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CN1142360A - 含咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因衍生物的药物组合物的制备方法 - Google Patents

含咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因衍生物的药物组合物的制备方法 Download PDF

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CN1142360A
CN1142360A CN96102914A CN96106116A CN1142360A CN 1142360 A CN1142360 A CN 1142360A CN 96102914 A CN96102914 A CN 96102914A CN 96106116 A CN96106116 A CN 96106116A CN 1142360 A CN1142360 A CN 1142360A
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F·E·杨森斯
G·S·M·迪尔斯
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Abstract

一种药物组合物的制备方法，它包括将作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐或其立体化学异构体和一种药学上可接受的载体充分混合，式(I)为：其中R1、R2、R3、R4、R5和L的定义详见说明书。

Description

含咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚 因衍生物的药物组合物的制备方法
本申请是CN92105040.2的分案申请。原申请的申请日为1992年5月16日；原申请的发明名称为“咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因衍生物，组合物及用法。
在WO88/03138中描述了具有抗过敏和消炎活性的苯并[5，6]环庚并吡啶。在EP-A-0339978中描述了可用作PAF拮抗剂，抗组胺和/或消炎剂的(苯并或吡啶并)环庚杂环化合物。
在J.Med.Chem.，26(1983)，974-980中描述了一些具有精神抑制作用的1-甲基-4-亚哌啶基-9-取代的吡咯并[2，1-b][3]苯并吖庚因衍生物。
本发明化合物与所引现有技术化合物在结构上的不同之处在于中间的7员环一律含有稠合咪唑环的氮原子，并且它们具有优越的抗过敏活性。
在WO92/06981中描述了6.11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-咪唑并[2，1-b][ 3]苯并吖庚因和1-乙酰基-4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[1，2-b][3]-苯并吖庚因-11-亚基)哌啶，其中后者用作为PAF拮抗物。
本发明涉及下式新的咪唑并[2，1-B]′[3]苯并吖庚因
Figure A9610611600061
它们的药学上可接受的加成盐及立体化学异构体，其中
每条虚线各自代表一条任意键；
R1代表氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2代表氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3代表氢，C1-C4烷基，被羧基或C1-C4烷氧羰基取代的乙烯基，被羧基或C1-C4烷氧羰基取代的C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，甲酰基或羧基；
R4代表氢，C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，苯基或卤素；
R5代表氢，C1-C4烷基或卤素；
L代表氢；C1-C6烷基，被一个选自羟基，卤素，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4烷氧羰基C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基氨基，C1-C4烷氨羰基，C1-C4烷氨羰基氨基，C1-C4烷氨硫代羰基氨基，芳基，芳氧基和芳羰基的取代基取代的C1-C6烷基；被羟基和芳氧基两者取代的C1-C6烷基；C3-C6链烯基；被芳基取代的C3-C6链烯基；
其中的每个芳基是苯基或取代苯基，其取代基是卤素，氰基，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基羰基或被C1-C4烷氧基羰基或羧基取代的苯基；或，
L代表下式基团：
-AlK-Y-Het1    (a-1)，
-AlK-NH-CO-Het2(a-2)，或
-AlK-Het3      (a-3)；其中
AlK代表C1-C4链烷双基；Y代表O，S或NH；
Het1，Het2，Het3各自代表被一个或二个C1-C4烷基任意取代的呋喃基，噻吩基，噁唑基噻唑基或咪唑基；被甲酰基，羟基C1-C4烷基，羧基，C1-C4烷氧羰基或一到二个C1-C4烷基任意取代的吡咯基或吡唑基；被氨基或C1-C4烷基任意取代的噻二唑基或噁二唑基；被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，羟基或卤素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，及
Het3也可代表被C1-C4烷基取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基，2-氧-3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基团：
其中
R6代表氢或C1-C4烷基；以及
A-Z代表-S-CH＝CH-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-N(CH3)-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-。
前面限定中所用的卤素是指氟，氯，溴和碘；C1-4烷基指具有1到4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；C1-6烷基指如前面所定义的C1-4烷基及其具有5到6个碳原子的较高同系物，例如戊基和己基；C3-6链烯基是指含1个双键且具有3到6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3，3-二甲基-2-丙烯基，己烯基等；C1-4链烷双基是指含1到4个碳原子的二价直链或支链烃基，例如亚甲基，1，1-乙烷双基，1，2-乙烷双基，1，3-丙烷双基，1，4-丁烷双基等。
前面所用的药学上可接受的加成盐这一术语是指通式(I)化合物可以形成的无毒，有治疗活性的加成盐。碱性的通式(I)化合物可通过用适量的合适酸处理游离碱随后用常规的方法转化成相应的有治疗活性的，无毒的酸加成盐。合适的酸例如无机酸，如氢卤酸(如盐酸，氢溴酸等)，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。
酸性通式(I)化合物可以以相似的方式转化成相应的有治疗活性的，无毒碱加成盐。碱加成盐的例子有钠，钾，钙盐，也有与药学上可接受的胺形成的盐，胺的例子有氨，烷基胺，苄星，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺，氨基酸，如精氨酸，赖氨酸。药学上可接受的加成盐也包含通式(I)化合物可以形成的溶剂化物，例如水合物，醇化物等。
前面所用的立体化学异构体这一术语是指通式(I)化合物具有的各种可能异构体及构象体。除非提到或加以指明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学及构象异构体的混合物，所说的混合物包括基本分子结构的所有非对映体，对映体和/或构象体。通式(I)化合物的所有立体化学异构体无论是单一形式还是相互混合都包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以不同的互变异构体形式存在，所有这些互变异构体包括在本发明范围内。
有意义的化合物是下述那些通式(I)化合物，其中
每条虚线各自代表一条任意键；
R1代表氢，卤素或C1-4烷基；
R2代表氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，甲酰基或羧基；
R4代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，苯基或卤素；
R5代表氢；
L代表氢；C1-6烷基；被羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰氨基，C1-4烷氨羰基，C1-4烷氨羰氨基，C1-4烷氨硫代羰氨基，芳基或芳氧基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；被芳基取代的C3-6链烯基；
其中每个芳基指苯基或被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；或
L代表下式基团：
-AlK-Y-Het1    (a-1)，
-AlK-NH-CO-Het2(a-2)，或
-AlK-Het3      (a-3)；其中AlK代表C1-C4链烷双基；Y代表O，S或NH；
Het1，Het2，Het3各自代表被1个或2个C1-C4烷基任意取代的呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基或咪唑基；被氨基或C1-C4烷基任意取代的噻二唑基或噁二唑基，被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，羟基或卤素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，及
Het3也可代表被C1-C4烷基取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基，2-氧-3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基团：
Figure A9610611600111
其中R6代表氢或C1-C4烷基；以及A-Z代表-S-CH＝CH-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH 2 -，-CH＝CH-CH＝CH-，或-CH2-CH2-CH2-CH2-。
另一组有意义的化合物包括下述那些通式(I)化合物，其中L是C1-4烷基或被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基。
更为有意义的化合物是其中R1，R2，R3，R4和R5为氢的通式(I)化合物。
然而另外一组有意义的通式(I)化合物是下式化合物
Figure A9610611600121
其中R1，R2，R3，R4，R5和L按照通式(I)所定义。
优选的化合物是下述那些通式(I)化合物，其中
R3代表氢，C1-4烷基，甲酰基，羟基C1-4烷基或羧基；
R4代表氢，卤素或羟基C1-4烷基；且
L代表氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰氨基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，丙烯基或
L是通式(a-1)，(a-2)或(a-3)基，其中：
Het1，Het2，Het3各自代表被C1-C4烷基任意取代的呋喃基，噁唑基或噻唑基，被氨基任意取代的噻二唑基；被羟基任意取代的吡啶基或嘧啶基，咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基；且
