CN111328284A - 用于维持和恢复健康的肠道屏障的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明部分地涉及用于递送细菌菌株的新颖混合物的组合物和方法，所述新颖混合物用于维持和/或恢复健康的肠道屏障。

Description

用于维持和恢复健康的肠道屏障的组合物和方法

发明领域

本发明部分地涉及用于递送细菌菌株的新颖混合物的组合物和方法，所述新颖混合物适用于维持和恢复健康的肠道屏障。

优先权

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背景技术

人类胃肠(GI)表面的面积约为400m²，使它成为外界与人体之间的最大屏障。实际上，约40％的身体能量消耗用于维持肠道屏障。肠道屏障的功能在于防止水和电解质从身体流失，允许小分子和代谢物的交换，以及使身体防御共生细菌和所述共生细菌相关的毒素和抗原。

肠道屏障功能的缺陷与许多疾病相关联。慢性疾患，例如炎性肠病、肠易激综合征、某些肝病、慢性炎症(例如与血液透析相关)、代谢性疾病、癌症患者中因化学疗法(或其它抗癌疗法)所致的细胞毒性、高凝状态和关节炎，已经与有缺陷的肠道屏障(即，更可渗透的肠道)相关联。更急性疾患，例如感染，特别是血流感染(BSI)，也已经与肠道屏障中的扰动有关。

已经人类肠道微生物组在维持肠道屏障中起作用。共生细菌菌株可以诱导粘液层增厚。产短链脂肪酸(SCFA)的细菌可以分泌丁酸盐，所述丁酸盐是用于结肠上皮细胞的主要能量来源。其它SCFA，例如乙酸盐，在诱导IgA产生中起作用。产SCFA细菌甚至可以与粘液降解细菌竞争以帮助维持肠道屏障。其它细菌产生如脂多糖和鞭毛蛋白的分子，所述分子诱导例如RegIIIγ的抗微生物肽产生，所述RegIIIγ是能够将万古霉素抗性肠球菌(VRE)去定植的凝集素。

对于许多炎性疾病，具有有害副作用的强皮质类固醇和其它药物是帮助维持和恢复健康的肠道屏障的唯一选项。因此，对于帮助维持和恢复健康的肠道屏障的基于微生物组的治疗剂仍有未满足的需要；这种治疗剂治疗与有缺陷的肠道屏障相关的慢性和急性疾患并且相比当前可用的疗法具有更少的副作用。

发明内容

本发明部分地基于以下发现：包含共生细菌菌株的某些混合物的药物组合物可以维持(即，适当维持)肠道屏障的健康并且恢复肠道屏障的完整性。因此，胜于治疗由有缺陷的肠道屏障(即，“漏肠”)引起的症状，基于微生物组的治疗剂提供了恢复和维持健康的肠道屏障的共生细菌的植入。这种策略可以修复与有缺陷的肠道屏障相关的患者症状来源并且产生更持久的愈合，并且具有更低的成本和/或更少的有害副作用。

在各个方面，本发明涉及一种包含细菌混合物的药物组合物。细菌混合物包括至少一种细菌菌株，所述至少一种细菌菌株包含与表5中所列举的操作分类单位(OTU)中的任一个的16S rRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。

在各个实施方案中，细菌混合物包括至少两种细菌菌株(例如至少约五种、十种、二十种、三十种、四十种、五十种和一百种细菌菌株)，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的任一个的16S rRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16SrRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。在实施方案中，细菌混合物包括至少两种细菌菌株(例如至少约五种、十种、二十种、三十种、四十种、五十种和一百种细菌菌株)，其中每种细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。

在各个实施方案中，细菌混合物包括约五种与一百种之间的细菌菌株(例如约十种与约七十五种之间、约十五种与约五十种之间、约二十种与约四十五种之间、约二十五种与约四十种之间的细菌，以及约三十种与约三十五种之间的细菌菌株)，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的任一个的16S rRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。在实施方案中，细菌混合物包括约五种与约一百种之间的细菌菌株(例如约十种与约七十五种之间、约十五种与约五十种之间、约二十种与约四十五种之间、约二十五种与约四十种之间的细菌，以及约三十种与约三十五种之间的细菌菌株)，其中每种细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。

在各个实施方案中，细菌混合物包含粪便微生物群制剂，所述粪便微生物群制剂包含供体的整个或大体上完全的微生物群。在一个方面，粪便微生物群制剂包含未选择的粪便微生物群。在另一个方面，粪便微生物群制剂包含活的非致病性粪便细菌的分离或纯化的群体。在又一个方面，粪便微生物群制剂包含来自单一供体的未选择并且大体上完全的粪便微生物群制剂。在此类实施方案中，细菌混合物包括至少一种细菌菌株，所述至少一种细菌菌株包含与表5中所列举的操作分类单位(OTU)中的任一个的16S rRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。在各个实施方案中，细菌混合物中的至少一种细菌菌株是共生细菌菌株。

在各个实施方案中，细菌混合物中的至少一种细菌菌株从一人或多人获得，例如健康的和/或满足至少一个选择标准的人。

在各个实施方案中，细菌混合物中的至少一种细菌菌株从实验室储备物或细菌细胞库获得。

在各个实施方案中，细菌混合物中的至少一种细菌菌株在形成细菌混合物之前从所述细菌菌株的来源物质分离、培养和/或纯化。在各个实施方案中，细菌混合物中的至少一种细菌菌株在形成细菌混合物之前未从所述细菌菌株的来源物质分离、培养和/或纯化。

在各个实施方案中，至少一种细菌菌株由于以下原因而包括于细菌混合物中：与发展成肠球菌BSI的受试者的粪便中细菌菌株的量相比，未发展成血流感染(BSI)，例如肠球菌BSI的受试者的粪便中细菌菌株的量更大(例如至少两倍)。

在各个实施方案中，至少一种细菌菌株由于以下原因而包括于细菌混合物中：与发展成BSI的接受化学疗法的受试者的粪便中细菌菌株的量相比，未发展成血流感染(BSI)，例如肠球菌BSI的接受化学疗法的受试者的粪便中细菌菌株的量更大(例如至少两倍)。

在各个实施方案中，至少一种细菌菌株由于以下原因而包括于细菌混合物中：与发展成由革兰氏阴性细菌引起的BSI的受试者的粪便中细菌菌株的量相比，未发展成由革兰氏阴性细菌引起的血流感染(BSI)的受试者的粪便中细菌菌株的量更大(例如至少两倍)。

在各个实施方案中，至少一种细菌菌株由于以下原因而包括于细菌混合物中：它能够例如通过经由产生所分泌的产物直接抑制致病性细菌、通过活化Toll样受体(TLR)、通过诱导结肠上皮粘液增厚、通过诱导增加IgA产生、通过诱导增加抗微生物肽产生、通过诱导紧密连接完整性改善、通过产生短链脂肪酸(SCFA)、通过增强SCFA产生、通过维持结肠细胞的健康、通过诱导IgA产生、通过增加肠道中的丁酸盐水平、通过抑制一氧化氮合成酶活性和/或通过降低肠道中源于宿主的硝酸盐水平的浓度来帮助维持和/或修复有缺陷的肠道屏障。在各个实施方案中，多种细菌菌株由于以下原因而包括于细菌混合物中：它们能够例如通过经由产生所分泌的产物直接抑制致病性细菌、通过活化Toll样受体(TLR)、通过诱导结肠上皮粘液增厚、通过诱导增加IgA产生、通过诱导增加抗微生物肽产生、通过诱导紧密连接完整性改善、通过产生短链脂肪酸(SCFA)、通过增强SCFA产生、通过维持结肠细胞的健康、通过诱导IgA产生、通过增加肠道中的丁酸盐水平、通过抑制一氧化氮合成酶活性和/或通过降低肠道中源于宿主的硝酸盐水平的浓度来帮助维持和/或修复有缺陷的肠道屏障。在各个实施方案中，致病性细菌是抗生素抗性细菌(ARB)。

在各个实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在各个实施方案中，将药物组合物配制成用于经口施用和/或用于将细菌混合物递送至肠，例如小肠和/或大肠(例如包括盲肠)。在各个实施方案中，药物组合物的递送在直肠之前大体上完成。在各个实施方案中，将药物组合物配制成胶囊，例如包括延迟释放包衣的胶囊。

在各个实施方案中，药物组合物包括多种细菌菌株，所述细菌菌株是活的营养细胞和/或冻干的细胞。细菌混合物中的多种细菌菌株可以是孢子和/或形成孢子。在各个实施方案中，细菌混合物中的多种细菌菌株(例如所有细菌菌株)可以是非致病性细菌。

在各个实施方案中，药物组合物能够维持和/或恢复受试者(例如人类受试者)中健康的肠道屏障。

在各个实施方案中，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自巴恩斯氏菌科(Barnesiellaceae)的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自S24-7科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自艰难杆菌科(Mogibacteriaceae)的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)的OTU的16SrRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自毛螺菌科(Lachnospiraceae)的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，和/或细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。在各个实施方案中，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自巴恩斯氏菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16SrRNA序列，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自S24-7科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自艰难杆菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自克里斯滕森菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自毛螺菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，并且细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自瘤胃球菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

在各个方面，本发明涉及一种用于预防一种或多种致病性细菌跨越肠道屏障移位的方法。所述方法包括向有需要的受试者(例如人类受试者)施用有效量的任何本文所公开的方面或实施方案的药物组合物。

在各个实施方案中，一种或多种致病性细菌尚未跨越肠道屏障移位和/或进入受试者的血流。在各个实施方案中，一种或多种致病性细菌已经跨越肠道屏障移位和/或进入受试者的血流。在各个实施方案中，施用有效量的药物组合物预防一种或多种致病性细菌跨越肠道屏障移位和/或进一步移位和/或进入受试者的血流。

在各个实施方案中，由一种或多种致病性细菌进入血流可以引起选自以下的疾病：血流感染(BSI)；导管或血管内导管感染；肝病；慢性炎症，例如与血液透析相关；慢性炎性疾病；因化学疗法所致的细胞毒性；高凝状态；在远离肠道的位置处的感染；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease)；肠易激综合征；代谢性疾病，例如胰岛素抗性，包括II型糖尿病；另一种众所周知的抗生素抗性感染；类风湿性关节炎；泌尿道感染(UTI)，例如抗生素抗性UTI和导管相关泌尿道感染；以及伤口感染。

在各个实施方案中，一种或多种致病性细菌包括以下一种或多种：嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)；芽孢杆菌属(Bacillus)，例如蜡样芽孢杆菌(Bacilluscereus)；双歧杆菌属(Bifidobacterium)；博德特氏菌属(Bordetella)；包柔氏螺旋体属(Borrelia)；布鲁氏菌属(Brucella)；伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)；艰难梭菌(C.difficile)；弯曲杆菌属(Campylobacter)，例如胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)和空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)；衣原体属(Chlamydia)；嗜衣原体属(Chlamydophila)；梭菌属(Clostridium)，例如肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridium difficile)和产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)；棒状杆菌属(Corynebacterium)；柯克斯体属(Coxiella)；埃立克体属(Ehrlichia)；肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，例如碳青霉烯抗性肠杆菌(Carbapenem-resistentEnterobacteriaceae)(CRE)和产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌(Extended Spectrum Beta-Lactamase producing Enterobacteriaceae)(ESBL-E)、氟喹诺酮抗性肠杆菌(fluoroquinolone-resistant Enterobacteriaceae)；肠球菌属(Enterococcus)，例如万古霉素抗性肠球菌属某些种(vancomycin-resistant enterococcus spp.)、超广谱β-内酰胺抗性肠球菌(extended spectrum beta-lactam resistant Enterococci)(ESBL)和万古霉素抗性肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci)(VRE)；埃希氏菌属(Escherichia)，例如肠聚集性大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、肠出血性大肠埃希氏菌、肠侵袭性大肠埃希氏菌、肠致病性大肠埃希氏菌(E.coli)、产肠毒素性大肠埃希氏菌(例如但不限于LT和/或ST)、大肠埃希氏菌0157:H7和多重药物抗性细菌大肠埃希氏菌；弗朗西斯氏菌属(Francisella)；嗜血杆菌属(Haemophilus)；螺杆菌属(Helicobacter)，例如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)；克雷伯氏菌属(Klebsiella)，例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellia pneumonia)和多重药物抗性细菌克雷伯氏菌；军团菌属(Legionella)；钩端螺旋体属(Leptospira)；李斯特氏菌属(Listeria)，例如单核细胞增多性李斯特氏菌(Lysteria monocytogenes)；摩根氏菌属(Morganella)；分枝杆菌属(Mycobacterium)；支原体属(Mycoplasma)；奈瑟氏菌属(Neisseria)；东方体属(Orientia)；类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)；抗生素抗性变形菌(Antibiotic-resistantProteobacteria)；变形杆菌属(Proteus)；假单胞菌属(Pseudomonas)；立克次氏体属(Rickettsia)；沙门氏菌属(Salmonella)，例如副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、沙门氏菌属某些种(Salmonella spp.)和伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)；志贺氏菌属(Shigella)，例如志贺氏菌属某些种(Shigella spp.)；葡萄球菌属(Staphylococcus)，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和葡萄球菌属某些种(Staphylococcusspp.)；链球菌属(Streptococcus)；密螺旋体属(Treponema)；弧菌属(Vibrio)，例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、弧菌属某些种(Vibriospp.)和创伤弧菌(Vibrio vulnificus)；以及耶尔森氏菌属(Yersinia)，例如小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)。一种或多种致病性细菌中的至少一种可以是抗生素抗性细菌(ARB)，例如抗生素抗性变形菌、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)、氟喹诺酮抗性肠杆菌或产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌(ESBL-E)。

在各个实施方案中，有需要的受试者患有慢性肾病、癌症和/或接受器官移植。

在各个实施方案中，有需要的受试者已经接受、正在接受或将要接受抗癌治疗剂和/或抗癌疗法。因此，药物组合物可用于减少、治疗或预防抗癌治疗剂的副作用和/或抗癌疗法的副作用和/或增加抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的功效。抗癌疗法可以是手术、放射疗法、化学疗法(包括激素疗法)和/或靶向疗法(包括免疫疗法)。在实施方案中，有需要的受试者正在罹受抗癌疗法的由肠道生态失调引起的副作用。

本发明的一个方面提供了用于增加抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的功效的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所公开的包含细菌混合物的药物组合物。药物组合物在抗癌治疗剂和/或抗癌疗法之前、之后和/或同时施用。

有需要的受试者可以在门诊环境中、在住院治疗和/或在长期护理机构中。

在各个实施方案中，有需要的受试者患有以下疾病或处于以下疾病的风险下：血流感染(BSI)；导管或血管内导管感染；肝病；慢性炎症，例如与血液透析相关；慢性炎性疾病；脑膜炎；肺炎，例如呼吸机相关肺炎；皮肤和软组织感染；手术部位感染；因化学疗法所致的细胞毒性；高凝状态；在远离肠道的位置处的感染；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；肠易激综合征；代谢性疾病，例如胰岛素抗性，包括II型糖尿病；另一种众所周知的抗生素抗性感染或其它众所周知的抗生素敏感性感染；类风湿性关节炎；泌尿道感染(UTI)，例如抗生素抗性UTI和导管相关泌尿道感染；以及伤口感染。

本文所公开的任何方面或实施方案可以与如本文所公开的任何其它方面或实施方案组合。

附图说明

图1是饼形图，所述饼形图示出了GreenGenes数据库中在健康人类肠道中未发现的、在健康人类肠道中发现但表5中不包括的以及在健康人类肠道中发现并且表5中包括的所有操作分类单位(OTU)的百分比。

具体实施方式

本发明部分地基于以下发现：包含共生细菌菌株的某些混合物，包括未选择或大体上完全的粪便微生物群制剂(例如来自单一健康供体)的药物组合物可以维持(即，适当维持)肠道屏障的健康并且恢复肠道屏障的完整性；这些药物组合物治疗与有缺陷的肠道屏障相关的慢性和急性疾患并且相比当前可用的疗法具有更少的副作用。此外，共生细菌菌株的混合物可以增加抗癌疗法的功效，例如通过模拟对癌细胞的免疫反应；并且可以降低抗癌疗法的副作用的严重性或消除抗癌疗法的副作用，例如通过在接受抗癌疗法之前、期间和/或之后保护、维持和恢复肠道屏障的完整性。因此，本发明的混合物也适用于癌症相关应用。

细菌菌株的混合物

本发明涉及细菌菌株的混合物的药物组合物(配制成用于靶向递送至结肠)，将所述药物组合物引入肠道中以促进肠道屏障的适当维持和有缺陷的肠道屏障的恢复。

不希望受理论约束，本发明的细菌菌株的混合物起作用以经由一种或多种机制保护、维持和恢复肠道屏障。第一种机制是产生短链脂肪酸(SCFA)，所述短链脂肪酸增加粘液层的厚度，维持结肠细胞的健康，并且诱导IgA产生。第二种机制是经由活化Toll样受体(TLR)，所述Toll样受体调节抗微生物肽的产生，所述抗微生物肽靶向许多人类细菌性致病菌。在第二种机制中，各种细菌产物经由TLR-MyD88介导的路径刺激免疫系统。这种路径的刺激引起抗微生物蛋白的上调。抗微生物蛋白和肽(AMP)(例如防御素(defensin)或杀菌肽(cathelicidin))是先天免疫系统的重要部分并且在整个身体中表达。在肠道中，抗微生物蛋白和肽由肠上皮细胞和潘氏细胞(Paneth cell)产生以防御不需要的细菌菌种(共生和致病性两种)。所产生的AMP可以由多种刺激物诱导，所述刺激物包括但不限于维生素D、细胞因子和微生物产物。这些刺激性微生物产物可以包括但不限于脂多糖(LPS)、肽聚糖和鞭毛蛋白。举例来说，鞭毛蛋白是诱导C型凝集素，即RegIIIγ产生的TLR5激动剂。RegIIIγ在杀死包括万古霉素抗性肠球菌(VRE)的革兰氏阳性致病菌中有作用。还有证据表明抗感染性AMP在经由下调细胞因子产生而削弱宿主炎性反应中起作用。AMP的诱导帮助宿主对致病菌具有适当调节的免疫反应，所述免疫反应加速肠道上皮的愈合，同时根除定植致病菌。

另外，本发明的细菌菌株的混合物起作用以经由诱导结肠上皮粘液增厚、增加IgA产生、增加抗微生物肽产生和/或紧密连接完整性改善来保护、维持和恢复肠道屏障。

本发明帮助预防粘液层变薄和致病菌跨越上皮层移位至血流，由此预防血流感染(BSI)和在远离肠道的位置处的感染。恢复的和更稳定的肠道屏障也预防毒性代谢物和细菌副产物进入血流中，从而减少慢性炎症的来源。

本发明的细菌菌株的混合物可以通过多种方式递送至患者，所述方式包括经口(例如在胶囊中)、经由ND/NG管或经结肠镜。还可以将混合物配制成众多配方，包括纯的和/或分离的培养物、冻干的细菌和水溶液、孢子，以及作为细菌的更广泛群落或聚生体(例如天然群落的混合物，包括来源物质中所含的细菌)的一部分。

本发明适用于至少以下患者群体：(1)处于发展成BSI的高风险下的患者群体，包括实体器官移植患者；慢性肾病患者，例如进行血液透析；和肿瘤学患者；以及(2)患有以下炎性病症的患者群体：炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；肠易激综合征；代谢性疾病/胰岛素抗性(II型糖尿病)；和类风湿性关节炎。

本发明还适用于在门诊环境中、在住院治疗或在长期护理机构中的患者。

在实施方案中，细菌菌株的本发明混合物是大体上完全的粪便微生物群制剂(例如来自单一健康供体)。大体上完全的微生物群制剂一般包含在一个或多个健康的人的粪便中所发现的全员功能性微生物。

在实施方案中，细菌菌株的本发明混合物包含在一个健康的人的粪便中或在多于一个健康的人供体的粪便中所发现的全员功能性微生物。在实施方案中，细菌菌株的本发明混合物包含在一个健康的人的粪便中或在多于一个健康的人供体的粪便中所发现的全员功能性微生物并且还包含至少一种细菌菌株，所述至少一种细菌菌株包含与表5中所列举的操作分类单位(OTU)中的任一个的16S rRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。换句话说，在细菌混合物中包含至少一种细菌菌株的细菌混合物还可以包括如本文所公开的全员功能性微生物，所述至少一种细菌菌株包含与表5中所列举的任一个OTU或表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

在实施方案中，细菌菌株的本发明混合物包含在一个健康的人的粪便中或在多于一个健康的人供体的粪便中所发现的“少于全员”功能性微生物；此处，已经从全员中删除至少一种功能性微生物。在实施方案中，细菌菌株的本发明混合物包含在一个健康的人的粪便中或在多于一个健康的人供体的粪便中所发现的少于全员功能性微生物并且还包含至少一种细菌菌株，所述至少一种细菌菌株包含与表5中所列举的操作分类单位(OTU)中的任一个的16S rRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。换句话说，在细菌混合物中包含至少一种细菌菌株的细菌混合物还可以包括如本文所公开的少于全员功能性微生物，所述至少一种细菌菌株包含与表5中所列举的任一个OTU或表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

在各个实施方案中，本发明的细菌菌株包含从一人或多人分离或纯化的细菌。在各个实施方案中，从一人或多人分离或纯化细菌菌株的本发明混合物。举例来说，可以从一人或多人的粪便进行分离或纯化。此外，可以从GI道中的流体的抽出物或来自GI道中的部位的粘膜活检体进行分离或纯化。

在各个实施方案中，将本发明的细菌菌株从它的来源物质分离或纯化，即，与在初始产生(例如在自然界中(从粪便))时或在实验环境(例如实验室储备物)中和所述细菌菌株相关联的至少一些组分分离，和/或通过人工产生、制备、纯化和/或制造。可以将细菌菌株与所述细菌菌株初始相关联的至少约10％、或约20％、或约30％、或约40％、或约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％或更多的其它组分分离。在一些实施方案中，细菌菌株是大于约80％、或约85％、或约90％、或约91％、或约92％、或约93％、或约94％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％、或大于约99％纯的。

在实施方案中，直接从人类粪便获得用于细菌混合物的细菌菌株。在这些实施方案中，从一人或多人收集粪便物并且最终加工直至制备成适合于经口递送和/或递送至GI道的配方。

在其它实施方案中，间接从人类粪便获得和/或不依赖于人类粪便(例如从细菌细胞库或从实验室储备物)获得用于细菌混合物的细菌菌株。当间接获得时，培养来自人类粪便的细菌菌株并且扩充细菌，然后分离和/或纯化。可以将分离/纯化的细菌引入包含直接从人类粪便获得的细菌菌株的细菌混合物中。或者，可以将多种分离/纯化的细菌合并至仅包含间接从人类粪便获得或不依赖于人类粪便获得的细菌菌株的规定细菌混合物中。

在各个实施方案中，从经过筛选的合格供体获得人类粪便。

在实施方案中，合格供体提供粪便，所述粪便具有如本文所公开的在一个或多个健康的人的粪便中所发现的全员功能性微生物。

在实施方案中，合格供体提供具有至少一种细菌菌株(例如多种细菌菌株)的粪便，所述至少一种细菌菌株包含与表5中所列举的操作分类单位(OTU)中的任一个的16SrRNA序列和/或与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性(例如约98％、99％、99.5％和100％同一性)的16S rRNA序列。此外，合格供体提供粪便，所述粪便大体上缺乏如本文别处所公开的已知与感染性疾病相关联的细菌菌株。

在本发明的实施方案中，经由以下筛选潜在供体：(1)初始初步筛选。在录入之前，潜在供体(例如年龄约18岁至约50岁)经历初步筛选，所述初步筛选包括从供体健康问卷(Donor Health Questionnaire，DHQ)中选出的一小组问题以评估合格性；和/或(2)现场供体面试。如果潜在供体通过初始初步筛选，那么他/她进行医疗保健专业人士的现场面试和临床评估。作为这个面试的一部分，潜在供体完成知情同意书和供体宣誓书以证明提供真实、准确和完整的信息。DHQ、现场面试和临床评估确定潜在供体作为供体的合格性。

DHQ和临床评估鉴定将某人从供体(例如暂时和永久)排除的相关标准。由DHQ涵盖的三种类别的标准包括：(1)感染风险因素，例如多重药物抗性生物体(MDRO)的风险因素；高风险性行为；社会史，包括非法药物使用；高风险旅行史(如果潜在供体已经到如由当前国际SOS(ISOS)指南规定的高风险或极高风险地区旅行，那么包括12个月排除)；(2)潜在微生物组介导的疾患和一般健康状态，例如胃肠并发症；代谢并发症；神经并发症；精神并发症；慢性疼痛综合征；感染性疾病；自身免疫性疾病；特异反应性、哮喘和过敏(食物和其它)；恶性病；手术/其它医学史；当前症状(包括排便习惯)；药物，包括抗微生物疗法；饮食；和家族史；以及(3)对于潜在女性供体，妊娠和母乳哺育状态。在实施方案中，临床评估包括例如确定生命征象，包括温度、血压、心率、呼吸率、腰围和身体质量指数(BMI)。

在实施方案中，DHQ类似于由红十字会(Red Cross)筛选潜在血液供体所使用的DHQ(必要时有较少或额外问题)。

基于他们的DHQ、现场面试结果和临床评估而成为合格供体的潜在供体然后经历一系列血清学、粪便和鼻拭子筛选/测试。与诊断实验室，例如临床实验室改进修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)认证的诊断实验室联合进行血清学、粪便和鼻拭子测试/筛选。

