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CN105611931A - 治疗长qt综合征的化合物和方法 - Google Patents

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CN105611931A
CN105611931A CN201480042409.8A CN201480042409A CN105611931A CN 105611931 A CN105611931 A CN 105611931A CN 201480042409 A CN201480042409 A CN 201480042409A CN 105611931 A CN105611931 A CN 105611931A
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CN
China
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compound
patient
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acceptable salt
qtc
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Application number
CN201480042409.8A
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English (en)
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L.贝拉迪尼利
S.拉加马尼
D.曾
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Abstract

本发明涉及通过给药有效量的高效且选择性的晚钠离子通道阻滞剂来治疗长QT综合征的方法。

Description

治疗长QT综合征的化合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请依据美国法典35§119(e)，要求于2013年8月1日提交的美国临时申请系列编号61/861,344和于2013年11月5日提交的美国临时申请系列编号61/900,235的优先权，将其全部引入本发明作为参考。
技术领域
本发明涉及通过给药有效量的高效且选择性的晚钠离子通道阻滞剂(latesodiumionchannelblocker)来治疗长QT综合征的方法。
背景技术
先天性长QT综合征(LQTS)是一组临床上异质性的遗传性心脏离子通道病，其特征在于心电图QTc间期延长并且对被称为扭转性室速(TdP)的一种独特形式的多形性室性心动过速(VT)所造成的晕厥、心跳骤停和心源性猝死(SCD)的倾向增加。
目前存在13种公认的LQTS亚型。最常见的亚型是LQT1(约45％)、LQT2(约45％)和LQT3(7％)。其他形式的LQTS(LQT4-10)非常罕见并且占全部LQTS的<3％。LQT1和LQT2是由于在编码钾(K+)通道的基因上功能缺失型突变导致的，这成为延迟整流K+电流(delayedrectifierK+current)的基础，分别是IKs和IKr。LQT3是由于在编码心脏电压门控钠(Na+)通道(Nav1.5)的SCN5A基因上的功能获得型突变所造成的，导致晚Na+电流(INa)的增加。
该突变基因造成异常通道的形成，而当这些通道无法适当发挥作用时，心脏的电恢复需要更长的时间，其表现为延长的QT间期。例如，在由SCN5A编码的心脏Na+通道中的氨基酸残基1505-1507(KPQ)的遗传性缺失，会引起严重的常染色体显性LQT3综合征，其与致命性室性心律失常有关。在64％的LQT3患者中，致命性心律失常发生在睡眠或休息过程中，大概由于过量晚Na+电流异常地延长复极化，特别在低心率，并由此倾向于产生早期后除极(EAD)和异位搏动。在心肌中间优先减慢复极化可进一步增强复极化的透壁分散并引起单向阻断和折返性心律失常。在其他16％的LQT3患者中，致命性心脏事件是由于运动或情绪所引发的。
迄今为止，大约已有75种在SCN5A上的不同突变涉及LQT3。在绝大多数这些突变中，钠通道的不完整或缓慢失活诱导持续或“晚”Na+电流。在心肌细胞水平，增加的晚Na+电流延长该APD，并促进EAD和DAD的形成，它们是恶性心律失常的细胞触发者。这些在钠通道门控机制中的分子缺陷和改变的动力学的特征在于在器官水平上QTc间期的延长。在LQT3患者中，QTc延长代表由于增加的晚Na+电流导致延长的心室复极化的心电图标志。最终，在整个生物体水平，延长的QT间期和在心室肌细胞中增加的复极化次数分散为TdP的起始提供了必要条件，所述TdP是一类多形性VT，其可导致晕厥(如果是短暂的和自行终止的)或SCD(如果是持久的并退化成VF)。
目前用于治疗心血管、神经元、感染性疾病或其他病症的多种药物与延长QT间期的风险增加有关，这被认为是危及生命的室性心动过速，尖端扭转型室性心动过速(TorsadedePointes，TdP)的作用物。因此，药物诱导的QT间期延长通常用作增加的TdP风险(即SCD风险)的代表。药物诱导的QT-间期延长最常见的原因是由于浓度依赖性抑制人类ether-a-go-go(hERG)基因编码的延迟整流K+电流。导致QT间期延长的药物的实例包括但不限于抗心律失常药、抗精神病药、抗抑郁药、抗病毒药、抗生素和其他药物。已显示出延长QT间期的药物列表见于https://www.crediblemeds.org/everyone/composite-list-all- qtdrugs/。
发明内容