Het3也可以代表式(b-2)基。
更为优选的化合物是下述那些优选化合物，其中：
R1代表氢或卤素，
R2代表氢，卤素或C1-4烷氧基，且
L代表氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基或式(a-1)基，其中Y代表NH。
更加优选的化合物是下述那些更为优选化合物，其中：
R4代表氢或卤素，且
L代表氢，C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基或式(a-1)基，其中Het1是噻唑基或咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基。
最为优选的化合物是：
5，6-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；
9-氟-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因；
11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因
6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇；
8-氟-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；
6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醛；
6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-羧酸；
7-氟-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；
4-(8-氟-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶丙酸二水合物，及其立体异构体和药学上可接受的酸加成盐。
下面描述通式(I)化合物的几种制备方法。为了简化制备过程中通式(I)化合物及中间体的结构式，咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因部分将用下面符号T代表。通式(I)化合物可通过将通过(II)的醇或通式(III)的酮环化制备。
Figure A9610611600142
所说的环化反应通过将通式(II)或(III)的中间体用一种合适的酸处理可方便地进行，这样得到能环化成通式(I)化合物的反应中间体。合适的酸有强酸，特别是过酸系，例如甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸，甲磺酸/三氟化硼，氢氟酸/三氟化硼，或Lewis酸，例如氯化铝等。显然，只有那些其中L在所给反应条件下稳定的通式(I)化合物才能按上述反应方法制备。在使用过酸的情况下，反应优选在过量所说酸中进行；在使用固体Lewis酸例如氯化铝的情况下，反应通过将原料和反应试剂最好在附加盐例如氯化钠的存在下熔融来进行。与三甲基硅碘化物的环化脱水反应在一种反应惰性溶剂如卤代烃(例如三氯甲烷)中能方便地进行。特别值的一提的是，后一个反应可以用其中L代表C1-4烷氧羰基的通式(II)或(III)中间体进行；在这种情况下(除去环化脱水作用外)，还可以观察到氨基甲酸酯的消除并得到其中L是氢的通式(I)化合物。
在前面和以后的制备中，反应混合物按本领域已知的方法进行处理，将产品进行分离，如果需要，可以进一步纯化。
其中三环部分的中间环不含任意键的通式(I)化合物也可以通过将通式(IV)的中间体环化来制备。
Figure A9610611600151
在通式(IV)及下文中，W代表一个合适的离去基团，例如卤素，如氯，溴等，或一个磺酰氧基，如甲基磺酰氧基，4-甲基苯基磺酰氧基等。所说的环化作用可以在对反应隋性的溶剂，例如：在芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；在醇，如甲醇、乙醇、丁醇-1等中顺利地进行。
酮，例如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等；醚，例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，1，1′-氧二乙烷等；极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等；或这些溶剂的混合物。加入一种合适的碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，烷氧化物，氢化物，氨化物，氢氧化物或氧化物，如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，氨基钠，氢氧化钠，碳酸钙，氢氧化钙，氧化钙等，或使用有机碱例如胺，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基吗啉，吡啶等有利于收集反应过程中释放的酸。在某些情况中，加入碘化物盐是合适的，优选碱金属碘化物。升高的温度和搅拌可以提高反应速度。
此外，哌啶基和咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因部分之间存在双键的通式(I)化合物(用通式(I-a)表示)可以通过将通式(V)或(VI)的醇脱水加以制备。
所说的脱水反应可以采用常规的脱水剂按本领域已知的方法方便地进行。合适的脱水剂是例如酸，如硫酸，磷酸，盐酸，甲磺酸，羧酸，如乙酸，三氟乙酸及其混合物，酸酐，如乙酸酐，五氧化磷等及其它合适的试剂，如氯化锌，亚硫酰氯，醚合三氟化硼，磷酰氯吡啶，硫酸氢钾，氢氧化钾。在某些情况下所说的脱水反应需加热反应混合物，特别情况需热至回流温度。再者，只有那些其中L基团在所给反应条件下稳定的通式(I-a)化合物才可按上述反应方法制备。特别值得一提的是，在某些情况下，在其中的虚线不代表任意键的中间体(V)上进行的后一个反应也可以得到其中三环部分是一个双键且三环部分与哌啶间是一个单键连接的通式(1)化合物
其中L是C1-6烷基的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-b)表示)可以用许多方法转化成其中L是氢的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-c)表示)。第一种方法包括用氯甲酸C1-4烷基酯将通式(I-b)化合物去烷基化一羰基化，随后水解得到通式(VII-a)化合物。
Figure A9610611600181
与氯甲酸C1-4烷基酯的反应可以在一种合适的溶剂中，在适当碱的存在下将原料(I-b)与反应试剂搅拌并加热来方便地进行。合适的溶剂有例如芳烃，如甲苯，二甲苯，氯苯；醚，如1，2-二甲氧基乙烷及其它溶剂。适当的碱有例如碱金属或碱士金属碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物或有机碱如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
通式(VII-a)化合物可在酸性或碱性介质中按常规方法水解。例如，可以使用浓酸如氢溴酸，盐酸或硫酸，或者使用碱如溶于水中的碱金属或碱土金属氢氧化物，链烷醇或水和链烷醇的混合物。适当的链烷醇可以是甲醇，乙醇，2-丙醇等。为了提高速度，可将反应混合物加热，特别是热至回流温度。
通式(I-b)化合物可以在一种合适溶剂中，在一种碱的存在下将其与氯甲酸α-卤代-C1-4烷基酯搅拌并加热直接转化为通式(I-C)化合物。合适的溶剂例如卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷；芳烃，如甲苯，二甲苯；醚，如1，2-二甲氧基乙烷；醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇。所用的碱例如是碱金属，碱土金属碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物或胺，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
通式(I-C)的化合物也可以通过在氢气和适当催化剂存下在一种反应惰性溶剂中将通式(I-d)化合物经催化氢化作用除去苄基来制备。
上面反应中合适的催化剂有例如铂碳，钯碳等。用于所说的脱苄基化反应的合适的反应惰性溶剂有例如醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇等，酯如乙酸乙酯等，酸如乙酸等。
其中L不是氢的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-e)表示，所说L用L1表示)可通过将通式(I-C)的化合物用通式L1-W(VIII)的反应试剂进行N-烷基化来制备。
Figure A9610611600192
所说的N-烷基化反应可以在一种反应惰性溶剂中方便地进行。反应惰性溶剂例如是芳烃，如苯，甲苯，二甲苯等；链烷醇，如甲醇，乙醇，1-丁醇等；酮，如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等；醚如四氢呋喃，1、4、二噁烷，1，1′-氧二乙烷等；极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，或这些溶剂的混合物。加入一种合适的碱用于收集反应过程中释放的酸。合适的碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐，碳酸氢盐，烷氧化物，氢化物，氨化物，氢氧化物或氧化物，如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，氨基钠，氢氧化钠，碳酸钙，氢氧化钙，氧化钙等；或有机碱如胺，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基吗啉，吡啶等。在某些情况下，加入碘化物盐，优选碱金属碘化物是合适的。稍微升高的温度及搅拌可以提高反应速度。此外，N-烷基化作用可采用本领域已知的相转移催化反应的条件来完成。
其中L是C1-6烷基或取代的C1-6烷基的通式(I)化合物(所说的L用L2H-基表示，所说的化合物用通式(I-f)表示)也可以通过将通式(I-c)的化合物与式L2＝O(IX)的合适的酮或醛进行还原性N-烷基化来制备。L2＝O代表式L2H2中间体，该中间体中的两个同碳氢原子被氧(＝O)取代且L2是被任意取代的同碳二价C1-6亚烷基。
所说的还原性N-烷基化反应可以通过将反应混合物在一种合适的反应惰性溶剂中按照本领域已知的还原性N-烷基化方法进行还原来完成。特别是为了提高反应速度可以将反应混合物搅拌和/或加热。合适的溶剂有例如水；C1-6链烷醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇等；酯如乙酸乙酯，γ-丁内酯等；醚如1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，1′-氧二乙烷，2-甲氧基乙醇等；卤代烃如二氯甲烷，三氯甲烷等；极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等；羧酸如乙酸，丙酸等；或这些溶剂的混合物。术语″本领域已知的还原性N-烷基化反应″意指用氰基硼氢化钠，硼氰化钠，甲酸或其盐如甲酸铵等还原剂进行该反应，或在氢气下，任意地在升高的温度和/或压力下，在一种合适的催化剂如钯碳，铂碳等的存在下进行该反应。为了防止反应试剂和反应产物中某些官能基的不需要的进一步氢化，最好向反应混合物中加入一种适当的催化剂毒物，例如噻吩，喹啉-硫等。在某些情况下最好向反应混合物中加入一种碱金属盐，例如氟化钾，乙酸钾等盐。
其中L代表Het3-C2-4烷基的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-g)表示)可以通过通式(I-c)化合物与式(X)的合适的烯进行加成反应来制备。
其中L是2-羟基-C2-6烷基或芳氧基-2-羟基-C2-6烷基的化合物(所说化合物用通式(I-h)表示)可以通过将通式(I-c)化合物与其中R7代表氢，C1-4烷基或芳氧C1-4烷基的环氧化物(XI)进行反应来制备。
(I-c)分别与(X)或(XI)的反应可以通过在反应惰性的溶剂中将反应物搅拌，如果需要加热来完成，溶剂的例子有酮，如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮；醚如四氢呋喃；醇如甲醇，乙醇，1-丁醇；极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等。
通式(VII-b)化合物可以从L代表P-NH-C2-4烷基和P是保护基如C1-4烷氧羰基的通式(I-i)化合物按本领域已知的去保护法制备。
通式(VII-b)的化合物也可以通过还原通式(VII-c)化合物来制备。
Figure A9610611600231
所说的还原可以通过将原料在一种含氢介质中，在一种催化剂的存在下，在一种合适溶剂中搅拌，如果需要同时加热来进行，催化剂的例子有钯碳，铂碳，阮内镍等，溶剂的例子有甲醇，乙醇等。或者所说的还原也可通过用存在在于醚如四氢呋喃中的金属氢化物如氢化铝锂进行还原来进行。
其中L是式AlK-Y-Het1基的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-j)表示)可以通过用式(XII)的试剂将通式(I-k)的化合物进行烷基化来制备。
Figure A9610611600232
此外，通式(I-j)的化合物也可以通过将通式(VII-d)的化合物与式(XIII)的试剂进行反应来制备。
上面的烷基化反应可以在惰性溶剂中方便地进行，溶剂的例子有甲苯，二甲苯，2-丙酮，4-甲基-2-戊酮，1，4-二噁烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，甲醇，乙醇，1-丁醇等。加入一种合适的碱可以收集反应过程中释放的酸，碱的例子有碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，氢化钠，N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在某些情况下加入碘化物盐优选碱金属碘化物是合适的。为了提高反应速度可以将反应混合物加热。
其中L代表式-AlK-NH-CO-Het2基的式(I)化合物(所说化合物用通式(I-l)表示)可以通过用式(XIV)的羧酸或其反应官能团衍生物将通式(VII-b)的化合物进行N-酰基化来制备。
Figure A9610611600242
(XIV)与(VII-b)的反应通常可以按本领域已知的酰胺化反应方法进行。例如，可以将羧酸转化成反应衍生物，如酸酐或酰卤，再与(VII-b)进行反应；或者将(XIV)和(VII-b)与一种合适的可形成酰胺的试剂反应，如N，N-甲烷四基双[环己胺]，2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物等。所说的反应可以在一种合适的溶剂中方便地进行，该溶剂的例子有醚如四氢呋喃，卤代烃如二氯甲烷，三氯甲烷，极性非质子溶剂等。可以加入碱，如N，N-二乙基乙胺等。
其中L代表C1-4烷氨(硫)羰基氨基C1-4烷基的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-m)表示)可以从通式(VII-b)化合物通过在一种反应惰性溶剂中与异(硫)氰酸C1-4烷基酯反应来制备，反应惰性溶剂的例子有醚，如四氢呋喃。
Figure A9610611600251
其中Het1代表咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和Y代表NH的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-n)表示)可以按下面反应程序从通式(VII-b)化合物制备。
Figure A9610611600261
异氰酸酯(VII-e)可以通过在脱水剂如N，N-甲烷四基双[环己胺]的存在下在反应惰性溶剂中使化合物(VII-b)与二硫化碳反应制备，反应惰性溶剂的例子有醚，如四氢呋喃。将异氰酸酯与3，4-二氨基吡啶在反应惰性溶剂如醚(如四氢呋喃)中进行反应，将所得硫脲用合适的金属氧化物如氧化汞(II)处理进行环化。在某些情况中向反应混合物提供少量硫是合适的。
化合物(VII-e_)或相应的异氰酸酯也可以用于制备通式(I-m)化合物，可以将(VII-e)或相应的异氰酸酯在反应惰性溶剂如醚(如四氢呋喃)中与C1-4烷基胺进行反应。
其中Het1代表咪唑且Y代表NH的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-o)表示)可以按下面反应程序从化合物(VII-b)制备。
Figure A9610611600271
在反应惰性溶剂如醇(如2-丙醇)中将化合物(VII-b)与式(XV)化合物进行反应，并将所得中间体(VII-g)用酸性水溶液如盐酸水溶液处理进行环化。
其中R3和/或R4代表羟甲基的通式(I)化合物可用甲醛任意地在一种合适的羧酸-羧酸盐混合物(例如乙酸-乙酸钠等)的存在下将其中R3和/或R4是氢的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-p)表示)甲酰化来制备。为了提高反应速度，最好将反应混合物加热至回流温度。
将这样得到的化合物(I-q)和(I-r)分别与合适的试剂例如氧化镁(IV)，硝酸银反应以进一步氧化成相应的醛或羧酸。
其中R4是卤素的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-s)表示)可通过将其中R4是氢的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-t)表示)卤化来制备。
Figure A9610611600282
所说的卤化反应可在一种合适的溶剂中用二卤化物处理原料而方便地进行，合适溶剂的例子有羧酸，如乙酸，并任意地与羧酸盐如乙酸钠混合。为了提高反应速度，可加热反应混合物。
其中Het3代表吡咯基通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-u)表示)可通过将通式(VII-b)化合物与通式(XVI)化合物进行反应来制备。
相似地，其中Het3代表2-C1-4烷氧羰基-1-吡咯基的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-v)表示)可通过将通式(VII-b)化合物与通式(XVII)化合物进行反应来制备。
Figure A9610611600292
上面(VII-b)分别与(XVI)和(XVII)的反应优选在酸的存在下进行，酸的例子有乙酸。
进一步来说，可以将通式(I-u)化合物按下面反应程序转化为相应的醛和醇(所说化合物分别用通式(I-w)和(I-x)表示)。
(I-u)甲酰化成(I-w)的反应可在一种反应惰性溶剂中在甲酰化试剂存在的情况下方便地进行。溶剂的例子有极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。甲酰化试剂的例子有磷酰氯，氰化锌和盐酸，三氯甲烷和氢氧根离子等。通式(I-w)化合物可以在反应惰性溶剂中在合适还原剂存在的情况下还原成通式(I-x)化合物。反应惰性溶剂的例子有醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇等。还原剂的例子有金属氢化物，如氢化铝锂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠等。
通式(I-v)和(I-w)化合物可以在一种酸或碱的存在下通过式(I-V)的水解，或者在合适的氧化剂的存在下氧化式(I-w)化合物转化为相应的其中Het3是2-羧基-1-吡咯基的通式(I)化合物。
其中R3是C1-4烷氧羰基乙烯基的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-y)表示)可通过将其中R3是甲酰基的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-z)表示)在碱如哌啶，吡啶等的存在下与式(XVIII)试剂进行反应来制备。
通式(I-y)化合物可进一步在一种酸或碱的存在下水解成其中R3是羧基乙烯基的通式(I)化合物。
其中R3是甲氧羰基甲基的通式(I)化合物(所说化合物用通式(I-aa)表示)可通过将通过(I-z)化合物在苄基三甲基铵氢氧化物的存在下在反应惰性溶剂如四氢呋喃中与式(XIX)的试剂进行反应来制备。
通式(I-aa)化合物可在酸或碱的存在下进一步水解成其中R3是羧甲基的通式(I)化合物。
通式(I)化合物可以按本领域已知的官能团转化方法进一步相互转化。
例如，其中L含C1-4烷氧羰基的通式(I)化合物可在酸或碱的存在下水解为L含羧基的通式(I)化合物。
L是C1-4烷氧苯基C1-6烷基的通式(I)化合物可通过用酸处理转化成其中L是羟苯基C1-6烷基的通式(I)化合物，酸的例子有氢溴酸，氢碘酸或Lewis酸，如三氟化硼，三氯化铝等。
上面所述制备过程中涉及的通式(VII-a)到(VII-g)化合物是新的并特别用作所述制备的中间体。因而，本发明也涉及下式新的化合物。其加成盐及其立体化学异构体，其中的每条虚线各自代表一个任意键，R1，R2，R3，R4和R5如通式(I)所定义；且Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被卤素，氰基，氨基，异硫氰酰基，(4-氨基-3-吡啶基)氨基硫代羰氨基，(CH3O)2CH-CH2-NH-C-(＝NCH3)-NH-或甲磺酰氧基取代的C1-6烷基。
特别有意义的通式(VII)化合物是那些Q代表(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的化合物，它们的药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体。
下面段落中将描述前面制备方法中应用的原料化合物的几种制备方法。
通式(II)的中间体可从相应的通式(III)的酮还原来制备。
所说的还原可通过原料酮(III)与氢气在一种溶剂中在氢化催化剂的存在下进行反应方便地进行。所用溶剂的例子有醇，如甲醇，乙醇；酸，如乙酸；酯，如乙酸乙酯；所用催化剂的例子有钯碳，铂碳，阮内镍。
为了提高反应速度，可以加热反应混合物，如果需要，可以提高氢气压力。
此外，通式(II)的醇也可以通过用一种还原剂在合适的溶剂中将酮(III)还原来制备。所用还原剂的例子有氢化铝锂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠等。所用溶剂的例子有醚，如1，1′-氧二乙烷，四氢呋喃等；醇，如甲醇，乙醇等。
通式(III)的酮可以通过在前面所述的由通式(I-c)化合物制备的通式(I-g)化合物的反应条件下将通式(XX)化合物加入通式(XXI)试剂中来制备。
Figure A9610611600341
其中虚线不是任意键的通式(III)的酮可以通过用其中W代表如前面定义的反应离去基团的通式(XXII)试剂将通式(XX)中间体N-烷基化来制备。
Figure A9610611600342
所说的N-烷基化反应可以按从通式(I-c)化合物制备通式(I-e)化合物所采用的方法方便地进行。
进一步说，其中虚线不是任意键的通式(III)的酮也可以在前面所述的从通式(I-c)化合的制备通式(I-f)化合物的反应条件下将通式(XX)化合物进行还原性N-烷基化来制备。
通式(XX)的中间体可以从通式(XXIII)的酯通过与通式(XXIV)的被保护的咪唑衍生物及一种强碱在反应惰性溶剂中反应来方便地制备。强碱的例子有甲基锂，丁基锂，氨基钠，二烷基氨基锂，如二异丙基胺基锂或其混合物。所用溶剂的例子有四氢呋喃，己烷，甲苯等，或其混合物。
在(XXIV)中，P代表可通过酸水解除去的保护基团，例如二(C1-4烷氧)甲基，C1-4烷氧甲基，苯磺酰基，三甲基硅乙氧甲基，N，N-二烷基氨基甲基。(XXIII)和(XXIV)的反应可在低温下方便地进行。例如，可以将试剂(XXIV)在约-80℃到-40℃下加入强碱中。随后，加入酯(XXIII)并将反应混合物温和地热至室温。将这样得到的产品用非常温和的酸水解转化成中间体(XX)，并用常规方法分离。