表1提供了作为各个实施方案的供体筛选过程的一部分进行的例示性血清学、粪便和鼻拭子筛选/测试的综述。在本领域中众所周知的条件下进行筛选/测试，作为非限制性实例，例如：可以通过免疫测定(IA)检测丙型肝炎，可以通过酶免疫测定(EIA)检测志贺氏菌属(Shiga)，并且可以通过实时聚合酶链反应(RT-PCR)检测艰难梭菌。

表1：例示性血清学、粪便和鼻拭子筛选/测试

VRE＝万古霉素抗性肠球菌；CRE＝碳青霉烯抗性肠杆菌；ESBL＝超广谱β-内酰胺酶；FRE＝氟喹诺酮抗性肠杆菌。

在一些实施方案中，如果他/她在感染性疾病的测试/筛选中具有例如由表1中所列出的致病菌中的一种引起的阳性结果，那么排除这个潜在供体。在一些实施方案中，将对HIV-1/2、乙型肝炎或丙型肝炎测试呈阳性的潜在供体无限期地排除免于捐赠。

在一些实施方案中，将对甲型肝炎、苍白密螺旋体或类圆线虫属测试呈阳性的潜在供体推迟捐赠直至已经完成成功治疗，症状已经消散，并且不出现症状复发之后八周。

在一些实施方案中，将对腺病毒、弯曲杆菌属某些种、艰难梭菌毒素B、隐孢子虫属某些种、环孢子虫属和等孢子球虫属、蓝氏贾第鞭毛虫、变形杆菌属、摩根氏菌属、幽门螺杆菌、小孢子虫目、诺如病毒、虫卵和寄生虫、沙门氏菌属某些种、志贺氏菌属、志贺氏菌属某些种或弧菌属某些种测试呈阳性的潜在供体立即搁置并且从症状消散、治疗完成和无复发起推迟八周。由于上述任一种情况从症状消散、治疗完成和无复发起推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价纳入。

在一些实施方案中，将对轮状病毒测试呈阳性的潜在供体立即搁置捐赠并且经历重复确认测试。如果确认呈阳性，那么这些供体持续八周无捐赠资格。由于轮状病毒推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价纳入。

在一些实施方案中，将对多重药物抗性生物体(MDRO)，例如万古霉素抗性肠球菌(VRE)、碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)、氟喹诺酮抗性肠杆菌(FRE)和超广谱β-内酰胺酶(ESBL)测试呈阳性的潜在供体立即搁置并且在成功治疗/去定植而无症状或复发之后推迟八周。由于上述任一种情况在成功治疗/去定植而无症状或复发之后推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价纳入。

在一些实施方案中，将对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)测试呈阳性的潜在供体立即搁置并且在成功治疗/去定植而无症状或复发之后推迟八周。由于上述任一种情况在成功治疗/去定植而无症状或复发之后推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价纳入。

在一些实施方案中，潜在供体可以提交样品用于额外筛选，所述筛选可以包括用于肝功能面板、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白、胆红素(总、直接或间接)和全血计数(CBC)与差异比较的测定。来自这些额外筛选测定的结果在正常界限(参见例如表2)之外的供体无捐赠粪便资格。

表2：全血计数(CBC)和肝功能面板(HFP)的例示性下限和上限

测试	类别	下限	上限	单位
					CBC	WBC	3.8	10.8	x10<sup>3</sup>/μL
CBC	RBC	4.20	5.80	x10<sup>6</sup>/μL
					CBC	血红蛋白	13.2	17.1	g/dL
CBC	血细胞比容	38.5	50.0	％
					CBC	MCV	80	100	fL
CBC	MCH	27.0	33.0	pg
					CBC	MCHC	32.0	36.0	g/dL
CBC	RDW	11	15	％
					CBC	血小板	140	400	x10<sup>3</sup>/μL
CBC	MPV	7.5	11.5	fL
					CBC	绝对嗜中性粒细胞	1500	7800	细胞/μL
CBC	绝对淋巴细胞	850	3900	细胞/μL
					CBC	绝对单核细胞	200	950	细胞/μL
CBC	绝对嗜酸性粒细胞	15	500	细胞/μL
					CBC	绝对嗜碱性粒细胞	0	200	细胞/μL
HFP	总血清蛋白质	6.1	8.1	g/dL
					HFP	血清白蛋白	3.6	5.1	g/dL
HFP	总胆红素	0.2	1.2	mg/dL
					HFP	直接胆红素	0.00	0.20	mg/dL
HFP	间接胆红素	0.2	1.2	mg/dL
					HFP	血清碱性磷酸酶	40	115	U/L
HFP	AST(SGOT)	10	40	U/L
					HFP	ALT(SGPT)	9	46	U/L

如果发现异常测定结果的原因是感染性的或可能以其它方式使供体或或FMT接受者的健康受损，那么可以将那个供体排除免于捐赠粪便用于临床使用。如果确定异常读数的原因不是临床上显著的并且不对FMT接受者造成威胁，例如，结果是偶然人为的或由于吉尔伯特氏综合征(Gilbert's syndrome)所致，那么可以考虑将供体录入/重新录入。

其它筛选或测试也可以用于排除或纳入潜在供体。

在一些实施方案中，潜在供体可能对巨细胞病毒(CMV)和爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)中的一种或两种呈阳性。在已经从成年供体接受FMT的那些人当中尚未报道有CMV或EBV感染的任何病例(Wang等,2016)，那些人包括大量的免疫受损患者(Kelly等,2014)和实体器官移植患者(Fischer等,2017)。

在一些实施方案中，潜在供体可能对单核细胞增多性李斯特氏菌呈阳性。在实施方案中，除非供体对单核细胞增多性李斯特氏菌(L.monocytogenes)感染有症状，否则不对所捐赠物质和/或血清学样品测试单核细胞增多性李斯特氏菌。

在一些实施方案中，在粪便捐赠事件之前或之后，预先筛选的供体再次完成DHQ。将进一步评价供体的合格性，他/她应在这个问卷中具有任何肯定回答。如果供体的回答指示涉及排除标准的任何健康状态变化，那么抛弃所捐赠物质。当供体的DHQ结果不指示排除时，对容器和所述容器中所含的粪便物质进行加工。

在一些实施方案中，供体在粪便捐赠的整个时间可以完成现场临床健康检查以确保供体的健康。如果供体不具有良好/最佳健康，那么可以抛弃所捐赠物质。

在一些实施方案中，供体一般是良好健康的并且具有与此种良好健康一致的微生物群。通常，在粪便捐赠之前的某个时段内并未向供体施用抗生素化合物。

在一些实施方案中，供体不患有肠易激疾病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、乳糜泻、结肠直肠癌或这些疾病的家族史。

在一些实施方案中，针对某些属和/或种的存在来选择供体，所述属和/或种向含有这些属或种的治疗性组合物提供增加的功效。在一些实施方案中，优选的供体捐赠具有相对高浓度的孢子的粪便物质。在一些实施方案中，优选的供体捐赠包含功效增加的孢子的粪便物质。

在一些实施方案中，所捐赠粪便物质或所捐赠粪便的样品可以用于额外筛选。额外筛选可以包括用于肝功能面板、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白、胆红素(总、直接、间接)和全血计数(CBC)与差异比较的测定。可以抛弃来自这些额外筛选测定的结果在正常界限(参见例如表2)之外的供体所捐赠的物质。

其它筛选或测试也可以用于暂时或永久排除供体。

在一些实施方案中，将对甲型肝炎、苍白密螺旋体或类圆线虫属测试呈阳性的供体推迟捐赠直至已经完成成功治疗，症状已经消散，并且不出现症状复发之后八周。将销毁受影响的所捐赠物质。由于上述任一种情况从症状消散、治疗完成和无复发起推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价他/她恢复成为供体。

在一些实施方案中，将对腺病毒、弯曲杆菌属某些种、艰难梭菌毒素B、隐孢子虫属某些种、环孢子虫属和等孢子球虫属、蓝氏贾第鞭毛虫、变形杆菌属、摩根氏菌属、幽门螺杆菌、小孢子虫目、诺如病毒、虫卵和寄生虫、沙门氏菌属某些种、志贺氏菌属、志贺氏菌属某些种或弧菌属某些种测试呈阳性的供体立即搁置并且从症状消散、治疗完成和无复发起推迟八周。将抛弃受影响的所捐赠物质。由于上述任一种情况从症状消散、治疗完成和无复发起推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价他/她恢复成为供体。

在一些实施方案中，将对轮状病毒测试呈阳性的供体立即搁置捐赠并且进行重复确认测试。如果确认呈阳性，那么这些供体将抛弃他们所捐赠的物质并且将持续八周无捐赠资格。由于轮状病毒推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价他/她恢复成为供体。

将对多重药物抗性生物体(MDRO)，例如万古霉素抗性肠球菌(VRE)、碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)、氟喹诺酮抗性肠杆菌(FRE)和超广谱β-内酰胺酶(ESBL)测试呈阳性的供体立即搁置并且在成功治疗/去定植而无症状或复发之后推迟八周。将抛弃受影响的所捐赠物质。由于上述任一种情况在成功治疗/去定植而无症状或复发之后推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价他/她恢复成为供体。

在一些实施方案中，将对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)测试呈阳性的供体立即搁置并且在成功治疗/去定植而无症状或复发之后推迟八周。将抛弃受影响的所捐赠物质。由于上述任一种情况在成功治疗/去定植而无症状或复发之后推迟八周的经过筛选的供体可以经历全面重复筛选以评价他/她恢复成为供体。

在一些实施方案中，供体可能对巨细胞病毒(CMV)和爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)中的一种或两种呈阳性。在已经从成年供体接受FMT的那些人当中尚未报道有CMV或EBV感染的任何病例(Wang等,2016)，那些人包括大量的免疫受损患者(Kelly等,2014)和实体器官移植患者(Fischer等,2017)。

在一些实施方案中，供体在他/她最后一次捐赠之后约二十一天，例如两周至一个月或更长时间经历血液测试以说明HIV血清转化。

在一些实施方案中，供体可能对单核细胞增多性李斯特氏菌呈阳性。在实施方案中，除非供体对单核细胞增多性李斯特氏菌感染有症状，否则不对所捐赠物质和/或血清学样品测试单核细胞增多性李斯特氏菌。

在实施方案中，所捐赠物质的加工在粪便物质传送的六个小时内开始。可以注意到在粪便加工之前经过的时间。

在一些实施方案中，将使用布里斯托粪便量表和/或针对便血、黑便、粘液和/或脂肪痢来评估所捐赠物质。从所捐赠物质收集样品可以在生物安全柜内进行。

抛弃低于布里斯托第3型的粪便和高于布里斯托第5型的粪便。

抛弃展现便血、黑便、粘液和/或脂肪痢征象的粪便。

在一些实施方案中，对所捐赠物质进行隔离检疫(即，不包括于原料药中和/或不包括于成品药中)持续约六十天，例如三十至九十天的“收集窗口”，并且直至供体已经通过第二个DHQ、第二个现场临床评估和/或第二组血清学、粪便和/或鼻拭子测试(如上文所描述)。参见表3。

表3：供体筛选/测试

a：除了DHQ以外，如果供体经受任何异常症状，包括肠排便习惯的变化或其它相关临床因素(例如药品和医学史)的变化，供体应立即告知捐赠机构。进行全面健康评估，并且如果症状将导致粪便可能影响FMT接受者的健康，那么暂停捐赠直至通过临床评估和/或诊断测试对粪便和/或血液开始进行潜在症状的检查。可以抛弃受影响的物质。在短暂、自限性、轻微症状的情况下，当症状消散时供体可以是合格的。b：参见表2

表4：对所捐赠物质进行的物理测试

在一些实施方案中，可以通过培养所捐赠粪便的样品、所捐赠粪便的以其它方式纯化的形式、过滤物、均质化产物、解冻-冷冻中间物、汇集的物质和/或原料药来确认所捐赠粪便的微生物群的活力。用于培养来自粪便或来自源于粪便的产物的微生物群的方法在本领域中是众所周知的。在一些实施方案中，使用以下板培养微生物群：疾病控制中心(Center for Disease Control，CDC)板，通常称作“CDC厌氧菌5％绵羊血琼脂板”，所述琼脂板允许分离和培育难养的和缓慢生长的专性厌氧细菌；拟杆菌胆汁七叶苷琼脂(Bacteroides Bile Esculin Agar，BBE)板，所述板是用于拟杆菌属(Bacteroides)的特定指示种培养基；或GIFU厌氧培养基琼脂(GAA)。在一些实施方案中，可以通过集落形成单位(CFU)计数的存在，例如通过滴液板CFU测定来确认粪便或源于粪便的产物内有活力的、可培养的细胞的数目。可以测定粪便中或来自源于粪便的产物的活微生物的多样性。所存在的微生物混合物或微生物的多样性是所捐赠粪便和原料药的质量的进一步量度。

在一些实施方案中，可以通过PMAseq确认所捐赠粪便的微生物群的活力；Chu等,“Using Propodium Monoazide Sequencing(PMA-Seq)to Develop Data-Driven BestPractices in Fecal Microbiota Transplantations.”Open Forum Infect Dis.OxfordUniversity Press；2015)]。简单地说，这种方法提供了细胞活力的高通量、免培养量度。

在一些实施方案中，细菌是活的营养细胞。在一些实施方案中，细菌能够形成孢子。在一些实施方案中，细菌呈孢子的形式，例如有活力的孢子。在一些实施方案中，如本文所描述的细菌菌株的混合物包含活的营养细胞和孢子。在一些实施方案中，如本文所描述的细菌菌株的混合物大体上不含活的营养细胞。在一些实施方案中，如本文所描述的细菌菌株的混合物大体上不含孢子。在一些实施方案中，细菌菌株呈活的营养细胞的形式。在一些实施方案中，细菌菌株呈孢子的形式。在一些实施方案中，细菌菌株呈冻干的细胞的形式。在一些实施方案中，细菌混合物包含以下一种或多种：活的营养细胞；孢子；和冻干的细胞。

在一些实施方案中，细菌菌株是非致病性的。举例来说，在一些实施方案中，细菌菌株大体上不含如下生物体或实体，所述生物体或实体能够引起或影响含有这种生物体或实体的宿主生物体的疾病、病症或疾患。说明性致病性细菌在本文别处提供。

在各个实施方案中，细菌菌株的混合物包括能够植入患者的GI道中的一种或多种非致病性细菌菌株。在一些实施方案中，细菌菌株的混合物包括能够定植于患者的粘膜屏障的一种或多种非致病性细菌菌株。在一些实施方案中，细菌菌株的混合物包括保存和/或增强患者的粘膜屏障完整性和功能的一种或多种细菌菌株。在各个实施方案中，细菌菌株的混合物包括可以帮助维持和/或修复有缺陷的肠道屏障的一种或多种细菌菌株。在一些实施方案中，细菌菌株的混合物包括产生短链脂肪酸(SCFA)的一种或多种细菌菌株，所述短链脂肪酸增加粘液层的厚度，维持结肠细胞的健康，并且诱导IgA产生。在各个实施方案中，细菌菌株的混合物包括活化Toll样受体(TLR)的一种或多种细菌菌株，所述Toll样受体调节抗微生物肽的产生，所述抗微生物肽靶向许多人类细菌性致病菌。在另一个实施方案中，细菌菌株的混合物包括增强丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐中的一种或多种产生的一种或多种细菌菌株。在各个实施方案中，细菌菌株的混合物诱导Foxp3⁺细胞，例如调控性T细胞(T_regs)的增殖和/或积聚。在各个实施方案中，细菌菌株的混合物诱导白介素-10(IL-10)的增殖和/或积聚。在各个实施方案中，细菌菌株的混合物减少白介素-12(IL-12)、白介素-4(IL-4)和/或和γ干扰素(IFNγ)的增殖和/或积聚。

不希望受理论约束，用抗生素处理肠道微生物组可以导致肠道中的丁酸盐水平下降。丁酸盐充当结肠细胞的主要能源并且随着丁酸盐水平降低，结肠细胞转变成厌氧性/发酵性生长。因为这种生长不利用氧气，所以肠道屏障变得越来越富氧。丁酸盐通常还抑制一氧化氮合成酶，因此在缺乏正常丁酸盐水平的情况下，肠道中源于宿主的硝酸盐的浓度增加。肠杆菌科常常是机会致病菌，并且这些细菌的大量繁殖是生态失调和发炎的征象。在呼吸期间，肠杆菌科的成员可以使用硝酸盐和氧气这两者作为电子接受体。因此，抗生素治疗可以促使丁酸盐的产生减少，导致肠道中的氧气和硝酸盐含量增加，这使如肠杆菌科的潜在致病性兼性厌氧菌获得生长优势，导致肠杆菌科大量繁殖。

在各个实施方案中，细菌菌株的本发明混合物提供全身消炎和免疫调控这两种作用。

在各个实施方案中，细菌菌株的本发明混合物包括一种或多种分离或纯化的细菌菌株，所述细菌菌株个别地或当一起在混合物中时对如本文别处所描述的致病性细菌具有细胞毒性或细胞抑制作用。在各个实施方案中，细菌菌株的本发明混合物对存在于或进入患者的GI道中的致病性细菌发挥抑制作用。在各个实施方案中，细菌菌株的本发明混合物增进在施用之前无法检测到存在于患者的GI道中的至少一种类型的细菌的生长。在各个实施方案中，细菌菌株的本发明混合物包括以协同方式相互作用以对致病性细菌具有细胞毒性或细胞抑制作用的一种或多种分离或纯化的细菌菌株。

说明性致病性细菌包括艰难梭菌、沙门氏菌属某些种、肠致病性大肠埃希氏菌、多重药物抗性细菌(例如克雷伯氏菌属和大肠埃希氏菌)、碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)、氟喹诺酮抗性肠杆菌、超广谱β-内酰胺抗性肠球菌(ESBL)和万古霉素抗性肠球菌(VRE)。其它说明性细菌包括耶尔森氏菌属、弧菌属、密螺旋体属、链球菌属、葡萄球菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、立克次氏体属、东方体属、假单胞菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、分枝杆菌属、李斯特氏菌属、钩端螺旋体属、军团菌属、克雷伯氏菌属、螺杆菌属、嗜血杆菌属、弗朗西斯氏菌属、埃希氏菌属、埃立克体属、肠球菌属、柯克斯体属、棒状杆菌属、梭菌属、衣原体属、嗜衣原体属、弯曲杆菌属、伯克霍尔德氏菌属、布鲁氏菌属、包柔氏螺旋体属、博德特氏菌属、双歧杆菌属、芽孢杆菌属、变形杆菌属、摩根氏菌属、多重药物抗性细菌、超广谱β-内酰胺抗性肠球菌(ESBL)、碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)、氟喹诺酮抗性肠杆菌和万古霉素抗性肠球菌(VRE)。说明性致病性细菌包括嗜水气单胞菌、胎儿弯曲杆菌、类志贺邻单胞菌、蜡样芽孢杆菌、空肠弯曲杆菌、肉毒梭菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、肠聚集性大肠埃希氏菌、肠出血性大肠埃希氏菌、肠侵袭性大肠埃希氏菌、产肠毒素性大肠埃希氏菌(例如但不限于LT和/或ST)、大肠埃希氏菌0157:H7、幽门螺杆菌、肺炎克雷伯氏菌、单核细胞增多性李斯特氏菌、类志贺邻单胞菌、沙门氏菌属某些种、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、志贺氏菌属某些种、葡萄球菌属某些种、金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性肠球菌属某些种、弧菌属某些种、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、创伤弧菌和小肠结肠炎耶尔森氏菌。特别相关的致病性细菌包括抗生素抗性变形菌、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)、氟喹诺酮抗性肠杆菌和产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌(ESBL-E)。

在各个实施方案中，细菌菌株基于它的16S rRNA序列同一性而包括于本发明的药物组合物中。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种细菌菌株，所述一种或多种细菌菌株具有与表5或表6中所提供的操作分类单位(OTU)中的任一个的16S rRNA序列具有至少约80％同一性的16S rRNA序列。举例来说，药物组合物可以包含一种或多种细菌菌株，所述一种或多种细菌菌株具有与表5或表6中所提供的操作分类单位中的任一个的16S rRNA序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同一性的16S rRNA序列。在一个实施方案中，药物组合物可以包含一种或多种细菌菌株，所述一种或多种细菌菌株具有与表5或表6中所提供的操作分类单位中的任一个的16S rRNA序列具有至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的16SrRNA序列。

在各个实施方案中，本发明的药物组合物包含以下的细菌混合物：至少约50种不同细菌菌株、或至少约49种不同细菌菌株、或至少约48种不同细菌菌株、或至少约47种不同细菌菌株、或至少约46种不同细菌菌株、或至少约45种不同细菌菌株、或至少约44种不同细菌菌株、或至少约43种不同细菌菌株、或至少约42种不同细菌菌株、或至少约41种不同细菌菌株、或至少约40种不同细菌菌株、或至少约39种细菌菌株、或至少约38种细菌菌株、或至少约37种细菌菌株、或至少约36种细菌菌株、或至少约35种细菌菌株、或至少约34种细菌菌株、或至少约33种细菌菌株、或至少约32种细菌菌株、或至少约31种细菌菌株、或至少约30种细菌菌株、或至少约29种细菌菌株、或至少约28种细菌菌株、或至少约27种细菌菌株、或至少约26种细菌菌株、或至少约25种细菌菌株、或至少约24种细菌菌株、或至少约23种细菌菌株、或至少约22种细菌菌株、或至少约21种细菌菌株、或至少约20种细菌菌株、或至少约19种细菌菌株、或至少约18种细菌菌株、或至少约17种细菌菌株、或至少约16种细菌菌株、或至少约15种细菌菌株、或至少约14种细菌菌株、或至少约13种细菌菌株、或至少约12种细菌菌株、或至少约11种细菌菌株、或至少约10种细菌菌株、或至少约9种细菌菌株、或至少约8种细菌菌株、或至少约7种细菌菌株、或至少约6种细菌菌株、或至少约5种细菌菌株、或至少约4种细菌菌株、或至少约3种细菌菌株、或至少约2种细菌菌株、或约1种细菌菌株，所述细菌菌株参考表5或表6，例如表5或表6中所列出，或具有与表5或表6中所列出的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有例如至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的16S rRNA序列。

在各个实施方案中，本发明的药物组合物包含如本文所描述(例如参考表5或表6)的约50种或更少种不同细菌菌株的细菌混合物。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含如本文所描述(例如参考表5或表6)的大于约2种、大于约5种、或大于约10种、或大于约15种、或大于约20种、或大于约25种、或大于约30种、或大于约35种、或大于约40种、或大于约45种、或大于约50种、大于约75种、或大于约100种不同细菌菌株。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含如本文所描述(例如参考表5或表6)的小于约5种、或小于约10种、或小于约15种、或小于约20种、或小于约25种、或小于约30种、或小于约35种、或小于约40种、或小于约45种、或小于约50种不同细菌菌株。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含如本文所描述(例如参考表5或表6)的约10种至约50种不同细菌菌株，包括约10种至约45种、或约10种至约40种、或约10种至约30种、或约10种至约20种、或约10种至约15种不同细菌菌株。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含如本文所描述(例如参考表5或表6)的约10种至约20种不同细菌菌株。

在各个实施方案中，细菌菌株的混合物选自以下表5或表6中所列出的细菌菌株或具有与以下表5或表6中所列出的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有例如至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的16S rRNA序列的细菌菌株中的任一种。

在实施方案中，细菌菌株的混合物是大体上完全的粪便微生物群制剂，所述制剂一般包含在一个或多个健康的人(例如单一健康粪便供体)的粪便中所发现的全员功能性微生物。细菌菌株的此类混合物还可以包含以下表5或表6中所列出的一种或多种菌株和/或具有与以下表5或表6中所列出的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有至少约95％同一性的16S rRNA序列的一种或多种菌株。

在实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种细菌菌株，所述细菌菌株具有与表5或表6中所列出并且来自巴恩斯氏菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有例如至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的16SrRNA序列。

在实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种细菌菌株，所述细菌菌株具有与表5或表6中所列出并且来自S24-7科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有例如至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的16S rRNA序列。

在实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种细菌菌株，所述细菌菌株具有与表5或表6中所列出并且来自艰难杆菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有例如至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的16S rRNA序列。

在实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种细菌菌株，所述细菌菌株具有与表5或表6中所列出并且来自克里斯滕森菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有例如至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的16SrRNA序列。

在实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种细菌菌株，所述细菌菌株具有与表5或表6中所列出并且来自毛螺菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有例如至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的16S rRNA序列。

在实施方案中，本发明的药物组合物包含多种细菌菌株，其中有与表5或表6中所列出并且来自巴恩斯氏菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，与表5或表6中所列出并且来自S24-7科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，与表5或表6中所列出并且来自艰难杆菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，与表5或表6中所列出并且来自克里斯滕森菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，与表5或表6中所列出并且来自毛螺菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，和/或与表5或表6中所列出并且来自瘤胃球菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株；药物组合物可以具有前述菌株中的两种、三种、四种或五种。在实施方案中，本发明的药物组合物包含多种细菌菌株，其中有与表5或表6中所列出并且来自巴恩斯氏菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，与表5或表6中所列出并且来自S24-7科的菌株中的任一种的16SrRNA序列具有95％同一性的菌株，与表5或表6中所列出并且来自艰难杆菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，与表5或表6中所列出并且来自克里斯滕森菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，与表5或表6中所列出并且来自毛螺菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株，以及与表5或表6中所列出并且来自瘤胃球菌科的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有95％同一性的菌株；因此，药物组合物具有这六种菌株中的每一种。