4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物1)和4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物2)是心脏晚钠电流(INa)的高效和选择性抑制剂。令人惊讶地发现4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮在治疗人的长QT综合征(尤其是LQT3)中有效。有利的是，4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮并没有显示出QT延长(没有抑制所述IKr通道)且没有抑制细胞色素P450(CYP)酶或P-糖蛋白。
本发明提供了在人患者中缩短QT间期延长的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1或化合物2：
或其药学上可接受的盐，其中所述QT间期的延长是由SCN5A的基因突变导致的。
本发明还提供了在人患者中缩短QTc间期的方法，所述QTc间期通过超声心动图或磁共振成像进行评估，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1或化合物2：
或其药学上可接受的盐，其中所述QTc间期是由SCN5A的基因突变导致的。
本发明提供了在人患者中缩短所述QT间期延长的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述QTc间期延长是由SCN5A的基因突变导致的。
本发明还提供了在人患者中缩短QTc间期的方法，所述QTc间期是通过超声心动图或磁共振成像进行评估，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述QTc间期是由SCN5A的基因突变导致的。
本发明还提供了在人患者中治疗LQT综合征的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1或2：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了在人患者中治疗LQT3综合征的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了在人患者中治疗LQT1或LQT2综合征的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了缩短QT延长的方法，包括向有此需要的人患者给药治疗有效量的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮。
本发明还提供了4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物2)，以用于治疗长QT综合征。因此，本发明还提供了在人患者中治疗LQT1、LQT2或LQT3综合征的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了化合物1或化合物2：
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗LQT综合征的药物中的用途。
本发明还提供了化合物1或化合物2：
或其药学上可接受的盐在制备用于在人患者中缩短QT间期延长的药物中的用途。
本发明还提供了化合物1或化合物2：
或其药学上可接受的盐在制备用于在人患者中缩短QTc间期的药物中的用途，所述QTc间期通过超声心动图或磁共振成像进行评估。
附图说明
图1显示了在LQT-3模型中动作电位持续时间(APD)的缩短。
图2显示了在LQT3模型中每搏(beat-to-beat)差异性的降低。
图3显示了LQT-3患者在-1天的QTc相比于给药前基线的缩短。
图4显示了在LQT-3患者中，单次口服给药后的化合物1的PK性质。这与化合物1在健康志愿者中的PK性质类似。
图5和6显示了在接受了化合物7天的LQT-3患者中的QTc缩短(在第1天20mg，在第2天40mg和在第3-7天每天6mg)。
图5显示了在LQT-3患者中，平均日间QTc的平均变化。化合物(I)对QTc缩短的效果被证明是剂量依赖性的，且相比于第1天的20mg，在第2天的40mg后具有更大的QTc缩短。在第3-7天的6mg的维持剂量过程中，QTc缩短的效果持续。
图6显示了相比于LQT-3患者的各个给药前基线值，在第2天和第7天的最大QTc变化。这个图显示了该QTc缩短在LQT-3患者的各个给药过程中持续。
图7显示了化合物1在LQT-2和药物诱导的QT延长模型中的效果。E-4031是IKr抑制剂。在兔离体心脏中，化合物1缩短了延长的单相动作电位(MAP)并抑制了由60nME-4031诱导的扭转性室速(TdP)室性快速型心律失常。在将心脏暴露于单独的灌注液(ctrl，a)、E-4031(b)和持续存在E-4031的100(c)和300(d)nM的化合物1的过程中，左心室外膜MAP(在各组的顶端记录)和伪心电图(在各组的底端记录)的代表性连续记录。心脏以1Hz的速率起搏。柱状图显示了在将心脏暴露于E-4031过程中，化合物1对降低TdP发生率的浓度-响应关系。
图8显示了化合物1在LQT-2和药物诱导的QT延长的不同模型中的效果。E-4031是IKr抑制剂。在兔离体楔形标本中，化合物1缩短了延长的动作电位持续时间(APD)、QT间期和T波峰末(TpeaktoTend，TpTe)，所述T波峰末经60nME-4031延长。在将心脏暴露于单独的灌注液(对照)、E-4031(60nM)和持续存在E-4031的300nM化合物1的过程中，左心室外膜(Epi)和心内膜(Endo)AP的代表性的原始描记图。柱状图显示了在三种不同的周期长度(分别是500、1000和2000毫秒)，化合物1(黑条)在持续存在E-4031(灰条)的情况下，对APD(A组)、QT间期(B组)和TpTe(C组)的作用。
发明详述
1.定义
如本说明书中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非它们在上下文中另外提及的含义。
