC表明无植物鞘氨醇，停止搅拌使之分层，固体存在于水层中并在加入50ml水之后溶解。10分钟后移出水层。用100ml水于71℃搅拌有机层并使之分层。移出水层。蒸馏出有机层，同时将蒸馏物的有机层返回反应器(Dean-stark设备)。当温度达到82.6℃时，水层是20.5ml.在保持温度的同时将溶液过滤并用40ml热乙酸异丙酯洗。滤液含有11.8mg H2O/g。这在室温下保持一周。
搅拌的同时将混合物加热至60℃以得到溶液。持续搅拌的同时冷却，于35℃开始结晶。在约1小时内连续搅拌并冷却到1℃。于1℃持续搅拌1小时后使悬浮液通过玻璃滤器(G3，宽度10cm)过滤。在用于放回滤饼的3部分中用冷乙酸异丙酯洗反应瓶(共200ml)并将滤饼吸干直至几乎干燥，完全过滤花费2.5小时。湿滤饼在真空下于49℃干燥以得到51g产物。

Claims (21)

1.一种制备N-酰化氨基醇的方法，包括用具有化学式R-COOH的有机酸使具有以下化学式的鞘氨醇碱或其盐的伯氨基N-酰化，
         R′-A-CH(OR)-C(NH2)-CH2-OR″
其中：
R′是有10-22个碳原子的直链或支链烷基，该烷基是饱和的或包含一个或多个双键，该烷基被一个或多个OH基团取代或不被取代，
R″是氢或糖，
A是CH2-CH2，CH＝CH或CH2-C(H)OR，并且
R是氢或有1-3个碳原子的酰基，
在化学式R-COOH中，R是氢；可以是饱和的或不饱和的、和/或可以不被取代或可以被羟基取代、可以插入氧原子或内部酯基的、和/或可以含有一个或多个杂原子或不含杂原子的有至多55个碳原子的直链或支链烷基；饱和的或不饱和的、和/或可以含有一个或多个杂原子或不含杂原子的C5-8环烷基；可以被取代或不被取代的芳基或杂芳基；或可以被取代或不被取代的苯甲基，
在该方法中有机酸以酰卤形式加入，其中N-酰化作用在另外存在水的情况下在有机溶剂中发生，该有机溶剂不是以任何混合比都能与水混溶的溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备N-酰化鞘氨醇碱的方法，包括以下步骤：
a)在相对于1倍体积有机溶剂存在0.01-10倍体积水的情况下，将鞘氨醇碱或其盐悬浮或溶解于有机溶剂，
b)将有机酰卤以纯化合物或者以溶液或悬浮液形式加入用于悬浮鞘氨醇碱的有机溶剂中，同时将pH保持于5-12范围内的数值，
c)搅拌所形成的混合物直至鞘氨醇碱转化为N-酰化化合物，
d)从有机相回收N-酰化鞘氨醇碱。
3.权利要求2的方法，其中步骤(b)中使用NaOH和碳酸钠或碳酸钾的混合物来控制pH。
4.权利要求3的方法，其中将pH保持于6-11的数值。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中使用脂肪酸的混合物作为有机酸，所述脂肪酸具有不同链长和/或不同不饱和程度的烷基基团。
6.权利要求1-4任一项的方法，其中酰卤是酰氯。
7.权利要求1-4任一项的方法，其中酰卤在有机溶剂中原位形成。
8.权利要求1-4任一项的方法，其中在有机酰卤中R含有卤素取代基，在N-酰化反应完成后，上述卤素取代基转化成氧官能团，之后所述氧官能团转化成羟基基团。
9.权利要求1-4任一项的方法，其中有机溶剂是卤代烃、酯、醚、酮、链烷、芳香烃或芳香醇。
10.权利要求9的方法，其中有机溶剂是甲酸、乙酸或丙酸的烷基酯，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
11.权利要求10的方法，其中有机溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
12.权利要求1-4任一项的方法，其中氨基醇在反应混合物中以1-900g/l的浓度存在。
13.权利要求12的方法，其中所述氨基醇的浓度是25-250g/l。
14.权利要求1-4任一项的方法，其中R′被一个或多个羟基取代。
15.权利要求1-4任一项的方法，其中R′是具有12-18个碳原子的直链烷基基团。
16.权利要求15的方法，其中R′是具有13个碳原子的直链烷基基团。
17.权利要求1-4任一项的方法，其中R″是可以和另外的糖部分相连的己糖或戊糖部分。
18.权利要求17的方法，其中R″是葡萄糖或半乳糖部分。
19.权利要求1-4任一项的方法，其中R是氢或乙酰基基团。
20.权利要求1-4任一项的方法，其中鞘氨醇碱是二氢鞘氨醇、鞘氨醇或植物鞘氨醇。
21.根据权利要求1所述的制备N-酰化氨基醇的方法，其特征在于R被α-羟基取代。
CNB99800748XA 1998-05-14 1999-05-07 氨基醇酰化方法 Expired - Fee Related CN1200945C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201647 1998-05-14
EP98201647.9 1998-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1272112A CN1272112A (zh) 2000-11-01
CN1200945C true CN1200945C (zh) 2005-05-11