表5以它们的GreenGenes标识编号列出OTU以及与每个OTU相关联的拉丁分类名称。

栏：

A-OTU的GreenGenes ID

B-其中存在OTU的粪便供体的数目

C-其中存在OTU的所有粪便供体的分数

D-OTU的分类

E-OTU的16S rRNA序列的SEQ ID NO

表5：适用于本发明中的例示性OTU

表6列出GreenGenes数据库中所鉴别(和表5中所列举)的OTU的例示性细菌属和数目。

栏：

A-属的分类

B-在健康粪便供体中所发现的属于所述属的OTU的数目

C-属中OTU的16S rRNA的SEQ ID No

表6：适用于本发明中的例示性属

在一个实施方案中，细菌菌株基于它在供体中的丰度而包括于本发明的药物组合物中，所述供体的粪便用于罹患例如由先前或当前抗癌疗法引起的肠道生态失调病症的患者中成功或不成功的粪便微生物群移植(FMT)。

在一个实施方案中，细菌菌株基于它在供体的粪便样品中的存在而包括于本发明的药物组合物中，所述供体的粪便用于在GI病症患者中提供治疗有效结果的FMT。

在一个实施方案中，细菌菌株基于它植入接受者中的能力而包括于本发明的药物组合物中。举例来说，接受者可以是从供体接受粪便移植的FMT接受者。如果细菌菌株在供体中是丰富的并且与FMT前基线相比在接受患者中也增加，那么认为这种菌株成功地植入。在一些实施方案中，所选细菌菌株展现定植于粘膜的能力增强，即，是良好的粘膜定植菌。

在各个实施方案中，细菌菌株可以基于它通过产生所分泌的产物来直接抑制致病性细菌的能力而选择以包括于细菌混合物中。

在一些实施方案中，细菌菌株可以基于它帮助维持和/或修复有缺陷的肠道屏障的能力而选择以包括于细菌混合物中。

在实施方案中，细菌菌株可以基于它活化Toll样受体(TLR)的能力而选择以包括于细菌混合物中，所述Toll样受体调节抗微生物肽的产生，所述抗微生物肽靶向许多人类细菌性致病菌。

在实施方案中，细菌菌株可以基于它诱导结肠上皮粘液增厚的能力而选择以包括于细菌混合物中。

在实施方案中，细菌菌株可以基于它诱导增加IgA产生的能力而选择以包括于细菌混合物中。

在实施方案中，细菌菌株可以基于它诱导增加抗微生物肽产生的能力而选择以包括于细菌混合物中。

在实施方案中，细菌菌株可以基于它诱导紧密连接完整性改善的能力而选择以包括于细菌混合物中。

在实施方案中，细菌菌株可以基于它产生短链脂肪酸(SCFA)的能力或它增强SCFA产生的能力而选择以包括于细菌混合物中，所述SCFA的产生增加粘液层的厚度，维持结肠细胞的健康，增加肠道中的丁酸盐水平，抑制一氧化氮合成酶活性，降低肠道中源于宿主的硝酸盐水平的浓度，和/或诱导IgA产生。如本文所用，SCFA是指具有小于六个碳原子的脂肪族尾部的脂肪酸。说明性SCFA包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。不希望受理论约束，SCFA涉及于GI发炎的介导中，并且产生SCFA的细菌与UC的持续临床缓解相关联。因此，在一些实施方案中，细菌菌株基于它产生增加的SCFA水平的能力而选择。另外，在一些实施方案中，细菌菌株基于它能够补充功能缺陷的微生物群落(例如由致病性细菌感染和/或定植的患者的微生物群落)的能力以产生与健康个体可比的SCFA水平而选择。

在一个实施方案中，细菌菌株可以基于它促进粘膜屏障功能恢复的能力而选择以包括于细菌混合物中。举例来说，在一些实施方案中，细菌菌株可以基于它能够使粘膜愈合、改善粘膜屏障功能和/或减少发炎的能力而选择。不希望受理论约束，据信包括此类细菌菌株通过置换致病性粘液降解微生物来加强粘膜的结构和化学屏障这两种功能，并且支持粘膜修复。在一个实施方案中，包括此种细菌菌株影响与不当微生物暴露有关的众多炎性路径。

因此，在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括防止和/或减少与各种GI病症相关联的粘液厚度损失的细菌菌株。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括使得粘液中的细菌穿透或细菌负荷减少的细菌菌株。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括减少受试者中的硫酸盐还原细菌(SRB)的细菌菌株。

可以用于选择细菌菌株以包括于本发明的药物组合物中的额外标准包括但不限于细菌菌株抑制IgA降解细菌的能力、细菌菌株抑制血清素产生和血清素诱导细菌的能力、细菌菌株增强色氨酸可用性的能力、细菌菌株产生消炎两性离子多糖的能力、与芳烃受体相互作用的信号传导分子的修饰和/或细菌菌株阻断维生素D受体(VCD)或维生素D信号传导的能力。

在各个实施方案中，个别细菌菌株最初选自表5或表6并且随后汇集以形成细菌菌株的混合物。举例来说，在一个实施方案中，细菌菌株的混合物可以通过包括以下来形成：具有与表5或表6中所提供的操作分类单位中的任一个的16S rRNA序列具有至少约97％同一性的16S rRNA序列的一种或多种菌株、增强SCFA产生的一种或多种细菌菌株、促进肠道屏障的恢复和/或维持的一种或多种菌株。

在一些实施方案中，细菌菌株的混合物治疗或预防腹泻病，包括但不限于急性血性腹泻(例如痢疾)、急性水性腹泻(例如霍乱)、检查点抑制剂相关结肠炎、因食物中毒所致的腹泻、持续性腹泻和旅行者腹泻。

在一些实施方案中，细菌菌株的混合物治疗或预防IBD或相关疾病，包括但不限于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏病(Behcet's disease)、中间型结肠炎、短肠综合征、溃疡性直肠炎、结肠袋炎、直肠乙状结肠炎、左半结肠炎、全结肠炎和暴发性结肠炎。

在一些实施方案中，细菌菌株的混合物治疗或预防自身免疫性病症，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病变、巴洛病(Balo disease)、白塞氏病(Behcet'sdisease)、大疱性类天疱疮、心肌病变、卡斯特莱曼病(Castleman disease)、乳糜泻、查加斯病(Chagas disease)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、疤痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病、科根氏综合征(Cogan's syndrome)、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST疾病、原发性混合性冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(Devic's disease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征(Dressler's syndrome)、子宫内膜异位、嗜酸性粒细胞食管炎、嗜酸性粒细胞筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文思综合征(Evanssyndrome)、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、肉芽肿性多血管炎(GPA)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto's encephalitis)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病变、IgG4相关硬化性疾病、免疫调控脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型特发性关节炎、幼年型肌炎、川崎综合征(Kawasakisyndrome)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(全身性红斑狼疮)、慢性莱姆病(chronic Lyme disease)、美尼尔氏病(Meniere's disease)、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡(Mooren's ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermanndisease)、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、嗜睡症、视神经脊髓炎(德维克氏病)、嗜中性粒细胞减少症、眼部疤痕性类天疱疮、视神经炎、回纹型风湿症、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕-罗二氏综合征(Parry Romberg syndrome)、帕森那-特纳综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、睫状体扁平部炎(周边部葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型和III型自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、孕酮性皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征(Susac's syndrome)、交感性眼炎、高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、哮喘、溃疡性结肠炎、未分化型结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、大小疱性皮肤病、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)。

在实施方案中，细菌菌株的混合物治疗或预防与“肠-脑轴”相关的疾病或病症，包括神经变性、神经发育和神经认知病症，例如厌食症、焦虑症、自闭症谱系障碍、抑郁症、帕金森氏症(Parkinson's)和精神分裂症。

在实施方案中，细菌菌株的混合物治疗、预防或减少抗癌疗法的副作用和/或增加抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的功效。

在实施方案中，抗癌疗法是手术、放射疗法、化学疗法(包括激素疗法)和/或靶向疗法(包括免疫疗法)。说明性化学治疗剂在本文别处提供。在实施方案中，免疫疗法结合至和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1或PD-L2。在实施方案中，免疫疗法包括施用健痊得(Keytruda)(派姆单抗(Pembrolizumab))、欧狄沃(Opdivo)(纳武单抗(Nivolumab))、耶沃伊(Yervoy)(伊匹单抗(Ipilimumab))、特善奇(Tecentriq)(阿特珠单抗(atezolizumab))、巴文西亚(Bavencio)(阿维单抗(avelumab))和英飞凡(Imfinzi)(德瓦鲁单抗(durvalumab))。

在实施方案中，受试者(例如人类)对于抗癌疗法(如本文所描述)来说是难治的和/或无反应的。在实施方案中，药物组合物治疗对抗癌疗法呈现无反应，或甚至在接受抗癌疗法约12周之后进展的受试者。因此，本发明的药物组合物挽救对于抗癌疗法来说难治的和/或无反应的受试者。在实施方案中，受试者对于针对检查点分子，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1和/或PD-L2的治疗来说是难治的和/或无反应的。在实施方案中，针对检查点分子的治疗包括施用健痊得(派姆单抗)、欧狄沃(纳武单抗)、耶沃伊(伊匹单抗)、特善奇(阿特珠单抗)、巴文西亚(阿维单抗)或英飞凡(德瓦鲁单抗)。

癌症或肿瘤是指细胞不受控的生长和/或异常增加的细胞存活和/或对干扰身体器官和系统正常发挥功能的细胞凋亡的抑制。包括良性和恶性癌症、息肉、增生，以及休眠状态肿瘤或微转移。还包括具有未受免疫系统阻止的异常增殖的细胞(例如病毒感染的细胞)。癌症可以是原发性癌症或转移性癌症。原发性癌症可以是在原始部位变成临床上可检测的癌细胞区域，并且可以是原发性肿瘤。相比之下，转移性癌症可以是疾病从一个器官或部分扩散至另一个不相邻的器官或部分。转移性癌症可以由如下癌细胞引起，所述癌细胞获得穿透和浸润局部区域中的周围正常组织的能力，形成新的肿瘤，所述肿瘤可以是局部转移。癌症还可以由如下癌细胞引起，所述癌细胞获得穿透淋巴管和/或血管壁的能力，此后癌细胞能够通过血流循环(从而成为循环肿瘤细胞)至体内其它部位和组织。癌症可以归因于如淋巴或血道扩散的过程。癌症还可以由肿瘤细胞引起，所述肿瘤细胞在另一个部位停留，再穿透管或壁，继续倍增，并且最终形成另一个临床上可检测的肿瘤。癌症可以是这种新肿瘤，所述肿瘤可以是转移性(或继发性)肿瘤。

癌症可以由已经转移的肿瘤细胞引起，所述癌症可以是继发性或转移性肿瘤。肿瘤的细胞可以如同原始肿瘤中的那些细胞。举例来说，如果乳癌或结肠癌转移至肝，那么继发性肿瘤尽管存在于肝中，但由异常乳腺细胞或结肠细胞而非异常肝细胞组成。肝中的肿瘤因此可以是转移性乳癌或转移性结肠癌而不是肝癌。

癌症可以具有来自任何组织的起源。癌症可以起源于黑素瘤、结肠、乳腺或前列腺，并且因此可以由最初分别是皮肤、结肠、乳腺或前列腺的细胞组成。癌症也可以是血液恶性病，所述血液恶性病可以是白血病或淋巴瘤。癌症可以侵袭组织，例如肝、肺、膀胱或肠。

本发明的代表性癌症和/或肿瘤包括但不限于基底细胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌；乳癌(包括三阴性乳癌)；腹膜癌；子宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌；子宫内膜癌；食管癌；眼癌；头和颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；成胶质细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内瘤变；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌；尿路上皮癌、外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)和非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级成免疫细胞NHL；高级成淋巴细胞NHL；高级小无核裂细胞NHL；巨块病变NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性成淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性成髓细胞白血病；以及其它癌瘤和肉瘤；和移植后淋巴增生性病症(PTLD)，以及与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(例如与脑肿瘤相关的水肿)和梅格斯氏综合征(Meigs'syndrome)。

在各个实施方案中，细菌菌株的混合物可以刺激和/或活化Toll样受体活性(例如TLR1和/或TLR2和/或TLR3和/或TLR4和/或TLR5和/或TLR6和/或TLR7和/或TLR8和/或TLR9和/或TLR10和/或TLR11和/或TLR12和/或TLR13)。

在一些实施方案中，细菌菌株的混合物治疗或预防本文所公开和/或如本领域中已知的作为肠道生态失调结果的各种GI病症。

在一些实施方案中，细菌菌株的混合物减少GI免疫活化和发炎。

在各个实施方案中，细菌菌株的混合物治疗或预防血流感染(BSI)。处于此种BSI风险下的患者包括但不限于实体器官移植患者；慢性肾病患者，例如进行血液透析；和肿瘤学患者。

本发明还适用于在门诊环境中、在住院治疗或在长期护理机构中的患者。

在各个实施方案中，细菌菌株的混合物治疗或预防各种炎性病症。炎性病症包括但不限于炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；肠易激综合征；代谢性疾病/胰岛素抗性(II型糖尿病)；和类风湿性关节炎。

在各个实施方案中，细菌菌株的混合物包括以协同方式相互作用用于治疗或预防本文所描述的病症、疾病或病症的一种或多种细菌菌株。

在一些实施方案中，细菌菌株的混合物减少、改善或消除与本文所描述的疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状。例示性症状包括但不限于腹泻、血便、口疮、肛周疾病、腹部疼痛、腹部绞痛、发热、疲劳、体重减轻、缺铁、贫血、食欲丧失、体重减轻、厌食症、生长迟缓、青春期发育迟缓，以及皮肤、眼睛、关节、肝和胆管发炎。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含来源于表5或表6中所列出的门、纲、目、科、属和/或种中的任一个的细菌菌株。在例示性实施方案中，本发明的药物组合物包含属于拟杆菌门或厚壁菌门的细菌菌株。在例示性实施方案中，本发明的药物组合物包含属于梭菌纲、拟杆菌纲或芽孢杆菌纲的细菌菌株。在例示性实施方案中，本发明的药物组合物包含属于拟杆菌目、梭菌目或乳杆菌目的细菌菌株。在例示性实施方案中，本发明的药物组合物包含属于拟杆菌科(Bacteroidaceae)、瘤胃球菌科、毛螺菌科或链球菌科(Streptococcacea)的细菌菌株。在例示性实施方案中，本发明的药物组合物包含属于拟杆菌属、布劳特氏菌属(Blautia)、粪杆菌属、粪球菌属、罗氏菌属(Roseburia)、多拉菌属(Dorea)、梭菌属、真杆菌属(Eubacterium)或链球菌属的细菌菌株。在例示性实施方案中，本发明的药物组合物包含属于单形拟杆菌(uniformis)、普氏粪杆菌或粪布劳特氏菌(faecis)种的细菌菌株。

药物组合物、配方和施用

本发明提供了在各种配方中包含细菌菌株的新颖混合物的药物组合物(和/或额外治疗剂)。本文所描述的任何药物组合物(和/或额外治疗剂)可以采用以下形式：片剂、丸剂、团粒、胶囊、含有液体的胶囊、含有多微粒的胶囊、粉末、溶液、乳液、滴剂、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾、悬浮液、延迟释放配方、持续释放配方、控制释放配方，或适合于使用的任何其它形式。

包含药物组合物(和/或额外治疗剂)的配方可以便利地以单位剂型呈现。举例来说，剂型可以通过包括以下步骤的方法制备：使治疗剂与构成一种或多种辅助成分的载体缔合。举例来说，通过使治疗剂与液体载体、细碎的固体载体或这两种载体均匀地并且紧密地缔合，然后如有必要将产物定形成所需配方的剂型(例如湿法或干法制粒、粉末掺合等等，继而压片)来制备配方。

在一个实施方案中，将本文所描述的包含细菌菌株的新颖混合物的药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成适于本文所描述的施用模式的组合物。

在各个实施方案中，药物组合物(和/或额外治疗剂)的施用是经口、静脉内、腹膜内和肠道外中的任一种。举例来说，施用途径包括但不限于经口、腹膜内、静脉内、肌肉内或经直肠。在各个实施方案中，药物组合物(和/或额外治疗剂)的施用是经口、鼻胃、顺行胃肠、逆行胃肠、内窥镜下或灌肠。

在一个实施方案中，将本文所描述的药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成适于经口施用的组合物。举例来说，用于经口递送的组合物可以呈片剂、水性或油性悬浮液、颗粒、粉末、喷剂、乳液或胶囊的形式。经口施用的组合物可以包含一种或多种剂，例如甜味剂，例如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；芳香剂，以掩盖细菌混合物的气味；以及防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，当呈胶囊、片剂或丸剂形式时，可以将组合物包覆包衣以延迟崩解，从而经过延长的时间段提供持续作用。包围驱动本文所描述的任何微生物菌株(和/或额外治疗剂)的渗透活性剂的选透性膜也适用于经口施用的组合物。在这些后面的平台中，来自包围胶囊的环境的流体由驱动化合物吸入，所述驱动化合物膨胀以通过孔隙置换剂或剂组合物。这些递送平台可以提供基本上零级递送型态，与立即释放配方的峰值型态相反。如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯的延时物质也可以适用。经口组合物可以包括标准赋形剂，例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、乙基丙烯酸和它们的衍生聚合物，以及碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是医药级。悬浮液除活性化合物以外可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶等等和它们的混合物。

包含细菌混合物的药物组合物的经口施用(例如经由胶囊)是优选的，这是因为这种途径比更常规的侵袭性技术，如灌肠、鼻胃管或结肠镜检查更简单并且更方便。

在各个实施方案中，将药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成固体剂型，例如片剂、可分散粉末、颗粒和胶囊。在一个实施方案中，将药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成胶囊。在另一个实施方案中，将药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成胶囊或片剂。在另一个实施方案中，将药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成软凝胶胶囊。在又一个实施方案中，将药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成明胶胶囊。

适合于肠道外施用(例如静脉内、肌肉内或腹膜内注射和输注)的剂型包括例如溶液、悬浮液、分散体、乳液等等。这些剂型也可以按无菌固体组合物(例如冻干组合物)的形式制造，可以将所述组合物在临用前溶解或悬浮于无菌可注射介质中。这些剂型可以含有例如悬浮剂或分散剂。

在各个实施方案中，本发明的配方可以另外包含药学上可接受的载体或赋形剂。本领域技术人员将认识到，配方可以呈适于所需用途和施用途径的任何适合形式。

在一些剂型中，本文所描述的剂可以与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠、磷酸二钙，和/或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、硅酸、微晶纤维素和烘焙专用糖；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟甲基纤维素等等；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠，交联聚合物，例如交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、可斯卡麦勒斯钠(croscarmellose sodium)(交联羧甲基纤维素钠)，羧基乙酸淀粉钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、山嵛酸甘油酯；以及此类赋形剂的混合物。本领域技术人员将认识到，特定赋形剂在经口剂型中可以具有两种或更多种功能。在经口剂型，例如胶囊或片剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。

配方可以另外包括表面活性剂。适用于本发明中的表面活性剂包括但不限于任何药学上可接受的无毒表面活性剂。适用于本发明的组合物中的表面活性剂的种类包括但不限于聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、甘油单酯和甘油二酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、低碳醇脂肪酸酯、离子表面活性剂和它们的混合物。在一些实施方案中，本发明的组合物可以包含一种或多种表面活性剂，包括但不限于月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80和柠檬酸三乙酯。

配方还可以含有药学上可接受的塑化剂以获得所需机械特性，例如柔性和硬度。此类塑化剂包括但不限于三醋精、柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它塑化剂。

配方还可以包括一种或多种施加溶剂。可以用于施加例如延迟释放包衣组合物的一些较常见溶剂包括异丙醇、丙酮、二氯甲烷等等。

配方还可以包括一种或多种碱性物质。适用于本发明的组合物中的碱性物质包括但不限于如磷酸、碳酸、柠檬酸等酸的钠、钾、钙、镁和铝盐，以及其它铝/镁化合物。另外，碱性物质可以选自抗酸物质，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和氧化镁。

在各个实施方案中，将药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成用于全身或局部递送。在一个实施方案中，施用是全身性的。在另一个实施方案中，可能需要向需要治疗的区域局部施用。

各种方法可以用于配制和/或递送本文所描述的剂至所关注的位置。举例来说，可以将本文所描述的药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成用于递送至GI道。GI道包括消化系统的器官，例如口、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠(此处也称作“结肠”)和直肠并且包括它们的所有分段(例如，小肠可以包括十二指肠、空肠和回肠；大肠可以包括横行结肠、下行结肠、上行结肠、乙状结肠和盲肠)。举例来说，可以将本文所描述的细菌菌株和/或药物组合物(和/或额外治疗剂)配制成用于递送至胃、小肠、大肠和直肠中的一个或多个并且包括它们的所有分段(例如十二指肠、空肠和回肠、横行结肠、下行结肠、上行结肠、乙状结肠和盲肠)。在一些实施方案中，可以将本文所描述的组合物配制成递送至上或下GI道。在一个实施方案中，可以通过例如直接或间接接触GI道的粘膜组织向受试者施用细菌菌株和/或药物组合物(和/或额外治疗剂)。

在各个实施方案中，经由例如经口递送、鼻胃管、肠内插管(例如肠管或饲管，如空肠管或胃空肠管等等)、直接输注(例如十二指肠输注)、内窥镜检查、结肠镜检查或灌肠向GI道中施用药物组合物(和/或额外治疗剂)。

举例来说，在各个实施方案中，本发明提供了包含细菌菌株的新颖混合物(和/或额外治疗剂)的修饰释放配方，其中所述配方将大量的细菌菌株(和/或额外治疗剂)释放至GI道的一个或多个区域中。举例来说，配方可以将至少约60％的细菌菌株在胃之后释放并且释放至GI道的一个或多个区域中。

在各个实施方案中，本发明的修饰释放配方将至少60％的细菌菌株(或额外治疗剂)在胃之后释放至肠的一个或多个区域中。举例来说，修饰释放配方在肠中释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的细菌菌株(或额外治疗剂)。

在各个实施方案中，本发明的修饰释放配方在小肠中释放至少60％的细菌菌株(或额外治疗剂)。举例来说，修饰释放配方在小肠(例如十二指肠、空肠、回肠和回盲连接部中的一个或多个)中释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的细菌菌株(或额外治疗剂)。

在各个实施方案中，本发明的修饰释放配方在大肠中释放至少60％的细菌菌株(或额外治疗剂)。举例来说，修饰释放配方在大肠(例如盲肠、结肠的上行、横行、下行或乙状部分和直肠中的一个或多个)中释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的细菌菌株(或额外治疗剂)。

在各个实施方案中，将药物组合物配制成用于在直肠之前大体上完全递送。

在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于在胃中释放(例如所谓的反肠配方)。在其它实施方案中，将药物组合物配制成在胃中大体上不释放细菌菌株。

在某些实施方案中，修饰释放配方在特定pH值下释放细菌菌株(或额外治疗剂)。举例来说，在一些实施方案中，修饰释放配方在酸性环境中大体上稳定并且在近中性至碱性环境中大体上不稳定(例如快速溶解或物理上不稳定)。在一些实施方案中，稳定性指示大体上不释放，而不稳定性指示大体上释放。举例来说，在一些实施方案中，修饰释放配方在约7.0或更小、或约6.5或更小、或约6.0或更小、或约5.5或更小、或约5.0或更小、或约4.5或更小、或约4.0或更小、或约3.5或更小、或约3.0或更小、或约2.5或更小、或约2.0或更小、或约1.5或更小、或约1.0或更小的pH值下大体上稳定。在一些实施方案中，本发明配方在较低pH值范围内稳定并且因此在例如胃中大体上不释放。在一些实施方案中，修饰释放配方在约1至约4或更低的pH值下大体上稳定并且在更高的pH值下大体上不稳定。在这些实施方案中，修饰释放配方在胃中大体上不释放。在这些实施方案中，修饰释放配方在小肠(例如十二指肠、空肠和回肠中的一个或多个)和/或大肠(例如盲肠、上行结肠、横行结肠、下行结肠和乙状结肠中的一个或多个)中大体上释放。在一些实施方案中，修饰释放配方在约4至约5或更低的pH值下大体上稳定并且因而在更高的pH值下大体上不稳定，并且因此在胃和/或小肠(例如十二指肠、空肠和回肠中的一个或多个)中大体上不释放。在这些实施方案中，修饰释放配方在大肠(例如盲肠、上行结肠、横行结肠、下行结肠和乙状结肠中的一个或多个)中大体上释放。在各个实施方案中，如本领域中已知可以调节本文所列举的pH值以说明受试者的状态，例如处于禁食状态还是餐后状态。

在一些实施方案中，修饰释放配方在胃液中大体上稳定并且在肠液中大体上不稳定，并且因此在小肠(例如十二指肠、空肠和回肠中的一个或多个)和/或大肠(例如盲肠、上行结肠、横行结肠、下行结肠和乙状结肠的一个或多个)中大体上释放。

在一些实施方案中，修饰释放配方在胃液中稳定或在酸性环境中稳定。这些修饰释放配方在pH值为约4至约5或更小的胃液或pH值为约4至约5或更小的模拟胃液中在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内释放修饰释放配方中的约30重量％或更少的细菌菌株和/或额外治疗剂。本发明的修饰释放配方在pH值为4-5或更小的胃液或pH值为4-5或更小的模拟胃液中在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内可以释放修饰释放配方中的约0重量％至约30重量％、约0重量％至约25重量％、约0重量％至约20重量％、约0重量％至约15重量％、约0重量％至约10重量％、约5重量％至约30重量％、约5重量％至约25重量％、约5重量％至约20重量％、约5重量％至约15重量％、约5重量％至约10重量％的细菌菌株和/或额外治疗剂。本发明的修饰释放配方在pH值为5或更小的胃液或pH值为5或更小的模拟胃液中在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内可以释放修饰释放配方中的约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的总细菌菌株和/或额外治疗剂。

在一些实施方案中，修饰释放配方在肠液中不稳定。这些修饰释放配方在肠液或模拟肠液中在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内释放修饰释放配方中的约70重量％或更多的细菌菌株和/或额外治疗剂。在一些实施方案中，修饰释放配方在近中性至碱性环境中不稳定。这些修饰释放配方在pH值为约4-5或更大的肠液或pH值为约4-5或更大的模拟肠液中在约15、或约30、或约45、或约60、或约90分钟内释放修饰释放配方中的约70重量％或更多的细菌菌株和/或额外治疗剂。在近中性或碱性环境中不稳定的修饰释放配方在pH值大于约5的流体(例如，pH值为约5至约14、约6至约14、约7至约14、约8至约14、约9至约14、约10至约14、或约11至约14的流体)中在约5分钟至约90分钟、或约10分钟至约90分钟、或约15分钟至约90分钟、或约20分钟至约90分钟、或约25分钟至约90分钟、或约30分钟至约90分钟、或约5分钟至约60分钟、或约10分钟至约60分钟、或约15分钟至约60分钟、或约20分钟至约60分钟、或约25分钟至约90分钟、或约30分钟至约60分钟内可以释放修饰释放配方中的70重量％或更多的细菌菌株和/或额外治疗剂。

模拟胃液和模拟肠液的实例包括但不限于2005年版药典23NF/28USP于测试溶液(Test Solutions)第2858页中所公开的那些和/或本领域技术人员已知的其它模拟胃液和模拟肠液，例如在无酶情况下制备的模拟胃液和/或肠液。

在各个实施方案中，本发明的修饰释放配方在食糜中大体上稳定。举例来说，在一些实施方案中，从施用起约10、或9、或8、或7、或6、或5、或4、或3、或2、或1小时内细菌菌株活性损失小于约50％、或约40％、或约30％、或约20％、或约10％。

在各个实施方案中，将本发明的修饰释放配方设计成用于立即释放(例如在摄入后)。在各个实施方案中，修饰释放配方可以具有持续释放型态，即，一种或多种活性成分在体内(例如GI道)经过延长的时间段缓慢释放。在各个实施方案中，修饰释放配方可以具有延迟释放型态，即，在摄入后不立即释放一种或多种活性成分；而实际上，一种或多种活性成分延缓释放直至组合物在GI道的下部；例如，在小肠(例如十二指肠、空肠、回肠中的一个或多个)或大肠(例如盲肠、结肠的上行、横行、下行或乙状部分和直肠中的一个或多个)中释放。举例来说，可以将组合物包覆肠溶包衣以延迟一种或多种活性成分的释放直至它到达小肠或大肠。

在各个实施方案中，本发明的修饰释放配方可以利用一种或多种修饰释放包衣，例如延迟释放包衣，以提供细菌菌株与任选的额外治疗剂一起有效、延迟而大量递送至GI道。

在一个实施方案中，延迟释放包衣包括肠溶剂，所述肠溶剂在酸性环境中大体上稳定并且在近中性至碱性环境中大体上不稳定。在一个实施方案中，延迟释放包衣含有在胃液中大体上稳定的肠溶剂。肠溶剂可以选自例如以下的溶液或分散体：甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和

型聚合物(聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙甲纤维素(INN)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、虫胶或其它适合的肠溶包衣聚合物。类似聚合物包括

MAE30DP和

MAE 100P。在各个实施方案中，肠溶剂可以是前述溶液或分散体的组合。在实施方案中，肠溶剂包含任何

型聚合物、它的衍生物和它的共聚物。

聚合物可获自Evonik Industries AG(Essen,Germany)。

在某些实施方案中，一种或多种包衣系统添加剂与肠溶剂一起使用。举例来说，一种或多种PlasACRYL^TM添加剂可以用作抗粘着剂包衣添加剂。说明性PlasACRYL^TM添加剂包括但不限于PlasACRYL^TMHTP20和PlasACRYL^TMT20。

在另一个实施方案中，延迟释放包衣当在水溶液中时与溶液中的pH值和/或酶的存在无关可以随着时间而降解。此种包衣可以包含非水溶性聚合物。所述包衣在水溶液中的溶解度因此不依赖于pH值。如本文所用的术语“pH值非依赖性”意味着聚合物的水渗透性和它释放药物成分的能力不随pH值而变和/或仅极少依赖于pH值。此类包衣可以用于制备例如持续释放配方。适合的非水溶性聚合物包括不依赖于溶液的pH值，大体上不溶于水性介质(例如水)中的药学上可接受的无毒聚合物。适合的聚合物包括但不限于纤维素醚、纤维素酯或纤维素醚酯，即，纤维素骨架上的一些羟基由烷基取代并且一些由烷酰基修饰的纤维素衍生物。实例包括乙基纤维素、乙酰纤维素、硝化纤维素等等。不溶性聚合物的其它实例包括但不限于漆和丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物、具有低季铵含量的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物，或它们的混合物等等。不溶性聚合物的其它实例包括EUDRAGIT

EUDRAGIT

和EUDRAGIT

适用于本发明中的不溶性聚合物包括聚乙烯酯、聚乙烯缩醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物等等。在一个实施方案中，通过使用缓慢侵蚀的蜡塞(例如各种PEGS，包括例如PEG6000)来达成结肠递送。

在一些实施方案中，肠溶(内部或外部)包衣包含聚合物质。适合聚合物质的非限制性实例包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)、泊洛沙姆(polyoxamer)、聚乙二醇、聚丙二醇、多糖(例如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉(例如木薯和竹芋)、壳聚糖、海藻酸盐、瓜尔胶)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚烷二醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯、聚丙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物、聚己内酯、聚二恶烷酮、聚酸酐、聚羟基丁酸酯、聚硅氧烷、聚三亚甲基碳酸酯、聚烷二醇，以及它们的组合和/或共聚物。

在又一个实施方案中，延迟释放包衣可以由肠道菌群中所存在的微生物酶降解。在一个实施方案中，延迟释放包衣可以由小肠中所存在的细菌降解。在另一个实施方案中，延迟释放包衣可以由大肠中所存在的细菌降解。

此种包衣可以包含易受结肠细菌攻击的第一种物质和在约pH 5或高于pH 5下具有溶解度临界值的第二种物质的混合物。第一种物质可以包含选自以下的多糖：淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、普鲁兰(pullulan)、角叉菜胶、硬葡聚糖、壳多糖、凝胶多糖(curdulan)和果聚糖。第二种物质可以按pH值依赖性方式溶解以使得它具有“pH临界值”，所述物质在低于这个pH值下不可溶并且在处于或高于这个pH值下可溶。周围介质的pH值触发第二种物质的溶解；因此，极少的第二种物质在低于pH临界值下溶解。一旦周围介质的pH值达到(或超过)pH临界值，第二种物质即变得可溶。在实施方案中，周围介质意指GI道中的介质，例如胃液或肠液或GI道中的介质的体外等同物。第二种物质可以是成膜聚合物质，例如丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或聚乙烯基聚合物。适合纤维素聚合物的实例包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(“CAP”)、醋酸纤维素偏苯三酸酯(“CAT”)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。适合聚乙烯基聚合物的实例包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(“PVAP”)。第二种物质可以是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C1-4烷酯的共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。此种聚合物称为聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。此类共聚物的实例通常是阴离子性的并且不是持续释放聚甲基丙烯酸酯。阴离子性聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的实例包括

L,

S和

FS。包衣可以具有在细菌混合物核心与包含上文所描述的延迟释放组合物的层和/或包覆如上文所描述的延迟释放组合物层的外层之间的额外层。

在实施方案中，胶囊包含具有疏水特性的内部肠溶包衣，所述包衣防止或阻止水相(例如本公开的原料药)与胶囊(或胶囊物质)接触。在实施方案中，内部肠溶包衣包含疏水包衣。疏水包衣可以包含选自由以下组成的组的物质：虫胶、玉米蛋白、多糖、蚕丝、聚己内酯、油、果胶、蜡、聚合物、虫胶，以及它们的衍生物和它们的组合。适合多糖的非限制性实例包括海藻酸盐、透明质酸和壳聚糖。适合油的非限制性实例包括鳄梨油、植物油、蓖麻油、橄榄油、荷荷芭油、可可油、椰子油。适合蜡的非限制性实例包括蜂蜡、巴西棕榈蜡和石蜡。在一些实施方案中，疏水包衣是虫胶。

可以选择和设计内部肠溶包衣以使得所述包衣保护胶囊(或胶囊物质)免受水相影响。举例来说，在一些实施方案中，内部肠溶包衣防止水相(例如本公开的细菌菌株的混合物)接触胶囊和/或使得胶囊物质不由水相降解和/或溶解。在一些实施方案中，内部肠溶包衣在室温下于环境条件下保护胶囊免受水相影响持续大于或等于1天、大于或等于2天、大于或等于3天、大于或等于7天、大于或等于14天、大于或等于30天、大于或等于90天、或大于或等于180天。在某些实施方案中，内部肠溶包衣在室温下于环境条件下保护胶囊免受水相影响持续小于或等于365天、小于或等于180天、小于或等于90天、小于或等于30天、小于或等于14天、小于或等于7天、小于或等于3天、或小于或等于2天。上文所提及的范围的组合是可能的(例如大于或等于1天并且小于或等于365天)。其它范围也是可能的。因而，在一些实施方案中，胶囊在室温下于环境条件下持续上文所列出的时间(例如大于或等于1天)是稳定的。

在某些实施方案中，内部肠溶包衣在37℃下保护胶囊免受水相影响(例如，内部肠溶包衣防止水相接触胶囊和/或使得胶囊物质不由水相降解和/或溶解)持续大于或等于1小时、大于或等于2小时、大于或等于3小时、大于或等于6小时、大于或等于12小时、大于或等于18小时、大于或等于24小时、大于或等于48小时、或大于或等于96小时。在某些实施方案中，内部肠溶包衣在37℃下于环境条件下保护胶囊免受水相影响持续小于或等于168小时、小于或等于96小时、小于或等于48小时、小于或等于24小时、小于或等于18小时、小于或等于12小时、小于或等于6小时、小于或等于3小时、或小于或等于2小时。上文所提及的范围的组合是可能的(例如大于或等于1小时并且小于或等于168小时)。因而，在某些实施方案中，胶囊在37℃下于环境条件下持续上文所列出的时间(例如大于或等于1小时)是稳定的。

在各个实施方案中，将修饰释放配方设计成用于在结肠中释放。可以利用各种结肠特定递送方法。举例来说，可以使用例如Li等,AAPS PharmSciTech(2002),3(4):1-9中所描述的结肠特定药物递送系统(CODES)配制修饰释放配方，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。由结肠微生物群落与pH值敏感性聚合物包衣相结合来触发此种系统中的药物释放。举例来说，可以将配方设计成具有三层聚合物的核心片剂。第一个包衣是酸溶性聚合物(例如EUDRAGIT E)，外部包衣是肠溶性的，连同插入之间的羟丙基甲基纤维素屏障层。在另一个实施方案中，可以通过将细菌菌株(和/或额外治疗剂)与在结肠中降解的特定聚合物(例如果胶)一起配制来达成结肠递送。可以将果胶与例如锌阳离子的阳离子进一步胶凝或交联。在一个实施方案中，配方呈离子交联果胶珠的形式，所述果胶珠用聚合物(例如EUDRAGIT聚合物)进一步包覆。额外结肠特定配方包括但不限于压力控制的药物递送系统(用例如乙基纤维素制备)和渗透控制的药物递送系统(即，ORDS-CT)。

在一些实施方案中，肠溶(内部或外部)包衣包含肠溶弹性体。在一些实施方案中，肠溶弹性体包含具有羧基官能团的两种或更多种聚合物的混合物，使得这两种或更多种聚合物相互形成氢键并且具有肠溶和弹性这两种特性。在某些实施方案中，肠溶弹性体包含第一种聚合物，所述第一种聚合物包含如式(I)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中每个R¹是相同或不同的并且选自由任选地经取代的亚烷基、任选地经取代的亚杂烷基、任选地经取代的亚芳基和任选地经取代的亚杂芳基组成的组，每个R²是相同或不同的并且选自由氢、任选地经取代的烷基和任选地经取代的杂烷基组成的组，每个R³是相同或不同的并且选自由任选地经取代的亚烷基和任选地经取代的亚杂烷基组成的组，n是25与250,000之间的整数；和第二种聚合物，所述第二种聚合物包含与第一种聚合物氢键结的如式(II)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中每个R⁴是相同或不同的并且选自由任选地经取代的亚烷基和任选地经取代的亚杂烷基组成的组，每个R⁵是相同或不同的并且选自由任选地经取代的亚烷基和任选地经取代的亚杂烷基组成的组，每个R⁶是相同或不同的并且选自由氢、任选地经取代的烷基和任选地经取代的杂烷基组成的组，每个R⁷是相同或不同的并且选自由氢、任选地经取代的烷基和任选地经取代的杂烷基组成的组，每个R⁸是相同或不同的并且是任选地经取代的烷基，p是1与10之间的整数，q是1与10之间的整数，并且z是1与150,000之间的整数，前提条件是(p+q)*z大于或等于20。适合的肠溶弹性体和用于制造此类肠溶弹性体的方法更详细地描述于国际专利公布号WO2015191922中，所述公布出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。

在一些实施方案中，胶囊包含聚合物质。适合聚合物质的非限制性实例包括明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚丙二醇、多糖(例如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉(例如木薯和竹芋)、壳聚糖、海藻酸盐、瓜尔胶)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚烷二醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯、聚丙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物、聚己内酯、聚二恶烷酮、聚酸酐、聚羟基丁酸酯、聚硅氧烷、聚三亚甲基碳酸酯、聚烷二醇，以及它们的组合和/或共聚物。在实施方案中，胶囊包含明胶。

在某些实施方案中，胶囊可以包含生物粘着性聚合物，例如粘蛋白。

双重包衣包覆的胶囊的实施方案在WO2018057747中公开，所述文献的内容以全文引用的方式并入。

在某些实施方案中，胶囊具有特定形状或尺寸。举例来说，在一些情况下，胶囊具有如USP中所描述的形状或尺寸，包括但不限于000号胶囊、00号胶囊、0号胶囊、1号胶囊、2号胶囊、3号胶囊、4号胶囊或5号胶囊。其它胶囊形状和/或尺寸也是可能的。

可以使用例如体外溶解测试来评价如本文所描述的用于细菌菌株(和/或额外治疗剂)的结肠特定递送的配方。举例来说，可以在不同缓冲液中进行平行溶解研究以表征在不同pH值水平下配方的性能。或者，可以实施体外酶测试。举例来说，可以在含有用于细菌的适合培养基的发酵罐中孵育配方，并且确定以不同时间间隔释放的药物量。也可以在含有酶或大鼠或天竺鼠或兔盲肠内含物的缓冲培养基中完成药物释放研究，并且确定在特定时间释放的药物量。在又一个实施方案中，可以使用如狗、天竺鼠、大鼠和猪的动物模型实施体内评价。此外，可以通过计算药物递送指数(DDI)来评价结肠特定药物递送配方的临床评价，所述药物递送指数考虑到RCE(对药物的相对结肠组织暴露)与RSC(血液中药物的相对量，即，对药物的相对全身暴露)的相对比率。药物DDI越高指示结肠药物递送越好。可以通过结肠镜检查和插管来监测药物从结肠的吸收。

在各个实施方案中，本发明配方提供了细菌菌株(和/或额外治疗剂)在GI道的释放区域中的大体上均匀溶解。在一个实施方案中，本发明配方使细菌菌株的不均衡或非均质释放减至最低。

在各个实施方案中，本发明配方提供了细菌菌株的多个剂量沿着GI道的释放。举例来说，组合物和/或配方在沿着肠的不同位置处、在不同时间和/或在不同pH值下可以释放细菌菌株的多个剂量。可以使用例如多种粒子类型或多个层来调节此种配方的总体释放型态。举例来说，在一个实施方案中，可以将细菌菌株的第一个剂量配制成用于在例如小肠(例如十二指肠、空肠、回肠中的一个或多个)中释放，而将第二个剂量配制成用于在例如大肠(例如盲肠、结肠的上行、横行、下行或乙状部分和直肠中的一个或多个)中延迟释放。在另一个实例中，可以将细菌菌株的第一个剂量配制成用于在例如小肠(例如十二指肠、空肠、回肠中的一个或多个)中释放，而将第二个剂量配制成用于在例如小肠的另一个部分(例如十二指肠、空肠、回肠中的一个或多个)中延迟释放。在另一个实施方案中，可以将细菌菌株的第一个剂量配制成用于在例如大肠(例如盲肠、结肠的上行、横行、下行或乙状部分和直肠中的一个或多个)中释放，而将第二个剂量配制成用于在例如大肠的另一个部分(例如盲肠、结肠的上行、横行、下行或乙状部分和直肠中的一个或多个)中延迟释放。在各个实施方案中，组合物和/或配方在沿着肠的不同位置处、在不同时间和/或在不同pH值下可以释放细菌菌株的至少一个剂量、至少两个剂量、至少三个剂量、至少四个剂量或至少五个剂量。

在一些实施方案中，本文所描述的细菌菌株呈活的营养细胞的形式。在一些实施方案中，本文所描述的细菌菌株呈孢子的形式。在一些实施方案中，与此所描述的细菌菌株是冻干的。如本文所用，“冻干”或“冷冻干燥”是指通过首先将物质冷冻，然后促使它内部的冰在真空环境中升华来干燥所述物质的过程。作为非限制性实例，冻干可以经由本领域中已知的方法，包括美国专利号7,799,328中所描述的那些，所述专利的内容特此以全文引用的方式并入。在一些实施方案中，将本文所描述的冻干的细菌菌株置于肠溶包衣包覆的软凝胶或胶囊中。

在一个方面，药物组合物包含冻干的配方，所述配方还包含还原剂。在某些实施方案中，还原剂包含选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的组的半胱氨酸。在另一个方面，半胱氨酸的浓度为至少约0.025％。在一个方面，半胱氨酸的浓度为约0.025％。在另一个方面，半胱氨酸的浓度为0.025％。在另一个方面，除半胱氨酸以外的另一种还原剂代替半胱氨酸或与半胱氨酸组合使用。在一个方面，另一种还原剂选自包括以下的组：抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫代乙醇酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、谷胱甘肽、甲硫氨酸、硫代甘油和α生育酚。

在一个方面，半胱氨酸的浓度为至少约0.005％、至少约0.01％、至少约0.015％、至少约0.02％、至少约0.025％、至少约0.03％、至少约0.035％、至少约0.04％、至少约0.045％、至少约0.05％、至少约0.055％、至少约0.06％、至少约0.065％、至少约0.07％、至少约0.075％、至少约0.08％、至少约0.085％、至少约0.09％、至少约0.095％、至少约0.1％、至少约0.12％、至少约0.14％、至少约0.16％、至少约0.18％、至少约0.2％、至少约0.25％、至少约0.3％、至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％、至少约0.7％、至少约0.8％、至少约0.9％、至少约1％、至少约2％、至少约4％、至少约6％、至少约8％、至少约10％、至少约12％、至少约14％、至少约16％、至少约18％、至少约20％、至少约22％、至少约24％或至少约26％。

在一个方面，治疗性组合物包含冷冻保护剂。如本文所用，“冷冻保护剂”是指添加至配方中以在冷冻期间保护活性成分的物质。在一个方面，冷冻保护剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：聚乙二醇、脱脂乳、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲亚砜(DMSO)、甘油或它们的组合。在本公开的一个方面，冷冻保护剂可以选自包括以下的组：5％蔗糖；10％蔗糖；10％脱脂乳；10％海藻糖与2.5％蔗糖；5％海藻糖与2.5％蔗糖；5％甘露糖醇；5％甘露糖醇与0.1％聚山梨醇酯80；10％甘露糖醇；10％甘露糖醇与0.1％聚山梨醇酯80；5％海藻糖；5％海藻糖与0.1％聚山梨醇酯80；10％海藻糖；以及10％海藻糖与0.1％聚山梨醇酯80。

在另一个方面，治疗性组合物包含冻干保护剂。如本文所用，“冻干保护剂”是指添加至配方中以在冻干(也称为冷冻干燥)过程的干燥阶段期间保护活性成分的物质。在一个方面，相同物质或相同物质组合均用作冷冻保护剂和冻干保护剂。例示性冻干保护剂包括糖，例如蔗糖或海藻糖；氨基酸，例如谷氨酸单钠或组氨酸；甲胺，例如甜菜碱；感胶离子盐，例如硫酸镁；多元醇，例如三元醇或高碳糖醇，例如丙三醇、赤藻糖醇、甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇；丙二醇；聚乙二醇；普朗尼克(Pluronics)；以及它们的组合。在一个方面，冻干保护剂是非还原糖，例如海藻糖或蔗糖。在一个方面，冷冻保护剂或冻干保护剂基本上由以下组成或由以下组成：这一段和上一段中所提及的一种或多种物质。

在一个方面，冷冻保护剂或冻干保护剂包含细胞内剂，例如DMSO、甘油或PEG，所述细胞内剂穿透细胞内部以防止可能导致膜破裂的冰晶形成。在另一个方面，冷冻保护剂或冻干保护剂包含细胞外剂，例如蔗糖、海藻糖或右旋糖，所述细胞外剂不穿透至细胞膜中但起作用以改善在冷冻期间发生的渗透失衡。

在一个方面，本公开提供了一种包含冻干的粪便微生物制剂的药物组合物，所述制剂包含含有至少约12.5％海藻糖的冻干配方。

在一个方面，冻干配方包含至少约5％、至少约7.5％、至少约10％、至少约12.5％、至少约13％、至少约13.5％、至少约14％、至少约14.5％、至少约15％、至少约15.5％、至少约16％、至少约16.5％、至少约17％、至少约17.5％、至少约18％、至少约18.5％、至少约19％、至少约19.5％、至少约20％、至少约22.5％、至少约25％、至少约27.5％、至少约30％、至少约32.5％、至少约35％、至少约37.5％、至少约40％、至少约42.5％、至少约45％、至少约47.5％、至少约50％、至少约52.5％、至少约55％、至少约57.5％或至少约60％的海藻糖。

在各个实施方案中，本发明的配方采用以下一个或多个文献中所描述的那些形式：美国专利号8,535,713和8,9117,77以及美国专利公布号20120141585、20120141531、2006/001896、2007/0292523、2008/0020018、2008/0113031、2010/0203120、2010/0255087、2010/0297221、2011/0052645、2013/0243873、2013/0330411、2014/0017313和2014/0234418，所述文献的内容特此以全文引用的方式并入。

在各个实施方案中，本发明的配方采用国际专利公布号WO2008/135090中所描述的那些形式，所述公布的内容特此以全文引用的方式并入。

在各个实施方案中，本发明的配方采用以下一个或多个文献中所描述的那些形式：美国专利号4,196,564、4,196,565、4,247,006、4,250,997、4,268,265、5,317,849、6,572,892、7,712,634、8,074,835、8,398,912、8,440,224、8,557,294、8,646,591、8,739,812、8,810,259、8,852,631和8,911,788；以及美国专利公布号2014/0302132、2014/0227357、20140088202、20130287842、2013/0295188、2013/0307962和20130184290，所述文献的内容特此以全文引用的方式并入。

施用和剂量

将了解，有待根据本发明施用的细菌菌株(和/或额外治疗剂)的实际剂量将根据例如特定剂型和施用模式而变化。可能改变细菌菌株作用的许多因素(例如体重、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、受试者状况、药物组合、遗传倾向和反应敏感度)可以由本领域技术人员考虑在内。可以在最大耐受剂量内连续地或以一个或多个离散剂量进行施用。对于一组给定疾患的最佳施用速率可以由本领域技术人员使用常规的剂量施用测试来确定。

在各个实施方案中，细菌菌株的剂量有效调节患者的微生物组以有利于生态平衡，即，治疗或预防本文所描述的GI病症。

在各个实施方案中，细菌菌株的剂量包含至少1×10⁴个、1×10⁵个、1×10⁶个、1×10⁷个、1×10⁸个、1×10⁹个、1×10¹⁰个、1×10¹¹个或大于1×10¹¹个集落形成单位(CFU)或细菌(例如可萌发细菌孢子)。

细菌菌株(和/或额外治疗剂)的个别剂量可以按单位剂型(例如片剂或胶囊)施用，每单位剂型含有例如约0.01mg至约5,000mg、约0.01mg至约4,000mg、约0.01mg至约3,000mg、约0.01mg至约2,000mg、约0.01mg至约1,000mg、约0.01mg至约950mg、约0.01mg至约900mg、约0.01mg至约850mg、约0.01mg至约800mg、约0.01mg至约750mg、约0.01mg至约700mg、约0.01mg至约650mg、约0.01mg至约600mg、约0.01mg至约550mg、约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约450mg、约0.01mg至约400mg、约0.01mg至约350mg、约0.01mg至约300mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约200mg、约0.01mg至约150mg、约0.01mg至约100mg、约0.1mg至约90mg、约0.1mg至约80mg、约0.1mg至约70mg、约0.1mg至约60mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约40mg、约0.1mg至约30mg、约0.1mg至约20mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约1mg活性成分，或每单位剂型含有约5mg至约80mg。举例来说，单位剂型可以包括约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1,000mg、约2,000mg、约3,000mg、约4,000mg或约5,000mg活性成分，包括之间的所有值和范围。

在一个实施方案中，所施用的细菌菌株(和/或额外治疗剂)的量为每天约0.01mg至约100mg，量为每天约0.01mg至约5,000mg、每天约0.01mg至约4,000mg、每天约0.01mg至约3,000mg、每天约0.01mg至约2,000mg、每天约0.01mg至约1,000mg、每天约0.01mg至约950mg、每天约0.01mg至约900mg、每天约0.01mg至约850mg、每天约0.01mg至约800mg、每天约0.01mg至约750mg、每天约0.01mg至约700mg、每天约0.01mg至约650mg、每天约0.01mg至约600mg、每天约0.01mg至约550mg、每天约0.01mg至约500mg、每天约0.01mg至约450mg、每天约0.01mg至约400mg、每天约0.01mg至约350mg、每天约0.01mg至约300mg、每天约0.01mg至约250mg、每天约0.01mg至约200mg、每天约0.01mg至约150mg、每天约0.1mg至约100mg、每天约0.1mg至约95mg、每天约0.1mg至约90mg、每天约0.1mg至约85mg、每天约0.1mg至约80mg、每天约0.1mg至约75mg、每天约0.1mg至约70mg、每天约0.1mg至约65mg、每天约0.1mg至约60mg、每天约0.1mg至约55mg、每天约0.1mg至约50mg、每天约0.1mg至约45mg、每天约0.1mg至约40mg、每天约0.1mg至约35mg、每天约0.1mg至约30mg、每天约0.1mg至约25mg、每天约0.1mg至约20mg、每天约0.1mg至约15mg、每天约0.1mg至约10mg、每天约0.1mg至约5mg、每天约0.1mg至约3mg、每天约0.1mg至约1mg或每天约5mg至约80mg。在各个实施方案中，所施用的细菌菌株(和/或额外治疗剂)的日剂量为约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1,000mg、约2,000mg、约3,000mg、约4,000mg或约5,000mg，包括之间的所有值和范围。

在一些实施方案中，细菌菌株(和/或额外治疗剂)的适合剂量在约0.01mg/kg至约100mg/kg受试者体重的范围内，例如约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、1.9mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重、约50mg/kg体重、约60mg/kg体重、约70mg/kg体重、约80mg/kg体重、约90mg/kg体重或约100mg/kg体重，包括之间的所有值和范围。在其它实施方案中，细菌菌株(和/或额外治疗剂)的适合剂量在约0.01mg/kg至约100mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约90mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约80mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约70mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约60mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约50mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约40mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约30mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约20mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约10mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约9mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约8mg/kg体重的范围内、在约0.01mg/kg至约7mg/kg体重的范围内、在0.01mg/kg至约6mg/kg体重的范围内、在约0.05mg/kg至约5mg/kg体重的范围内、在约0.05mg/kg至约4mg/kg体重的范围内、在约0.05mg/kg至约3mg/kg体重的范围内、在约0.05mg/kg至约2mg/kg体重的范围内、在约0.05mg/kg至约1.5mg/kg体重的范围内或在约0.05mg/kg至约1mg/kg体重的范围内。

在一个方面，此处所提供的治疗性组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群包含大于或等于0.3、大于或等于0.4、大于或等于0.5、大于或等于0.6、大于或等于0.7、大于或等于0.8、大于或等于0.9、大于或等于1.0、大于或等于1.1、大于或等于1.2、大于或等于1.3、大于或等于1.4、大于或等于1.5、大于或等于1.6、大于或等于1.7、大于或等于1.8、大于或等于1.9、大于或等于2.0、大于或等于2.1、大于或等于2.2、大于或等于2.3、大于或等于2.4、大于或等于2.5、大于或等于3.0、大于或等于3.1、大于或等于3.2、大于或等于3.3、大于或等于3.4、大于或等于3.5、大于或等于3.6、大于或等于3.7、大于或等于3.8、大于或等于3.9、大于或等于4.0、大于或等于4.1、大于或等于4.2、大于或等于4.3、大于或等于4.4、大于或等于4.5或大于或等于5.0的香农多样性指数(Shannon Diversity Index)。在另一个方面，治疗性组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群包含0.1与3.0之间、0.1与2.5之间、0.1与2.4之间、0.1与2.3之间、0.1与2.2之间、0.1与2.1之间、0.1与2.0之间、0.4与2.5之间、0.4与3.0之间、0.5与5.0之间、0.7与5.0之间、0.9与5.0之间、1.1与5.0之间、1.3与5.0之间、1.5与5.0之间、1.7与5.0之间、1.9与5.0之间、2.1与5.0之间、2.3与5.0之间、2.5与5.0之间、2.7与5.0之间、2.9与5.0之间、3.1与5.0之间、3.3与5.0之间、3.5与5.0之间、3.7与5.0之间、31.9与5.0之间或4.1与5.0之间的香农多样性指数。在一个方面，在门水平上计算香农多样性指数。在另一个方面，在科水平上计算香农多样性指数。在一个方面，在属水平上计算香农多样性指数。在另一个方面，在种水平上计算香农多样性指数。在又一个方面，治疗性组合物包含类似于正常健康人类粪便菌群的比例含量的菌群的制剂。

如本文所用，“香农多样性指数”是指使用下式说明给定群落中所存在的物种的丰度和均匀度的多样性指数：

其中H是香农多样性指数，R是群落中物种的总数，并且pi是由第i个物种组成的R的比例。较高值指示多样的和平等分布的群落，并且值0指示给定群落中仅存在一个物种。对于进一步参考，参见Shannon和Weaver,(1949)The mathematical theory ofcommunication.The University of Illinois Press,Urbana.第117页。

根据本发明的某些实施方案，可以例如每天多于一次、约每天一次、约每隔一天、约每三天、约每周一次、约每两周一次、约每个月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次施用细菌菌株。

在一个方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本文所描述的治疗性组合物的药学活性剂量。在一个方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述方法包括每天向所述受试者施用本文所描述的治疗性组合物的药学活性剂量。在一个方面，至少每天一次向有需要的患者施用治疗性组合物，持续至少两个连续日。在一个方面，至少每天一次施用治疗性组合物，持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日。在另一个方面，至少每天一次施用治疗性组合物，持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。在另一个方面，至少每周两次、三次、四次或五次施用治疗性组合物，持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。在一个方面，至少每天一次施用治疗性组合物，持续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日或周。在另一个方面，至少每天一次施用治疗性组合物，持续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周或月。在又一个方面，至少一次施用治疗性组合物，持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续月或年，长期持续受试者的整个生命期，或一段不确定的时间。

在一个方面，至少每天两次向有需要的患者施用治疗性组合物，持续至少两个连续日。在一个方面，至少每天两次施用治疗性组合物，持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日。在另一个方面，至少每天两次施用治疗性组合物，持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。在一个方面，至少每天两次施用治疗性组合物，持续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日或周。在另一个方面，至少每天两次施用治疗性组合物，持续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周或月。在又一个方面，至少两次施用治疗性组合物，持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续月或年，长期持续受试者的整个生命期，或一段不确定的时间。

在一个方面，至少每天三次向有需要的患者施用治疗性组合物，持续至少两个连续日。在一个方面，至少每天三次施用治疗性组合物，持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日。在另一个方面，至少每天三次施用治疗性组合物，持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。在一个方面，至少每天三次施用治疗性组合物，持续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日或周。在另一个方面，至少每天三次施用治疗性组合物，持续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周或月。在又一个方面，至少三次施用治疗性组合物，持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续月或年，长期持续受试者的整个生命期，或一段不确定的时间。

在一个方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述方法包括向所述受试者经口施用治疗性组合物的药学活性剂量，所述治疗性组合物包含本文所描述的冻干配方中的活的、非致病性合成细菌混合物或活的、非致病性、经过纯化或提取的粪便微生物群，其中以至少每天一次或两次的给药时程施用所述剂量，持续至少三个连续日或周。在另一个方面，至少每天一次、两次或三次施用剂量，持续1周与12周之间、2周与12周之间、3周与12周之间、4周与12周之间、5周与12周之间、6周与12周之间、7周与12周之间、8周与12周之间、9周与12周之间、10周与12周之间、1周与2周之间、2周与3周之间、3周与4周之间、4周与5周之间、5周与6周之间、6周与7周之间、7周与8周之间、8周与9周之间、9周与10周之间或10周与11周之间的时段。

在一个方面，本公开提供了一种通过施用本文所描述的药物组合物用于治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述方法包括第一给药时程继之以第二给药时程。在一个方面，第一给药时程包括治疗或诱导剂量。在一个方面，第一给药时程包括连续给药时程。在另一个方面，第二给药时程包含低于或等于第一给药时程的药学活性剂量的维持剂量。在另一个方面，第二给药时程持续至少约2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72或96个月。在一个方面，第二给药时程永远地持续所治疗的受试者的整个生命期，或一段不确定的时间。在一个方面，第二给药时程是连续给药时程。在另一个方面，第二给药时程是间歇给药时程。在又一个方面，第二给药时程是间歇给药时程，所述间歇给药时程包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的治疗时段，继之以至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的休息时段。在另一个方面，第二给药时程包括每隔一天、每两天或每3、4、5、6、7、8天施用第二个剂量(例如维持剂量)。在另一个方面，在进行或不进行滴定(或以其它方式改变剂量或给药时程)的情况下施用维持剂量，持续延长的时间段。在一个方面，第一给药时程与第二给药时程之间的时间间隔为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。在另一个方面，第二给药时程(例如维持剂量)包括比第一给药时程(例如初始治疗剂量)中所用的剂量约低2、5、10、50、100、200、400、800、1000、5000倍或更多倍的剂量。在另一个方面，第二给药时程(例如维持给药时程)具有等于或低于第一给药时程(例如初始治疗给药时程)的给药频率。在另一个方面，第二给药时程(例如维持给药时程)具有高于第一给药时程(例如初始治疗给药时程)的给药时间间隔。

在一个方面，方法中所用的第一给药时程或第二给药时程可以是每周一次、每周两次或每周三次。术语“每周一次”意味着在一周内，优选在每周的同一天施用剂量一次。“每周两次”意味着在一周内，优选在每周时段的相同的两天施用剂量两次。“每周三次”意味着在一周内，优选在每周时段的相同的三天施用剂量三次。

额外治疗剂和组合疗法或共配方

本发明配方的施用可以与额外治疗剂组合。额外治疗剂和本发明配方的共施用可以是同时或依序的。此外，本发明配方可以包含额外治疗剂(例如经由共配方)。举例来说，额外治疗剂和细菌菌株可以合并成单一配方。

在一个实施方案中，向受试者同时施用额外治疗剂和细菌菌株。如本文所用的术语“同时”意味着以不大于约60分钟的时间间隔施用额外治疗剂和细菌菌株，所述时间间隔例如不大于约30分钟、不大于约20分钟、不大于约10分钟、不大于约5分钟或不大于约1分钟。额外治疗剂和细菌菌株的施用可以通过同时施用单一配方(例如包含额外治疗剂和细菌菌株的配方)或单独配方(例如包括额外治疗剂的第一配方和包括细菌菌株的第二配方)。

如果额外治疗剂和细菌菌株施用的时序使得它们的药理学活性在时间上重叠，那么共施用不需要同时施用额外治疗剂。举例来说，可以依序施用额外治疗剂和细菌菌株。如本文所用的术语“依序”意味着以大于约60分钟的时间间隔施用额外治疗剂和细菌菌株。举例来说，额外治疗剂和细菌菌株的依序施用之间的时间可以相隔大于约60分钟、大于约2小时、大于约5小时、大于约10小时、大于约1天、大于约2天、大于约3天或大于约1周。最佳施用时间将取决于代谢速率、排泄速率和/或所施用的额外治疗剂和细菌菌株的药效学活性。可以首先施用额外治疗剂或细菌菌株。

在又一个实施方案中，向受试者同时施用额外治疗剂和细菌菌株，但在GI道中额外治疗剂和细菌菌株从它们各自的剂型(或如果共配制的话是单一单位剂型)的释放依序发生。

共施用也不需要通过相同施用途径向受试者施用额外治疗剂。而实际上，可以通过任何适当途径，例如肠道外或非肠道外施用每种额外治疗剂。

在一些实施方案中，额外治疗剂是用于受试者当前受感染和/或处于受感染风险下的致病性细菌的当前标准护理诱导疗法中所用的剂，例如一种或多种消炎剂、益生菌剂、益生元剂、止泻剂、镇痛剂和抗生素剂。

在一些实施方案中，额外治疗剂是消炎剂，例如类固醇消炎剂或非类固醇消炎剂(NSAIDS)。类固醇，特别是肾上腺皮质类固醇和它们的合成类似物，在本领域中是众所周知的。适用于本发明中的皮质类固醇的实例包括但不限于羟基曲安西龙(hydroxyltriamcinolone)、α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、β-甲基倍他米松(beta-methyl betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、苯甲酸倍他米松(betamethasone benzoate)、二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、戊酸氯倍他索(clobetasolvalerate)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、双醋酸双氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸双氟可龙(diflucortolone valerate)、氟雄诺龙(fluadrenolone)、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、特戊酸氟米松(flumethasone pivalate)、氟轻松缩丙酮(fluosinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁酯(flucortine butylester)、氟可龙(fluocortolone)、醋酸氟泼尼定(氟甲叉龙)(fluprednidene(fluprednylidene)acetate)、氟氢缩松(flurandrenolone)、哈西奈德(halcinonide)、醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、氟氯奈德(flucetonide)、氟氢可的松(fludrocortisone)、双醋酸二氟乐松(difluorosone diacetate)、氟若卓龙缩丙酮(fluradrenolone acetonide)、甲羟松(medrysone)、安西法尔(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松(betamethasone)和其酯的平衡、氯强的松(chloroprednisone)、氯可托龙(clocortelone)、可洛西龙(clescinolone)、双氯松(dichlorisone)、双氟泼尼酯(difluprednate)、氟二氯松(flucloronide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙(fluperolone)、氟强的松龙(fluprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基强的松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、强的松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、二丙酸倍氯米松。可以用于本发明中的(NSAIDS)包括但不限于水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酰胺(salicylmides)、苯甲基-2,5-二乙酰氧基苯甲酸、布洛芬(ibuprofen)、舒林酸(fulindac)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、依托芬那酯(etofenamate)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)和吲哚美辛(indomethacin)。额外消炎剂在例如美国专利号4,537,776中描述，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

在一些实施方案中，额外治疗剂是益生菌。适合用于本发明中的益生菌包括但不限于布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)；鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillusrhamnosus GG)；植物乳杆菌299v(Lactobacillus plantarum 299v)；丁酸梭菌M588(Clostridium butyricum M588)；艰难梭菌VP20621(非产毒艰难梭菌株)；干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)(Bio-K+CL1285)的组合；干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)(Actimel)的组合；嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)(Florajen3)的组合；嗜酸乳杆菌、德布律克氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus bulgaricus delbrueckii subsp.bulgaricus)、保加利亚干酪乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus casei)、保加利亚植物乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus plantarum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)和唾液链球菌嗜热亚种(Streptococcus salivarius subsp.thermophilus)(VSL#3))的组合。

本发明的组合物和方法还可以包括一种或多种益生元。

益生元是由宿主微生物选择性地使用以在受试者/患者中产生健康效益的基质。不希望受理论约束，将益生元添加至微生物组中和/或微生物组合物中的营养补充细菌中，例如，以刺激有益细菌的一种或多种菌株的生长或活性。另外，可以添加益生元以防止在细菌菌株的分离或纯化、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、在溶液中复原等等之后对所述细菌菌株造成“冲击”。

益生元的实例包括氨基酸、硝酸铵、直链淀粉、大麦覆盖物、生物素、碳酸盐、纤维素、壳多糖、胆碱、低聚果糖(FOS)、果糖、低聚半乳糖(GOS)、葡萄糖、甘油、杂多糖、组氨酸、同多糖、羟磷灰石、菊糖、异麦芽酮糖、乳糖、乳果糖、麦芽糊精、麦芽糖、甘露低聚糖、塔格糖、氮、低聚右旋糖、低聚果糖、富含低聚果糖的菊塘、低聚糖、果胶、磷酸盐、磷、聚右旋糖、多元醇、钾碱、钾、硝酸钠、淀粉、蔗糖、硫、太阳纤维(sun fiber)、塔格糖、硫胺素、反式低聚半乳糖、海藻糖、维生素、水溶性碳水化合物和/或低聚木糖(XOS)。

在实施方案中，可以将益生元(例如以干燥或液体形式)添加至本发明的微生物组合物中。

替代地或另外，可以在缺乏本发明的微生物组合物的独特药物组合物中包括益生元(例如以干燥或液体形式)。

可以在施用包含本发明的微生物组合物的药物组合物之前、同时和/或之后，在包含微生物组合物的药物组合物中或在缺乏微生物组合物的药物组合物中向受试者提供益生元。

益生元可以按单个剂量或按多个剂量提供。当作为单一组合物提供时，单一组合物可以包含单一益生元或益生元混合物。当在多个组合物中提供时，每个组合物可以包含单一益生元或益生元混合物。

举例来说，当提供多个剂量时，包含益生元的第一组合物可以包括一种特定益生元，例如菊糖；并且第二组合物可以包括第二种特定益生元，例如果胶。或者，第一组合物可以包括益生元混合物，例如菊糖和果胶；并且第二组合物可以包括不同益生元混合物，例如菊糖和FOS。第一组合物可以包括益生元混合物并且第二组合物可以包括一种特定益生元。

向受试者/患者提供和/或包括于组合物中的益生元的量取决于特定益生元、有益细菌的特定细菌菌株和/或受试者/患者的疾病病况。在一些实施方案中，额外治疗剂是止泻剂。适合用于本发明中的止泻剂包括但不限于DPP-IV抑制剂；天然类鸦片，例如鸦片酊、鸦片樟脑酊(paregoric)和可待因(codeine)；合成类鸦片，例如地芬诺酯(diphenoxylate)、地芬诺辛(difenoxin)和洛派丁胺(loperamide)；次水杨酸铋(bismuthsubsalicylate)；兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)和奥曲肽(octreotide)；胃动素拮抗剂(motiln antagonist)；COX2抑制剂，如塞来昔布(celecoxib)、谷氨酰胺、沙利度胺(thalidomide)；以及传统止泻药物，例如高岭土、果胶、黄连素(berberine)和蕈毒碱剂。

在一些实施方案中，额外治疗剂可以是镇痛剂。适用于本发明的组合物和方法中的镇痛剂包括但不限于吗啡(morphine)、可待因、海洛因(heroine)、美沙酮(methadone)和相关化合物、蒂巴因(thebaine)、东罂粟碱(orpiavine)和它们的衍生物、丁丙诺啡(buprenorphine)、哌啶、吗啡喃(morphinan)、苯并吗啡烷(benzomorphan)、四氢异喹啉、硫代丁烷(thiambutane)、苯甲胺、替利定(tilidine)、维米醇(viminol)、奈福泮(nefopam)、辣椒素(8-甲基-N-香草基-6E-壬烯酰胺)、“合成”辣椒素(N-壬酸香草酰胺)和相关化合物。

在一些实施方案中，额外治疗剂是抗细菌剂，包括但不限于头孢菌素(cephalosporin)抗生素(头孢氨苄(cephalexin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)和头孢吡普(ceftobiprole))；氟喹诺酮(fluoroquinolone)抗生素(环丙沙星(cipro)、左氧氟沙星(Levaquin)、氧氟沙星(floxin)、加替沙星(tequin)、莫西沙星(avelox)和诺氟沙星(norflox))；四环素(tetracycline)抗生素(四环素、米诺环素(minocycline)、氧四环素(oxytetracycline)和强力霉素(doxycycline))；青霉素(penicillin)抗生素(阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、青霉素V、双氯西林(dicloxacillin)、羧苄西林(carbenicillin)、万古霉素(vancomycin)和甲氧西林(methicillin))；单胺菌素(monobactam)抗生素(氨曲南(aztreonam))；以及碳青霉烯(carbapenem)抗生素(厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南/西司他丁(imipenem/cilastatin)和美罗培南(meropenem))。在一些实施方案中，抗细菌剂可以是青霉素、头孢菌素、单胺菌素和碳青霉烯抗生素中的任一种。

在一些实施方案中，额外治疗剂包括但不限于短链脂肪酸、丁酸盐、丙酸盐、乙酸盐、IL-2、IL-22、超氧化物歧化酶(SOD)、GLP-2和类似物、GLP-1、IL-10、IL-27、TGF-β1、TGF-β2、N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)、弹力素(elafin)(也称为肽酶抑制剂3和SKALP)、三叶因子(trefoil factor)、褪黑素(melatonin)、色氨酸、PGD2和犬尿喹啉酸(kynurenic acid)、吲哚代谢物和其它色氨酸代谢物。

本发明的方面涉及包含细菌混合物的药物组合物和抗癌治疗剂。抗癌治疗剂可以是化学治疗剂。在本发明的药物组合物中，可以配制成用于经口施用的化学治疗剂和细菌混合物可以组合并且在胶囊中封装在一起。或者，在包覆囊封细菌混合物的胶囊的层中可以包括化学治疗剂。在实施方案中，化学治疗剂和包含细菌混合物的药物组合物在单独剂型中。在实施方案中，有需要的受试者已经接受、正在接受或将要接受与细菌混合物一起或分开的化学治疗剂。

在实施方案中，可以同时使用可以配制成用于经口施用的任何化学治疗剂。此类化学治疗剂的实例包括癌伏妥(Afinitor)(依维莫司(everolimus))、阿列森萨(Alecensa)(阿来替尼(alectinib))、爱克兰(Alkeran)(美法仑(melphalan))、阿伦布吉(Alunbrig)(布加替尼(brigatinib))、瑞宁得(Arimidex)(阿那曲唑(anastrozole))、阿诺新(Aromasin)(依西美坦(exemestane))、博舒菲(Bosulif)(博舒替尼(bosutinib))、卡博美克(Cabometyx)(卡博替尼(cabozantinib))、开谱萨(Caprelsa)(凡德他尼(vandetanib))、康士得(Casodex)(比卡鲁胺(bicalutamide))、康美曲(Cometriq)(卡博替尼)、考泰克(Cotellic)(考比替尼(cobimetinib))、环磷酰胺(Cyclophosphamide)(环磷酰胺胶囊)、癌得星(Cytoxan)(环磷酰胺)、德诺西(Droxia)(羟基脲)、癌腺治(Emcyt)(雌莫司汀(estramustine))、爱维德(Erivedge)(维莫德吉(vismodegib))、依托泊苷(etoposide)、法乐通(Fareston)(柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate))、法达可(Farydak)(帕比司他(panobinostat))、弗隆(Femara)(来曲唑(letrozole))、氟他胺(flutamide)、吉泰瑞(Gilotrif)(阿法替尼(afatinib))、格列卫(Gleevec)(伊马替尼(imatinib))、吉乐汀(Gleostine)(洛莫司汀(lomustine))、克瘤灵(Hexalen)(六甲蜜胺(altretamine))、和美新(Hycamtin)(拓扑替康(topotecan))、爱治(Hydrea)(羟基脲)、爱博斯(Ibrance)(帕博西尼(palbociclib))、伊鲁斯吉(Iclusig)(普纳替尼(ponatinib))、依达霉素(Idamycin)(依达比星(Idarubicin))、达赫法(Idhifa)(恩西地平(enasidenib))、依布维卡(Imbruvica)(伊布替尼(ibrutinib))、英立达(Inlyta)(阿西替尼(axitinib))、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))、捷恪卫(Jakafi)(鲁索替尼)、可斯奇(Kisqali)(瑞博西尼(ribociclib))、可斯奇-弗隆联合包装(Kisqali Femara Co-Pack)(瑞博西尼和来曲唑)、乐卫玛(Lenvima)(乐伐替尼(lenvatinib))、亚叶酸(leucovorin)、瘤可宁(Leukeran)(苯丁酸氮芥(chlorambucil))、隆舒(Lonsurf)(三氟尿苷/替匹拉齐(trifluridine/tipiracil))、利普卓(Lynparza)(奥拉帕尼(olaparib))、利索登(Lysodren)(米托坦(mitotane))、玛图兰(Matulane)(丙卡巴肼(procarbazine))、美可治(Megace)(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、美可尼(Mekinist)(曲美替尼(trametinib))、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司那(Mesnex)(美司钠(mesna))、甲氨蝶呤(methotrexate)、马利兰(Myleran)(白消安(busulfan))、诺维本(Navelbine)(长春瑞滨(Vinorelbine))、来因克(Nerlynx)(来那替尼(neratinib))、蕾莎瓦(Nexavar)(索拉非尼(sorafenib))、尼兰琼(Nilandron)(尼鲁米特(nilutamide))、宁拉若(Ninlaro)(伊沙佐米(ixazomib))、奥多佐(Odomzo)(索尼德吉(sonidegib))、泊马斯特(Pomalyst)(泊马度胺(pomalidomide))、普瑞仙(Purixan)(巯基嘌呤悬浮液)、雷利米得(Revlimid)(来那度胺(lenalidomide))、卢布卡(Rubraca)(卢卡帕尼(rucaparib))、雷德帕斯(Rydapt)(米哚妥林(midostaurin))、索他莫(Soltamox)(柠檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、施达赛(Sprycel)(达沙替尼(dasatinib))、拜万戈(Stivarga)(瑞戈非尼(regorafenib))、索坦(Sutent)(舒尼替尼(sunitinib))、塔必得(Tabloid)(硫鸟嘌呤)、塔非拉(Tafinlar)(达拉菲尼(dabrafenib))、泰瑞沙(Tagrisso)(奥希替尼(osimertinib))、他莫昔芬(tamoxifen)、特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))、他戈汀(Targretin)(贝沙罗汀(bexarotene))、达希纳(Tasigna)(尼洛替尼(nilotinib))、替莫达(Temodar)(替莫唑胺(temozolomide))、沙罗米(Thalomid)(沙利度胺)、托泊沙(Toposar)(依托泊苷)、维甲酸(tretinoin)、曲沃(Trexall)(甲氨蝶呤)、泰克博(Tykerb)(拉帕替尼(lapatinib))、维克塔(Venclexta)(维奈托克(venetoclax))、沃曲恩(Votrient)(帕唑帕尼(pazopanib))、赛可瑞(Xalkori)(克唑替尼(crizotinib))、仙塔美(Xatmep)(甲氨蝶呤溶液)、希罗达(Xeloda)(卡培他滨(capecitabinea))、安可坦(Xtandi)(恩杂鲁胺(enzalutamide))、则乐(Zejula)(尼拉帕尼(niraparib))、泽波拉夫(Zelboraf)(威罗菲尼(vemurafenib))、佐林扎(Zolinza)(伏立诺他(vorinostat))、赞德利(Zydelig)(艾代拉里斯(idelalisib))、赞可达(Zykadia)(色瑞替尼(ceritinib))或赞替加(Zytiga)(阿比特龙(abiraterone))，以及它们的组合。

在实施方案中，药物组合物可以呈胶囊、片剂或丸剂的形式。在实施方案中，可以将胶囊、片剂或丸剂包覆包衣或以其它方式混配以提供获得延长作用的优点的剂型。举例来说，胶囊、片剂或丸剂可以包含内部剂量(例如细菌混合物)和外部剂量组分(例如化学治疗剂和/或额外治疗剂)，后者呈前者上的包膜形式。两种组分可以由肠溶层隔开，所述肠溶层用以抵抗在胃中崩解并且允许内部组分传送至十二指肠或结肠中和/或延迟释放。多种物质可以用于此类肠溶层或包衣(如本文所描述)。例示性物质包括许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等物质的混合物。

对于所有额外治疗剂组合物和方法，靶向GI道的各个部分可以如本文所描述而采用。

在各个实施方案中，本发明方法的患者正在经历一种或多种额外治疗剂的治疗，并且经由非限制性方式，此类额外治疗剂可以破坏微生物组。

治疗方法

在各个实施方案中，本发明提供了调节患者的微生物组以提供或恢复生态平衡的方法。举例来说，在各个实施方案中，提供了用于减少或抑制如本文别处所描述的一种或多种致病性细菌的方法。在各个实施方案中，细菌菌株的本发明混合物增进在施用之前无法检测到存在于患者的GI道中并且在各个实施方案中是非致病性的至少一种类型的细菌的生长。

在各个实施方案中，本发明提供了恢复或增强对患者中的肠道致病菌或致病共生菌的生态控制的方法。

在各个实施方案中，本发明提供了治疗或预防与GI生态失调相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者或患者施用有效量的本文所描述的药物组合物。

不希望受理论约束，本发明的细菌菌株的混合物起作用以经由一种或多种机制保护、维持和恢复肠道屏障。第一种机制是产生短链脂肪酸(SCFA)，所述短链脂肪酸增加粘液层的厚度，维持结肠细胞的健康，并且诱导IgA产生。第二种机制是经由活化Toll样受体(TLR)，所述Toll样受体调节抗微生物肽的产生，所述抗微生物肽靶向许多人类细菌性致病菌。在第二种机制中，各种细菌产物经由TLR-MyD88介导的路径刺激免疫系统。这种路径的刺激引起抗微生物蛋白的上调。抗微生物蛋白和肽由肠上皮细胞和潘氏细胞产生以防御不需要的细菌菌种(共生和致病性两种)。所包括的不同细菌产物常常在这种路径的刺激中起作用。举例来说，鞭毛蛋白是诱导C型凝集素，即RegIIIγ产生的TLR5激动剂。RegIIIγ在杀死包括万古霉素抗性肠球菌(VRE)的革兰氏阳性致病菌中有作用。

另外，本发明的细菌菌株的混合物起作用以经由诱导结肠上皮粘液增厚、增加IgA产生、增加抗微生物肽产生和/或紧密连接完整性改善来保护、维持和恢复肠道屏障。

在各个实施方案中，本发明的方法包括治疗或预防微生物组介导的病症。说明性微生物组介导的病症包括但不限于例如WO2014/121298的表3中所见的那些病症，这个文献的全部内容以引用的方式并入本文中。

在各个实施方案中，本发明提供了治疗罹患与GI生态失调相关的疾病或疾患的患者的方法。在一些实施方案中，患者患有炎性肠病(IBD)，例如克罗恩氏病、结肠炎(例如UC或显微镜下结肠炎)或结肠袋炎。IBD是大肠并且在一些情况下小肠的一组炎性疾患。可以通过本发明治疗的IBD的主要形式包括但不限于克罗恩氏病、UC、结肠袋炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征(

syndrome)、感染性结肠炎和未确定型结肠炎。在一个实施方案中，本发明提供了治疗UC的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗CD的方法。在又一个实施方案中，本发明提供了治疗结肠袋炎的方法。

在各个实施方案中，本发明的方法用于UC治疗。UC是IBD的一种形式。UC是结肠的慢性疾病，其中结肠的内衬变得红肿并且显现出微小疮口或溃疡，从而产生脓和粘液。在一些实施方案中，本发明的方法改善、减少或消除与UC相关的发炎和/或溃疡。在一些实施方案中，本发明的方法改善、减少或消除与UC相关的一种或多种症状，包括但不限于腹部不适或疼痛、结肠频繁排空、失禁和急迫排便、持续性腹泻、血便、食欲丧失和体重减轻。在一些实施方案中，本发明的方法可以减少或预防罹患UC的儿童的生长和发育延迟。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗IBS的方法。IBS是影响结肠并且可以引起绞痛、腹部疼痛、气胀、排气、腹泻和便秘的常见病症。IBS基于以下主要症状而分类：腹泻(伴有主要腹泻的IBS，IBS-D)、便秘(伴有主要便秘的IBS，IBS-C)或混合症状(伴有交替便秘和腹泻的IBS，IBS-A)。本发明的方法有效治疗IBS-D、IBS-C和/或IBS-A中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明的方法改善、减少或消除与IBS-D、IBS-C和/或IBS-A中的一种或多种相关的一种或多种症状。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防由致病性细菌所致的感染(包括定植)和/或抑制GI道中致病性细菌的生长或减少所述致病性细菌的数目的组合物和方法。在一个实施方案中，致病性细菌是肠杆菌，例如沙门氏菌属。在各个实施方案中，本发明提供了减少或预防患者肠道中各种大肠菌(包括致命性和/或抗生素抗性大肠菌)的过度生长的组合物和方法。说明性大肠菌包括柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、哈夫尼菌属(Hafnia)、克雷伯氏菌属(Kelbsiella)和埃希氏菌属。在一些实施方案中，本文所描述的方法和组合物预防或减少抗性生物体的继发性感染。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗患有肠感染性疾病的患者的方法，例如CDI和/或CDAD、医院感染、继发性紧急感染、阿米巴病、肠结核或寄生虫病症。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防CDI和/或CDAD的方法，所述方法包括向有需要的受试者或患者施用有效量的本文所描述的组合物。在各个实施方案中，CDI或CDAD包括以下一种或多种：艰难梭菌腹泻(CDD)、艰难梭菌炎性肠病、结肠炎、伪膜性结肠炎、发热、腹部疼痛、脱水和电解质紊乱、巨结肠、腹膜炎以及结肠穿孔和/或破裂。

在各个实施方案中，与GI生态失调相关的疾病或疾患在初始发作或复发/复现(例如归因于持续或重新开始的抗生素疗法)的背景下治疗或预防。举例来说，在先前已经罹患GI生态失调的患者中，本发明组合物或配方可以在患者中首次复现症状后施用。作为非限制性实例，复现症状包括在轻度情况下，每天约5次至约10次水样排便、无显著发热并且仅轻微腹部绞痛，同时血液测试可以显示至多约15,000(正常水平是至多约10,000)的白细胞计数的轻微升高；并且在重度情况下，每天大于约12次水样便、恶心、呕吐、高热(例如约102-104℉)、直肠出血、严重腹部疼痛(例如伴有触痛)、腹部膨胀和高白细胞计数(例如约15,000至约40,000)。

在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患或易感与GI生态失调相关的疾病或疾患的受试者或患者。举例来说，患者可能正在经历或已经经历致使患者易感与GI生态失调相关的疾病或疾患的初始和/或辅助疗法。在一些实施方案中，患者正在经历抗生素治疗，或已经经历抗生素治疗。举例来说，患者可能在过去约30天左右期间已经服用抗生素和/或具有薄弱(例如因慢性病)的免疫系统。在另一个实例中，患者可能最近已经在医院中，包括在重症监护室中。因此，在一些实施方案中，本发明的方法和用途治疗或预防医院感染和/或继发性紧急感染和/或医院获得性感染(HAI)。

在各个实施方案中，本发明提供了用于治疗GI道中抗生素诱发的不良作用的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的细菌菌株的混合物(和/或额外治疗剂)。在另一个实施方案中，本发明提供了用于预防GI道中抗生素诱发的不良作用的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的细菌菌株的混合物(和/或额外治疗剂)。

在各个实施方案中，如本文所描述的细菌菌株的混合物保护肠微生物组免受抗生素诱发的损伤。在一些实施方案中，本发明的方法治疗或预防抗生素相关不良作用，包括但不限于腹泻、恶心、呕吐、味觉障碍、结肠炎以及伪膜性结肠炎疾病和/或症状。在一个实施方案中，本发明的方法可以用于治疗或预防抗生素相关腹泻(AAD)。

用于测量Gl道功能的变化和/或改善的方法可以包括但不限于：用于直接检查上皮和粘膜的内窥镜检查；用于直接评价结构变化和/或免疫生物标志物的组织学评价和/或组织获取；用于评估非可吸收糖的渗透性和LPS水平的尿液测试；用于评估发炎和/或微生物群变化(例如通过PCR)的粪便测试；和/或用于评估特定标志物，包括CD4+细胞计数、Th17细胞计数和/或LPS水平的血液测试。

在一些实施方案中，本发明的方法治疗或预防腹泻病，包括但不限于急性血性腹泻(例如痢疾)、急性水性腹泻(例如霍乱)、检查点抑制剂相关结肠炎、因食物中毒所致的腹泻、持续性腹泻和旅行者腹泻。

在各个实施方案中，本发明的方法治疗或预防IBD或相关疾病，包括但不限于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏病、中间型结肠炎、短肠综合征、溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎、左半结肠炎、全结肠炎和暴发性结肠炎。

在各个实施方案中，本发明的方法治疗或预防自身免疫性病症，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病变、巴洛病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病变、卡斯特莱曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、查格-施特劳斯综合征、疤痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病、科根氏综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST疾病、原发性混合性冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位、嗜酸性粒细胞食管炎、嗜酸性粒细胞筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文思综合征、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿性多血管炎(GPA)、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病变、IgG4相关硬化性疾病、免疫调控脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型特发性关节炎、幼年型肌炎、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(全身性红斑狼疮)、慢性莱姆病、美尼尔氏病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡、穆-哈二氏病、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、嗜睡症、视神经脊髓炎(德维克氏病)、嗜中性粒细胞减少症、眼部疤痕性类天疱疮、视神经炎、回纹型风湿症、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕-罗二氏综合征、帕森那-特纳综合征、睫状体扁平部炎(周边部葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型和III型自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、孕酮性皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、斯耶格伦氏综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、哮喘、溃疡性结肠炎、未分化型结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、大小疱性皮肤病、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。

在各个实施方案中，本发明的方法治疗或预防或减少与抗癌治疗相关的副作用。本领域中众所周知的是，许多抗癌治疗可以影响肠道生态性。举例来说，化学疗法可以削弱肠道粘膜或改变粘膜相关微生物群，包括肠道微生物组的多样性减少。因此，此种肠道生态失调可以导致血流感染。另外，抗癌疗法可以促进抗生素抗性细菌的感染和定植。参见例如Papanicolas等,“Not Just Antibiotics:Is Cancer Chemotherapy DrivingAntimicrobial Resistance？”Trends Microbiol.2018年5月；26(5):393-400。因此，本发明的细菌混合物适用于癌症相关应用，至少降低副作用的严重性并且至多消除副作用，例如部分地通过在接受抗癌疗法之前、期间和/或之后保护、维持和恢复肠道屏障的完整性。

在方面和实施方案中并且不希望受理论约束，本发明的细菌混合物可以在肿瘤学中发挥有益作用，这是通过维持肿瘤的反应性、允许治疗剂量(抗癌疗法的治疗剂量)与其它方式可能的相比增加、允许施用更频繁的治疗剂量(例如患者将无须因副作用而错过一段疗程)和/或增强免疫系统(例如对于检查点抑制剂疗法)。

在各个实施方案中，有需要的受试者已经接受、正在接受或将要接受抗癌治疗剂和/或抗癌疗法。

本发明的方面涉及用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包括施用包含微生物组合物的药物组合物(如本文所描述，与或不与可以配制成用于经口施用的化学治疗剂一起)以及施用抗癌疗法。

在实施方案中，与抗癌疗法同时(如本文所描述)施用药物组合物。

或者，依序施用药物组合物和抗癌疗法。如本文所用的术语“依序”意味着以大于约60分钟的时间间隔施用抗癌疗法和药物组合物。举例来说，抗癌疗法和药物组合物的依序施用之间的时间可以相隔大于约60分钟、大于约2小时、大于约5小时、大于约10小时、大于约1天、大于约2天、大于约3天、大于约1周、相隔大于1个月或更长时间。最佳施用时间将取决于所施用的特定抗癌疗法和药物组合物。可以首先施用抗癌疗法或药物组合物。在实施方案中，在抗癌疗法之前向受试者施用药物组合物，从而帮助确保受试者在接受抗癌疗法之前具有健康的肠道生物组。或者，在抗癌疗法之后向受试者施用药物组合物，从而帮助受试者在接受抗癌疗法之后修复/再植他/她的肠道生物组。

在实施方案中，经肠，例如经口施用细菌混合物，并且抗癌疗法是肠道外施用的化学疗法或靶向疗法。

在方面和实施方案中，抗癌疗法是放射疗法。

在方面和实施方案中，抗癌疗法是手术，即，用以切除包含癌细胞的肿瘤或器官/组织。

在方面和实施方案中，抗癌疗法包括化学疗法。化学治疗剂的实例包括5-FU(氟尿嘧啶)、阿贝西尼(Abemaciclib)、醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)、必除癌(Abitrexate)(甲氨蝶呤)、埃布尔杉(Abraxane)(太平洋紫杉醇(Paclitaxel)白蛋白稳定纳米粒子配方)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡替尼(Acalabrutinib)、AC-T、ADE、阿霉素(Adriamycin)(多柔比星(Doxorubicin))、双马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)、癌伏妥(依维莫司)、癌伏妥-迪菲培(Afinitor Difsperz)(依维莫司)、奥康泽(Akynzeo)(奈妥吡坦(Netupitant)和帕洛诺司琼(Palonosetron))、艾特乐(Aldara)(咪喹莫特(Imiquimod))、阿地白介素(Aldesleukin)、阿列森萨(阿来替尼)、阿来替尼、爱宁达(Alimta)(培美曲塞(PEMETREXED))、艾曲帕(Aliqopa)(盐酸库潘尼西(CopanlisibHydrochloride))、爱克兰(美法仑)、阿乐喜(Aloxi)(盐酸帕洛诺司琼(PalonosetronHydrochloride))、阿伦布吉(布加替尼)、瘤可宁(Ambochlorin)(苯丁酸氮芥)、留可然(Amboclorin)(苯丁酸氮芥)、氨磷汀(Amifostine)、氨基乙酰丙酸(AminolevulinicAcid)、阿那曲唑、阿瑞匹坦(Aprepitant)、阿可达(Aredia)(帕米膦酸盐(Pamidronate))、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、阿仑恩(Arranon)(奈拉滨(Nelarabine))、三氧化二砷(Arsenic Trioxide)、天冬酰胺酶菊欧文氏菌(Asparaginase Erwiniachrysanthemi)、艾卡塔根-西洛伦赛(Axicabtagene Ciloleucel)、阿西替尼、阿扎胞苷(Azacitidine)、BEACOPP、贝赛鲁(Becenum)(卡莫司汀(Carmustine))、贝来达(Beleodaq)(贝利司他(Belinostat))、贝利司他、盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)、BEP、贝沙罗汀、比卡鲁胺、BiCNU(卡莫司汀)、博莱诺安(Blenoxane)(博莱霉素(Bleomycin))、硼替佐米(Bortezomib)、博舒菲(博舒替尼)、博舒替尼、布加替尼、BuMel、白消安、白舒非(Busulfex)(白消安)C、卡巴他赛(Cabazitaxel)、卡博美克(卡博替尼)、S-苹果酸卡博替尼(Cabozantinib-S-Malate)、CAF、卡奎恩(Calquence)(阿卡替尼)、抗癌妥(Camptosar)(盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride))、卡培他滨(Capecitabine)、CAPOX、开谱萨(凡德他尼)、卡瑞克(Carac)(局部用氟尿嘧啶)、卡铂(Carboplatin)、卡铂-泰素(CARBOPLATIN-TAXOL)、卡非佐米(Carfilzomib)、卡莫布斯(Carmubris)(卡莫司汀)、卡莫司汀、康士得(比卡鲁胺)、CeeNU(洛莫司汀)、CEM、色瑞替尼、赛比定(Cerubidine)(柔红霉素(Daunorubicin))、希瑞适(Cervarix)(重组HPV二价疫苗)、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-强的松(CHLORAMBUCIL-PREDNISONE)、CHOP、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨(Cladribine)、克拉芬(Clafen)(环磷酰胺)、氯法拉滨(Clofarabine)、科法瑞(Clofarex)(氯法拉滨)、科罗拉(Clolar)(氯法拉滨)、CMF、考比替尼、康美曲(卡博替尼)、盐酸库潘尼西、COPDAC、COPP、COPP-ABV、可美净(Cosmegen)(放线菌素D(Dactinomycin))、考泰克(考比替尼)、克唑替尼、CVP、环磷酰胺、好克癌(Cyfos)(异环磷酰胺(Ifosfamide))、阿糖胞苷(Cytarabine)、阿糖胞苷脂质体、赛德萨-U(Cytosar-U)(阿糖胞苷)、癌得星(环磷酰胺)、癌得星(癌得星)、达拉菲尼、达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)(地西他滨(Decitabine))、放线菌素D、达沙替尼、盐酸柔红霉素(Daunorubicin Hydrochloride)、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、丹诺西姆(DaunoXome)(柔红霉素脂质复合物)、德卡琼(Decadron)(地塞米松)、地西他滨、去纤苷钠(Defibrotide Sodium)、德菲特力(Defitelio)(去纤苷钠)、地加瑞克(Degarelix)、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、德赛特(DepoCyt)(阿糖胞苷脂质体)、地塞米松、地塞米松浓缩剂(Dexamethasone Intensol)(地塞米松)、德卡塔培(Dexpak Taperpak)(地塞米松)、盐酸右雷佐生(DexrazoxaneHydrochloride)、多赛非(Docefrez)(多烯紫杉醇(Docetaxel))、多烯紫杉醇、多喜(Doxil)(盐酸多柔比星脂质体(Doxorubicin Hydrochloride Liposome))、盐酸多柔比星(Doxorubicin Hydrochloride)、盐酸多柔比星脂质体、Dox-SL(盐酸多柔比星脂质体)、德诺西(羟基脲)、DTIC(氮烯咪胺(Decarbazine))、DTIC-Dome(达卡巴嗪)、埃弗德(Efudex)(局部用氟尿嘧啶)、埃利加(Eligard)(亮丙瑞林(Leuprolide))、埃立特(Elitek)(拉布立酶(Rasburicase))、埃恩斯(Ellence)(埃恩斯(表柔比星(epirubicin)))、乐沙定(Eloxatin)(奥沙利铂(Oxaliplatin))、爱施巴(Elspar)(天冬酰胺酶)、艾曲波帕乙醇胺(Eltrombopag Olamine)、癌腺治(雌莫司汀)、止敏吐(Emend)(阿瑞匹坦)、甲磺酸恩西地平(Enasidenib Mesylate)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星(Epirubicin Hydrochloride)、EPOCH、甲磺酸艾日布林(Eribulin Mesylate)、爱维德(维莫德吉)、盐酸埃罗替尼(ErlotinibHydrochloride)、厄温泽(Erwinaze)(天冬酰胺酶菊欧文氏菌)、埃司约(Ethyol)(氨磷汀)、凡毕复(Etopophos)(磷酸依托泊苷(Etoposide Phosphate))、依托泊苷、磷酸依托泊苷、缓退瘤(Eulexin)(氟他胺)、埃瓦赛(Evacet)(盐酸多柔比星脂质体)、依维莫司、易维特(Evista)(盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride))、优维宁(Evomela)(盐酸美法仑(Melphalan Hydrochloride))、依西美坦、法乐通(托瑞米芬(Toremifene))、法达可(帕比司他)、法洛德(Faslodex)(氟维司群(Fulvestrant))、FEC、弗隆(来曲唑)、非格司亭(Filgrastim)、菲玛更(Firmagon)(地加瑞克)、弗洛普(FloPred)(强的松龙)、福达华(Fludara)(氟达拉滨(Fludarabine))、磷酸氟达拉滨(Fludarabine Phosphate)、氟匹雷(Fluoroplex)(氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶、氟他胺、弗雷(Folex)(甲氨蝶呤)、弗雷PFS(FolexPFS)(甲氨蝶呤)、弗菲瑞(FOLFIRI)、弗菲诺克(FOLFIRINOX)、弗菲克(FOLFOX)、服瘤停(Folotyn)(普拉曲沙(Pralatrexate))、弗达(FUDR)(弗达(氟尿苷(floxuridine)))、FU-LV、氟维司群、加德西(Gardasil)(重组HPV四价疫苗)、加德西9(Gardasil 9)(重组HPV九价疫苗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨(Gemcitabine Hydrochloride)、吉西他滨-顺铂(GEMCITABINE-CISPLATIN)、吉西他滨-奥沙利铂(GEMCITABINE-OXALIPLATIN)、健择(Gemzar)(吉西他滨(Gemcitabine))、吉泰瑞(双马来酸阿法替尼)、吉泰瑞(阿法替尼)、格列卫(甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate))、格立得(Gliadel)(卡莫司汀)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、醋酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate)、贺乐维(Halaven)(甲磺酸艾日布林)、贺曼格(Hemangeol)(盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride))、克瘤灵(六甲蜜胺)、重组HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、和美新(盐酸拓扑替康(Topotecan Hydrochloride))、和美新(拓扑替康)、爱治(羟基脲)、羟基脲、超级CVAD(Hyper-CVAD)、爱博斯(帕博西尼)、伊布替尼、ICE、伊鲁斯吉(普纳替尼)、依达霉素PFS(依达比星)、盐酸依达比星(Idarubicin Hydrochloride)、艾代拉里斯、达赫法(恩西地平)、伊菲(Ifex)(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、匹服平(Ifosfamidum)(异环磷酰胺)、甲磺酸伊马替尼、依布维卡(伊布替尼)、咪喹莫特、美乐吉(Imlygic)(他利莫净-拉贺帕维(TalimogeneLaherparepvec))、英立达(阿西替尼)、易瑞沙(吉非替尼)、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、伊托达(Istodax)(罗米地辛(Romidepsin))、伊沙匹隆(Ixabepilone)、柠檬酸伊沙佐米(Ixazomib Citrate)、伊沙普(Ixempra)(伊沙匹隆)、捷恪卫(磷酸鲁索替尼(Ruxolitinib Phosphate))、捷恪卫(鲁索替尼)、JEB、去癌达(Jevtana)(卡巴他赛)、肯奥昔芬(Keoxifene)(盐酸雷洛昔芬)、肯匹凡斯(Kepivance)(帕利夫明(Palifermin))、可斯奇(瑞博西尼)、科普里(Kyprolis)(卡非佐米)、醋酸兰瑞肽(Lanreotide Acetate)、兰维玛(Lanvima)(乐伐替尼)、二甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib Ditosylate)、来那度胺、甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib Mesylate)、乐卫玛(甲磺酸乐伐替尼)、来曲唑、亚叶酸钙(Leucovorin Calcium)、瘤可宁(苯丁酸氮芥)、乐克因(Leukine)(沙格司亭(Sargramostim))、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)、乐斯汀(Leustatin)(克拉屈滨)、乐瓦兰(Levulan)(氨基乙酰丙酸)、林弗扎(Linfolizin)(苯丁酸氮芥)、利多克(LipoDox)(盐酸多柔比星脂质体)、洛莫司汀、隆舒(三氟尿苷和替匹拉齐)、利普安(Lupron)(亮丙瑞林)、利普卓(奥拉帕尼)、利索登(米托坦)、玛奇博(Marqibo)(硫酸长春新碱脂质体(Vincristine Sulfate Liposome))、玛奇博试剂盒(Marqibo Kit)(长春新碱脂质复合物(Vincristine Lipid Complex))、玛图兰(丙卡巴肼)、盐酸二氯甲基二乙胺(Mechlorethamine Hydrochloride)、美可治(甲地孕酮(Megestrol))、醋酸甲地孕酮、美可尼(曲美替尼)、美法仑、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司那(美司钠)、美他特龙(Metastron)(氯化锶-89(Strontium-89Chloride))、美唑司酮(Methazolastone)(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、溴化甲基纳曲酮(Methylnaltrexone Bromide)、美沙特(Mexate)(甲氨蝶呤)、美沙特-AQ(Mexate-AQ)(甲氨蝶呤)、米哚妥林、丝裂霉素C(Mitomycin C)、盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone Hydrochloride)、米托泽瑞(Mitozytrex)(丝裂霉素C)、MOPP、莫他瑞纳(Mostarina)(泼尼莫司汀(Prednimustine))、莫唑比(Mozobil)(普乐沙福(Plerixafor))、姆塔更(Mustargen)(二氯甲基二乙胺(Mechlorethamine))、突变霉素(Mutamycin)(丝裂霉素(Mitomycin))、马利兰(白消安)、美洛沙(Mylosar)(阿扎胞苷)、纳米粒子太平洋紫杉醇(Nanoparticle Paclitaxel)(太平洋紫杉醇白蛋白稳定纳米粒子配方)、诺维本(长春瑞滨)、奈拉滨、雷奥沙(Neosar)(环磷酰胺)、马来酸来那替尼(NeratinibMaleate)、来因克(来那替尼)、奈妥吡坦和盐酸帕洛诺司琼、雷拉塔(Neulasta)(非格司亭)、雷拉塔(培非格司亭(pegfilgrastim))、优保津(Neupogen)(非格司亭)、蕾莎瓦(索拉非尼)、尼兰琼(尼鲁米特)、尼洛替尼、尼鲁米特、宁拉若(伊沙佐米)、尼喷提(Nipent)(喷司他丁(Pentostatin))、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物(Niraparib Tosylate Monohydrate)、诺瓦得士(Nolvadex)(他莫昔芬)、诺消灵(Novantrone)(米托蒽醌(Mitoxantrone))、纳普特(Nplate)(罗米司亭(Romiplostim))、奥多佐(索尼德吉)、OEPA、OFF、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱(Omacetaxine Mepesuccinate)、奥卡帕(Oncaspar)(培门冬酶(Pegaspargase))、安可平(Oncovin)(长春新碱(Vincristine))、盐酸昂丹司琼(Ondansetron Hydrochloride)、安能得(Onivyde)(盐酸伊立替康脂质体)、奥塔克(Ontak)(地尼白介素)、奥希尔(Onxol)(太平洋紫杉醇)、OPPA、奥普瑞德(Orapred)(强的松龙)、奥希替尼、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇白蛋白稳定纳米粒子配方、PAD、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和奈妥吡坦、帕米膦酸二钠(Pamidronate Disodium)、帕比司他、帕瑞汀(Panretin)(阿利维甲酸(Alitretinoin))、帕瑞普特(Paraplat)(卡铂)、盐酸帕唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride)、PCV、PEB、培地普瑞(Pediapred)(强的松龙)、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠(Pemetrexed Disodium)、铂诺(Platinol)(顺铂)、铂诺AQ(PlatinolAQ)(顺铂)、普乐沙福、泊马斯特(泊马度胺)、盐酸普纳替尼(PonatinibHydrochloride)、普拉曲沙、强的松、盐酸丙卡巴肼(Procarbazine Hydrochloride)、普留净(Proleukin)(阿地白介素)、普玛塔(Promacta)(艾曲波帕乙醇胺)、盐酸普萘洛尔、乐疾宁(Purinethol)(巯基嘌呤)、普瑞仙(巯基嘌呤)、二氯化镭223(Radium 223Dichloride)、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、密固达(Reclast)(唑来膦酸(Zoledronicacid))、重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗、瑞戈非尼、瑞斯特(Relistor)(溴化甲基纳曲酮)、R-EPOCH、雷利米得(来那度胺)、雷玛曲(Rheumatrex)(甲氨蝶呤)、瑞博西尼、R-ICE、盐酸罗拉吡坦(Rolapitant Hydrochloride)、罗米地辛、罗米司亭、如贝克(Rubex)(多柔比星)、红比霉素(Rubidomycin)(盐酸柔红霉素)、卢布卡(卢卡帕尼)、右旋樟脑磺酸卢卡帕尼(RucaparibCamsylate)、磷酸鲁索替尼、雷德帕斯(米哚妥林)、善得定(Sandostatin)(奥曲肽)、善得定LAR积存剂(Sandostatin LAR Depot)(奥曲肽)、施乐索胸膜内气雾剂(SclerosolIntrapleural Aerosol)(滑石)、索他莫(他莫昔芬)、索马杜林积存剂(Somatuline Depot)(醋酸兰瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate)、施达赛(达沙替尼)、斯坦福V(STANFORD V)、斯特普德(Sterapred)(强的松)、斯特普德DS(Sterapred DS)(强的松)、无菌滑石粉(Sterile Talc Powder)(滑石)、斯特塔克(Steritalc)(滑石)、斯特克斯(Sterecyst)(泼尼莫司汀)、拜万戈(瑞戈非尼)、苹果酸舒尼替尼(Sunitinib Malate)、舒普林LA(Supprelin LA)(组氨瑞林(Histrelin))、索坦(苹果酸舒尼替尼)、索坦(舒尼替尼)、斯瑞博(Synribo)(高三尖杉酯碱)、塔必得(硫鸟嘌呤)、TAC、塔非拉(达拉菲尼)、泰瑞沙(奥希替尼)、滑石、他利莫净-拉贺帕维、柠檬酸他莫昔芬、塔拉滨PFS(Tarabine PFS)(阿糖胞苷)、特罗凯(埃罗替尼)、他戈汀(贝沙罗汀)、达希纳(氮烯咪胺)、达希纳(尼洛替尼)、泰素(Taxol)(太平洋紫杉醇)、泰素帝(Taxotere)(多烯紫杉醇)、替莫达(替莫唑胺)、替莫唑胺、坦西莫司(Temsirolimus)、替派定(Tepadina)(塞替派(Thiotepa))、沙利度胺、沙罗米(沙利度胺)、塞拉卡BCG(TheraCys BCG)(BCG)、硫鸟嘌呤、硫派克(Thioplex)(塞替派)、塞替派、TICE BCG(BCG)、替津塞尔(Tisagenlecleucel)、托拉克(Tolak)(局部用氟尿嘧啶)、托泊沙(依托泊苷)、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、驮瑞塞尔(Torisel)(坦西莫司)、托泰克(Totect)(盐酸右雷佐生)、TPF、曲贝替定(Trabectedin)、曲美替尼、存达(Treanda)(盐酸苯达莫司汀)、曲斯塔(Trelstar)(曲普瑞林(Triptorelin))、曲沃(甲氨蝶呤)、三氟尿苷和盐酸替匹拉齐(Tipiracil Hydrochloride)、替森诺(Trisenox)(三氧化二砷)、泰克博(拉帕替尼)、尿苷三乙酸酯(Uridine Triacetate)、VAC、戊柔比星(Valrubicin)、瓦斯塔(Valstar)(戊柔比星膀胱灌注剂(Valrubicin Intravesical))、瓦斯塔(戊柔比星)、VAMP、凡德他尼、凡塔斯(Vantas)(组氨瑞林)、凡如必(Varubi)(罗拉吡坦(Rolapitant))、VeIP、韦尔班(Velban)(长春碱(Vinblastine))、万珂(Velcade)(硼替佐米)、韦萨(Velsar)(硫酸长春碱(Vinblastine Sulfate))、威罗菲尼、维克塔(维奈托克)、凡毕士(Vepesid)(依托泊苷)、韦泽尼(Verzenio)(阿贝西尼)、维沙诺(Vesanoid)(维甲酸)、韦度(Viadur)(醋酸亮丙瑞林)、维达扎(Vidaza)(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、维卡沙PFS(Vincasar PFS)(长春新碱)、维瑞克(Vincrex)(长春新碱)、硫酸长春新碱(Vincristine Sulfate)、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨(Vinorelbine Tartrate)、VIP、维莫德吉、维托加德(Vistogard)(尿苷三乙酸酯)、沃拉泽(Voraxaze)(谷卡匹酶)、伏立诺他、沃曲恩(帕唑帕尼)、威猛(Vumon)(替尼泊苷(Teniposide))、维西奥(Vyxeos)(盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体)、W、维尔康瑞(Wellcovorin)(亚叶酸钙)、维尔康瑞IV(Wellcovorin IV)(亚叶酸)、赛可瑞(克唑替尼)、希利瑞(XELIRI)、希罗达(卡培他滨)、希洛克(XELOX)、西菲戈(Xofigo)(二氯化镭223)、安可坦(恩杂鲁胺)、耶卡塔(Yescarta)(艾卡塔根-西洛伦赛)、耶德利(Yondelis)(曲贝替定)、扎曲帕(Zaltrap)(Ziv-阿柏西普(Ziv-Aflibercept))、赞诺沙(Zanosar)(链脲菌素(Streptozocin))、扎西奥(Zarxio)(非格司亭)、则乐(尼拉帕尼)、泽波拉夫(威罗菲尼)、正卡德(Zinecard)(盐酸右雷佐生)、Ziv-阿柏西普、枢复宁(Zofran)(盐酸昂丹司琼)、诺雷德(Zoladex)(戈舍瑞林(Goserelin))、唑来膦酸、佐林扎(伏立诺他)、择泰(Zometa)(唑来膦酸)、佐曲司(Zortress)(依维莫司)、赞德利(艾代拉里斯)、赞可达(Zykadia)(色瑞替尼)、赞替加(醋酸阿比特龙)和赞替加(阿比特龙)。

在实施方案中，化学疗法是激素疗法。说明性激素治疗剂包括芳香酶抑制剂，例如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氨鲁米特(aminoglutethimide)；促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，例如亮丙瑞林(leuprorelin)和戈舍瑞林；激素受体拮抗剂，例如选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬和氟维司群)，和抗雄激素，例如氟他胺和比卡鲁胺；以及激素补充剂，例如醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estrace)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)和奥曲肽。

在方面和实施方案中，抗癌疗法是免疫肿瘤学疗法。免疫肿瘤学疗法包括至少一种能够结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的分子。肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的实例包括但不限于碳酸酐酶IX(CAIX)、5T4、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD47、CS1、CD138、Lewis-Y、L1-CAM、MUC16、ROR-1、IL13Rα2、gp100、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、B细胞成熟抗原(BCMA)、人乳头瘤病毒第16型E6(HPV-16E6)、CD171、叶酸受体α(FR-α)、GD2、人表皮生长因子受体2(HER2)、间皮素(mesothelin)、EGFRvIII、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、癌胚抗原(CEA)和血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)以及本领域中众所周知的其它肿瘤抗原。额外说明性肿瘤抗原包括但不限于MART-1/Melan-A、gp100、二肽基肽酶IV(DPPIV)、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、亲环素b(cyclophilin b)、结肠直肠相关抗原(CRC)-0017-1A/GA733、癌胚抗原(CEA)和它的免疫原性表位CAP-1和CAP-2、etv6、aml1、前列腺特异性抗原(PSA)和它的免疫原性表位PSA-1、PSA-2和PSA-3、T细胞受体/CD3-ζ链、肿瘤抗原的MAGE家族(例如MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)、肿瘤抗原的GAGE家族(例如GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、p53、MUC家族、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎蛋白(α-fetoprotein)、E-钙粘蛋白(E-cadherin)、α-连环蛋白(α-catenin)、β-连环蛋白(β-catenin)和γ-连环蛋白(γ-catenin)、p120ctn、gp100 Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤性结肠息肉病蛋白(APC)、胞衬蛋白(fodrin)、连接蛋白37(Connexin 37)、独特型Ig(Ig-idiotype)、p15、gp75、GM2和GD2神经节苷脂(ganglioside)、如人乳头瘤病毒蛋白等病毒产物、肿瘤抗原的Smad家族、lmp-1、NA、EBV编码的核抗原(EBNA)-1、脑糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1CT-7、c-erbB-2、CD19、CD37、CD56、CD70、CD74、CD138、AGS16、MUC1、GPNMB、Ep-CAM、PD-L1和PD-L2。

在实施方案中，肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原是检查点分子。检查点分子可以是刺激性检查点分子，例如CD27、CD28、CD40、CD122、CD137、OX40、GITR和ICOS。检查点分子可以是抑制性检查点分子，例如2B4、A2AR、B-7家族配体(包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7)、BTLA、CD115、CD160/By55、CD172a/SIRPα、CD200、CD223、CD244、CEACAM、CHK 1和CHK2激酶、CTLA-4、GAL9、HVEM、IDO、KIR、LAG3、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIGIT、TIM-3、TMIGD2和VISTA/VSIG8。

在实施方案中，免疫肿瘤学疗法是基于蛋白质的，例如抗体、融合蛋白和/或细胞因子。

在实施方案中，抗体是艾迪赛特(Adcetris)(维布妥昔单抗(BrentuximabVedotin))、Ado-曲妥珠单抗-美坦新(Ado-Trastuzumab Emtansine)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、埃泽瑞(Arzerra)(奥法木单抗(Ofatumumab))、阿特珠单抗、阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐单抗(Bevacizumab))、阿维单抗、巴文西亚(阿维单抗)、贝喷沙(Besponsa)(奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin))、贝伐单抗、百克沙(Bexxar)(托西莫单抗(Tositumomab))、博纳吐单抗(Blinatumomab)、倍林妥(Blincyto)(博纳吐单抗)、BMS936559、维布妥昔单抗、坎帕斯(Campath)(阿仑单抗)、西妥昔单抗(Cetuximab)、赛因奇(Cinqair)(瑞利珠单抗(Reslizumab))、柯瑞扎(Cyramza)(雷莫芦单抗(Ramucirumab))、达雷木单抗(Daratumumab)、达扎雷(Darzalex)(达雷木单抗)、地诺单抗(Denosumab)、丹尼托昔单抗(Dinutuximab)、德瓦鲁单抗、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、埃利希(Empliciti)(埃罗妥珠单抗)、爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗)、弗菲瑞-贝伐单抗(Folfiri-Bevacizumab)、弗菲瑞-西妥昔单抗(Folfiri-Cetuximab)、加泽瓦(Gazyva)(奥比妥珠单抗(Obinutuzumab))、吉妥珠单抗-奥唑米星(Gemtuzumab Ozogamicin)、赫塞汀(Herceptin)(曲妥珠单抗(Trastuzumab))、替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)、英飞凡(德瓦鲁单抗)、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、卡德拉(Kadcyla)(Ado-曲妥珠单抗-美坦新)、健痊得(派姆单抗)、拉曲沃(Lartruvo)(奥拉单抗(Olaratumab))、MK-3475、MPDL328OA、麦罗塔(Mylotarg)(吉妥珠单抗-奥唑米星)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、奥拉单抗、欧狄沃(纳武单抗)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕捷特(Perjeta)(帕妥珠单抗(Pertuzumab))、帕妥珠单抗、派姆单抗、培利珠单抗(Pidilizumab)、泊曲扎(Portrazza)(耐昔妥珠单抗)、普罗利亚(Prolia)(地诺单抗)、雷莫芦单抗、瑞图宣(Rituxan)(利妥昔单抗(Rituximab))、利妥昔单抗和人透明质酸酶、司妥昔单抗(Siltuximab)、司凡特(Sylvant)(司妥昔单抗)、特善奇(阿特珠单抗)、曲妥珠单抗、优托新(Unituxin)(丹尼托昔单抗)、维克替比(Vectibix)(帕尼单抗)、西戈瓦(Xgeva)(地诺单抗)、耶沃伊(伊匹单抗)和泽娃灵(Zevalin)(替伊莫单抗)。

在实施方案中，免疫肿瘤学疗法包括工程改造蛋白或融合蛋白。在实施方案中，工程改造蛋白或融合蛋白结合至一种或多种肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原。在实施方案中，融合蛋白结合至一种或多种肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原并且缀合至化学治疗剂(如本文所描述)。

在实施方案中，免疫肿瘤学疗法包括细胞因子，例如，结合至一种或多种肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的细胞因子。在实施方案中，细胞因子是干扰素α-2b、白介素-2(阿地白介素)、甘乐能αb(Intron A alfab)(干扰素α-2a)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Peginterferon Alfa-2b)、佩乐能(PEG-Intron)(聚乙二醇化干扰素α-2b)、重组干扰素α-2b、罗扰素αa(RoferonA alfaa)(干扰素α-2a)和赛拉琼(Sylatron)(聚乙二醇化干扰素α-2b)。

在实施方案中，结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原将阻断和/或预防肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。或者，结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原将活化和/或刺激肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原的下游信号传导。

在实施方案中，免疫肿瘤学疗法是基于细胞的免疫肿瘤学疗法，例如涉及过继细胞转移(ACT)。ACT可以是自体的或同种异体的。

在实施方案中，基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞。例示性CAR T细胞疗法包括但不限于JCAR014(Juno Therapeutics)、JCAR015(JunoTherapeutics)、JCAR017(Juno Therapeutics)、JCAR018(Juno Therapeutics)、JCAR020(Juno Therapeutics)、JCAR023(Juno Therapeutics)、JCAR024(Juno Therapeutics)、CTL019(Novartis)、柯美亚(Kymriah)(或替津塞尔；Novartis)、KTE-C19(Kite Pharma)、BPX-401(Bellicum Pharmaceuticals)、BPX-501(Bellicum Pharmaceuticals)、BPX-601(Bellicum Pharmaceuticals)、bb2121(Bluebird Bio)、CD-19睡美人细胞(SleepingBeauty cell)(Ziopharm Oncology)、UCART19(Cellectis)、UCART123(Cellectis)、UCART38(Cellectis)、UCARTCS1(Cellectis)、OXB-302(Oxford BioMedica)、MB-101(Mustang Bio)，以及由Innovative Cellular Therapeutics开发的CAR T细胞。

在实施方案中，基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括使用抗原呈递细胞(APC)。在实施方案中，APC相关疗法包括使用表现肿瘤细胞抗原或癌细胞抗原(如本文所描述)的树突细胞或其它APC。在一个实例中，APC是西普鲁塞-T(Sipuleucel-T)(APC8015，商品名普列威(Provenge)；Dendreon Corporation)。

在实施方案中，基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括使用识别肿瘤细胞抗原或癌细胞抗原(如本文所描述)的工程改造的T细胞受体(TCR)。

在实施方案中，基于细胞的免疫肿瘤学疗法包括使用识别肿瘤细胞抗原或癌细胞抗原(如本文所描述)的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，例如TIL的过继转移。

在各个实施方案中，本发明的方法可以刺激和/或活化Toll样受体活性(例如TLR1和/或TLR2和/或TLR3和/或TLR4和/或TLR5和/或TLR6和/或TLR7和/或TLR8和/或TLR9和/或TLR10和/或TLR11和/或TLR12和/或TLR13)。

在各个实施方案中，本发明的方法治疗或预防导管或血管内导管感染(例如中心导管感染)；慢性炎性疾病；脑膜炎；肺炎，例如呼吸机相关肺炎；皮肤和软组织感染；手术部位感染；泌尿道感染(例如抗生素抗性泌尿道感染和导管相关泌尿道感染)；伤口感染；和其它众所周知的感染：抗生素抗性感染和抗生素敏感性感染。

在各个实施方案中，本发明的方法治疗或预防本文所公开和/或如本领域中已知的作为肠道生态失调结果的各种GI病症。

在各个实施方案中，本发明的方法减少GI免疫活化和发炎。

在各个实施方案中，本发明的方法治疗或预防各种血流感染(BSI)。处于此种BSI风险下的患者包括但不限于实体器官移植患者；慢性肾病患者，例如进行血液透析；和肿瘤学患者。处于此种BSI风险下的患者还包括在门诊环境中、在住院治疗或在长期护理机构中的患者。

在各个实施方案中，本发明的方法治疗或预防各种炎性病症。炎性病症包括但不限于炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；肠易激综合征；代谢性疾病/胰岛素抗性(II型糖尿病)；和类风湿性关节炎。

在各个实施方案中，本发明的方法减少、改善或消除与本文所描述的疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状。例示性症状包括但不限于腹泻、血便、口疮、肛周疾病、腹部疼痛、腹部绞痛、发热、疲劳、体重减轻、缺铁、贫血、食欲丧失、体重减轻、厌食症、生长迟缓、青春期发育迟缓，以及皮肤、眼睛、关节、肝和胆管发炎。

在一个方面，方法包括经口、通过灌肠或经由直肠栓剂施用治疗性组合物。在一个方面，将药物组合物配制成凝胶片(geltab)、丸剂、微胶囊、胶囊或片剂。在一个方面，将治疗性组合物配制成肠溶包衣包覆的胶囊或微胶囊、耐酸性胶囊或微胶囊，或配制成以下的一部分或与以下一起施用：食品、食品添加剂、乳基产品、大豆基产品或它的衍生物、果冻或乳酪。在另一个方面，将治疗性组合物配制成耐酸性肠溶包衣包覆的胶囊。治疗性组合物可以作为粉末提供用于与食品或饮料组合出售。食品或饮料可以是乳基产品或大豆基产品。在另一个方面，食品或食品补充剂含有肠溶包衣包覆的和/或耐酸性微胶囊，所述微胶囊含有治疗性组合物。

本文所公开的任何方面或实施方案可以与如本文所公开的任何其它方面或实施方案组合。

定义

如本文所用，“分离的”或“纯化的”是指细菌或其它实体或物质已经(1)与在初始产生(无论是在自然界中还是在实验环境中)时和它相关联的至少一些组分分离，和/或(2)通过人工产生、制备、纯化和/或制造。分离或纯化的细菌可以与和它们初始相关联的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多的其它组分分离。

如本文所用，“微生物群”和“菌群”是指可持久地和短暂地生活在受试者的身体内或身体上的微生物群落，包括真核细胞、古生菌、细菌和病毒(包括细菌病毒(即，噬菌体))。未选择的粪便微生物群是指粪便微生物的群落或混合物，所述群落或混合物在未进行选择的情况下来源于供体的粪便样品并且大体上类似于此种粪便样品中所发现的微生物成分和群体结构。

如本文所用，“肠道生态失调”是指受试者的消化系统中的微生物群的不平衡、适应不良和/或多样性减少。举例来说，肠道菌群的一部分失去平衡，其中通常占主导的菌种，即，有益细菌，变得代表性不足(和/或代谢活性较小)并且被所含菌种，例如致病性和/或抗生素抗性细菌超越，这些所含菌种增殖以填补空隙。

如本文所用，“抗癌治疗剂的副作用”和“抗癌疗法的副作用”的实例包括腹部疼痛、贫血和低血细胞计数、食欲丧失、自身免疫效应、出血和挫伤(血小板减少症)、癌症、情绪或思维变化、由致病性细菌定植、便秘、咳嗽、脱水、谵妄、糖尿病相关症状、腹泻、口干症或口腔干燥、进食问题、水肿、跌倒、疲劳、生育问题、发热、类流感症状、腹腔积液或腹水、胃肠(GI)粘膜炎、肠道生态失调、脱发(秃头症)、手足综合征或掌跖感觉丧失性红斑(palmar-plantar erythrodysesthesia)、头痛、听力问题、高血压或低血压、激素变化、打嗝、高钙血症、感染和嗜中性粒细胞减少症、受致病性细菌感染、炎性肠病、肠易激综合征、腿抽筋、淋巴水肿、记忆力或集中力问题、口腔和咽喉问题、恶心和呕吐、神经问题(周围神经病变)、肥胖、骨质疏松症、造口、疼痛、癫痫、性健康问题、呼吸短促、鼻窦充血、皮肤和指甲变化、睡眠问题、粪便或尿液变化、发汗、肿胀、溃疡性结肠炎、泌尿和膀胱问题、因滞留液所致的体重增加，和/或虚弱。在实施方案中，抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的副作用由肠道生态失调引起；举例来说，已经报道了化学疗法与肠道微生物组的多样性减少相关联。因此，“治疗或预防或减少副作用”是指降低副作用的严重性并且至多消除副作用，例如部分地通过在接受抗癌治疗剂和/或抗癌疗法之后修复/再植他/她的肠道微生物组。

如本文所用，“增加抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的功效”是指微生物组合物或使用所述微生物组合物的方法能够促进抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的有益和所需作用，即，杀死癌细胞、减小肿瘤尺寸和/或模拟对癌细胞或肿瘤的免疫反应。

如本文所用，“孢子”或“孢子”群体包括一般有活力，比相同细菌的营养体型对如热和杀菌剂等环境影响更具抗性，并且通常能够萌发和扩展的细菌(或其它单细胞生物体)。“产孢子菌”或“能够形成孢子”的细菌是含有用以在适合的环境条件下产生孢子的基因和其它必备能力的那些细菌。

在实施方案中，受试者(例如人类)对于针对检查点分子的治疗来说是难治的和/或无反应的。在实施方案中，针对检查点分子的治疗包括施用健痊得(派姆单抗)、欧狄沃(纳武单抗)、耶沃伊(伊匹单抗)、特善奇(阿特珠单抗)、巴文西亚(阿维单抗)或英飞凡(德瓦鲁单抗)。

如本文所用，术语“治疗”是指(i)完全或部分抑制疾病、病症或疾患，例如遏止其发展；(ii)完全或部分减轻疾病、病症或疾患，例如引起疾病、病症和/或疾患的消退；或(iii)在可能易患上疾病、病症和/或疾患，但尚未诊断出患有其的患者中完全或部分预防疾病、病症或疾患出现。类似地，“治疗”是指治疗性处理和预防性或防治性措施两种。

如本文所用，术语“大体上”当用于修饰质量时，一般在不损失质量的情况下允许一定程度的变化。举例来说，在某些方面，此种变化程度可以小于0.1％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、在1-2％之间、在2-3％之间、在3-4％之间、在4-5％之间，或大于5％。

在一些实施方案中，术语“患者”和“受试者”可互换使用。在一些实施方案中，受试者和/或动物是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、母牛、猪、兔、绵羊；或非人灵长类动物，例如猴、黑猩猩或狒狒。在其它实施方案中，受试者和/或动物是非哺乳动物，例如斑马鱼。

在各个实施方案中，本发明的方法适用于治疗人类受试者。在一些实施方案中，人是小儿。在其它实施方案中，人是成年人。在其它实施方案中，人是老年人。在其它实施方案中，人可以被称作患者。在一些实施方案中，人是女性。在一些实施方案中，人是男性。

在某些实施方案中，人的年龄在以下范围内：约1至约18月龄、约18至约36月龄、约1至约5岁、约5至约10岁、约10至约15岁、约15至约20岁、约20至约25岁、约25至约30岁、约30至约35岁、约35至约40岁、约40至约45岁、约45至约50岁、约50至约55岁、约55至约60岁、约60至约65岁、约65至约70岁、约70至约75岁、约75至约80岁、约80至约85岁、约85至约90岁、约90至约95岁或约95至约100岁。

除非上下文另有明确指示，否则如本说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。

除非上下文特别规定或显而易见，否则如本文所用，术语“或”应理解为包括性的并且涵盖“或”与“和”两种情况。

除非上下文特别规定或显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域中的正常公差范围内，例如在(加上或减去)规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％以内。

术语“一个(种)或多个(种)”、“至少一个(种)”等等应理解为包括但不限于至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000个(种)或更多个(种)和之间的任何数目。

反之，术语“不大于”包括小于规定值的每个值。

术语“多个(种)”、“至少两个(种)”、“两个(种)或更多个(种)”、“至少第二个(种)”等等应理解为包括但不限于至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000个(种)或更多个(种)和之间的任何数目。

术语“大于”等等应理解为包括值比规定值大至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000或更大和之间的任何数目。

规定范围应理解为在规定范围之间和界限处的任何值。举例来说，在1与5之间的范围包括1、2、3、4和5；在1与10之间的范围包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；并且在1与100之间的范围包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100。

除非另有规定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文所描述的那些类似或等同的其它探针、组合物、方法和试剂盒可以用于本发明的实践中，但本文描述优选的物质和方法。应了解，本文所用的术语是出于仅描述特定实施方案的目的，并且不意图具有限制性。

实施例

实施例1：确定本发明的细菌混合物中的有用细菌

表5和5(上文)是使用来自公共和私人来源的16S rRNA测序数据以鉴别帮助维持和恢复肠道屏障的细菌菌株的分析的结果。

鉴别出一些操作分类单位(OTU)，因为它们存在于健康的粪便供体中并且它们所属的科或属与发展成肠球菌血流感染(BSI)的那些患者相比富集于未发展成肠球菌BSI的患者中；在接受者操作曲线(ROC)图中，AUC大于或等于0.6，显示这些科和属的存在/不存在可以预测患者是否将发展成肠球菌BSI。鉴别出一些OTU，因为它们存在于健康的粪便供体中并且它们所属的科或属与发展成BSI的那些患者相比至少2倍富集于未发展成BSI的接受化学疗法的患者中；在ROC图中，AUC大于或等于0.6，显示这些科和属的存在/不存在可以预测患者是否将发展成BSI。鉴别出一些OTU，因为它们存在于健康的粪便供体中并且它们所属的科或属与发展成由革兰氏阴性细菌引起的BSI的那些患者相比富集于未发展成由革兰氏阴性细菌引起的BSI的患者中；在ROC图中，AUC大于或等于0.6，显示这些科和属的存在/不存在可以预测患者是否将发展成由革兰氏阴性细菌引起的BSI。患者已经接受或正在经历干细胞移植作为用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征的治疗的一部分。

三个数据集用于这些分析中：(1)Taur Y,Xavier J,Lipuma L,Carles Ubeda,Goldberg J,Gobourne A,Lee Y,Dubin K,Socci N,Viale A,Perales M-A,Jenq R,BrinkM,Pamer E.Intestinal Domination and the Risk of Bacteremia in PatientsUndergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation.Clin InfectDis.2012；55(7):905-914.PMCID:PMC3657523；(2)Montassier E,Al-Ghalith GA,Ward T,Corvec S,Gastinne T,Potel G,Moreau P,de la Cochetiere MF,Batard E,KnightsD.Pretreatment gut microbiome predicts chemotherapy-related bloodstreaminfection.Genome Medicine.2016；8:49；以及(3)对来自63个健康的和广泛筛选的粪便供体的样品进行16S测序。

图1是饼形图，所述饼形图示出了GreenGenes数据库中在健康人类肠道中发现并且表5中包括的所有OTU的百分比。GreenGenes数据库含有对应于已经测序的来自不同细菌菌株的接近100,000个独特16S序列的序列数据。参见万维网(World Wide Web)(www)的greengenes.lbl.gov。图1示出了在GreenGenes数据库中发现的所有OTU的分数，所述OTU在人类肠道中发现并且与本发明有关。如图1中所示，在GreenGenes数据库中所有OTU的94.6％在健康人类肠道中未发现；在GreenGenes数据库中所有OTU的5.1％在健康人类肠道中发现；并且在GreenGenes数据库中所有OTU的0.3％在表5中列出。

实施例2.开发细菌混合物

正在开发产物候选物，所述产物候选物包括例如在接受抗癌疗法之前、期间和/或之后保护、维持和/或恢复肠道屏障的完整性的共生细菌菌株的新颖混合物。

细菌菌株基于它们在供体中的丰度而可以包括于混合物中，所述供体的粪便用于罹患例如由先前或当前抗癌疗法引起的肠道生态失调病症的患者中成功的粪便微生物群移植(FMT)。另外，细菌菌株归因于它们的以下能力而可以包括于混合物中：活化Toll样受体(TLR)，所述Toll样受体调节抗微生物肽的产生，所述抗微生物肽靶向许多人类细菌性致病菌；补充功能缺陷的微生物群落(例如由致病性细菌感染和/或定植的患者的微生物群落)的能力；产生与健康个体可比的SCFA水平；通过产生所分泌的产物来直接抑制致病性细菌；能够使粘膜愈合、改善粘膜屏障功能和/或减少发炎；增强SCFA产生；帮助维持和/或修复有缺陷的肠道屏障；诱导结肠上皮粘液增厚；诱导增加抗微生物肽产生；诱导增加IgA产生；诱导紧密连接完整性改善；和/或促进粘膜屏障功能的恢复。

某些细菌菌株基于它们的16S rRNA序列同一性而包括于混合物中。举例来说，混合物包括一种或多种细菌菌株，所述一种或多种细菌菌株具有与表5或表6中所提供的操作分类单位(OTU)中的任一个的16S rRNA序列具有至少约80％同一性的16S rRNA序列。举例来说，混合物可以包括一种或多种细菌菌株，所述一种或多种细菌菌株具有与表5或表6中所提供的操作分类单位(OTU)中的任一个的16S rRNA序列具有至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同一性的16S rRNA序列。

细菌菌株的某些混合物是大体上完全的粪便微生物群制剂，所述制剂一般包含在一个或多个健康的人(例如单一健康粪便供体)的粪便中所发现的全员功能性微生物。细菌菌株的此类混合物可以补充有表5或表6中所列出的一种或多种菌株和/或具有与表5或表6中所列出的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有至少约95％同一性的16S rRNA序列的一种或多种菌株。

细菌菌株的其它混合物包含在一个健康的人的粪便中或在多于一个健康的人供体的粪便中所发现的“少于全员”功能性微生物。这些细菌混合物从全员中删除至少一种细菌菌株。细菌菌株的此类混合物可以补充有表5或表6中所列出的一种或多种菌株和/或具有与表5或表6中所列出的菌株中的任一种的16S rRNA序列具有至少约95％同一性的16SrRNA序列的一种或多种菌株。

直接从人类粪便(即，从适合和健康的供体)获得混合物中的一些细菌菌株；那些菌株中的一些可以从它的来源物质分离或纯化，即，与在初始产生(例如在自然界中(从粪便))时和所述菌株相关联的至少一些组分分离。

间接从人类粪便获得和/或不依赖于人类粪便(例如从细菌细胞库或从实验室储备物)获得混合物中的一些细菌菌株。

实施例3：产生药物组合物

可以独立地培养实施例1和/或实施例2中所选择的菌株并且在施用前混合在一起。使所培养的菌株在支持培养基中，例如在37℃、pH 7下于GMM或其它无动物产品培养基中独立地生长，用1g/L半胱氨酸·HCl预还原。每种菌株达到足够的生物量之后，任选地通过添加15％甘油加以保存以供入库，然后在-80℃下于冻存管中冷冻。

然后可以将每种菌株培育至约10¹⁰CFU/mL的浓度，然后通过切向流微滤浓缩20倍；通过用由2％明胶、100mM海藻糖和10mM磷酸钠缓冲液组成的保存培养基或其它适合的保存培养基透滤来替换废培养基。将悬浮液冷冻干燥成粉末并滴定。

干燥后，将粉末与微晶纤维素和硬脂酸镁掺合并且配制成含有10mg冻干粉末(10⁸至10¹¹个细菌)、160mg微晶纤维素、77.5mg明胶和2.5mg硬脂酸镁的250mg明胶胶囊。

实施例4：治疗方法

向患有肠道生态失调的受试者施用包含本发明的细菌混合物的药物组合物以治疗肠道生态失调。

对于因抗癌治疗剂的副作用和/或抗癌疗法的副作用而患有肠道生态失调的受试者，药物组合物帮助减少或治疗副作用。

对于已经经历或正在经历抗癌治疗剂和/或抗癌疗法副作用的受试者，药物组合物增加抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的功效。

实施例5：预防方法

向处于肠道生态失调风险下的受试者施用包含本发明的细菌混合物的药物组合物以预防肠道生态失调。

对于因抗癌治疗剂的副作用和/或抗癌疗法的副作用而处于肠道生态失调风险下的受试者，药物组合物帮助预防产生副作用的可能性。

等同物

虽然本发明已经结合其特定实施方案加以描述，但将了解，能够进行进一步修改并且本申请意图涵盖本发明的任何变更、用途或改编，所述变更、用途或改编一般遵循本发明的原理并且包括与本公开有偏离的情况，所述偏离情况处于本发明所属领域中已知或常规实践的范围内并且可以应用于上文所陈述和以下随附权利要求书的范围内的基本特征。

本领域技术人员使用不超过常规的实验将认识到或能够确定本文特别描述的特定实施方案的众多等同物。此类等同物意图涵盖于以下权利要求书的范围内。

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Claims (99)

1.一种包含细菌混合物的药物组合物，其中所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5中所列举的操作分类单位(OTU)中的任一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

2.一种包含细菌混合物的药物组合物，其中所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个操作分类单位(OTU)的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

3.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的所述至少一种细菌菌株的所述16S rRNA序列与表5中所列举的OTU中的任一个或表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约98％同一性。

4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的所述至少一种细菌菌株的所述16S rRNA序列与表5中所列举的OTU中的任一个或表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约99％同一性。

5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的所述至少一种细菌菌株的所述16S rRNA序列与表5中所列举的OTU中的任一个或表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约99.5％同一性。

6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的所述至少一种细菌菌株的所述16S rRNA序列与表5中所列举的OTU中的任一个或表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列是同一的。

7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株是共生细菌菌株。

8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株从一人或多人获得。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述一人或多人是健康的人和/或满足至少一个选择标准。

10.如权利要求8或权利要求9所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株从一人获得。

11.如权利要求8或权利要求9所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株从多于一人获得。

12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株在形成所述细菌混合物之前从所述细菌菌株的来源物质分离和/或纯化。

13.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株在形成所述细菌混合物之前经过培养。

14.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株在形成所述细菌混合物之前未经过培养。

15.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株在形成所述细菌混合物之前未从所述细菌菌株的来源物质分离和/或纯化。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株在形成所述细菌混合物之前未经过培养。

17.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株从实验室储备物或细菌细胞库获得。

18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株在形成所述细菌混合物之前从所述细菌菌株的来源物质分离和/或纯化。

19.如权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述至少一种细菌菌株在形成所述细菌混合物之前经过培养。

20.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少两种细菌菌株，所述至少两种细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约五种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约二十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约三十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约四十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约五十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

27.如权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少两种细菌菌株，其中所述细菌混合物中的每种细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

28.如权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约五种与约一百种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约十种与约七十五种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约十五种与约五十种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约二十种与约四十五种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约二十五种与约四十种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约三十种与约三十五种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

34.如权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约五种与约一百种之间的细菌菌株，其中每种细菌菌株包含与表5中所列举的OTU中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

35.如权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含来自单一供体的大体上完全的粪便微生物群制剂。

36.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少两种细菌菌株，所述至少两种细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约五种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

39.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约二十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约三十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约四十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少约五十种细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的out中的一个的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

43.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含至少两种细菌菌株，其中所述细菌混合物中的每种细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

44.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约五种与约一百种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

45.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约十种与约七十五种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

46.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约十五种与约五十种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

47.如权利要求46所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约二十种与约四十五种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

48.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约二十五种与约四十种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

49.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约三十种与约三十五种之间的细菌菌株，其中多种所述细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

50.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含在所述细菌混合物中约五种与约一百种之间的细菌菌株，其中每种细菌菌株包含与表6中所列举的属的任一个OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

51.如权利要求36至43中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含来自单一供体的大体上完全的粪便微生物群制剂。

52.如权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中至少一种细菌菌株由于以下原因而包括于所述细菌混合物中：与发展成血流感染(BSI)的受试者的粪便中所述细菌菌株的量相比，未发展成BSI的受试者的粪便中所述细菌菌株的量更大。

53.如权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中至少一种细菌菌株由于以下原因而包括于所述细菌混合物中：与发展成血流感染(BSI)的接受化学疗法的受试者的粪便中所述细菌菌株的量相比，未发展成BSI的接受化学疗法的受试者的粪便中所述细菌菌株的量更大。

54.如权利要求53所述的药物组合物，其中所述更大量至少大两倍。

55.如权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中至少一种细菌菌株由于以下原因而包括于所述细菌混合物中：与发展成由革兰氏阴性细菌引起的血流感染(BSI)的受试者的粪便中所述细菌菌株的量相比，未发展成由革兰氏阴性细菌引起的BSI的受试者的粪便中所述细菌菌株的量更大。

56.如权利要求1至55中任一项所述的药物组合物，其中至少一种细菌菌株由于以下原因而包括于所述细菌混合物中：它能够通过经由产生所分泌的产物直接抑制致病性细菌、通过活化Toll样受体(TLR)、通过诱导结肠上皮粘液增厚、通过诱导增加IgA产生、通过诱导增加抗微生物肽产生、通过诱导紧密连接完整性改善、通过产生短链脂肪酸(SCFA)、通过增强SCFA产生、通过维持结肠细胞的健康、通过诱导IgA产生、通过增加肠道中的丁酸盐水平、通过抑制一氧化氮合成酶活性和/或通过降低肠道中源于宿主的硝酸盐水平的浓度来帮助维持和/或修复有缺陷的肠道屏障。

57.如权利要求56所述的药物组合物，其中多种细菌菌株由于以下原因而包括于所述细菌混合物中：它们能够通过经由产生所分泌的产物直接抑制致病性细菌、通过活化Toll样受体(TLR)、通过诱导结肠上皮粘液增厚、通过诱导增加IgA产生、通过诱导增加抗微生物肽产生、通过诱导紧密连接完整性改善、通过产生短链脂肪酸(SCFA)、通过增强SCFA产生、通过维持结肠细胞的健康、通过诱导IgA产生、通过增加肠道中的丁酸盐水平、通过抑制一氧化氮合成酶活性和/或通过降低肠道中源于宿主的硝酸盐水平的浓度来帮助维持和/或修复有缺陷的肠道屏障。

58.如权利要求56或权利要求57所述的药物组合物，其中活化TLR调节抗微生物肽的产生。

59.如权利要求56至58中任一项所述的药物组合物，其中所述致病性细菌是抗生素抗性细菌(ARB)。

60.如权利要求1至59中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

61.如权利要求1至60中任一项所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制成用于经口施用和/或用于将所述细菌混合物递送至肠。

62.如权利要求61所述的药物组合物，其中所述肠包括小肠或大肠。

63.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述肠包括小肠和大肠。

64.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述肠包括大肠。

65.如权利要求62至64中任一项所述的药物组合物，其中所述大肠包括盲肠。

66.如权利要求61至65中任一项所述的药物组合物，其中递送在直肠之前大体上完成。

67.如权利要求61至66中任一项所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制成胶囊。

68.如权利要求67所述的药物组合物，其中所述胶囊包含延迟释放包衣。

69.如权利要求1至68中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的多种所述细菌菌株是活的营养细胞和/或冻干的细胞。

70.如权利要求1至69中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的多种所述细菌菌株是孢子。

71.如权利要求1至70中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的多种所述细菌菌株是非致病性细菌。

72.如权利要求1至71中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的每种细菌菌株是非致病性细菌。

73.如权利要求1至72中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物能够维持和/或恢复受试者中健康的肠道屏障。

74.如权利要求73所述的药物组合物，其中所述受试者是人类。

75.如权利要求1至74中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自巴恩斯氏菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自S24-7科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自艰难杆菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自克里斯滕森菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自毛螺菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，和/或所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自瘤胃球菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

76.如权利要求75所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自巴恩斯氏菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自S24-7科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自艰难杆菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自克里斯滕森菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自毛螺菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列，并且所述细菌混合物中的至少一种细菌菌株包含与表5或表6中所列举并且来自瘤胃球菌科的OTU的16S rRNA序列具有大于约97％同一性的16S rRNA序列。

77.一种用于预防一种或多种致病性细菌跨越肠道屏障移位的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至76中任一项所述的药物组合物。

78.如权利要求77所述的方法，其中所述一种或多种致病性细菌尚未跨越所述肠道屏障移位并且进入所述受试者的血流。

79.如权利要求77所述的方法，其中所述一种或多种致病性细菌已经跨越所述肠道屏障移位并且进入所述受试者的血流。

80.如权利要求79所述的方法，其中施用有效量的所述药物组合物预防所述一种或多种致病性细菌跨越所述肠道屏障进一步移位并且进入所述受试者的血流。

81.如权利要求77至80中任一项所述的方法，其中由所述一种或多种致病性细菌进入血流引起选自以下的疾病：血流感染(BSI)；导管或血管内导管感染；肝病；慢性炎症，例如与血液透析相关；慢性炎性疾病；因化学疗法所致的细胞毒性；高凝状态；在远离肠道的位置处的感染；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；肠易激综合征；代谢性疾病，例如胰岛素抗性，包括II型糖尿病；另一种众所周知的抗生素抗性感染；类风湿性关节炎；泌尿道感染(UTI)，例如抗生素抗性UTI和导管相关泌尿道感染；以及伤口感染。

82.如权利要求77至81中任一项所述的方法，其中所述一种或多种致病性细菌包括以下一种或多种：嗜水气单胞菌；芽孢杆菌属，例如蜡样芽孢杆菌；双歧杆菌属；博德特氏菌属；包柔氏螺旋体属；布鲁氏菌属；伯克霍尔德氏菌属；艰难梭菌；弯曲杆菌属，例如胎儿弯曲杆菌和空肠弯曲杆菌；衣原体属；嗜衣原体属；梭菌属，例如肉毒梭菌、艰难梭菌和产气荚膜梭菌；棒状杆菌属；柯克斯体属；埃立克体属；肠杆菌科，例如碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)、氟喹诺酮抗性肠杆菌和产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌(ESBL-E)；肠球菌属，例如万古霉素抗性肠球菌属某些种、超广谱β-内酰胺抗性肠球菌(ESBL)和万古霉素抗性肠球菌(VRE)；埃希氏菌属，例如肠聚集性大肠埃希氏菌、肠出血性大肠埃希氏菌、肠侵袭性大肠埃希氏菌、肠致病性大肠埃希氏菌、产肠毒素性大肠埃希氏菌(例如但不限于LT和/或ST)、大肠埃希氏菌0157:H7和多重药物抗性细菌大肠埃希氏菌；弗朗西斯氏菌属；嗜血杆菌属；螺杆菌属，例如幽门螺杆菌；克雷伯氏菌属，例如肺炎克雷伯氏菌和多重药物抗性细菌克雷伯氏菌；军团菌属；钩端螺旋体属；李斯特氏菌属，例如单核细胞增多性李斯特氏菌；摩根氏菌属；分枝杆菌属；支原体属；奈瑟氏菌属；东方体属；类志贺邻单胞菌；抗生素抗性变形菌；变形杆菌属；假单胞菌属；立克次氏体属；沙门氏菌属，例如副伤寒沙门氏菌、沙门氏菌属某些种和伤寒沙门氏菌；志贺氏菌属，例如志贺氏菌属某些种；葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌和葡萄球菌属某些种；链球菌属；密螺旋体属；弧菌属，例如霍乱弧菌、副溶血性弧菌、弧菌属某些种和创伤弧菌；以及耶尔森氏菌属，例如小肠结肠炎耶尔森氏菌。

83.如权利要求77至82中任一项所述的方法，其中所述一种或多种致病性细菌中的至少一种是抗生素抗性细菌(ARB)。

84.如权利要求83所述的方法，其中所述ARB是抗生素抗性变形菌、万古霉素抗性肠球菌(VRE)、碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)、氟喹诺酮抗性肠杆菌或产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌(ESBL-E)。

85.如权利要求77至84中任一项所述的方法，其中有需要的所述受试者患有慢性肾病、癌症和/或接受器官移植。

86.如权利要求77至85中任一项所述的方法，其中有需要的所述受试者在门诊环境中、在住院治疗或在长期护理机构中。

87.如权利要求77至86中任一项所述的方法，其中有需要的所述受试者患有以下疾病或处于以下疾病的风险下：血流感染(BSI)；导管或血管内导管感染；肝病；慢性炎症，例如与血液透析相关；慢性炎性疾病；脑膜炎；肺炎，例如呼吸机相关肺炎；皮肤和软组织感染；手术部位感染；因化学疗法所致的细胞毒性；高凝状态；在远离肠道的位置处的感染；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；肠易激综合征；代谢性疾病，例如胰岛素抗性，包括II型糖尿病；另一种众所周知的抗生素抗性感染或其它众所周知的抗生素敏感性感染；类风湿性关节炎；泌尿道感染(UTI)，例如抗生素抗性UTI和导管相关泌尿道感染；以及伤口感染。

88.如权利要求77至87中任一项所述的方法，其中有需要的所述受试者已经接受或正在接受抗癌治疗剂和/或抗癌疗法。

89.如权利要求88所述的方法，其中所述抗癌疗法包括手术、放射疗法、化学疗法和/或靶向疗法。

90.如权利要求89所述的方法，其中所述化学疗法是激素疗法或所述靶向疗法是免疫疗法。

91.如权利要求88至90中任一项所述的方法，其中有需要的受试者正在罹受所述抗癌疗法的由肠道生态失调引起的副作用。

92.如权利要求91所述的方法，其中所述细菌混合物减少、治疗或预防所述抗癌治疗剂的副作用和/或所述抗癌疗法的副作用。

93.一种增加抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的功效的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至76中任一项所述的药物组合物。

94.如权利要求93所述的方法，其中所述抗癌疗法包括手术、放射疗法、化学疗法和/或靶向疗法。

95.如权利要求93或权利要求94所述的方法，其中所述药物组合物在所述抗癌治疗剂和/或所述抗癌疗法之后施用。

96.如权利要求93或权利要求94所述的方法，其中所述药物组合物在所述抗癌治疗剂和/或所述抗癌疗法之前施用。

97.如权利要求93或权利要求94所述的方法，其中所述药物组合物与所述抗癌治疗剂和/或所述抗癌疗法同时施用。

98.如权利要求94至97中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法是针对检查点分子的靶向疗法并且所述受试者对于针对所述检查点分子的所述治疗来说是难治的和/或无反应的。

99.如权利要求98所述的方法，其中针对所述检查点分子的所述治疗包括施用健痊得(派姆单抗)、欧狄沃(纳武单抗)、耶沃伊(伊匹单抗)、特善奇(阿特珠单抗)、巴文西亚(阿维单抗)或英飞凡(德瓦鲁单抗)。

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