应当注意的是，如在说明书和权利要求中所用，除非上下文中另有明确指示，否则单数形式的“一”、“一个”和“该”包括复数形式。因此，例如，对于在组合物中的“药学上可接受的载体”包括两种或多种药学上可接受的载体，以此类推。
“包含”旨在表示该组合物和方法含有所列举的元素，但是不能排除其他的元素。当使用“基本上由......组成”来限定组合物和方法时，其应表示排除对该组合的预期用途具有任何必要意义的其他元素。因此，本发明所定义的基本上由元素组成的组合物将不排除分离和纯化方法中的痕量污染物以及药学上可接受的载体，例如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由……组成”应表示排除超过痕量的其他成分元素和给药本发明组合物的实质方法步骤。通过各个这些转换术语限定的实施方案在本发明的范围内。
术语“有效量”是指当将化合物给药至有此治疗需要的哺乳动物时，足以实现如下文所定义的治疗的所述化合物的量。所述有效量将根据所用的治疗剂的具体活性、所述患者的疾病状况严重性及其年龄、身体健康状况、其他疾病状况的存在和所述患者的营养状况而变化。此外，所述患者可能正在接受的其他药物将影响所给予的治疗剂的有效量的确定。
术语“心功能障碍”是指以心脏功能异常为特征的症状或疾病。非限制性实例包括，长QT综合征(其中心脏在心跳后存在延迟的复极化)和尖端扭转型室性心动过速(源于心室的一种不规则心跳类型)。
“长QT综合征”或“LQTS”是由在心脏细胞中被称为离子通道的蛋白质结构的功能障碍导致的。这些通道控制离子(例如钾、钠和钙分子)的流动。这些离子流进和流出细胞产生心脏的电活性。这些通道的异常可为获得性的或遗传性的。获得型通常是由处方药物引起的，而遗传型是当任一产生或“编码”任一控制电复极化的离子通道的基因发生突变时出现。该突变基因导致异常通道的形成，并且由于这些异常通道并不像正常通常那样高效，因此心脏的电恢复时间较长。这表现为心电图(ECG，EKG)上延长的QT间期。
“QT延长”，或延长的QT间期，使得心脏易受到多形性室性心动过速的影响，所述多形性室性心动过速中的一种是快速、异常心律，称为尖端扭转型室性心动过速。校正的QT间期(或“QTc”)代表按心律校正的QT间期。存在多种计算QTc的方法，例如Bazett公式(QTB＝QT/√RR)、Fridericia公式(QTB＝QT/3√RR)或基于回归的方法(QTLC＝QT+0.154(1-RR)，其中RR是从出现一个QRS复合波到出现下一个QRS复合波的间期。
先天性LQTS是由13种基因中至少一种的突变导致的：
临床名称 基因名称 受影响的离子通道
LQT1 KCNQ1(KvLQT1) IKs
LQT2 KCNH2(hERG) IKr
LQT3 SCN5A INa(late)
LQT4 Ankyrin B INa(late)
LQT5 KCNE1(MinK) IKs
LQT6 KCNE2(Mirp1) IKr
LQT7 KCNJ2 IK1(Kir2.1)
LQT8 CACNA1C ICaL
LQT9 CAV3 INa(late)
LQT10 SCN4B INa(late)
LQT11 AKAP9 IKs
LQT12 SNTA1 INa(late)
LQT13 GIRK1(KCNJ5) IKACh
*KvLQT1的新突变的纯合子携带者患有Jervell，Lange-Nielsen综合征。KvLQT1和MinK共组装形成所述IKs通道。
遗传型LQTS是当任一产生或“编码”任一控制电复极化的离子通道的基因中发生突变时出现。存在至少13种不同的遗传型LQTS，特征为LQT1到LQT13。它们最开始的特征在于不同形状的EKG轨迹，和因此已经与特定的基因突变有关。所述LQT1型是最常见的，占基因型患者的大约40-45％。之后是LQT2，大约35-40％，和来自SCN5A突变的LQT3占约5-10％。具有两种突变的患者大约占全部患者的不到1％，但是这可能会随着用更新的基因技术对更多的患者进行研究而有所改变。
术语“治疗”是指向患有或易患本发明公开的病症或疾病的受试者(例如人)任意给予本发明化合物，用以：1)预防或防御所述疾病或病症，也就是说，使不发展该临床症状；2)抑制所述疾病或病症，也就是说，停止或阻止临床症状的发展；或3)减轻所述疾病或病症，即使得临床症状消退。在一些实施方案中，术语“治疗”是指减轻所述疾病或病症，即，其使得临床症状消退。
本发明所用术语“预防”是指对有此需要的患者进行的预防性治疗。所述预防性治疗可通过向有患疾病风险的受试者提供适当量的治疗剂实现，从而基本上避免该疾病的发作。基因突变的存在或发生突变的倾向性可能无法改变。但是，本发明所用的预防性治疗(预防)具有避免/缓解由于这种基因突变或倾向造成的该疾病的症状或临床后果的效力。
本领域技术人员应理解，在人类医学中，并不是总能区分“预防”和“阻止”，因为最终诱发的事件可能是未知的、潜在的，或者所述患者直到该事件出现后才确定。因此，本发明所用术语“预防”旨在作为一种“治疗”元素，以包括本发明所定义的“预防”和“阻止”。本发明所用术语“保护”的意思是指包括“预防”。
本发明所用短语“缩短QTc间期”与短语“缩短QTc”同义。
术语“患者”通常是指“哺乳动物”，其包括，但不限于，人、猴、兔、小鼠、家养动物(例如狗和猫)、家畜动物(例如牛、马或猪)，和实验动物。在一些实施方案中，该术语患者是指需要本发明所定义的治疗的人。
“给药”或“给予”是指向患者递送一种或多种治疗剂。在一个实施方案中，所述给药是同时给药，使得两种或多种治疗剂在同一时间一起递送。在一些实施方案中，可将两种或多种治疗剂共同配制成单一剂型或“组合的剂量单位”，或者分别配制并随后合并到组合剂量单位中，通常用于静脉内给药或口服给药。
“静脉内给药”是将物质直接给予到静脉，或“静脉地”给予物质。相比于其他给药途径，静脉内(IV)途径是将液体和药物递送至整个身体最快的方式。输液泵可允许精准地控制所递送的流速和总量，但是在流速改变不会产生严重后果的情况下或者如果泵不可用时，滴注通常可简单地通过将输液袋放在该患者的水平上方进行流动并使用夹钳来调节流速。或者，如果所述患者需要高流速，可使用快速注入器，并且该静脉输液装置直径足够大以适应它。这个可以是置于液体袋周围的膨胀充气式导管套囊用以将该液体压入所述患者中，或者是类似的电装置，其还可将所注入的液体加热。当患者仅在特定时间需要药物时，使用间歇输液，其无需额外的液体。其与静脉滴注(泵或重力滴注)使用同样的技术，但是在药物的全部剂量已被给予后，将导管从所述静脉输液装置上断开。有些药物还可通过静脉推注(IVpush或bolus)给予，这意味着将注射器与静脉输液装置连接并将该药物直接注射(如果其可能刺激静脉或可能引起过快效应，则缓慢注射)。一旦药物已被注入输液导管的液流后，必须有一些装置确保将该导管接触到所述患者。通常，这是通过以下实现的：使该液流正常流动并由此携带药物进入血流；但是，有时会使用第二液体注入，即“冲洗”，其在注射后将药物更快地推进血流中。
“口服给药”是一种给药途径，其中物质通过嘴摄取，且包括口腔，唇下和舌下给药，以及肠内给药和通过呼吸道给药，除了通过例如导管使该药物不与任何口腔黏膜直接接触。口服给药的治疗剂的典型型式包括使用片剂或胶囊剂。
“持续释放制剂”是一种制剂，其经设计使得治疗剂在体内经延长的时间段缓慢释放，而“立即释放制剂”是一种制剂，其经设计使得治疗剂在体内经缩短的时间段快速释放。在一些情况下，立即释放制剂可能被包衣，使得治疗剂只有在到达机体所需靶点(例如胃)才会被释放。
术语“化合物”还旨在表示化合物未标记的形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的结构式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子所代替。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物，例如其中引入放射性同位素(例如3H、13C和14C)的那些。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织性质测定，或用于放射性治疗患者。
氘标记的或取代的本发明治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及性质、代谢和排泄(ADME)。被较重同位素(例如氘)取代可能由于更高的代谢稳定性而得到一些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或改善的治疗指数。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过实施下述方案或实施例和制备中所公开的操作进行制备，通过将易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。应理解，本发明中的氘被认为是化合物的取代基。
这种较重同位素(尤其是氘)的浓度可通过同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，未具体指明为特定同位素的任何原子意指该原子的任何稳定同位素。除非另外提及，当一个位置被明确指定为“H”或“氢”时，应理解该位置具有的氢为其天然丰度同位素的组成。因此，在本发明的化合物中，被明确指定为氘(D)的任何原子意指氘。
在许多情况下，本发明化合物能够凭借氨基和/或羧基或其类似基团的存在形成酸盐和/或碱盐。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学效应和性质的盐，且该盐不是生物学上或在其他方面不需要的盐。药学上可接受的碱加成盐可由无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，仅举例而言，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中所述胺的至少两个取代基是不同的且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个取代基与该氨基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。胺具有通式结构N(R30)(R31)(R32)，其中单取代的胺是指其氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中有两个为氢，双取代的胺是指其氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中有一个为氢，而三取代的胺是指其氮上的三个取代基(R30、R31和R32)均不为氢。R30、R31和R32选自多种取代基，例如氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。上述胺是指其中氮上的一个、两个或三个取代基如命名中所列的化合物。例如，术语“环烯基胺”是指环烯基-NH2，其中“环烯基”如本发明所定义。术语“二杂芳基胺”是指NH(杂芳基)2，其中“杂芳基”如本发明所定义，等等。
合适的胺的具体实例包括，仅举例而言，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可由无机和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。
本发明所用的“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的介质和试剂是本领域熟知的。除非任意常规介质或试剂与活性成分到了不相容的程度，或者除非本发明另外提及，其在治疗组合物中的用途是可以预期的。补充活性成分也可掺入到该组合物中。
2.方法
总体上，本发明涉及在人患者中缩短QT间期延长的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1或化合物2：
或其药学上可接受的盐，其中所述QT间期延长是由SCN5A基因突变导致的。
在另一实施方案中，本发明提供了在人患者中缩短QT间期延长的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述QT间期延长是由SCN5A基因突变导致的。
在另一实施方案中，本发明提供了在有此需要的患者中缩短QTc的方法，其包括向所述患者给药有效量的化合物1或化合物2：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了在人患者中缩短QTc间期的方法，所述QTc间期由超声心动图或磁共振成像评估，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1或化合物2：
或其药学上可接受的盐，其中所述QTc间期是由SCN5A基因突变导致的。
在一个实施方案中，本发明提供了在人患者中缩短QTc间期的方法，所述QTc间期由超声心动图或磁共振成像评估，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述QTc间期是由SCN5A基因突变导致的。
在一个实施方案中，本发明提供了在人患者中治疗心功能障碍的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述心功能障碍是由SCN5A基因突变导致的。
在一个实施方案中，所述心功能障碍由超声心动图或磁共振成像评估。
在一个实施方案中，本发明提供了在人患者中治疗LQT综合征的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1或2：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了在人患者中治疗或预防LQT3综合征的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1或2：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了在人患者中治疗LQT3综合征的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及在人患者中治疗(缩短)药物诱导的QT延长的方法，其包括给药治疗有效量的化合物1或化合物2或其药学上可接受的盐。例如，由给药多非利特、美沙酮、红霉素、西沙必利、莫西沙星或齐拉西酮导致的QT延长可通过给药化合物1或化合物2而缩短。
在一个实施方案中，本发明涉及在患有LQT3的哺乳动物中预防心律失常的方法，其包括给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
还在另一实施方案中，本发明涉及在患有LQT1、LQT2或LQT3综合征的哺乳动物中治疗或预防心律失常的方法，其包括给药有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
3.化合物
本发明的实施方案包括化合物1：
其被命名为4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明的其他实施方案包括化合物2：
其被命名为4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮，或其药学上可接受的盐。
化合物1和2可根据下述实施例1制备并描述在US2013/0012492中，其出于所有目的全部引入本发明作为参考。化合物1和2是有效的晚钠通道抑制剂(参见，美国专利公开2013/0012492)。
4.给药
化合物1或2可通过具有类似效用的药剂的任意可接受的给药方式，以单剂量或多剂量给药于患者，例如在作为参考引入的那些专利和专利申请中所描述的。给药方式包括口腔、动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服或经由浸渍或涂布装置，例如支架，或例如插入动脉的圆柱形聚合物。在一个实施方案中，化合物1通过静脉内给药。在一个实施方案中，化合物2通过静脉内给药。
在一个实施方案中，化合物1通过口服给药，例如，以片剂。在一个实施方案中，向有此需要的人患者给药有效量的化合物1，例如，每日约1mg至约1g。在一个实施方案中，所述有效量为每日约0.1mg至约200mg。在一个实施方案中，所述有效量为每日约1mg至约100mg。在另一实施方案中，所述有效量为每日约1mg、约3mg、约6mg、约9mg、约10mg、约12mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg或约100mg。在另一实施方案中，所述有效量为每日约1mg、3mg、6mg、9mg、12mg或18mg。在一些实施方案中，化合物1每日给药一次。还在另一实施方案中，化合物1在治疗的第1天(且任选在第2、3和/或4天)，以约10mg至约60mg的负荷剂量给药，此后每日给药1mg、2mg、3mg、5mg、6mg或10mg的维持剂量。在另一实施方案中，合格的护理人员能够制定满足患者具体需求的给药方案。因此，应当理解的是，通常实际给药的化合物的量将由医生依照有关的情况确定，所述情况包括待治疗的病症、所选的给药途径、给予的实际化合物(例如盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
在一个实施方案中，化合物2通过口服给药，例如，以片剂。在一个实施方案中，向有此需要的人患者给药有效量的化合物2，例如每日约1mg至约1g。在一个实施方案中，所述有效量为每日约0.1mg至约200mg。在一个实施方案中，所述有效量为每日约1mg至约100mg。在另一实施方案中，所述有效量为每日约1mg、约3mg、约6mg、约9mg、约10mg、约12mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg或约100mg。在另一实施方案中，所述有效量为每日约1mg、3mg、6mg、9mg、12mg或18mg。在一些实施方案中，化合物2每日给药一次。还在另一实施方案中，化合物2在治疗的第1天(且任选在第2、3和/或4天)，以约10mg至约60mg的负荷剂量给药，此后每日给药1mg、2mg、3mg、5mg、6mg或10mg的维持剂量。在另一实施方案中，合格的护理人员能够制定满足患者具体需求的给药方案。因此，应当理解的是，通常实际给药的化合物的量将由医生依照有关的情况确定，所述情况包括待治疗的病症、所选的给药途径、给予的实际化合物(例如盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
5.药物制剂
化合物1或2可以药物制剂进行给药。本发明预期的制剂也可用于注射给药，包括水性或油性混悬液，或含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳液，以及含甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液及类似的药物载体的酏剂。在盐水中的水溶液也通常用于注射，但在本发明的上下文中并不优选。也可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇及其类似物(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可通过以下维持，例如使用包衣(例如卵磷脂)、就分散体而言通过维持所需粒径、以及使用表面活性剂。预防微生物的活动可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如对羟苯甲酸、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
无菌可注射溶液是通过如下制备的：将所需量的成分，根据所需，与上文列举的各种其他成分一起掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌。通常，分散体是通过如下制备的：将各种灭菌的活性成分掺入无菌载剂中，所述无菌载剂包含基本的分散介质和上文列举的所需的其他成分。就制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该技术从其先前的无菌过滤溶液中得到所述活性成分加任意其他所需成分的粉末。
在制备包含化合物1或2的药物组合物中，所述活性成分通常用赋形剂或载体稀释和/或附在该载体中，其可为胶囊、囊剂、纸或其它容器形式。当所述赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料的形式(如上)，其作为所述活性成分的载剂、载体或介质。因此，该组合物可为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如最多10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可包含：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和调味剂。
本发明的组合物可采用本领域已知的操作进行配制，使在给药至患者后提供该活性成分快速、持续或延迟的释放。在一些实施方案中，使用持续释放制剂。用于口服给药的控释药物递送系统包括含有聚合物涂布的储器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶出系统。控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。
所述组合物优选地配制成单位剂型。术语“单位剂型”或“组合的剂量单位”是指适合作为单一剂量用于人受试者及其他哺乳动物的物理上分散的单元，各单元含有计算以产生所需疗效的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。本发明的活性剂在较宽的剂量范围内有效且通常以有效量进行给药。但是，应当理解的是，实际给药各活性剂的量将由医生依照有关的情况确定，所述情况包括待治疗的病症、所选的给药途径、给予的实际化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要活性成分与药物赋形剂混合形成固体预制剂(preformulation)组合物，其含有本发明的化合物的均一混合物。当提及这些预制剂组合物为均一时，是指所述活性成分均匀分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
包含本发明化合物(I)的片剂或丸剂可被包衣或另外复方以得到提供长效作用优势的剂型，或防御胃部的酸性条件。例如，所述片剂或丸剂可包含内部剂量成分和外部剂量成分，后者是前者的一种包衣形式。化合物1或2和共同给药的药剂可由肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并使得所述内部成分完整地进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可用作这种肠溶层或包衣，该材料包括许多聚合酸以及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这样的材料的混合物。
在下文实施例中，使用本发明所述的方法和本领域熟知的那些方法进行活性测试。
实施例
以下的实施例用来说明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应当理解，在实施例中公开的技术(其遵循发明人所发明的技术)在实施本发明中发挥良好，并因此可被认为构成其实施的优选方式。但是，依据本发明，本领域技术人员应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对所公开的具体实施方案进行许多变化且仍获得同样或类似的结果。在全文中，所用的缩写具有以下含义。
缩写意思
℃摄氏度
ACN乙腈
ADME吸收、性质、代谢和排泄
AP动作电位
APD动作电位持续时间
ATXII地中海槽沟海葵毒素(Anemoniasulcatatoxin)
cm厘米
Cmax最高浓度
conc浓
CYP细胞色素酶
d二重峰
DCM二氯甲烷
dd双二重峰
DMF二甲基甲酰胺
DMSO/dmso二甲基亚砜
dppf1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EAD早期后除极
ECG/EKG心电图
ECHO超声心动图
eq当量
Et乙基
g克
h小时
hERG人Ether-à-go-go相关基因
HPLC高效液相色谱
Hz赫兹
IKr心脏快速延迟整流电流
INa心脏晚钠电流
i.m.肌内
i.v.静脉内
iPr异丙基
J偶合常数
Kg千克
LC液相色谱
LQT/LQTS长QT综合征
M摩尔浓度
m多重峰
m/z质荷比
M+质量峰
M+H质量峰加氢
MAPD90在90％复极的单相动作电位持续时间
mg毫克
MHz兆赫
min/m分钟
ml/mL毫升
mM毫摩尔浓度
mm毫米
mmol毫摩尔
Mol摩尔
MRI磁共振成像
MS质谱
ms毫秒
mV毫伏
N当量浓度
nM纳摩尔浓度
NMR核磁共振
PK药代动力学
prep制备型
QTQT间期
QTc校正的QT间期
RT/rt室温
s秒
s单峰
t三重峰
THF四氢呋喃
δ化学位移
μA微安
μg微克
μL/μl微升
μM微摩尔浓度
VT室性心动过速
实施例1：4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物1)
在室温，向化合物1-A(20g，0.083mol，1当量)和化合物1-B(25g，0.15mol，1.8当量)在DMF(150mL)中的溶液中缓慢加入NaOH溶液(20mL，10M，5当量)(轻微放热)并在室温搅拌10min，然后在95℃加热2h。冷却该反应混合物后，加入乙酸乙酯(200mL)并分离该有机层。将有机物用水(20mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。
将该残余物溶于1,4-二噁烷(50mL)并向其中加入4NHCl的二噁烷溶液(50mL)和浓HCl(2mL)并在室温搅拌4h，过滤该沉淀物，用乙酸乙酯洗涤并干燥。得到化合物1-C(30g)，其为亮黄色固体。
向在圆底烧瓶中的溴化物(15g，0.04mol，1当量)、硼酸(12.5g，0.06mol，1.5当量)和碳酸钾(22g，0.16mol，4当量)中加入溶剂(150mL，甲苯/异丙醇/水:2/1/1)并在氮气下搅拌10min。向上述溶液中加入钯催化剂(1g，0.012mol，0.02当量)并在85℃加热2h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离该有机层并将该有机层经硅藻土垫和硅胶垫过滤并浓缩。硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到化合物1(13g)。
向化合物1(26g)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中加入4NHCl/二噁烷(25mL)，然后加入浓HCl(2mL)并在室温搅拌4h。将溶剂蒸馏掉，加入二氯甲烷并蒸馏掉并向该残余物中加入乙酸乙酯(150mL)并在室温搅拌过夜并过滤沉淀物，用乙酸乙酯、己烷洗涤并真空干燥。得到的化合物1-HCl(24.8g)为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.72(d，2H，J＝5.2Hz)，8.17(d，1H，J＝2.4Hz)，7.59-7.63(m，3H)，7.26(d，2H，J＝3.2Hz)，7.22(t，1H，J＝4.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，5.10(s，2H)，4.56(t，2H，J＝5.0Hz)，3.77(t，2H，J＝5.0Hz)；MSm/z416.1(M+H)。
实施例2：4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物2)
化合物2根据化合物1的类似方法进行制备，除了使用4-三氟甲基苯基硼酸代替4-三氟甲氧基苯基硼酸。
实施例3：生物数据
测试化合物在缩短QT间期的有效性的方法是本领域已知的。
化合物1显示了动作电位持续时间(APD)的缩短(图1)。
化合物1显示了在长QT综合征-3(LQT3)模型中每搏差异性的降低(图2)。
化合物1显示了QTc相对于基线的变化(图3)。
化合物1显示了LQT3患者的PK性质与健康志愿者的类似(图4)。
表A.雷诺嗪和化合物1对抑制LQT3突变中增强的晚INa的效力
10mg的化合物1在3例患有遗传型LQT3的患者中显示出初步的疗效(QTc缩短或T波形态)。在单次剂量给药后，化合物1具有以下特点：快速吸收、双相减退、低清除率和长半衰期。
在LQT-3临床研究中，向10例患者给药单一剂量的化合物1(10mg、20mg、30mg或60mg)。在这些受试者中，QTc被缩短的范围为20-100毫秒。发现了化合物1在所述患者中良好耐受。
实施例4：化合物(I)在LQT3患者中的效果
在正在进行的第1阶段中，评估了在LQT3患者中，口服化合物(I)对QTc间期的影响。将招募经LQTS研究协作组(LQTSregistry)鉴定的LQT3受试者，其在心脏钠通道上具有确定的突变且QTc>460msec。招募4个连续的单剂量组和1个多剂量组，并且接受单剂量的化合物(I)(组1：10mg；组2：20mg；组3：30mg；组4：60mg)或多剂量的化合物(I)(组5：第1天-20mg，第2天-40mg，第3-7天–每日6mg)。
招募10名受试者。在这10名受试者中，3名受试者接受单一口服剂量的化合物(I)，5名受试者以2种不同的剂量周期接受化合物(I)，和2名受试者以3种不同的剂量周期接受化合物(I)。初步安全评估表明，化合物(I)在所有受试者中良好耐受。以2种不同的方式分析QTc间期由基线的变化(-1天，组1-4；-2天和-1天的平均值，组5)：1)在给药后12小时的过程中，平均日间QTc的变化(QTc间期AUC0-12/12)和2)在给药后12小时之内，最大时间匹配的QTc变化。在全部剂量水平观测到QTc的缩短。在多剂量组(如图5-6所示)，化合物(I)对QTc缩短的效果是剂量依赖性的，相比于第1天的20mg，第2天的40mg具有更大的QTc缩短。更重要的是，所述QTc缩短在第3-7天的6mg维持剂量得以维持。
此外，化合物(I)对心功能的影响通过ECHO评估。对于单剂量组，在基线(-1天)和在第1天单一口服给药化合物(I)后3和6小时进行超声心动图(ECHO)。对于多剂量组(组5)，在基线(-1天)、在第1天单一口服给药化合物(I)后3和6小时以及在第4天和第7天给药后3小时进行ECHO。化合物(I)并没有影响ECHO评估的左心室(LV)功能。
总之，基于迄今为止针对参与到第1阶段研究的受试者的初步数据，化合物(I)良好耐受且对ECHO测定的心脏功能没有影响。化合物(I)在单一剂量后缩短QTc间期，其在多剂量给药后维持。化合物(I)对QTc缩短的效果与突变或同时使用b阻滞剂无关。
实施例5：兔离体心脏实验
在这个研究中使用兔(新西兰白色成年雌性，2-4kg；WesternOregonRabbitCompany，Philomath，OR)符合“实验动物护理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)”(NIHpublicationNo.85-23，1996年修订)并经吉利德科学的动物护理和使用委员会批准。用前文所述的Langendorff方法将心脏分离并灌注(Wu等人，2009)。简而言之，房室结区域被热烧蚀以产生心脏传导阻滞，并将心脏以1Hz的速率起搏。记录左心室心外膜和伪12导联心电图(ECG)的单相动作电位(MAP)。在10-20min平衡期之后，将心脏暴露于载剂(改良的Krebs-Henseleit缓冲液)、E-4031，然后在始终存在E-4031的情况下提高化合物1的浓度直至达到稳态效果。测量在复极化完成90％的水平下的MAP持续时间(MAPD90)。结果如图7所示。
实施例6：兔离体左心室楔形标本
兔离体左心室楔形标本按如上所述制备(Yan等人，1996，2009)。简而言之，通过左侧开胸术将其胸部剖开，并将心脏切除，置于由含有20mmol/L[K+]o的冷的(4℃)Tyrode溶液组成的心脏停搏液中并转移至解剖盘。将具有大约1×1×0.8或0.8×0.8×0.4cm3尺寸的透壁楔形标本从该左心室切出。将该组织经由左前降动脉或另一冠状动脉的小(直径，≈100μm)分支进行插管并用心脏停搏液灌注。从该心脏的切除到动脉插管和灌注的总时间不到4分钟。将未灌注的组织用刀片小心地除去。然后将该制品置于组织浴中并用以下组成(mmol/L)的Tyrode溶液进行动脉灌注：NaCl129、KCl4、NaH2PO40.9、NaHCO320、CaCl21.8、MgSO40.5、葡萄糖5.5和胰岛素1U/L，用95％O2/5％CO2(36±1℃)缓冲。所述灌注液通过滚压泵(ColeParmerInstrumentCo)递送至动脉。用压力传感器(WorldPrecisionInstruments，Inc)监测灌注压并通过调节灌注流速维持40和50mmHg。将该制品保持浸没在动脉灌注液中，使该动脉灌注液升至高于该组织表面水平2至3mm(36±1℃)。结果如图8所示。

Claims (20)

1.在人患者中治疗LQT综合征的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物(1)或(2)：
或其药学上可接受的盐。
2.在人患者中缩短QTc间期的方法，所述QTc间期通过超声心动图或磁共振成像评估，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物1或2：
或其药学上可接受的盐，其中所述QTc间期是由SCN5A基因突变导致的。
3.根据权利要求1的方法，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的方法，其中所述化合物为
5.根据权利要求1的方法，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的方法，其中所述化合物为
7.根据权利要求1或2的方法，其中所述化合物通过静脉内给药。
8.根据权利要求1或2的方法，其中所述化合物通过口服给药。
9.根据权利要求1或2的方法，其中所述有效量为每日约0.1mg至约100mg。
10.根据权利要求1或2的方法，其中所述有效量为每日约1mg、3mg、6mg、9mg、10mg、12mg、18mg、20mg、30mg、40mg或60mg。
11.根据权利要求1或2的方法，其中所述有效量为每日约1mg、3mg、6mg、9mg、12mg和18mg。
12.根据权利要求7-11中任一项的方法，其中所述化合物每日给药一次。
13.根据权利要求1的方法，其中所述LQT综合征为LQT3。
14.根据权利要求1的方法，其中所述LQT综合征为LQT1或LQT2。
15.化合物1或2：
或其药学上可接受的盐在制备用于在人患者中缩短QT间期延长的药物中的用途，其中所述QT间期延长是由SCN5A基因突变导致的。
16.化合物1或2
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗LQT综合征的药物中的用途。
17.根据权利要求15或16中的用途，其中所述化合物为化合物1：
18.根据权利要求15或16中的用途，其中所述化合物为化合物2：
19.根据权利要求16的用途，其中所述LQT综合征为LQT3。
20.根据权利要求16的用途，其中所述LQT综合征为LQT1或LQT2。
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