其中L代表甲基的通式(III)的酮可以从其中L代表氢的酮通过与甲醛按前面描述的从通式(I-c)化合物制备通式(I-f)化合物的方法进行还原性N-烷基化来制备。
其中L代表氢的式(III)酮可以按如前面所述的从通式(I-b)化合物制通式(I-c)化合物的常规方法在酸性或碱性介质中将通式(III-a)的氨基甲酸酯水解来制备。
Figure A9610611600361
通式(III-a)的中间体可以通过将通式(XXV)的酰卤与通式(XXVI)的咪唑衍生物进行反应来制备。
Figure A9610611600362
所说的反应可以在碱的存在下合适的溶剂中将反应物搅拌并加热方便地进行。所用的碱的例子有胺，如N，N-二乙基乙胺，N-甲基吗啉等。所用溶剂的例子有吡啶，乙腈或其混合物。
通式(III-c)的中间体也可以从通式(XXVII)的酯通过与通式(XXVI)的咪唑在强碱的存在下，在合适的反应惰性溶剂中进行反应来制备。所用的强碱的例子有甲基锂，丁基锂，氨基钠，二烷基氨基锂，如二异丙基氨基锂或其混合物。所用的溶剂的例子有四氢呋喃，己烷，甲苯等或其混合物。
所说反应可在低温下方便地进行。例如，将试剂(XVI)在约-80℃到-40℃的温度下加到强碱中。随后加入酯并将反应混合物温和地热至室温。
通式(V)的中间体可通过在反应惰性溶剂如四氢呋喃中将格利雅试剂(XXVIII)加入通式(XXIX)的酮中来制备。
通式(XXIX)的三环酮又可在反应惰性溶剂中从通式(XXX)的中间体通过合适氧化剂的氧化来制备。
合适氧化剂的例子有二氧化镁，二氧化硒，硝酸铈铵等。反应惰性溶剂的例子有卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷等。
其中虚线不代表任意键的通式(XXX)化合物可以从相应的其中所说虚线代表任意键的通式(XXX)化合物按照本领域已知的氢化方法(如用氢气在氢化催化剂的存在下进行反应)来制备。
Figure A9610611600382
通式(XXX-a)的中间体可以从通式(XXXI)的苯并吖庚因通过与通式(XXXII)试剂进行反应并在酸性介质中将所得中间体(XXXIII)进行环化来制备。在(XXXII)中，R代表C1-4烷基或两个R基一起代表C2-6烷基双基，如1，2-乙烷二基，1，3-丙烷二基，2，2-二甲基-1，3-丙烷二基。
(XXXIII)的制备可通过在反应惰性溶剂中将反应物搅拌并加热方便地进行。所用溶剂的例子有醇，如甲醇，乙醇等。
通式(XXX-a)中间体的环化反应可以在羧酸如乙酸，丙酸中，或其与任意的无机酸如盐酸的混合物中，将原料(XXXIII)搅拌并加热来进行。
通式(XXX)的中间体也可以通过通式(XXXIV)中间体的环化来制备。
Figure A9610611600392
所说的环化反应可以在Lewis酸(如氯化铝等)的存在下方便地进行。在某些情况下，向反应混合物中提供适量的氯化钠是合适的。
通式(V)的中间体也可以通过在酸的存在下在反应惰性溶剂中将通式(III)的中间体环化来制备。
上述反应中合适酸的例子有Lewis酸，如氯化锡(IV)等。合适的反应惰性溶剂的例子有卤代烃，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。
通式(VI)的中间体可以通过在如二异丙基氨基锂的存在下在反应惰性溶剂如四氢呋喃中将通式(XXXV)的酮与通式(XXX)的中间体进行反应来制备。
Figure A9610611600402
通式(VII-c)的中间体可按前述制备通式(I-e)化合物的方法用通式(XXXVI)试剂将通式(I-c)化合物进行N-烷基化来制备。
通式(VII-d)的中间体可以通过将其中Y是氧的通式(I-k)化合物与卤代剂或磺化剂反应来制备。卤化剂的例子有亚硫酰氯，三氯化磷，磷酰氯等。磺化剂的例子有甲磺酰氯，4-甲基苯磺酰氯等。
式(XV)的中间体可按下面反应程序制备。
Figure A9610611600413
(XXXVI)与异硫氰酸酯试剂的反应可以在反应惰性溶剂如醚(如四氢呋喃等)中方便地进行。所得到的通式(XXXVII)中间体可在反应惰性溶剂如酮(如2-丙酮等)中进行甲基化。
上述制备中涉及的通式(XXX)化合物是新的，(不包括2-甲基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因，2-苯基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因和8，9-二甲氧基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因)，它们特别用作上述制备的中间体。因而，本发明也涉及下式的新化合物。
Figure A9610611600421
其加成盐及其立体化学异构体，其中R1，R2，R3，R4和R5如通式(I)所定义，2-甲基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因，2-苯基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因和8，9-二甲氧基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因除外。
通式(I)化合物和某些通式(VII)化合物，尤其是那些Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的化合物，它们的药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体都具有有用的药理学性质。特别是它们是活性抗过敏剂，其活性可清楚地由许多指示性试验所得结果加以说明。
抗组胺活性可由下面试验说明：″Protection of Rats From Compound48/80-induced Lethality″试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，2341.64-176，1978)；″Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs″试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251.39-51，1981)；
广谱抗过敏活性可由下面试验说明：″passive cutaneousanaphylaxis in Rats″试验(Drug Bev.Res.5，137-145，1985)(对某些化合物该试验需加以修改，用Ascalis过敏原代替化合物48/80)及″Ascaris Allergyin Dogs″试验(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251，39-51，1981及Orug Dev.Res.，8，95-102，1986)。
本发明化合物显示广谱过敏模式，这可由上述不同试验方法所得结果得到证明。
本发明化合物的第二个优点在于它们优异的口服活性；口服给药时可以发现本发明化合物与皮下给药实际上是等效的。
大多数本发明化合物特别重要的一点是在治疗剂量水平上它们不具有镇静作用，而镇静作用是与许多抗组胺和抗过敏化合物有关的令人烦恼的付作用。本发明化合物的无镇静性质可以由例如大鼠的睡眠-清醒循环研究(Psychopharmacology，97，436-442，(1989))所得结果加以说明。
本发明化合物的另一个有意义的特性在于作用的快速启动及其较好的持久性。
鉴于它们的抗过敏性质，其中Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的通式(I)和(VII)化合物及其酸加成盐特别用于治疗许多过敏性疾病，如过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，过敏性荨麻疹，过敏性哮喘等。
鉴于它们的有用的抗过敏性质，可以将本发明化合物制成适于给药的各种药物剂型。为了制备本发明抗过敏组合物，将作为活性成份的有效量的特定化合物以碱或酸加成盐的形式与药学上可接受的载体混合，根据给药所需的剂型可以采用许多形式的载体。这些药物组合物最好采用适合于口服，直肠，皮下给药或肠胃外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质，例如在制备口服液体制剂如悬浮液，糖浆，酏剂和溶液的情况中可用水，1，2-乙二醇，油，醇等，在制备粉剂，丸剂，胶囊和片剂的情况中可用固体载体如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘结剂，崩解剂等。因为便于服用，片剂和胶囊是最好的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于胃肠外用组合物，虽然可以包括其它成份如用于提高溶解性的，但通常至少大部分载体是无菌水。例如，制备可注射溶液时，其中的载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射悬浮液，在这种情况中可以采用合适的液体载体，悬浮剂等。在适用于皮下给药的组合物中，载体任意地包括穿透作用增强剂和/或合适的加湿剂，并任意地与任何种类的合适的添加剂以较小的比例混合，这些添加剂对皮肤不应引起显著的毒害作用。所说的添加剂有利于皮肤的吸收和/或有助于所需组合物的制备。这些组合物可以以各种途径给药，例如作为皮肤用贴补片，点贴剂或软膏。本发明化合物的酸加成盐由于比相应的碱具有更好的水溶性因此它们明显地更适用于水溶组合物的制备。
特别优越的是可以以剂量单位形式配制上述给药物组合物以便于给药并使剂量均匀。在此，说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式是指适于作为单位剂量的松散单位，每个单位含有与所需药物载体结合后能产生所需治疗效果的预先确定量的活性成份。这种剂量单位形式的例子有片剂(包括刻痕或包衣片剂)，胶囊，丸剂，粉剂包，糯米纸囊剂，可注射溶液或悬浮液，茶匙量剂，餐匙量剂等，及其分离复合物。
本发明也涉及对患有所说过敏性疾病温血动物进行治疗的方法，该方法包括对所说的温血动物给予有效抗过敏量的通式(I)及(VII)化合物(其中Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基)或其药学上可接受的酸加成盐。
通常，预计有效抗过敏的量约从0.001mg/kg到20mg/kg体重，更为优选的是从约0.01mg/kg到5mg/kg体重。
下列实施例是用来说明本发明，但并不在各个方面限定本发明的范围。实验部分A.中间体的制备实施例1a)将69.2g4-氯羰基-1-哌啶羧酸乙酯(温度≤20℃)滴加到冷却的54.2g 1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑，34.7g N.N-二乙基乙胺和50ml吡啶的混合物中，然后加入30ml乙腈。将整个溶液在室温下搅拌2小时，及在回流温度下搅拌4小时。冷却后，加入30ml50％NaOH，并继续回流1/2小时。将冷却的反应混合物蒸发，并将残余物溶解在水中。将产物用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 97∶3)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，并干燥残余物，产出38g(33.9％)4-[[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体1)用相似方法也可以制备：4-[[1-[2-(2-氯苯基)乙基)-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体37)。b)将9g中间体(1)和50ml 48％氢溴酸的混合物在80℃搅拌5小时。蒸发反应混合物，并将残余物在2-丙醇中煮沸。冷却后，滤除沉淀并干燥，产出10.85g(97.5％)[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氢溴化物；mp.275.3℃(中间体2)。用相似方法也可以制备：[1-[2-(2-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氢溴化物半水合物；mp.231.7℃(中间体38)。c)将55g中间体(2)，70ml甲醛和70ml甲酸的混合物在回流温度搅拌5小时。冷却后，用水稀释反应混合物，并用NaOH(aq)碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发。将残余物用柱色谱(硅胶：CH2Cl2/CH3OH 90∶10)纯化。蒸发所需部分洗脱液，并干燥残余物，产出30g(82.0％)(1-甲基-4-哌啶基)[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]甲酮(中间体3)。用相似方法也可以制备：[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体4)；及[1-[2-(2-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体39)。实施例2将70.6g中间体(2)和700ml甲醇的混合物在常压及室温下，在2g5％铂-活性炭催化剂存在下进行氢化。计算量的氢被吸收之后，滤除催化剂，并蒸发滤液。将残余物从乙腈中结晶。过滤产物并干燥，产出54g(75.7％)2-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-4-哌啶甲醇；mp.144.6℃(中间体5)。实施例3a)将28.9g2-(4-甲基苯基)乙醇甲磺酸盐，18.6g1H-咪唑，22.7g碳酸钾和600mL四氢呋喃的混合物在回流温度搅拌18小时。冷却后，蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中，用4-甲基-2-戊酮萃取。干燥萃取液，过滤并蒸发，将残余物蒸馏(13.3Pa；120℃)，产出20.1g(83.0％)。1-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(中间体6)。用相似方法也可以制备。1-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；bP.120℃在13.3Pa(中间体7)，1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑(中间体8)，和1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑；bP：134℃在13.3Pa(中间体％)。b)将67g1-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯，53.1g1H-咪唑，99g碳酸钠，500ml4-甲基-2-戊酮和少量碘化钾晶体的混合物在回流温度下搅拌48小时。冷却后，用水稀释反应混合物，并用4-甲基-2-戊酮萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发，蒸馏(13.3pa；160℃)残余物；产出49.5g(62.8％)1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑(中间体10)。实施例4
在氮气下，将6g氢化钠的矿物油分散体和82.1g4-甲基咪唑分批加到搅拌着的250mlN.N-二甲基甲酰胺中，然后逐滴加入132g Phenylxirane将整个溶液搅拌50小时，然后用1000ml水稀释。滤除沉淀，用水和2，2′-氧代双丙烷洗涤，并从乙腈和乙醇的混合物中重结晶。滤出产物，干燥，产出58.1份(28.7％)5-甲基-α-苯基-1H-咪唑-1-乙醇；mp.192.7℃(中间体11)。b)将57.1g中间体(11)，130ml用Hcl饱和的2-丙醇和500ml甲醇的混合物在常压和室温下，在5g钯——活性炭催化剂(10％)的存在下进行氢化。计算量氢被吸收后，滤除催化剂，蒸发滤液。用水稀释残余物，将全部溶液用NaOH(aq)碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤及蒸发。将残余物与甲苯(3X)共蒸发，产出52.9g(100％)5-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑(中间体12)。
用相似方法也可以制备：
1-[2-(2-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(中间体49)。实施例5
将21.95g4-氯羰基-1-哌啶羧酸乙酯逐滴加到10.1g中间体(10)，12g N.N-二乙基乙胺和150ml乙腈的冷却的混合物(冰浴)中，保持温度在20℃以下。在室温搅拌2小时后，再在回流温度搅拌4小时，并逐滴加入10ml NaOH。将全部溶液回流1/2小时，冷却并蒸发。将残余物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发，产出22g(100％)4-[[1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体13)。用相似方法也可以制备：4-[[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体14)，1-乙酰基-4-[[1-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]哌啶(中间体15)，4-[[5-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体16)，4-[[1-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体17)，4-[[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体18)，和4-[[1-[2-(2-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体40)。(b)将4.4g中间体(13)和120ml 12N盐酸的混合物在回流温度搅拌72小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中，用NaOH碱化，用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发。将残余物用柱色谱(硅胶； CH2Cl2/CH3(OH)90∶10)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，产出2.63g(83.9％)[1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮(中间体19)。用相似方法也可以制备：[1-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氢氯化物(中间体20)，[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮(中间体21)，和[1-[2-(2-甲基苯基)乙基]-H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氢溴化物；mp.268.1℃(中间体41)。(C)将130g中间体(16)和1000ml48％氢溴酸的混合物在80℃搅拌24小时。蒸发反应混合物，将残余物从2-丙醇中重结晶。冷却后，滤除沉淀并于燥，产出124.2g(95.6％)[5-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氢溴化物(中间体22)。用相似方法也可以制备：[1-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑2-基](4-哌啶基)甲酮二氢溴化物(中间体23)和[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氢溴化物半水合物(中间体24)实施例6将5.24g中间体(24)，2g聚甲醛，3g乙酸钾，2ml4％噻吩的甲醇溶液和150ml甲醇的混合物在常压和室温下，在2g 5％铂-活性炭催化剂的存在下进行氢化。计算量氢被吸收后，滤除催化剂，并蒸发滤液。将残余物溶解在水中，并将全部溶液用K2CO3碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发，产出3.2g(85.0％)[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体25)。用相似方法也可以制备：[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体26)和[1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体27)。实施例7(a)将3.16g1H-3-苯并吖庚因-2-胺，4.17g2，2-二甲氧基乙胺和50ml甲醇的混合物在回流温度下搅拌16小时。蒸发反应混合物，将残余物用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在己烷中搅拌。滤除沉淀，产出4.9g(100％)N-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-3-苯并吖庚因-2-胺(中间体28)。b)将4.99中间体(28)，70ml乙酸和9ml 36％盐酸的混合物在70℃搅拌18小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中。将全部溶液用NaOH(aq.)碱化，并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发，将残余物用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物用活性炭在1，1′-氧代双乙烷中处理。过滤全部溶液并蒸发滤液。将残余物用己烷研制。滤出产物，并干燥，产出1.04g(28.5％)的11H咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；mp.85.5℃(中间体29)。c)将5g中间体(29)，20g二氧化锰和150ml三氯甲烷的混合物在回流温度下搅拌50小时。用硅藻土过滤全部溶液，再加入20g二氧化锰，继续回流48小时(2X)。过滤反应混合物，蒸发滤液。将残余物用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，并用1，1′-氧代双乙烷研制残余物，然后在乙腈中煮沸。冷却后，将产物滤出并干燥，产出2.61g(53.2％)11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11酮；mp.218.9℃(中间体30)。d)将10ml四氢呋喃和1.24g镁的混合物在氮气氛下搅拌。加入1g碘晶体并逐滴加入1.2g溴乙烷，在回流温度下加入6.7g4-氯-1-甲基哌啶的25ml四氢呋喃溶液。回流1小时后，将反应混合物冷却(0℃)。然后加入25ml四氢呋喃并分批加入9.8份中间体(30)，保持温度在10℃以下。将整个溶液在室温下搅拌1小时。并用NH4Cl(aq)分解。用三氯甲烷萃取产物，并将萃取液干燥，过滤及蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发第二部分洗脱液，将在第2部分中的残余物从乙腈中重结晶，产出4.67份(32.2％)11-(1-甲基-4-哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-醇；mp.155.2℃(中间体31)。实施例8用下列实施例10(C)和(D)的方法，将2-苯基-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-酮转化为11-(1-甲基-4-哌啶基)-2-苯基-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-醇；mp.239.8℃(中间体32)。将6g中间体(32)和300ml甲醇的混合物在常压和室温下，在3g10％钯-活性炭催化剂的存在下进行氢化。当计算量氢被吸收之后，滤除催化剂并蒸发滤液。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，并将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出3.2g(53.5％)6，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶基)-2-苯基-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-醇；mp.225.3℃(中间体33)。实施例9a)将41.2g甲磺酰氯滴加到46.2g3-氟苯基乙醇，40ml N，N-二乙基乙胺和500ml二氯甲烷的冷却(0℃)的混合物中，保持温度在5℃以下。在室温搅拌18小时后，用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发，产出81g(100％)2-(3-氟苯基)乙醇甲磺酸酯(酯)(中间体34)。b)将72g中间体(34)，45g1H-咪唑，55.5g碳酸钾和1000ml四氢呋喃的混合物在回流温度下搅拌一周。用硅藻土过滤反应混合物，并蒸发滤液。将残余物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤和蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并蒸馏(53.2Pa，130℃)残余物，产出37.8份(60.2％)1-[2-(3-氟苯基)乙基)-1H-咪唑(中间体35)。c)在氮气氛下，将22ml丁基锂滴加到5.5g2-甲基-N-(1-甲基乙基)乙胺和100ml四氢呋喃的冷却(-70℃)的混合物中，在-40℃搅拌15分钟后，在-70℃加入9.5g中间体(35)。在-70℃继续搅拌1小时，然后加入9.4g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯。将整个溶液在室温搅拌18小时，用水分解并蒸发。将残余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤和蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH80∶20)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，产出8g(50.7％)[1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中间体36)。实施例10a)将42ml 2.5M的丁基锂的己烷溶液分批加到搅拌着的，冷却的(-70℃)18.8gN-(1-甲基乙基)-2-丙胺的200ml四氢呋喃(在氮气氛下)的混合物中。将混合物升温至-40℃，并在此温度搅拌15分钟。再将混合物冷却至-70℃，并在此温度滴加入17g1-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑的四氢呋喃溶液。继续搅拌1小时，并加入18.8g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯的200ml四氢呋喃溶液，在-70℃搅拌1小时后，再在室温搅拌1小时。用水分解混合物，用HCl酸化并蒸发。将残余物溶解在水中，用碳酸钾碱化，用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。将萃取液干燥，过滤和蒸发。在硅酸上(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集纯净馏分，并蒸发洗脱液，将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出2.75g(1H-咪唑-2-基)(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(12.9％)；mp.143.6℃(中间体42)。b)将13.2g50％氢化钠矿物油分散体逐滴加到200ml N.N-二甲基甲酰胺中，然后在氮气氛下加入48.3g中间体(42)，同时搅拌。在室温下搅拌1.5小时后，将65g 2-氟苯乙醇甲磺酰酯(酯)的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加到反应混合物中。将反应混合物在60℃搅拌18小时，冷却并用水分解。用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解在水中，用盐酸酸化，用2，2′-氧代双丙烷洗涤两次，用碳酸钾处理，再用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发。将残余物在乙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐并干燥，产出61.9g(50.6％)[1-〔2-(2-氟苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)；mp.131.7℃(中间体43)。实施例11在氮气流下，将22.3g4′-甲基-(1，1′-联苯)-2-羧酸甲酯溶解在900ml四氯甲烷中。然后加入17.8g1-溴-2，5-吡咯烷二酮和催化量的过氧化二苯甲酰。在回流温度和氮气氛下搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却并过滤。蒸发滤液，产出＞30g(100％)4′-(溴甲基)[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯，为粗残余物(中间体44)。实施例12a)将68g1H-咪唑的100ml甲醇溶液加到新制备的甲醇钠溶液中(其制备用通常方法，从23g钠和350ml甲醇开始)。蒸发溶剂，将残余物溶解在320mlN，N-二甲基甲酰胺中。直到温度升至125℃再除去溶剂。冷却至30℃后，将185g(2-溴乙基)苯加到残余物中，将整个溶液搅拌过液。用1500ml水和230ml苯稀释反应混合物。分离水相，用苯萃取两次。合并有机相，用750ml4N盐酸处理，然后碱化。用苯萃取产物。将萃取液干燥，过滤和蒸发。真空蒸馏油状残余物，产出55g 1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑；bp.140-145℃在23.3pa(中间体45)。b)将34.5g中间体(45)和200ml 37％甲醛水溶液的混合物搅拌并回流48小时。蒸发后，将残余物溶解在水中，用稀的氢氧化铵溶液处理，同时冷却。将整个溶液搅拌30分钟并用甲苯萃取。将萃取液干燥，过滤和蒸发。用柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2，2′-氧代双丙烷中搅拌。滤出沉淀产物，真空干燥，产出29.9g(73.8％)1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-甲醇；mp.75.4℃(中间体46)。c)将49中间体(46)分批加到50ml亚硫酰氯中。将反应混合物搅拌并回流30分钟。蒸发反应混合物，将残余物在2，2′-氧代双丙烷中搅拌。滤出沉淀产物，并干燥，产出4.61g(89.6％)2-(氯甲基)-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑单盐酸化物；mp.240.2℃(中间体47)。d)将19.6g中间体47，59g氯化铝和25.5g氯化钠的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，并用氢氧化钠处理。用甲苯萃取产物。将萃取液干燥，过滤和蒸发，产出13.1g(93.5％)6，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚困(中间体48)。B、最终化合物的制备实施例13将2.5g中间体(26)和10ml三氟甲磺酸的混合物在110℃，氮气下搅拌72小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，将整个溶液用NaOH(aq)碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤和蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出0.95g(40.4％)8-氯-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因；mp.186.6℃(化合物3.10)。实施例14将2g中间体(27)和10ml甲磺酸的混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，将整个溶液用NaOH(aq)碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤和蒸发，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙酮中转化为(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。滤出该盐，并干燥产出1g(30.8％)6，11-二氢-8-甲氧基-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.190.3℃(化合物3.01)。实施例15将8g中间体(36)，24g氯化铝和10.3g氯化钠的混合物在140℃搅拌直至全部熔化。继续在120℃搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，并将整个溶液用NaOH(aq.)碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，将残余物在2，2′-氧代双丙烷中研制，并从4-甲基-2-戊酮中重结晶。滤出产物并干燥，产出0.58g(10.8％)8-氟-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；mp.152.4℃(化合物3.15)。实施例16将3.5g中间体(5)和10m1三氟甲磺酸的混合物在110℃搅拌18小时，将反应混合物倒入冰水中，将整个溶液用NaOH(aq.)碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发将残余物在乙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。将该盐从乙醇中重结晶，产出0.8g(13.3％)6，11-二氢-11-(4-哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.220.2℃(化合物5.01)。实施例17将2.2g中间体(33)，10ml硫酸和10ml甲磺酸在70℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，将整个溶液用NaOH(aq.)碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤和蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出0.73g(34.2％)6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-2-苯基-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；mp.171.5℃(化合物4.01)。实施例18将14.7g中间体(31)和150ml乙酸酐的混合物在回流温度搅拌2小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中。将整个溶液用NaOH(aq.)碱化，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发第一部分洗脱液，将残余物溶解在1，1′-氧代双乙烷中。过滤整个溶液，滤液用活性炭处理。过滤后，蒸发溶液，将残余物用2，2′-氧代双丙烷研制。滤出产物并干燥，产出1.6g(11.5％)产物。也蒸发第二部分洗脱液，将残余物溶解在1.1′-氧代双乙烷中。过滤整个溶液，滤液与第一部分2.2′-氧代双丙烷滤液合并并蒸发，又产出8.2g(59.1％)产物，总产量9.8g(70.6％)11-(1-甲基-4亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；mp.135.8℃(化合物6.01)。实施例19将12.5g氯甲酸乙酯滴加到搅拌和回流着的7.2g化合物(3.10)，4.6gN，N-二乙基乙胺和200ml甲苯的混合物中。回流1小时后，接着冷却，将反应混合物用水稀释。用K2CO3将整个溶液碱化，然后用甲苯萃取。将萃取液干燥，过滤和蒸发，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，将残余物在1，1′-氧代双乙烷中搅拌。滤出产物并干燥，产出6.62g(77.4％)4-(8-氯-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶-羧酸乙酯；mp.140.3℃(化合物3.11)。实施例20a)将2.5g化合物(1.03)和50ml40％甲醛的混合物在回流温度搅拌1周。蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中。将整个溶液用NH4OH碱化，搅拌1/2小时并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发，用柱色谱(硅胶；使CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出0.45g(16.3％)4-[5，6-二氢-3-(羟甲基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基]-1-哌啶羧酸乙酯；mp.191.9℃(化合物4.11)。b)将20g化合物(1.03)和400ml40％甲醛的混合物在回流温度下搅拌2周。蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中。用NH4OH碱化后，用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发第三部分的洗脱液，产出4.1g(17.2％)4-[5，6-二氢-2，3-双(羟甲基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基]-1-哌啶羧酸乙酯(化合物4.18)。实施例21将13g化合物(1.03)，13g氢氧化钾和100ml2-丙醇的混合物在回流温度下搅拌6小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，将残余物在乙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。滤出该盐并干燥，产出3.52g(18.3％)6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)半水合物，mp.192.5℃(化合物1.04)实施例22将60g化合物(6.02)和500ml48％氢溴酸的混合物在回流温度下搅拌5小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中。用NaOH(aq.)碱化后，用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发，用柱色谱(硅胶， CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)纯化残余物，蒸发第一部分洗脱液，将残余物在乙醇中转化为二氢溴酸盐。滤出该盐并干燥，产出27.3g(37.7％)11-(4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因二氢溴酸盐半水合物；mp.246.9℃(化合物6.03)。实施例23将6.1g化合物(3.11)和100ml12N盐酸的混合物在回流温度搅拌18小时。蒸发反应混合物，将残余物在2-丙醇中煮沸。冷却后，滤出沉淀，并溶在水中。将整个溶液用NaOH(aq.)碱化，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发，将残余物在乙腈中煮沸。冷却后，滤出产物并干燥，产出2.9g(59.0％)8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；mp.197.1℃(化合物3.12)。实施例24将2.38g氯甲酸乙酯的20ml二氯甲烷溶液滴加到搅拌着及冷却的(冰浴)5.6g化合物(2.12)，50ml二氯甲烷和2.5gN，N-二乙基乙胺的混合物中。在室温下继续搅拌1小时。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在1，1′-氧代双乙烷中搅拌。滤出产物并干燥，产出2.85g(40.5％)4-(5，6-二氢-9-甲基-1H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯；mp.156.5℃(化合物2.13)。实施例25将1.79g3-(2-氯乙基)-2-噁唑烷酮，2.65g化合物(1.04)，1.3g碳酸钠，150ml4-甲基-2-戊酮和1g碘化钾的混合物在回流温度搅拌18小时。冷却后，用水稀释反应混合物。分离水相并用二氯甲烷萃取，合并有机相并干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在乙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。滤出该盐并干燥，产出3.4g(61.5％)3-[2-[4-[5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-2-噁唑烷酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)；mp.188.8℃(化合物1.20)。实施例26将2.3g6-(2-氯乙基)-7-甲基噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，2.65g化合物(1.04)，1.3g碳酸钠和100ml4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度搅拌24小时。冷却后，用水稀释反应混合物。用4-甲基-2-戊酮萃取产物，并将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从2-丙酮中结晶。滤出产物并干燥，产出1.89g(41.3％)6-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-3][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5N-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；mp.181.8℃(化合物1.13)。实施例27将0.83g氯乙腈，2.65g化合物(1.04)，1.1gN，N-二乙基乙胺和80mlN.N-二甲基乙酰胺的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发。将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出2.0g(65.7％)4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶乙腈；mp.220.4℃(化合物1.26)。实施例28将1.0g3-氯-2-甲基-1-丙烯，2.6g化合物(1.04)，1.6g碳酸钠和50mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物在50℃搅拌20小时。冷却后，加入100ml乙酸乙酯。将整个溶液用水(3X)洗涤，干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙醇中转化为(E)-2-丁烯-二酸盐(2∶3)。滤出该盐并干燥，产出2.8g(56.7％)6，1 1-二氢-11-[1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)；mp.179.5℃(化合物1.08)。实施例29将1.57g4-氯-2-甲基-2-丁烯(溶解在N，N-二甲基甲酰胺中)，2.65g化合物(1.04)，1.1g碳酸钠，0.01g碘化钾和100mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2C12/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶1；HPLC；Li chroprep RP18；0.5％CH3COONH4于水中/CH3OH/CH3CN40∶55∶5)将残余物纯化两次。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从2，2′-氧代双丙烷中结晶。滤出产物并干燥，产出0.25g(7.5％)6，11-二氢-11-[1-(3-甲基-2-丁烯基)-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因mp.127.2℃(化合物1.09)。实施例30将19g化合物(2.03)，6g氯乙腈，8gN，N-二乙基乙胺和100mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部份的洗脱液，并将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出4.15g(19.2％)4-(9-氟-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶乙腈；mp.198.3℃(化合物2.08)。实施例31将25.4g4-氯-2-甲基-丁烯(溶解在N，N-二甲基甲酰胺中)滴加到搅拌着的2.83g化合物(2.03)，2.12碳酸钠，50mlN.N-二甲基甲酰胺和1g碘化钾的混合物中。在室温下继续搅拌50小时。用水稀释反应混合物，并用4-甲基-2-戊酮萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙酮中转化为(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。滤出该盐并干燥，产出2.65g(45.4％)9-氟-6，11-二氢-11-[1-(3-甲基-2-丁烯基)-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.203.4℃(化合物2.04)。实施例32将1.5g3-溴-1-丙烯，2.65g化合物(1.04)，1.0g碳酸氢钠和100ml乙醇的混合物在回流温度搅拌5小时。蒸发反应混合物并将残余物溶解在水中。用4-甲基-2-戊酮萃取产物，并将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶0→90∶10∶1)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙酮中转化为(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。滤出该盐并在真空100℃干燥2小时。产出1.1g(20.5％)6，11-二氢-11-[1-(2-丙烯基)-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.160.8(化合物1.07)。实施例33将2.7g化合物(3.04)，1g聚甲醛，2ml4％噻吩甲醇溶液和150ml甲醇的混合物在常压和50℃，在1g10％钯一活性炭催化剂存在下进行氢化。