Family

ID=8233735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB99800748XA Expired - Fee Related CN1200945C (zh) 1998-05-14 1999-05-07 氨基醇酰化方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6420604B1 (zh)
EP (1) EP0994888B1 (zh)
JP (1) JP4255621B2 (zh)
KR (1) KR100539197B1 (zh)
CN (1) CN1200945C (zh)
BR (1) BR9906444A (zh)
DE (1) DE69914560T2 (zh)
ES (1) ES2214856T3 (zh)
WO (1) WO1999058542A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003217508A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-28 Korea Atomic Energy Research Institute A composition comprising phytosphingosine or a derivative thereof
DE102008002409A1 (de) 2008-06-13 2009-12-17 Evonik Goldschmidt Gmbh Enzymatische Synthese von Sphingolipiden
DE102008002410A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-17 Evonik Goldschmidt Gmbh Enzymatische Synthese von Sphingolipiden
CN102216259B (zh) * 2008-11-18 2016-01-20 伯拉考成像股份公司 制备碘化的造影剂的方法
JP5575718B2 (ja) * 2011-09-13 2014-08-20 花王株式会社 Ｎ−アシルアミノトリオールの製造法
DE102011085497A1 (de) 2011-10-31 2013-05-02 Evonik Industries Ag Kosmetische Formulierung
US11000458B2 (en) 2017-03-27 2021-05-11 Evonik Operations Gmbh Method and product for producing formulations containing ceramide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036843A (en) * 1975-11-14 1977-07-19 Interx Research Corporation Certain chloroamino esters of pyridine carboxylates and derivatives thereof
EP0212400B1 (de) 1985-08-13 1992-01-02 Solco Basel AG Neues Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten
WO1993020038A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Gist-Brocades N.V. Selective n-acylation of amino alcohols
KR100386222B1 (ko) * 1993-10-28 2003-11-28 코스모페름 베.파우 피토스핑고신-기제세라미드i유사체
RU2071465C1 (ru) * 1994-03-16 1997-01-10 Волгоградское акционерное общество открытого типа "Химпром" Способ получения водного раствора производных n-ацил-n-гидроксиалкилглицината натрия
AU3699695A (en) * 1994-09-30 1996-04-26 Gist-Brocades B.V. Ceramide 3 derivatives based on monounsaturated fatty acids

Also Published As

Publication number Publication date
US6420604B1 (en) 2002-07-16
CN1272112A (zh) 2000-11-01
KR100539197B1 (ko) 2005-12-28
WO1999058542A1 (en) 1999-11-18
JP4255621B2 (ja) 2009-04-15
EP0994888A1 (en) 2000-04-26
BR9906444A (pt) 2000-09-26
DE69914560T2 (de) 2004-12-23
ES2214856T3 (es) 2004-09-16
DE69914560D1 (de) 2004-03-11
KR20010021820A (ko) 2001-03-15
EP0994888B1 (en) 2004-02-04
JP2002514654A (ja) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1200945C (zh) 氨基醇酰化方法
WO2013094108A1 (ja) 高純度セラミド類の製造方法
CN1265092A (zh) 制备l－肉碱的方法
KR930011283B1 (ko) 3'-아지도-3'-디옥시디미딘 및 그 유사화합물의 합성방법
JP4282981B2 (ja) スフィンゴシンの合成方法
CN106543018A (zh) 制备拉科酰胺的方法
CN1310898C (zh) 紫杉醇水溶性衍生物
JP3771128B2 (ja) フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法
CN101838212A (zh) 一种以（r）-（-）-3-氯-1，2-丙二醇为手性起始原料合成l-肉碱的方法
CN1839111A (zh) 中链脂肪酸金属盐的制备方法
CN1869008A (zh) 羟基和氨基同时保护的手性非α－氨基酸衍生物的制备方法
JP4101320B2 (ja) 一級アミド誘導体の製造方法
CN101973909A (zh) 一种米屈肼的制备方法
CN1036773A (zh) 唾液酸甘油苷及其制备方法
CN1646468A (zh) 链状低聚乳酸酯的制备方法
JPH0776199B2 (ja) 光学活性アミノ酸の合成方法
KR20000001987A (ko) 이오파미돌의 제조방법
CN87104694A (zh) 制备6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的方法
KR20020091078A (ko) α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법
US4375543A (en) N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylene-amino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-β-amino-α- methylpropionitrile in process to make corresponding acid
CN1547582A (zh) 改进的支化无环核苷的合成
CN118063370A (zh) 一种奥拉西坦外消旋体的拆分方法及产品
JPS58188862A (ja) Ｎ−アシルカルノシンの製造法
JPH04124157A (ja) 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法
JP3828197B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Delft

Applicant after: COSMOFERM B.V.

Address before: Holland Heerlen

Applicant before: DSM N.V.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: DSM CORPORATION TO: COSMFFORM B.V.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: EVONIK DEGUSSA GMBH

Free format text: FORMER OWNER: COSMOFORM N.V.

Effective date: 20121214

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20121214

Address after: essen

Patentee after: EVONIK GOLDSCHMIDT GmbH

Address before: Delft

Patentee before: COSMOFERM B.V.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050511

Termination date: 20180507

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee