CN1312137C

CN1312137C - 用于治疗糖尿病、肥胖和异常脂血症的11－β－羟甾醇脱氢酶1抑制剂

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Publication number: CN1312137C
Application number: CNB03813392XA
Authority: CN
Inventors: S·H·奥尔森; J·M·巴尔科维克; 朱渝萍
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2007-04-25
Anticipated expiration: 2023-06-06
Also published as: EP1532122B1; CN1990474A; CA2488592A1; MXPA04012381A; MY134664A; NZ536188A; HRP20041180A2; MA27317A1; NO20050102L; HK1081946A1; UA81417C2; RU2004139063A; ZA200408772B; CN1659151A; CA2488592C; ATE537155T1; PL373372A1; TW200410947A; TWI324153B; US6730690B2

Abstract

式(I)化合物，包括其药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，是11β-HSD1酶的选择性抑制剂。所述化合物用于治疗糖尿病，如非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)以及高血糖，肥胖，胰岛素耐受，异常脂血症，血脂质过多，高血压，X综合症和与NIDDM相关的症状。

Description

用于治疗糖尿病、肥胖和异常脂血症的 11-β-羟甾醇脱氢酶1抑制剂

技术领域

本发明涉及I型11-β-羟甾醇脱氢酶(11β-HSD-1或HSD-1)的酶抑制剂、使用这类化合物的治疗方法。所述化合物用于治疗糖尿病，例如非胰岛素制剂依赖的2型糖尿病(NIDDM)、胰岛素耐受、肥胖、脂类紊乱和其它的疾病和病症。

背景技术

糖尿病是由多重因素导致的，最简单的特征是在禁食状态血浆葡萄糖的浓度升高(高血糖)。有两种通常公认的糖尿病形式：1型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其中病人不产生或几乎不产生调节葡萄糖利用的激素胰岛素；和2型糖尿病，或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其中病人产生胰岛素，甚至表现出高胰岛素血(血浆胰岛素浓度与非糖尿病患者相同甚至更高)，而同时显示出高血糖。1型糖尿病一般通过注射外源性胰岛素治疗。然而，2型糖尿病患者经常显现″耐胰岛素″，从而减弱了胰岛素在主要的胰岛素敏感组织(即，肌肉、肝脏和脂肪组织)中刺激葡萄糖和脂类代谢的作用。是胰岛素耐受者但不是糖尿病患者的病人具有提高的胰岛素水平用以补偿他们的胰岛素耐受性，以便使血清葡萄糖浓度不升高。具有NIDDM的病人中，血浆胰岛素水平，即使当其升高时，也不足以克服明显的胰岛素耐受，从而导致高血糖。

胰岛素耐受主要应归于目前仍不完全了解的受体结合缺陷。对胰岛素的耐受导致葡萄糖吸收的活化过程不充分，葡萄糖的氧化和糖原在肌肉中的存储减弱，在脂肪组织中胰岛素抑制脂解作用适当和葡萄糖产生和通过肝脏分泌不适当。

在糖尿病患者体内发生的持续性或不可控制性高血糖与增长的发病率和过早死亡有关。反常的葡萄糖体内平衡还直接和间接地与肥胖、高血压和在脂类、脂蛋白和脱脂蛋白代谢中的改变有关。2型糖尿病患者患心血管并发症的危险性提高，例如动脉粥样硬化、冠心病、中风、末梢血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床的处理和治疗中特别重要的是治疗性地控制葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖和高血压。

许多有胰岛素耐受但是没有显现2型糖尿病的病人还有出现称为″X综合症″或″新陈代谢综合症″的症状的危险。X综合症的特征在于胰岛素耐受，以及腹部肥胖、高胰岛素血、高血压、HDL低和VLDL高。这些病人，不管他们是否发展成显性糖尿病mellitus，出现上述心血管并发症的危险性增加。

2型糖尿病的治疗一般包括体育锻炼和特种饮食。通过磺酰脲类(例如甲糖宁和格列甲嗪)或氯茴苯酸给药提高胰岛素的血浆浓度，刺激胰腺β-细胞分泌更多的胰岛素，和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸变得不起作用时注射胰岛素，可以导致足够高的胰岛素浓度，刺激耐胰岛素组织。然而，可产生危险的血浆葡萄糖低水平，最终出现胰岛素耐受水平提高。

缩二胍可提高胰岛素敏感度，导致高血糖的少许校正。但是，许多缩二胍，例如降糖灵和二甲双胍导致了乳酸酸中毒、恶心和腹泻。

glitazones(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)构成了新的一类化合物，具有改善2型糖尿病的高血糖和其它症状的可能性。这些药剂实质上提高了在肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感度，部分或完全校正了升高的葡萄糖血浆浓度，同时基本上不产生低血糖。现在上市的glitazones是过氧化物酶体proliferator激活的受体(PPAR)γ亚型的激动剂。PPAR-γ激动剂通常被认为改善了胰岛素敏感性，这在使用glitazones时可观察到。新的正在开发的用于治疗2型糖尿病和/或异常脂血症的PPAR激动剂是一种或多种PPARα、γ和δ亚型的激动剂。

仍旧需要新的方法治疗糖尿病和有关病症。本发明满足了这个以及其它的需要。

发明概述

本发明涉及式I表示的化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：

A和B可以单独存在或结合在一起；

当单独存在时，

A表示卤素、C_1-6烷基、OC_1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC_1-6烷基的烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；

和B表示H、卤素、C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、C_2-6烯基、苯基或萘基，所述烷基、烯基、苯基、萘基和-OC_1-6烷基和-SC_1-6烷基的烷基部分任选被1-3个选自卤素、OH、CH₃O、CF₃和OCF₃的基团取代；和

当结合在一起时，

A和B共同表示

(a)任选被1-3个卤素基团和1-2个R^a基团取代的C_1-4亚烷基，其中R^a表示C_1-3烷基、OC_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-6亚烷基或任选被1-3个卤素基团取代的苯基，或

(b)C_2-5烷二基，从而它们与其所连接的碳原子一起形成一个3-6元环，所述的环任选含有1个双键或1-2个选自O、S和N的杂原子，所述的3-6元环任选被C_1-4亚烷基、氧代、亚乙二氧基或亚丙二氧基取代，并进一步任选被1-4个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-3酰基、C_1-3酰氧基、C_1-3烷氧基、C_1-6烷基-OC(O)-、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH₂、NHR^a和N(R^a)₂的基团取代，其中R^a定义如上；

每个R¹表示H或独立地选自下述基团：OH、卤素、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基和C_6-10芳基，所述的C_1-10烷基、C_6-10芳基和C_1-6烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素、OH、OC_1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任选被1-3个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃、CF₃和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任选被1-3个卤素基团取代，

或两个R¹基结合在一起表示稠合的C_5-6烷基或芳基环，其可任选被1-2个OH或R^a基团取代，其中R^a定义如上；

R²和R³可结合在一起或单独存在；

当结合在一起时，R²和R³表示

(a)C_3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族环，任选被1-2个双键间隔，并且任选被1-2个选自O、S和N的杂原子间隔；或

(b)稠合的6-10元芳族单环或双环基团，所述的烷二基和芳族单环或双环基团任选被1-6个卤素原子、和1-4个OH、C_1-3烷基、OC_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、卤代C_1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、C_1-3烷基、OC_1-3烷基的基团取代，所述的C_1-3烷基和OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；

当单独存在时，

R²选自基团：

(a)C_1-14烷基，任选被1-6个卤素基团和1-3个选自OH、OC_1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃和CF₃的基团取代，所述的OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；

(b)苯基和吡啶基，任选被1-3个卤素、OH或R^a基团取代，R^a基团定义如上；

(c)C_2-10烯基，任选被1-3个独立选自卤素、OH和OC_1-3烷基的取代基取代，所述OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素原子取代；

(d)CH₂CO₂H；

(e)CH₂CO₂C_1-6烷基；

(f)CH₂C(O)NHR^a，其中R^a定义如上；

(g)NH₂、NHR^a和N(R^a)₂，

其中R^a定义如上；

和R³选自下述基团：C_1-4烷基、C_2-10烯基、SC_1-6烷基、C_6-10芳基、杂环基和杂芳基，所述的烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基和SC_1-6烷基的烷基部分任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基团和(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、C_1-4烷基S(O)_x-(其中x是0、1或2)、C_1-4烷基SO₂NH-，H₂NSO₂-，C_1-4烷基NHSO₂-和(C_1-4烷基)₂NSO₂-，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被苯基和1-3卤素基团取代，和

R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述的基团任选被1-4个基团选自下述的基团取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷基S(O)x-(x定义如上)、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-、CN、OH、OC_1-4烷基，和所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-5个卤素和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。

发明详述

本发明涉及式I表示的化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：

A和B可单独存在或结合在一起；

当单独存在时，

A表示卤素、C_1-6烷基、OC_1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC_1-6烷基的烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；和

B表示H、卤素、C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、C_2-6烯基、苯基或萘基，所述的烷基、烯基、苯基、萘基和-OC_1-6烷基和-SC_1-6烷基的烷基部分任选被1-3个选自卤素、OH、CH₃O、CF₃和OCF₃的基团取代；和

当结合在一起时，

A和B一起表示

(a)任选被1-3个卤素基团取代和1-2个R^a基团的C_1-4亚烷基，其中R^a表示C_1-3烷基、OC_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-6亚烷基或任选被1-3个卤素基团取代的苯基，或

R²和R³可结合在一起或分开存在；

当结合在一起时，R²和R³表示

当分开存在时，

R²选自基团：

(a)C_1-14烷基，任选被1-6个卤素基团和1-3个选自OH、OC_1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃和CF₃的基团取代，所述OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；

(d)CH₂CO₂H；

(e)CH₂CO₂C_1-6烷基；

(f)CH₂C(O)NHR^a，其中R^a定义如上；

(g)NH₂、NHR^a和N(R^a)₂，

其中R^a定义如上；

R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述的基团任选被1-4个基团选自下述的基团取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷基S(O)_x-(x定义如上)、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-、CN、OH、OC_1-4烷基，和所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-5个卤素和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。

在此可使用下述定义。

“Ac”时乙酰基，CH₃C(O)-。

“烷基”以及其它带有前缀“烷基”的基团，诸如烷氧基和羟烷基，表示碳链，其可以时直链的或支链的和其组合，除非碳链另有定义。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。当规定特定的碳原子数时，例如C₃-C₁₀，术语烷基还包括环烷基以及与环烷基结构结合的直链或支链烷基链组合。当没有具体规定碳原子数时，则表示C_1-6。

″烯基″表示含至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链的或支链的或它们的组合，除非碳链另有定义。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。当规定具体碳原子数时，例如C₅-C₁₀，术语烯基还包括环烯基以及直链、支链和环状结构的组合。当没有指定具体碳原子数时，则表示C_2-6。

″炔基″表示含至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链的或支链的或它们的组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。

″烷二基″表示双官能碳链，例如-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-等。烷二基基团是直链的或支链的，除非另有说明。相反，烷基时单官能的。

在此使用的″亚烷基″表示通过双键连接的碳原子或碳链。

″环烷基″是烷基的一个子集，表示具有特定碳原子数的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基通常是单环的，除非另有说明。环烷基是饱和的，除非另有定义。

″芳基″表示含有碳环原子的单或多环芳环体系。优选的芳基是单环的或二环的6-10元芳环体系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。

″杂环″和″杂环基″指饱和的或不饱和的非芳环或含有至少一个选自O、S和N的杂原子(进一步包括硫的氧化形式SO和SO₂)的环系。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1、4-二烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧六环、咪唑烯、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、oxathiolane、二硫戊环、1，3-二烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。

″杂芳基″表示芳族或部分芳香的杂环，含有至少一个选自O、S和N(包括SO)的环杂原子。

因此杂芳基包括稠合到其它类环(如芳基、环烷基和非芳香杂环)上的杂芳基。杂芳基的实例包括：吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻嗯基、嘧啶基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异氮茚基、二氢苯并噻吩基、吲嗪基、喹嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二烷基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物)在内、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、萘并吡啶基(napthyridyl)等等。对于杂环基和杂芳基，包括含3-15个原子的环和环系，形成1-3个环。

″卤代″和″卤素″指氟、氯、溴和碘。

通常优选氯和氟。当卤素是烷基或烷氧基上的取代基时，最优选氟(例如CF₃O和CF₃CH₂O)。

术语″药物组合物″包括含有一种或多种活性成分和一种载体的产品，还包括直接或间接地通过任何两种或多种成分结合、配合或聚集得到的任何产品，或通过一种或多种成分的分解或另一类反应得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括那些通过本发明的一种或多种化合物和药学可接受的载体混合制得得组合物。

式I化合物可以含有一或多个不对称中心，因此可作为外消旋物和外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和独立的非对映体存在。在此包括了所有这些同分异构形式。

在此描述的一些化合物含烯属双键。E和Z几何异构体的纯净形式以及混合物也包括在此。

在此描述的一些化合物可能作为互变异构体在，其具有不同的氢连结点并伴随着一个或多个双键的移动。例如，酮和其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。

在此包括独立的互变异构体及其混合物。

如果需要，可分离式I化合物的外消旋混合物，从而分离得到独立的对映体。分离可通过本领域公知的方法进行，例如式I化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物结合，形成非对映体的混合物，然后通过标准的方法，诸如分步结晶或色谱法，将其分离为单独的非对映体。结合反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。

然后可通过从该非对映体化合物分解附连的手性残基，将非对映异构体衍生物转化成基本上纯的对映体。

式I化合物外消旋混合物还可以直接通过色层法利用手性固定相分离，所述的方法是本领域公知的。

或者，通式I化合物的对映体可通过使用旋光纯的起始原料或试剂用立体选择性的合成获得。

本发明的一个特别重要的方面涉及式I化合物，其中A和B结合在一起，表示C_2-5烷二基，从而与其相连接的碳原子一起形成一个3-6元环，所述的环任选含有1个双键或1-2个选自O、S和N的杂原子，所述的3-6元环任选被C_1-4亚烷基、氧代、亚乙二氧基或亚丙二氧基取代，并且进一步任选被1-4个选自下述的基团取代：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-3酰基、C_1-3酰氧基、C_1-3烷氧基、C_1-6烷基OC(O)-、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH₂、NHR^a和N(R^a)₂、其中R^a表示C_1-3烷基、OC_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-6亚烷基或任选被1-3个卤素基团取代的苯基。在本发明的这一方面，所有其它可变部分定义如式I。

本发明的另一个更重要的方面是上述化合物，其中A和B结合在一起，表示C_2-4元烷二基，从而与其连接的碳原子一起形成一个3-5元环，任选被1-3个选自下述的基团取代：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基和苯基。在本发明的这个方面，所有其它可变部分定义如式I。

更特别地，本发明的一个重要的方面是上述化合物，其中A和B结合在一起，表示C_2-4元烷二基，从而与其连接的碳原子一起形成一个3-5元环，所述的环是未取代的或被1-2个卤素基团取代。在本发明的这个方面，所有其它可变部分定义如式I。

更特别地，本发明的一个重要方面涉及上述化合物，其中1-2个卤素基团是氟基团。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

在本发明的另一重要方面，公开了式I化合物，其中两个R¹基团表示H，一个R¹选自：OH、卤素、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基和C_6-10芳基，所述的C_1-10烷基、C_6-10芳基和C_1-6烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素、OH、OC_1-3烷基、苯基或萘基基团取代，所述的苯基和萘基任选被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃、CF₃和苯基，其中所述的苯基任选1-3个卤素基团取代。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

更特别地，本发明的一个重要方面涉及式I化合物，其中一个R¹表示H，两个R¹选自下述基团：OH、卤素、C_1-10烷基和C_1-6烷氧基，所述的C_1-10烷基和C_1-6烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素基团取代。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

更特别地，本发明的一个重要方面涉及式I化合物，其中两个R¹基团表示卤素或甲基。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

在本发明的另一个方面，公开了式I化合物，其中R²与R³分开，R²选自下述的基团：(a)C_1-14烷基，任选被1-6个卤素基团和1-3个选自下述的取代基取代：OH、OC_1-3烷基和苯基，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃和CF₃的基团取代，所述的OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；(b)苯基或吡啶基，任选被1-3个卤素、OH或R^a基团取代；(c)C_2-10烯基，任选被1-3个取代基独立选自卤素、OH和OC_1-3烷基的基团取代，所述OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素取代；(d)CH₂CO₂H；(e)CH₂CO₂C_1-6烷基；(f)CH₂C(O)NHR^a和(g)NH₂，NHR^a和N(R^a)₂，和R^a表示C_1-3烷基、OC_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-6亚烷基或任选被1-3个卤素基团取代的苯基。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

更特别地，本发明的一个方面公开了其中R²与R³分开存在，R²是C_1-14烷基，任选被1-6个卤素基团和1-3个选自OH、OC_1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃和CF₃的基团取代，OC_1-3烷基的烷基部分任选被1-3个卤素基团取代。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

更特别地，本发明的一个重要方面涉及式I化合物，其中R²独立于R³存在，R²表示甲基或环丙基。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

在本发明的一个不同的方面，重要的化合物根据是I定义，其中R³与R²分开，R³选自下述基团：C_1-14烷基、C_2-10烯基、SC_1-6烷基、C_6-10芳基、杂环基和杂芳基，所述的烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基和SC_1-6烷基的烷基部分任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基团和(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、C_1-4烷基S(O)_x-(其中x是0、1或2)、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-和(C_1-4烷基)₂NSO₂-，所述的C_1-4烷基和所述基团的烷基部分任选被苯基和1-3个卤素基团取代，R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述基团任选被1-4个选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷基S(O)_x-(其中x定义如前)、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-、CN、OH、OC_1-4烷基的基团取代，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-5个卤素和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

更特别地，令人感兴趣的一种化合物是根据式I定义的，其中R³与R²分开，R³选自下述基团：C_1-14烷基、C_6-10芳基、杂环基和杂芳基，所述基团任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基团和(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、C_1-4烷基S(O)x-(在此，x是0、1或2)、C_1-4烷基SONH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-的基团，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被苯基和1-3个卤素基团取代。在本发明的这个方面，所有其它变量如最初关于式I的定义。

更特别地，令人感兴趣的一种化合物根据式I定义，其中R³独立存在并是选自下述基团：任选被甲基或苯基取代的环丙基；任选被卤素、OH、OCH₃或OCF₃取代的苯基；杂芳基，选自苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和二氢苯并呋喃基，所述的杂芳基基团任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基团或(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、C_1-4烷基(O)_x(其中x是0、1或2)、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-的基团，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被苯基和1-3个卤素基团取代，并且R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述的基团任选被1-4个选自卤素、C_1-4烷基、OH、OC_1-4烷基的基团取代，并且所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-5个卤素基团和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。在本发明的这个方面，所有其它变量如最初关于式I的定义。

在本发明的一个不同的令人感兴趣的方面，所述的式I化合物中R²和R³连接在一起表示：(a)C_3-8烷二基，形成一个稠合的5-10元非芳环，其任选被1个双键间隔，并且任选被选自O、S和N的一个杂原子间隔；或(b)一个稠合的6-10元芳族单环或双环基团，所述的烷二基和芳族单环或双环基团任选被1-3个卤素原子和1-2个OH、C_1-3烷基、OC_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、卤代C_1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任选被1-2个独立选自卤素、C_1-3烷基、OC_1-3烷基的基团取代，并且所述的C_1-3烷基和OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代。在本发明的这个方面，其它所有可变部分定义如式I。

更特别地，本发明的一个令人感兴趣的方面涉及的式I化合物，其中R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述基团任选被1-4个卤素基团和1-2个选自C_1-4烷基、C_1-4烷基S(O)_x-(其中x是0、1或2)、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-、CN、OH和OC_1-4烷基的基团取代，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-3个卤素基团和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。在本发明的这个方面，所有其它变量如最初关于式I的定义。

在实施例中公开的那些具体化合物属于本发明的范围。本发明化合物是11β-HSD1抑制剂，其说明性的、非限制性的实例是下述结构式所示的化合物：

及其药学可接受的盐和溶剂化物。

在本发明的一个不同的方面，描述了一种药物组合物，包括与药学可接受载体结合的根据式I的化合物或其盐或水合物。

在本发明的另一个方面，描述了一种在需要高血糖、糖尿病或胰岛素耐受治疗的哺乳动物患者体内治疗所述疾病的方法，包括给所述患者服用有效量的式I化合物或其盐或溶剂化物。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要非胰岛素依赖型糖尿病治疗的哺乳动物患者体内治疗所述疾病的方法，包括给予病人抗糖尿病有效量的式I化合物。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗肥胖的方法，包括给予所述患者治疗肥胖有效量的式I化合物。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗X综合症的方法，包括给所述患者治疗X综合症有效量的式I化合物。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗脂类紊乱的方法，所述的脂类紊乱选自异常脂血症(dyslipidemia)、血脂质过多、高甘油三酯血症、高胆甾醇血、低高密度脂蛋白和高低密度脂蛋白，该方法包括给予所述患者治疗所述脂类紊乱有效量的根据式I的化合物。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗动脉粥样硬化的方法，包括给所述患者基于治疗动脉粥样硬化有效量的根据式I的化合物。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗下述病症的方法：(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰岛素耐受、(4)肥胖、(5)脂类紊乱、(6)异常脂血症、(7)血脂质过多、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)动脉粥样硬化和它的后遗症、(13)血管的再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(16)神经变性的疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症，以及其它其中胰岛素耐受是一个病因的病症和失调，该方法包括给患者治疗有效量的式I定义的化合物。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗选自下述的病症的方法：(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰岛素耐受、(4)肥胖、(5)脂类紊乱、(6)异常脂血症、(7)血脂质过多、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)动脉粥样硬化和它的后遗症、(13)血管的再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(16)神经变性的疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症，以及其它其中胰岛素耐受是一个病因的病症和失调，该方法包括给予患者有效量的式I定义的化合物和选自下述的一种化合物：(a)DP-IV抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，选自(i)PPAR激动剂和(ii)缩二胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类及其他胰岛素促泌剂；(e)a-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗体；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)降胆固醇药，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸和其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂和(viii)抗氧化剂；(k)PPARα激动剂；(1)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)消炎药，不包括糖皮质激素；和(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶-IB(PTP-1B)抑制剂，所述的多种化合物以治疗所述病症有效量对患者给药。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗选自下述病症的方法，所述病症选自高胆甾醇血、动脉粥样硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂质过多、高甘油三酯血症和异常脂血症，该方法包括给予患者治疗有销量的式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

更特别地，在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗选自高胆甾醇血、动脉粥样硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂质过多、高甘油三酯血症和异常脂血症的病症的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。

更特别地，在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的哺乳动物患者体内治疗选自高胆甾醇血、动脉粥样硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂质过多、高甘油三酯血症和异常脂血症的病症的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛弗斯特丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和利伐他汀的抑制素。

在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的人患者体内治疗动脉粥样硬化的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，并且进一步包括给予一种胆固醇吸收抑制剂。

更特别地，在本发明的另一个方面，公开了一种在需要治疗的人患者体内治疗动脉粥样硬化的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素，胆固醇吸收抑制剂是ezetimibe。

在本发明的另一个方面，公开了一种药物组合物，其包括(1)一种根据式I的化合物，(2)一种选自下述的化合物：(a)DP-IV抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，选自(i)PPAR激动剂和(ii)缩二胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂；(e)a-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗体；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)降胆固醇剂，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂和(viii)抗氧化剂；(k)PPARα激动剂；(1)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)消炎药，除糖皮质激素之外；和(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶-IB(PTP-1B)抑制剂；和(3)药学可接受的载体。

术语″药学可接受的盐″涉及从药学可接受的碱或酸(包括无机的或有机的碱和无机的或有机的酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰的盐、二价锰、钾、钠、锌等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固态的盐可以多于一种的晶体结构存在，并且还可以水合物和多水合物的形式存在。

衍生自药学可接受的有机碱的盐包括下述碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和阳离子离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。

当本发明的化合物是碱性的时，可从药学可接受的酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。这样的酸包括醋酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。

特别优选的药学可接受的酸包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。在大多数场合下，本发明的化合物是碱性的，因为三唑环是碱性的。本发明的三唑化合物在其用于制造药物前，在合成期间也可作为非药学可接受的盐(例如三氟醋酸盐)制造和处理。

正如在此使用的，应认为提及式I化合物时还意味着包括药学可接受的盐，以及非药学可接受的盐，后者用作游离化合物或其药学可接受的盐的的前体或在其它合成操作中的前体。

式I化合物的″溶剂化物″和特别是水合物也包括在本发明中。

具有治疗活性的并且也通过式I定义的本发明化合物的代谢物同样包括在本发明中。潜药是在对患者给药或已经对患者给药后转化为治疗活性化合物的那些化合物。潜药本身不具有在此要求保护的结构，但是在对哺乳动物患者给药期间或之后转化为式I定义的活性化合物，即为潜药和本发明的化合物，因为它们的活性代谢物是式I所定义的。

在此描述的化合物是11β-HSD1酶的选择性抑制剂。因此，本发明涉及11β-HDS1抑制剂抑制11β-羟甾醇脱氢酶还原酶活性的用途，所述的酶负责可的松到氢化可的松的转化。过量的氢化可的松与许多紊乱有关，包括NIDDM、肥胖、异常脂血症、胰岛素耐受和高血压。所述化合物的给药降低了在靶组织中氢化可的松和其它11β-羟甾醇的水平，由此减少了氢化可的松和其它11β-羟甾醇的过量的影响。抑制11β-HSD1可用于治疗和控制通过异常高水平的氢化可的松和其它11β-羟甾醇引起的疾病，诸如NIDDM、肥胖、高血压和异常脂血症。

本发明包括1β-HSD1抑制剂治疗、控制、改善、预防、延迟在此所述的疾病和病症的发病或降低其产生危险的用途，所述疾病和病症例如是通过在哺乳动物患者、特别是人体内过量的或不受控制的量的氢化可的松和/或其它的皮质甾类引起的，该通途通过给予有效量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。11β-HSD1酶的抑制限制了通常惰性的可的松转化为氢化可的松，后者如果过量存在可导致或加剧这些疾病和病症的症状。

NIDDM和高血压

本发明的化合物是选择性抑制剂，其对11β-HSD1的选择性超过对1β-HSD2的选择性。当抑制11β-HSD1用于降低氢化可的松水平并治疗相关病症时，11β-HSD2的抑制与严重的副作用、如高血压相关。

氢化可的松是一种重要的并且被非常认可的抗炎激素，其还作为肝脏种胰岛素作用的拮抗剂，从而降低了胰岛素敏感度，导致葡糖异生作用提高和肝脏种葡萄糖的水平升高。葡糖耐量已经减弱的病人，在异常高水平的氢化可的松存在下发展成2型糖尿病的几率更大。

在有盐皮质激素受体存在的组织中，高水平氢化可的松的存在经常导致高血压。11β-HSD1的抑制将在具体组织中氢化可的松和可的松的比例向着有利于可的松的方向移动。

给予治疗有效量的11β-HSD1抑制剂在治疗、控制和改善症状NIDDM中时有效的，并且定期给予治疗有效量的1β-HSD1抑制剂延迟或预防了NIDDM的发病，特别是对于人。

肥胖、新陈代谢综合症、异常脂血症

氢化可的松水平过高与肥胖相关，可能是由于提高了肝的葡糖异生作用。腹部肥胖和葡萄糖不耐性、高胰岛素血、高甘油三酯血症和X综合症的其它因素(如高血压、升高的极低密度脂蛋白和减少的高密度脂蛋白)密切相关。

Montague等人，Diabetes，2000，49：883-888。因此，给予有效量的11β-HSD1抑制剂在治疗或控制肥胖中是有用的。用11β-HSD1抑制剂长期治疗还用于延迟或预防肥胖的发病，特别是如果患者使用11β-HSD1抑制剂与控制饮食和锻炼相结合。

通过降低胰岛素耐受和维持血清葡萄糖在正常浓度，本发明的化合物还用于治疗和预防那些与II型糖尿病和胰岛素耐受伴随的病症，包括新陈代谢综合症(″X综合症″)、肥胖、反应性低血糖和糖尿病的异常脂血症。

动脉粥样硬化

如上所述，抑制11β-HSD1活性并降低氢化可的松的量在治疗或控制高血压中是有益的。因为高血压和异常脂血症促进了动脉粥样硬化的发展，给予治疗有效量的本发明的11β-HSD1抑制剂在治疗、控制、延迟动脉粥样硬化的发病或预防动脉粥样硬化中可能特别有益。

其它用途

以下疾病、紊乱和病症可通过用本发明的化合物处理进行治疗、控制、预防或延迟：(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰岛素耐受、(4)肥胖、(5)脂类紊乱、(6)异常脂血症、(7)血脂质过多、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)动脉粥样硬化和其后遗症、(13)血管的再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(1 6)神经变性的疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其中胰岛素耐受是一个原因的其它紊乱。

上述疾病和病症可用式I化合物治疗，或者可给予该化合物用于预防或减少在此所述疾病和病症发展的危险。由于同时抑制11β-HSD2可能具有有害的副作用，或可能在事实上提高了氢化可的松在需要降低氢化可的松的靶组织中的量，因此理想的是11β-HSD1的选择性抑制剂，其对11β-HSD2没有或几乎没有抑制。

式I的11β-HSD1抑制剂通常具有小于约500nM、优选小于约100nM的抑制常数IC₅₀。

通常，化合物的11β-HSD2对11β-HSD1 IC₅₀比至少为约2或更大，优选约10或更大。更优选的化合物具有1β-HSD2对11β-HSD1的IC₅₀比为大约100或更大。例如，对于具有IC₅₀的化合物，对于1β-HSD2所述化合物理想地显示出大于约500nM、优选大于1000nM的抑制常数IC₅₀。

式I化合物可与一种或多种其它药物联合使用，治疗、预防、抑制或改善疾病或病症，式I化合物或其它的化合物对所述的疾病或病症有效。

一般地，药物的联合比使用单一药物更安全或更有效，或者比基于单独的多种药物的加和性能所预期的效果更安全或更有效。这样的其它一种或多种药物可以一种途径和通常使用的量与式I化合物同时或分别给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这类一种或多种其它药物和式I化合物的联合产品是优选的。然而，联合治疗还包括这样的治疗，其中式I化合物和一种或多种其它的药物以不同的重叠进程给药。预计当与其它的活性成分联合使用时，本发明的化合物和其它的活性成分或两者可有效地以更低的量使用，低于它们各自单独使用时的量。因此，本发明的药物组合物包括那些除了式I化合物之外还含一种或多种其它的活性成分的组合物。

可与式I化合物联合给药并且或者是单独给药或者是在同一药物组合物中给药的其它活性成分非限制性的包括：(a)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ激动剂，如glitazones(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、rosiglitazone等)和其他PPAR配体，包括PPARα/γ双激动剂，如KPP-297，以及PPARα激动剂，如降胆固醇药、氯苯丁酯、非诺贝特和苯扎贝特；和(ii)缩二胍，诸如二甲双胍和降糖灵；(c)胰岛素或胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类及其他胰岛素促泌剂，如甲糖宁和格列甲嗪、氯茴苯酸和相关的物质；(e)α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；(f)胰高血糖素受体拮抗体，如那些WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810中公开的；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂，如那些在WO00/42026和WO00/59887中公开的；(h)GIP、GIP模拟物，如那些在WO00/58360中公开的，以及GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂，如那些在WO01/23420中公开的；(j)降胆固醇药，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛弗斯特丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、伊伐他汀、罗伐他汀和抑制素)，(ii)多价螯合剂(消胆胺、降脂树脂II号和交联的右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)胆固醇吸收抑制剂，如ezetimibe和β-谷甾醇，(v)脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，如avasimibe，和(vi)抗氧化剂，如双-硫代丙烷；(k)PPAR8激动剂，如那些在WO97/28149中公开的；(l)抗肥胖化合物，如苯氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、CB1受体反向激动剂和拮抗剂，和β3肾上腺素能受体激动剂；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)除了糖皮质激素之外的用于炎性病症的药剂，如乙酰水杨酸、非甾族抗炎药物、柳氮磺胺吡啶和环加氧酶2选择性的抑制剂，和(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂。

上述联合包括式I化合物、和其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物的联合，而不仅是与一种或多种其它的活性化合物联合。非限制性的实例包括式I化合物与选自下述的两种或多种活性化合物联合：缩二胍、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖化合物。

对于将有效剂量的本发明化合物提供给哺乳动物，特别是人，可使用任何适当的给药途径。可使用例如口服、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、眼部给药、肺部给药、鼻给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、油膏、气雾剂等等。优选式I的化合物口服给药。

活性成分的有效剂量根据所用的特定化合物、给药方式、治疗的病症和病症的严重性变化。这样的剂量由所属技术领域的专业人员容易地确定。

当治疗或预防在此描述的、为式I化合物指明的疾病和病症时，当本发明化合物以大约0.1-100毫克每公斤(mpk)体重的日剂量、优选作为单一日剂量或以约2-6次每天的分开剂量给药时，得到了令人满意的结果。总的日剂量因此在约0.1mg-约1000mg、优选约1mg-约50mg范围内。就一个典型的70公斤成人而言，总日剂量在大约7mg-约350mg范围内。可调整该剂量以提供最佳的治疗应答。

本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包括与药学可接受的载体结合的式I化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。

所述的组合物包括适合口服、直肠给药、局部给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉和静脉内给药)、眼部给药(眼药)、透皮给药、肺部给药(鼻或口吸入)或鼻部给药的组合物，尽管在任何给定的情况下，最适当的途径取决于所治疗病症的性质和严重程度以及活性成分。它们可方便地以单元剂型存在，并且通过任何制药领域公知的技术制备。

式I化合物可根据常规药物配合技术与药物载体结合。载体可采用多种形式。例如，用于口服液体组合物的载体包括例如水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂及其它用于制造口服液体悬浮液、酏剂和溶液的成分。如淀粉、糖和微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体用于制备口服固体剂型，例如粉末、硬胶囊和软胶囊以及片剂。固体口服配制品较口服液体更为优选。

口服固体剂型还可含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。

胶囊还可含有液体载体，如脂肪油。

可以存在各种其它材料，作为包衣，或用于改进剂量单元的外观。例如，片剂可用片胶、糖或两者包衣。

片剂可通过标准的含水或不含水技术包衣。

当然，在这些组合物中活性化合物一般的百分比基于w/w可以在约2-60％变化。因此，片剂含有式I化合物或其盐或其水合物，含量在低至约0.1mg到高至约1.5g范围内，优选从低至约1.0mg到高至约500mg，更优选从低至约10mg到至约100mg。

口服液体，如糖浆或酏剂，除活性成分之外可含有蔗糖作为甜味剂，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作为防腐剂，染料和调味剂，诸如樱桃味或橙味调味剂。

肠胃外给药一般以溶液或悬浮液形式，一般用水制备，并且任选包括表面活性剂，如羟丙基纤维素。分散体可在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备。一般稀释形式的配制品还含防腐剂。

药物可注射剂型包括水溶液和分散体以及用于临时制备可注射溶液或分散体的粉末，其还是无菌的，并且必需是容易注射的液体；它们必须在制造和存储条件下稳定，并且它们通常是被保存的。因此，载体包括溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物以及植物油。

分析：抑制常数的测定

通过闪烁亲近测定法(SPA)测定体外酶活性用于评估测试化合物。简而言之，氚化的-可的松酶底物、NADPH辅因子和滴定的化合物与11β-HSD1酶在37摄氏度培养，进行形成氢化可的松的转化。在培养之后，A蛋白包衣的SPA珠子的制剂预先与抗氢化可的松单克隆抗体和非特异性11β-HSD抑制剂混合，然后加入到各穴。混合物在15摄氏度振摇，然后在适合96穴板的液体闪烁计数器中读数。

相对于未抑制的对照穴计算抑制百分率，形成IC₅₀曲线。该分析同样被用于11β-HSD2，分别用氚化的氢化可的松和NAD作为酶底物和辅因子。为了开始分析，将40μl的酶底物(25nM³H-可的松+1.25mMNADPH，在50mM的HEPES缓冲剂中，pH7.4)加入到在96穴板上标明的穴中。固体化合物以10mM溶于二甲亚砜，然后在DMSO中进行连续50倍稀释。稀释的物质然后被滴定4倍、7次。然后将1μl的各滴定化合物一式两份加入到酶底物中。为了开始反应，将10μl的11β-HSD1微粒体从CHO转染子以适当的浓度加入到各穴，生产大约10％的初始物质转化。为了最终计算抑制百分率，加入一系列穴，表示分析最小值和最大值：一组含酶底物但不含化合物或酶(背景)，另一组含酶底物和酶但不含任何化合物(最大值信号)。板略略在离心机中低速旋转以拉平试剂，用粘合条密封，轻轻地混合，在37摄氏度培养2小时。培养后，将预先与抗氢化可的松单克隆抗体和非特异性11β-HSD抑制剂悬浮的45μlSPA珠子加入各穴。将板再次密封，在15摄氏度轻轻振摇1.5小时以上。基于液体闪烁计数器，例如Topcount，收集板上的数据。为了对照抗氢化可的松抗体/氢化可的结合的抑制，将1.25nM[3]H氢化可的松的酶底物加入到标明的单穴。1μl的200μM化合物加入到这些穴的每个穴中，然后加入10μl缓冲剂代替酶、任何评估的抑制应归于化合物干扰了氢化可的松与SPA珠子上抗体的结合。

分析：体内抑制的测定大体上，该测试化合物给哺乳动物口服，经过规定的时间间隔，通常在1-24小时之间。氚化的可的松静脉内注入，数分钟后收集血液。

从分离的血清提取甾体，用HPLC分析。对所述化合物组和介质-剂量对照组确定³H-可的松和其还原产物3H-氢化可的松的相对水平。从这些数值计算绝对转化以及抑制百分率。

更具体地说，将化合物以要求的浓度溶于介质(5％羟丙基-β-环糊精v/v H₂O，或等效物)制成用于口服的形式，一般剂量在10毫克每公斤。禁食一夜后，通过口腔强饲法将溶液给ICR小鼠(从Charles River处获得)服用，0.5毫升每剂量每只动物，每试验组三只动物。

在要求的时间过去之后，通常1小时或者4小时后，从尾部静脉注入0.2毫升的3μM在dPBS中的³H-可的松。动物关进笼内2分钟，然后在C02室中无痛苦处死。在死亡后将小鼠移出，通过心脏穿刺收集血液。血液在室温下暂置于血清分离试管中不少于30分钟，使其充分聚沉。诱导期后，通过在3000Xg、4摄氏度离心10分钟将血分离成血清。

为了分析在血清中的甾体，首先将血清用有机溶剂萃取。将0.2ml体积的血清转入干净的微量离心管。向其中加入1.0毫升体积的乙酸乙酯，然后猛烈涡流1分钟。在微量离心机上快速旋转，将含水乳清蛋白质成团，澄清有机上层清液。0.85ml上部有机相转入新的微量离心管然后干燥。烘干样品再悬浮在0.250毫升的含高浓度可的松的DMSO中，然后通过HPLC分析氢化可的松。

0.200毫升样品注射到在30％甲醇中平衡的Metachem Inertsil C-18层析柱上。缓慢的线性梯度洗脱到50％甲醇分离目标甾体；同时用UV在254nM监测在再悬浮溶液中的冷标，后者作为内标。氚信号用放射色谱检波器收集，将数据加载到程序中进行分析。³H-可的松到³H-氢化可的松的转化率通过氢化可的松的AUC除以可的松和氢化可的松结合的AUC计算。

实施例仅仅是说明性的，不应解释未对本发明的限制。

实施例1

一般流程

物质	量	浓度	Mmol
物质	量	浓度	Mmol	在DMF中的S.M.	714μl	在DMF中0.14M	0.1
在DMF中的TFFH	200μl	在DMF中0.5M	0.1	在DMF中的S.M.	714μl	在DMF中0.14M	0.1
在DMF中的TFFH	200μl	在DMF中0.5M	0.1	在DMF中的三乙胺	400μL	在DMF中0.5M	0.2
在DMF中的肼	240μl	在DMF中0.5M	0.12	在DMF中的三乙胺	400μL	在DMF中0.5M	0.2
在DMF中的肼	240μl	在DMF中0.5M	0.12	在DMF中的亚氨醚A	600μL	在DMF中0.25M	0.15

以下一维、单一的纯化合物库的合成在Myriad Core System完成。在使用之前，全部的反应容器是在氮气流下在120摄氏度干燥12小时。使用前，溶剂用分子筛干燥至少12小时。在使用前，将试剂和子组(羧酸类和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-吖辛因(亚氨醚A))迅即溶于适当溶剂。

合成下表所示的羧酸作为初始物质在氮气下加入到干燥的10毫升烧结Myriad反应容器中(714μl，0.1mmol，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中0.14M)。氟化-N，N，N′，N′-四甲基甲脒翁六氟磷酸盐(TFFH)(200升，0.1mmol，在DMF中0.5M)、然后是三乙胺(400μl，0.2mmol，在DMF中0.5M)和肼(240μl，0.12mmol，在DMF中0.5M)在氮气下加入反应器中。

反应在25摄氏度进行1小时；反应在进行期间进行气体搅拌(每5分钟1秒脉冲)。8-甲氧基2，3，4，5，6，7-吖辛因(亚氨醚A，600μl，0.15mmol，在DMF中0.25M)在氮气下加入到反应容器中。反应在120摄氏度进行12小时，同时进行气体搅拌(每5分钟1秒脉冲)，然后冷却至室温。冷却后，用LC-MS分析粗反应混合物(方法1)。粗反应物用制备HPLC提纯，使用质量定位检测(方法2)。收集的馏份然后用LC-MS分析纯度(方法1)；纯度大于90％的馏份合并到空的40mL EPA小瓶中然后冻干。

HPLC条件

分析LC方法1：

柱：MetaChem Polaris C-18a，30mm×4.6mm，5.0um

洗脱液A：在水中0.1％三氟乙酸(TFA)

洗脱液B：在乙腈中0.1％TFA

梯度：在3.3分钟内5％B到95％B，在0.3分钟内回到5％B

流量：2.5毫升/分钟。

柱温：50摄氏度

注射量：5μl未稀释的粗反应混合物或提纯的馏份。

检测：在220和254nm的UV。

MS：API-ES离子化模式，质量扫描范围(100-600amu)

ELSD：先散射检测器

制备LC方法2：

柱：MetaChem Polaris C-18A，100mm×21.2mm，10um

洗脱液A：在水中0.1％TFA

洗脱液B：在乙腈中0.1％TFA

预注射平衡：1.0分钟

后注射保持：1.0分钟

梯度：在6.0分钟内10％B到100％B，在100％B再保持2.0分钟，在1.5分钟从100％B回到10％B。

流量：20mL/min。

柱温：室温

注射量：1.5毫升未稀释的粗反应混合物

检测：MS：API-ES离子化模式，质量扫描范围(100-600amu)，通过M+1的检测启动馏份收集

冷冻干燥参数

最初的冻结点：在-70摄氏度1小时

干燥阶段冷凝点：-50摄氏度

干燥阶段表：

层温度(摄氏度)	持续时间(分钟)	真空点(mTorr)
层温度(摄氏度)	持续时间(分钟)	真空点(mTorr)	-60	240	25
-40	240	25	-60	240	25
-40	240	25	5	480	25
20	1000	25	5	480	25

实施例1-1的初始物质是

实施例2

方法2A

一般流程

制备3-(1，1-二苯基丙基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-1)

2，2-二苯基丁酸(39.6mg，0.166mmol)溶于DMF(0.33ml)。加入氟-N，N，N′，N′-四甲基甲酰铵六氟磷酸盐(TFFH，43.6毫克)和无水三乙胺(46.4μl)，溶液冷却到0摄氏度。10分钟后，加入肼一水合物(6.5μl)。在室温下搅拌30分钟以后，HPLC/MS显示完全转化为2，2-二苯基丁酰肼。加入8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(38ml，0.249mmol)，然后溶液在120摄氏度搅拌一夜。在温热到室温后，产品用制备HPLC提纯，然后作为三氟醋酸盐分离。将所述的盐加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游离碱。萃取物用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩，得到提纯的三唑(2-1)白色固体；MSESI(m/z)346.3。

化合物2-2到2-23用本质上一样的方法制备，使用适当的羧酸S.M.产品的形成用HPLC/MS监测。

方法2B

一般流程

制备3-[1-(2-氟苯基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-24)

步骤I

氢氧化钾(1.78g)溶于二甲亚砜(5.8ml)[1]。(2-氟苯基)乙腈(0.97g，7.2mmol)和1，3-二溴丙烷(0.95毫升，9.3mmol)溶于乙醚(2ml)，然后该混合物滴加到氢氧化钾溶液中同时在室温下剧烈搅拌。在室温下搅拌1小时后，反应通过加入冰-冷水(3.8毫升)猝灭。混合物用硅藻土衬垫过滤，衬垫用乙醚(20ml)洗涤。将滤液加入分液漏斗，水层用乙醚(3×10ml)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到浅黄色油(1.0g)。在硅胶色谱法以后得到纯的1-(2-氟苯基)环丁烷腈(0.45g)。

步骤2

1-(2-氟苯基)环丁烷腈(0.21g，1.15mmol)和氢氧化钾(0.194g)溶于乙二醇(2毫升)。在198摄氏度回流3小时后，反应混合物倾入水(5毫升)中，用乙醚(2×5毫升)萃取。水溶液用HCl酸化，用乙醚(3×5毫升)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩，得到粗羧酸。

步骤3

1-(2-氟苯基)环丁烷羧酸(51.3mg，0.264mmol)溶于DMF(0.52ml)。在室温加入氟-N，N，N′，N′-四甲基甲酰铵六氟磷酸盐(TFFH，74.6mg，0.282mmol)和无水三乙胺(71.0μl，0.509mmol)。5分钟后，加入肼(10μl，0.319mmol)。在室温下搅拌30分钟后，HPLC-MS显示以好的产率形成1-(2-氟苯基)-环丁烷-碳酰肼。

将8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(47μl，0.412mmol)被加入到所述的1-(2-氟苯基)环丁烷碳酰肼溶液中，反应在120摄氏度搅拌过夜。冷却后，浓缩溶液，用制备HPLC提纯作为三氟醋酸盐的产品。将所述的盐加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游离碱。萃取物用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发得到纯的三唑(2-24)固体。

化合物2-25到2-32用适当的苯基乙腈以基本相同的方法制备。产品的形成用HPLC/MS监测。

方法2C

一般流程

制备3-[1-(3，4-二氟苯基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-33)

步骤1

(3，4-二氟苯基)乙腈按照方法2B，步骤1所述的方法转化成1-(3，4-二氟苯基)环丁烷腈。图45.4

步骤2

1-(3，4-二氟苯基)环丁烷腈(384.5mg，1.99mmol)溶于甲苯(30毫升)，冷却到-78摄氏度。滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(1.0M在己烷中的溶液)(3.98毫升，3.98mmol)。

在-78摄氏度搅拌30分钟后，加入5％硫酸(2毫升)。反应温热到室温，搅拌20分钟，用硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤，所有的滤液加入分液漏斗中并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到所需要的醛。

1-(3，4-二氟苯基)环丁烷醛(240.0mg，1.22mmol)溶于叔丁醇/四氢呋喃/2-甲基丁-2-烯(3.0ml/1.0毫升/1.0ml)，在室温下剧烈搅拌。亚氯酸钠(243.4mg，2.69mmol)和磷酸二氢钠(370.4mg，2.68mmol)溶于水(1.2毫升)，滴加到上述溶液中。在搅拌1小时后，TLC显示反应完全。在真空下除去挥发性溶剂，产品用水稀释，然后用己烷(3毫升)洗涤。

水溶液用6N盐酸水溶液酸化到pH2。

用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取后，合并的有机层用盐水(5毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到要求的羧酸(125mg)。

步骤3

按照在方法2B，步骤3中所述的方法将1-(3，4-二氟苯基)环丁烷羧酸转化为3-[1-(3，4-二氟苯基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-33)；MS ESI(m/z)318.2。

化合物2-34到2-38用适当的二基取代苯乙腈通过基本相同的方法制备。产品形成通过HPLC/MS监测。

方法2D

一般流程

制备3-[1-(4-氯苯基)环己基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-39)

1-(4-氯苯基)环己烷羧酸甲酯(277mg)和水合肼(0.30毫升)溶于乙二醇(5毫升)，然后加热到150摄氏度15小时。冷却溶液，加入水(5毫升)。产生的沉淀通过过滤收集，在真空下干燥，得到酰肼(108mg)白色固体。

无水甲苯加入到1-(4-氯苯基)环己烷酰肼(62mg)和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(40.1mg)的混合物中。反应器加热到120摄氏度，于是冷却到室温，然后蒸发溶剂。粗制品用柱色谱法提纯，得到3-(1-(4-氯苯基)环己基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-39)白色固体。

用于实施例2的制备LC方法：

柱：YMC-PACK ODS，100mm X 20mm，5.0um

洗脱液A：在水中0.05％三氟乙酸洗脱液B：在乙腈中0.05％三氟乙酸

预注射平衡：1.0分钟

注射后保持：1.0min

梯度：10％B到100％B：在1和16分钟之间回到50％B；在16和21分钟之间回到100％B并保持在100％B2分钟；用1分钟从100％B回到10％B。

流量：20mL/min。

柱温：室温注射量：5.0ml

检测：光电二极管矩阵

用于实施例2的分析LC方法：柱：Waters-XTerra C18，5um，4.6×50mm

洗脱液A：在水中0.60％TFA洗脱液B：在乙腈中0.50％TFA

梯度：在4.5分钟内从10％B到90％B，保持0.5分钟，在0.5分钟回到10％B流量：2.5ml/分钟(进入MS＝250μl)

柱温：30摄氏度注射量：10μl的未稀释的粗反应混合物。

检测：DAD：190-600nm。

MS：API-ES正离子化模式，变质量扫描范围：

LCl-XLo＝50-500amu

LCl-Low＝150-750amu

LCl-Med＝300-1000amu

LCl-High＝500-2000amu

实施例3

方法3A

制备1-(4-氯苯基)环丁烷酰肼

1-(4-氯苯基)环丁烷羧酸(10.0g)溶于二氯甲烷(150ml)，在冰/盐水浴中冷却到-10摄氏度。加入吡啶(3.84毫升)，然后加入氰尿酰氟(8.9ml，在25ml二氯甲烷中)。在室温下搅拌1小时后，TLC表明反应完全。将溶液加入到盛有冰(150毫升)的分液漏斗中。在猛烈的振摇后，除去有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到碳酰氟。

肼(2.02毫升)溶于乙腈(100毫升)，冷却到0摄氏度。加入三乙胺(12.8ml)，然后加入在乙腈(25毫升)中的1-(4-氯苯基)环丁烷酰氟(10g)。在室温搅拌1小时后，蒸发除去乙腈。在硅胶色谱后得到产品。

方法3B

制备1-(4-氯苯基)环丙烷酰肼

1-(4-氯苯基)环丙烷酰肼的制备按照方法3A进行，使用1-(4-氯苯基)环丙烷羧酸。

方法3C

制备1-(4-氟苯基)环丁烷酰肼

步骤1

将氢氧化钾(8.2g，146.1mmol)溶于二甲亚砜(100毫升)[1]中。(4-氟苯基)乙腈(6.87g，50.8mmol)和1，3-二溴丙烷(5.4毫升，53.3mmol)溶于乙醚(10ml)，将该混合物滴加到在室温下剧烈搅拌的氢氧化钾溶液中。在搅拌2小时后，通过加入冰冷的水(10ml)猝灭反应。混合物经硅藻土衬垫过滤，衬垫用乙醚(100mL)洗涤。将滤液加入分液漏斗，水层用乙醚(3×100mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到产品(8.85g)浅黄色油。

步骤2

粗1-(4-氟苯基)环丁烷腈(8.85g，50.5mmol)溶于无水甲苯(100毫升)，然后冷却到-78摄氏度。滴加二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)(1.0M在己烷中的溶液，60.6毫升)。反应通过TLC检测(己烷∶乙酸乙酯9∶1)。在-78摄氏度搅拌1小时后，加入5％硫酸(20ml)。反应温热到室温，搅拌20分钟，经硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤，所有的滤液加入分液漏斗中并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩至干，得到要求的醛。

1-(4-二氟苯基)环丁烷醛(8.8g，49.4mmol)溶于叔丁醇(90毫升)，四氢呋喃(30毫升)和2-甲基丁-2-烯(30毫升)，然后在室温下剧烈搅拌。亚氯酸钠(9.8g，108.7mmol)和磷酸二氢钠(15.0g，108.7mmol)溶于水(54毫升)，然后滴加到上述溶液中。在搅拌1小时后，TLC显示反应完全。在真空下除去挥发性溶剂，产品用水稀释，然后用己烷(3毫升)洗涤。水溶液用6N盐酸水溶液酸化到pH2。用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取后，合并的有机层用盐水(20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩得到1-(4-氟苯基)环丁烷羧酸(8.0g)。

该羧酸用方法3A转化为1-(4-氟苯基)环丁烷-碳酰肼。

方法3D

制备1-(4-氟苯基)环丙烷酰肼

1-(4-氟苯基)乙腈(3.77g，27.9mmol)、1-溴-2-氯乙烷(5.0g，34.9mmol)和苄基三乙基氯化铵(TEBAC，127.6mg 0.56mmol)加入烧瓶中并剧烈搅拌[2]。滴加氢氧化钾(在水中50％，195mmol)。在40摄氏度搅拌5小时，然后在室温下过夜，反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。收集有机层，用1N的盐酸水溶液洗涤，用水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤和蒸发二氯甲烷后，得到粗产品(4.5g)。

用方法3C，步骤2中所述的方法从粗1-(4-氟苯基)环丙烷腈制备1-(4-氟苯基)环丙烷羧酸。该羧酸用方法3A转化为1-(4-氟苯基)环丙烷酰肼。

方法3E

一般流程

制备3，4-二环丙基-5-(1-苯基环丁基)-4H-1，2，4-三唑(3-1)

三氟甲烷磺酸甲酯(89.1μl)加入到N-环丙基环丙烷酰胺(98.6mg，0.788mmol)。在60摄氏度搅拌30分钟后，NMR显示完全转化为N-环丙基环戊烷亚胺酸甲酯。

甲苯(2ml)、三乙胺(223μl)和1-苯基环丁基酰肼(90mg)加入到N-环丙基环丙烷亚胺酸甲酯中，然后在60摄氏度搅拌3小时，在110摄氏度搅拌1小时。冷却后，浓缩反应物，残留物用制备HPLC提纯，作为三氟醋酸盐分离。将所述的盐加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游离碱。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到3，4-二环丙基-5-(1-苯基环丁基)-4H-1，2，4-三唑(3-1)；MS ESI(m/z)280.2。

实施例3的另一个化合物用本质上相同的方法以相应的羧酰胺和酰肼制备。在3-2的制备中用乙腈作溶剂。在3-18的合成中，化合物3-19作为副产物分离。甲基酰胺从它们的相应的甲酯和甲胺采用沿用已久的方法制备。其它的酰胺可用公开的方法，从市场上可买到的羧酸和胺用1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基亚胺酸盐酸盐作为试剂制备。酰肼制备在方法3A、3B、3C和3D中所述。

用于实施例3的制备HPLC方法：

使用在实施例2中描述的方法。

用于实施例3的分析LC方法：

使用与实施例2中所述相同的方法。

实施例4

方法4A

制备3-[1-(4-氯苯基)-(Z)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)和3-[1-(4-氯苯基)-(E)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-2)

氢氧化钾(2.57g)溶于二甲亚砜(8.0毫升)。(4-氯苯基)乙腈(1.58g，10.4mmol)和1，3-二氯-2-(甲氧基甲氧基)丙烷(1.993g)溶于乙醚(3毫升)，将该混合物滴加到在室温下剧烈搅拌的氢氧化钾溶液中。在室温下搅拌1小时后，反应通过加入冰冷的水(5.5ml)猝灭.混合物经硅藻土衬垫过滤，沉淀用乙醚洗涤(30毫升)。将滤液加入分液漏斗，水层用乙醚(3×15mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。产品用硅胶色谱法提纯，得到1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁烷腈(1.28g)异构体混合物(大约2∶1)。

所述的腈(1.28g)和氢氧化钾(2.2g)溶于乙二醇(13毫升)。在198摄氏度加热6小时后，反应混合物冷却到室温，倾入水中(15ml)，用乙醚洗涤(2×20毫升)。水溶液小心地用盐酸水溶液酸化，用乙醚萃取(2×20ml)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到产品棕色油(0.9068g)。

1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁烷羧酸(0.9068g)和吡啶(0.40毫升)溶于二氯甲烷(12毫升)，然后冷却到-10摄氏度。氰尿酰氟(1.0ml)溶于二氯甲烷(2毫升)，滴加到所述反应混合物中。30分钟后，将反应无加入盛有冰(10ml)的分液漏斗。猛烈振摇后，除去二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。

粗酰基氟溶于乙腈(3毫升)，加入到搅拌的0摄氏度的无水肼(140μl)、三乙胺(1.0ml)和乙腈(15毫升)的溶液中。反应通过HPLC/MS完全，在真空下干燥。

将一份粗的1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁烷卡巴肼(456.1mg)溶于无水甲苯(7ml)，然后与8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(228μl)混合。溶液加热到120摄氏3小时，然后缓慢冷却到室温。产品部分地通过硅胶色谱法提纯(在乙酸乙酯中100％乙酸乙酯-5％甲醇-在乙酸乙酯中10％甲醇)，分别得到4-1和4-2的混合物，比例为62∶38。通过制备HPLC将异构体作为其三氟醋盐分离。每种盐分别加入到饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。提纯的游离碱3-[1-(4-氯苯基)-顺式-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)和3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-2)用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。异构体4-1和4-2通过手性制备HPLC(ChiralPak OD(DaicelChemical Industries)2厘米×25厘米柱，20％异丙醇/庚烷，6ml/分钟)可更有效的分离；MS ESI(m/z)376.2。

方法4B

制备3-(4-氯苯基)-顺式-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a ]吖辛因-3-基)-环丁烷-r-醇(4-3)

3-[1-(4-氯苯基)-顺式-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)(53mg)溶于二氯甲烷(1ml)，在室温搅拌。加入三氟乙酸(0.2毫升)，溶液在室温搅拌过夜。在真空下除去挥发物，残留物用硅胶色谱法提纯，得到3-(4-氯苯基)-顺式-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-环丁烷-r-醇(4-3)白色固体。

3-(4-氯苯基)-反式-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-环丁烷-r-醇(4-4)用差向立体异构的起始物质(4-2)以基本相同的方法制备。

方法4C

制备3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)环丁酮(4-5)

醇的混合物(4-3和4-4)(114.1mg)溶于二氯甲烷(5毫升)，冷却到0摄氏度。加入四丙基铵过钌酸盐(TPAP，12.1mg)和4-甲基吗啉的N氧化物(60.4mg)，反应温热到室温。在3小时后，将粗反应物直接加到硅胶吸附柱上提纯(在二氯甲烷中100％二氯甲烷->在二氯甲烷中5％甲醇->在二氯甲烷中10％甲醇)，得到3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)环丁酮(4-5)；MS ESI(m/z)330.1。

方法4D

制备3-[1-(4-氯苯基)-3-亚甲基环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-6)

3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)环丁酮(4-5)(52mg)溶于新蒸馏四氢呋喃(2毫升)。加入甲基三苯基溴化林(281mg)，然后加入二(三甲基甲硅烷)酰胺钾(KHMDS，在甲苯中0.5M，1.25毫升)。在室温下搅拌24小时后，将粗产品加入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。产品用硅胶吸附柱色谱提纯，得到3-[1-(4-氯苯基)-3-亚甲基环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-6)；MSESI(m/z)328.2。

方法4E

制备3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二氟环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-7)

3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)环丁酮(4-5)(11.4mg)溶于二氯甲烷(1ml)。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，73μl)，溶液在室温下搅拌24小时。溶液倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。残留物用硅胶色谱法提纯(100％二氯甲烷->在二氯甲烷中1％甲醇->在二氯甲烷中5％甲醇)，得到3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二氟环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-7)；MS ESI(m/z)：352.1。

方法4F

制备3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-8)

3-(4-氯苯基)-顺式-3-(5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-环丁烷-R醇(4-3)(21.3mg)溶于无水二氯甲烷(1.5毫升)，然后冷却到0摄氏度。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，80μl)。溶液温热到室温并搅拌一夜。将产物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。残留物用硅胶色谱法提纯(100％二氯甲烷→在二氯甲烷中1％甲醇→在二氯甲烷中5％)，得到3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-8)。

3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-R-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-9)用本差向立体异构的起始物质(4-4)以基本相同的方法制备。

方法4G

制备3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-10)

2-苯基乙酰肼(1.01g)加入到无水甲苯(11毫升)和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢吖辛因(0.96ml)的溶液中。混合物温热到60摄氏度3小时，然后加热到110摄氏度过夜。溶液冷却到室温并浓缩。残留物用硅胶色谱法提纯，得到3-苄基-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因白色固体。

3-苄基-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(287.6mg)和1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(140μl)溶于无水去氧的四氢呋喃，溶液在氩气气氛下冷却到-40摄氏度。滴加二(三甲基甲硅烷)酰胺钾(KHMDS，在甲苯中0.5M，2.5毫升)。在30分钟后，加入第二部分的KHMDS(2.5ml)。再过30分钟后，再次加入KHMDS(2.15毫升)，溶液缓慢温热至室温。在1小时区，反应用水猝灭，加入盐水中。用乙酸乙酯萃取后，有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，用硅胶色谱法提纯得到3-[1-(4-氯苯基)-(Z)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-10)约1.2∶1的异构体混合物；MS ESI(m/z)：296.2。

方法4H

制备1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-碳酰肼

(4-氯苯基)乙腈(14.04g)溶于新蒸馏的四氢呋喃(250ml)，在-78摄氏度在氩气下搅拌[1]。滴加甲基锂(LiBr配合物，在二乙醚中1.5M，62毫升，1当量)，使得反应温度保持低于-66摄氏度。在-78摄氏度搅拌溶液1小时，溶液从黄色转变成深红色。滴加表溴醇，溶液再搅拌90分钟。加入甲基碘化镁(在乙醚中3.0M，31毫升)，当缓慢温热至室温并搅拌过夜时，溶液变为浅棕色。反应用水猝灭(75毫升)，用5N的盐酸水溶液酸化到pH2(大约30毫升)。加入盐水直到分层。收集有机层，水层用乙醚(2×50毫升)再萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。

粗1-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷-1-腈(顺式∶反式异构体的比例约4.2∶1)溶于二氯甲烷(150毫升)，在0摄氏度搅拌。加入吡啶(11.3毫升)，然后是苯酰氯(10.8ml)，溶液温热到室温并搅拌2.5小时。再加入吡啶(2毫升)和苯酰氯(2毫升)，反应在30摄氏度搅拌一夜。反应物加入到饱和的碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和的氯化铵洗涤，用氯化镁干燥，过滤然后浓缩得到微红的油。两种异构体通过硅胶色谱法分离(25％二氯甲烷/己烷→33％二氯甲烷/己烷→50％二氯甲烷/己烷→100％二氯甲烷)，得到所需的3-(4-氯苯基)-顺式-3-氰基环丁基苯甲酸酯(18.63g)。

3-(4-氯苯基)-顺式-3-氰基环丁基苯甲酸酯(6.42g)溶于甲醇/四氢呋喃(10毫升/20毫升)，在室温下搅拌。氢氧化锂一水化物(1.1g)溶于水(10毫升)，加入苯甲酸酯溶液中。在10分钟后，加入固体氯化铵(大约2g)，蒸发除去挥发性的溶剂。剩余的含水混合物用乙醚萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到所需的环丁醇。

一份1-(4-氯苯基)-顺式-3-羟基环丁烷-r-腈(1.13g)溶于无水二氯甲烷并在0摄氏度搅拌。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，1.43g)，溶液温热到40摄氏10小时。再加入DAST(0.5毫升)，反应在40摄氏度搅拌一夜。冷却溶液，加入到饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。粗残留物在硅胶上小心地色谱提纯(10％乙酸乙酯/己烷→20％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-腈(1.024g)。

1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-腈(1.65g)溶于无水甲苯(30毫升)，冷却到-78摄氏度。用10分钟加入二异丁基氢化铝(DIBAL，在己烷中1M，9.4毫升)的溶液，溶液搅拌30分钟。反应通过加入5％硫酸(2.5毫升)猝灭，温热到室温。在1小时后，混合物经硅藻土衬垫过滤。衬垫用乙酸乙酯洗涤，将全部滤液倾入水中(20毫升)。分层后，水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。

粗的醛溶于叔丁醇/四氢呋喃/2-甲基丁-2-烯(15ml/5毫升/5ml)并在室温下搅拌。亚氯酸钠(1.56g)和磷酸二氢钠(2.39g)溶于水(7ml)，加到剧烈搅拌的溶液中。在80分钟后，在真空下除去挥发性溶剂，混合物用1N盐酸酸化到pH2。产物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发得到所需的羧酸。

1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-羧酸(5.68g)溶于二氯甲烷/甲醇(40ml/10ml)。加入(三甲基甲硅烷)重氮甲烷(15ml，在己烷中2.0M)直到得到黄色。在室温下搅拌1小时后，TLC表明反应完全。加入乙酸(2毫升)猝灭(三甲基甲硅烷)重氮甲烷，浓缩溶液得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-R-羧酸甲酯。

粗的甲酯(5.8g)溶于甲苯(15ml)。加入无水肼(3.1毫升，98.8mmol)，反应回流2天。冷却到室温并在真空下除去甲苯后，产物用硅胶色谱法提纯(100％乙酸乙酯)，得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-碳酰肼白色固体(4.82g)。

方法4I

一般流程

制备3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑(4-11)

将三氟甲烷磺酸甲酯(84.1μl)加入N-环丙基环丙烷羧酰胺中(93.0mg)。在温热至65摄氏度2分钟后，反应冷却到室温。将甲苯(1毫升)、三乙胺(207μl)和1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-碳酰肼(108mg)加入到N-环丙基环丙烷卡巴亚氨酸甲酯中，在60摄氏度搅拌一夜，在115摄氏度搅拌2小时。冷却后，浓缩溶液，残留物用硅胶色谱法(100％乙酸乙酯→在乙酸乙酯中1％甲醇→咱乙酸乙酯中3％甲醇→在乙酸乙酯中5％甲醇)提纯，得到提纯的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-r-4H-1，2，4-三唑(4-11)。

化合物4-12到4-15用疾病相同的方法制备，使用相应的卡巴酰胺起始物质和1-(4-氯苯基)-反式-3-氟环丁烷-r-碳酰肼。

用于实施例4的制备HPLC方法：

使用的制备HPLC方法与在实施例2中描述的相同。分析LC方法与实施例2中所述的相同。

参考文献

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2.Fedorynski，M.；Jonczyk，A.Org Prep.Proced Int.，1995，27(3)，355-359

3.Suzuki，H.；Tsutsui，H.；Kano，A.；Katoh，S.；Morita，T.；Matsuda，K.；libuchi，N.；Ogawa，M.Heterocycles，1997，45(9)，1657-61

尽管已经在此描述了本发明的优选实施方案，但是预计有许多可替换的实施方式属于权利要求的范围。因此，本发明比在此提供的具体实施方案范围更宽。

Claims

1.式I所示的化合物：

或其药学可接受的盐，其中

A和B结合在一起，表示

(b)C_2-5烷二基，从而它们与其所连接的碳原子一起形成3-6元环，所述的3-6元环任选被C_1-4亚烷基、氧代、亚乙二氧基或亚丙二氧基取代，并进一步任选被1-4个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-3酰基、C_1-3酰氧基、C_1-3烷氧基、C_1-6烷基OC(O)-、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH₂、NHR^a和N(R^a)₂的基团取代，其中R^a定义如上；

R²和R³结合在一起或分开存在；

当结合在一起时，R²和R³表示

(a)C_3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族环，任选被1-2个双键间隔，并且任选含有1-2个选自O、S和N的杂原子；或

(b)稠合的6-10元芳族单环或双环基团，

所述的烷二基和芳族单环或双环基团任选被1-6个卤素原子、和1-4个OH、C_1-3烷基、OC_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、卤代C_1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、C_1-3烷基、OC_1-3烷基的基团取代，所述的C_1-3烷基和OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；

当分开存在时，

R²选自基团：

(b)苯基或吡啶基，任选被1-3个卤素、OH或R^a基团取代，R^a基团定义如上；

(c)C_2-10烯基，任选被1-3个独立选自卤素、OH和OC_1-3烷基的取代基取代，所述OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；

(d)CH₂CO₂H；

(e)CH₂CO₂C_1-6烷基；

(f)CH₂C(O)NHR^a，其中R^a定义如上；

(g)NH₂、NHR^a和N(R^a)₂，其中R^a定义如上；

和R³选自下述基团：C_1-14烷基、C_2-10烯基、SC_1-6烷基、C_6-10芳基、杂环基和杂芳基，所述的烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基和SC_1-6烷基的烷基部分任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基团和(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、其中x是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_x-、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-和(C_1-4烷基)₂NSO₂-的基团，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被苯基和1-3个卤素基团取代，和

R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述的基团任选被1-4个基团选自下述的基团取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷基S(O)_x-，x定义如上、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-、CN、OH、OC_1-4烷基，和所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-5个卤素和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。

2.权利要求1的化合物，其中A和B结合在一起，表示C_2-5烷二基，从而与其相连接的碳原子一起形成一个3-6元环，所述的3-6元环任选被C_1-4亚烷基、氧代、亚乙二氧基或亚丙二氧基取代，并且进一步任选被1-4个选自下述的基团取代：卤素、C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-3酰基，C_1-3酰氧基，C_1-3烷氧基，C_1-6烷基OC(O)-，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-3烷氧基C_1-3烷基，C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基、苯基，CN，OH，D，NH₂、NHR^a和N(R^a)₂，其中R^a表示C_1-3烷基，OC_1-3烷基，C_6-10芳基C_1-6亚烷基或任选被1-3个卤素基团取代的苯基。

3.权利要求2的化合物，其中A和B结合在一起，表示C_2-4元烷二基，从而与其连接的碳原子一起形成3-5元环，任选被1-2个选自下述的基团取代：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基和苯基。

4.权利要求3的化合物，其中A和B结合在一起，表示C_2-4烷二基，从而与其连接的碳原子一起形成3-5元环，所述的环是未取代的或被1-2个卤素基团取代。

5.权利要求4的化合物，其中所述1-2个卤素基团是氟基团.

6.权利要求1的化合物，其中两个R¹基团表示H，一个R¹选自：OH、卤素、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基和C_6-10芳基，所述的C_1-10烷基、C_6-10芳基和C_1-6烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素、OH、OC_1-3烷基、苯基或萘基基团取代，所述的苯基和萘基任选被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃、CF₃和苯基，其中所述的苯基任选被1-3个卤素基团取代。

7.权利要求1的化合物，其中一个R¹表示H，两个R¹选自下述基团：OH、卤素、C_1-10烷基和C_1-6烷氧基，所述的C_1-10烷基和C_1-6烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素基团取代。

8.权利要求7的化合物，其中两个R¹基团表示卤素或甲基。

9.权利要求1的化合物，其中R₂与R₃分开存在，并且R²选自下述的基团：(a)C_1-14烷基，任选被1-6个卤素基团和1-3个选自下述的取代基取代：OH、OC_1-3烷基和苯基，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃和CF₃的基团取代，所述的OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；(b)苯基或吡啶基，任选被1-3个卤素、OH或R^a基团取代；(c)C_2-10烯基，任选被1-3个独立选自卤素、OH和OC_1-3烷基的取代基取代，所述OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素取代；(d)CH₂CO₂H；(e)CH₂CO₂C_1-6烷基；(f)CH₂C(O)NHR^a和(g)NH₂，NHR^a和N(R^a)₂，和

R^a表示C_1-3烷基、OC_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-6亚烷基或任选被1-3个卤素基团取代的苯基。

10.权利要求1的化合物，其中R²与R³分开存在，并且R²是C_1-14烷基，任选被1-6个卤素基团和1-3个选自OH、OC_1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任选被1-4个独立选自卤素、OCH₃、OCF₃、CH₃和CF₃的基团取代，OC_1-3烷基的烷基部分任选被1-3个卤素基团取代。

11.权利要求9的化合物，其中R²与R³分开存在，并且R²表示甲基或环丙基。

12.权利要求1的化合物，其中R³与R²分开存在，并且R³选自下述基团：C_1-14烷基、C_2-10烯基、SC_1-6烷基、C_6-10芳基、杂环基和杂芳基，所述的烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基和SC_1-6烷基的烷基部分任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基团和(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、其中x是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_x-、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-和(C_1-4烷基)₂NSO₂-，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被苯基和1-3个卤素基团取代，和

R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述基团任选被1-4个选自卤素、C_1-4烷基、其中x定义如前的C_1-4烷基S(O)_x-、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-、CN、OH、OC_1-4烷基的基团取代，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-5个卤素和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。

13.权利要求12的化合物，其中R³与R²分开存在，并且R³选自下述基团：C_1-14烷基、C_6-10芳基、杂环基和杂芳基，所述基团任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基团和(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、其中x是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_x-、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-的基团，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被苯基和1-3个卤素基团取代。

14.权利要求12的化合物，其中R³独立存在，并且R³选自下述基团：任选被甲基或苯基取代的环丙基；任选被卤素、OH、OCH³或OCF³取代的苯基；杂芳基，选自苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和二氢苯并呋喃基，所述的杂芳基基团任选被下述基团取代：(a)R；(b)1-6个卤素基团或(c)1-3个选自OH、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、CN、其中x是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_x-、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-的基团，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被苯基和1-3个卤素基团取代，并且

R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述的基团任选被1-4个选自卤素、C_1-4烷基、OH、OC_1-4烷基的基团取代，并且所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-5个卤素基团和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。

15.权利要求1的化合物，其中R²和R³连接在一起，表示：(a)C_3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族环；或(b)稠合的6-10元芳族单环或双环基团，所述的烷二基和芳族单环或双环基团任选被1-3个卤素原子和1-2个OH、C_1-3烷基、OC_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、卤代C_1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任选被1-2个独立选自卤素、C_1-3烷基、OC_1-3烷基的基团取代，并且所述的C_1-3烷基和OC_1-3烷基的C_1-3烷基部分任选被1-3个卤素基团取代。

16.权利要求1的化合物，其中R选自杂环基、杂芳基和芳基，所述基团任选被1-4个卤素基团和1-2个选自C_1-4烷基、其中x是0、1或2的C_1-4烷基S(O)_x-、C_1-4烷基SO₂NH-、H₂NSO₂-、C_1-4烷基NHSO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-、CN、OH和OC_1-4烷基的基团取代，所述的C_1-4烷基和所述基团的C_1-4烷基部分任选被1-3个卤素基团和1个选自OH和OC_1-3烷基的基团取代。

17.一种选自下述的化合物：