当计算量氢被吸收后，滤除催化剂，并蒸发滤液，将残余物用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)纯化。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。滤出该盐并干燥，产出3.1g(59.0％)6，11-二氢-8-甲基-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.211.0℃(化合物3.05)。实施例34将2.7g化合物(5.01)，2g聚甲醛，2ml4％噻吩的甲醇溶液和150ml甲醇的混合物在常压和室温下，在2g5％铂一活性炭催化剂存在下进行氢化。当计算量氢被吸收后，滤除催化剂，并蒸发滤液。将残余物在二氯甲烷和NH4OH之间分配。分离水相，并用二氯甲烷再萃取。合并有机相，干燥，过滤并蒸发。将残余物从2，2′-氧代双丙烷和乙腈(2X)的混合物中结晶。滤出产物并干燥，产出0.76g(26.2％)6，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因半水合物；mp.117.8℃(化合物5.02)。实施例35将2.65g化合物(1.04)，20ml乙酸和15ml 2-丙酮的混合物在室温和氮气下搅拌2小时。分批加入1.5g四氢硼酸钠，并继续搅拌18小时。用水稀释反应混合物，并用15％NaOH碱化。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶1)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，并将残余物在2-丙酮中转化为(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。滤出该盐并干燥，产出2.5g(46.3％)6，11-二氢-11-[1-(1-甲基乙基)-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.183.6℃(化合物1.06)。实施例36将4g化合物(4.03)，2ml乙酸，3g乙酸钠和20ml37％甲醛的混合物在回流温度搅拌50小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中。将整个溶液用NaOH(aq)碱化，并用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发，并用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，并将残余物从乙腈和2，2′-氧代双丙烷的混合物中结晶。滤出产物并干燥，产出0.4g(9.2％)6，11-二氢-3-甲基-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-2-甲醇；mp.166.8℃(化合物4.21)。实施例37将1.6g(2-吡啶基)乙烯，2.7g化合物(5.01)和100ml1-丁醇的混合物在回流温度搅拌18小时。蒸发反应混合物，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶1)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，并将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出1.7g(45.6％)6，11-二氢-11-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因；mp.170.3℃(化合物5.04)。实施例38在室温下将环氧乙烷气体鼓入搅拌着的32g化合物(1.04)和300ml甲醇的混合物中1小时。在室温下搅拌3小时后，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶0→90∶10∶5)纯化混合物。蒸发所需部分洗脱液，并将残余物在乙腈中转化为(Z)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐并干燥，产出15g(23.1％)4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-亚基]-1-哌啶乙醇(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.145.7℃(化合物1.30)。实施例39将9.6g化合物(4.08)的300ml甲醇的/NH3溶液在3g阮内镍催化剂存在下进行氢化。反应完成后，滤除催化剂，蒸发滤液，产出12.5g(100％)4-(5，6-二氢-3-甲基-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶乙胺(化合物4.09)。实施例40在氮气下，将0.57g氢化铝锂分批加入到100ml四氢呋喃中。逐滴加入2.3g化合物(1.26)的四氢呋喃溶液，并将反应混合物在回流温度下搅拌3小时。用2ml水，2ml15％NaOH溶液分解混合物。用硅藻土过滤混合物，蒸发滤液，产出2.3g(97.5％)4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶乙胺(化合物5.07)。实施例41在氮气和室温下，将3.1g化合物(1.30)的N.N二甲基乙酰胺溶液滴加到0.7g50％氢化钠分散体和200mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物中。搅拌1小时后，加人1.1g2-氯嘧啶，并将整个溶液在室温下搅拌16小时。用水分解反应混合物，并用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH2OH90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，将残余物在2-丙酮中转化为(Z)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐并干燥，产出1.4g(22.6％)6，11-二氢-1 1-[1-[2-(2-嘧啶氧基)乙基]-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3 ]-苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.172.6℃(化合物1.31)。实施例42将3.3g2-氯嘧啶，3.2g化合物(4.0g)，1.26g碳酸氢钠和200ml乙醇的混合物在回流温度搅拌18小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5→90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出2.56g(63.9％)N-[2-[4-(5，6-二氢-3-甲基-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-2-嘧啶胺；mp.171.3℃(化合物4.10)。实施例43将2.0g5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺，3.42g化合物(1.27)，1.2g碳酸钠，0.01g碘化钾和200mlN.N-二甲基乙酰胺的混合物在120℃搅拌4小时。蒸发反应混合物，并将残余物在二氯甲烷中搅拌。将有机相干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶1→90∶7∶3)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从乙腈和乙醇的混合物中结晶。滤出产物并干燥，产出1.62g(36.2％)N2-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2，5-二胺；mp.251.4℃(化合物1.33)。实施例44将2.4g碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓分批加到搅拌着的1.1g3-呋喃甲酸，1.9gN，N-二乙基乙胺和200ml二氯甲烷的混合物中。在室温搅拌1小时后，逐滴加入2.9份化合物(1.27)的二氯甲烷溶液。完成后，将反应混合物在室温搅拌18小时。用K2CO3(aq)碱化反应混合物，并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH94∶6→90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙酮中转化为(Z)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐并干燥，产出1.88g(31.5％)N-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]-乙基]-3-呋喃甲酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.202.9℃(化合物1.35)。实施例45将0.6g异氰酸甲烷，3.1g化合物(1.27)和100ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物，并将残余物从乙腈中结晶。滤出沉淀产物并干燥，产出2.0g(54.7％)N-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基]1-哌啶基]-乙基]-N′-甲基脲；mp.178.1℃(化合物1.36)。实施例46a)将10.8g化合物(1.27)的四氢呋喃溶液滴加到搅拌着和冷却的(-10℃)18g二硫化碳，7.22gN，N′-甲四基双[环己胺]和150ml四氢呋喃的混合物中。在室温搅拌1小时后，蒸发反应混合物，产出12g(97.5％)6，11-二氢-11-[1-(2-异硫氰基乙基)-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(化合物1.37)b)将2.7g3，4-吡啶二胺，8.8g化合物(1.37)和150ml四氢呋喃的混合物在回流温度搅拌18小时，产出11.5g(100％)N-(4-氨基-3-吡啶基)-N′-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]硫脲(化合物1.38)。c)将11.5g化合物(1.38)，7.6g氧化汞(II)，0.01g硫和150ml四氢呋喃的混合物回流5小时。将反应混合物用硅藻土进行热过滤.并蒸发滤液。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶5∶5)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，并将残余物在甲醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐并干燥，产出1.65g(14.4％)N-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶3)半水合物；mp.203.0℃(化合物1.39)。实施例47将1g气体甲胺鼓入100ml四氢呋喃中。加入3.5g化合物(1.37)的四氢呋喃溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发后，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶0→90∶10∶1)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，将残余物从2，2′-氧代丙烷中结晶。滤出结晶产物并干燥，产出0.9g(23.0％)N-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-N′-甲硫脲半水合物；mp.155.2℃(化合物1.40)。实施例48a)将7.6g化合物(1.30)和100ml亚硫酰氯的混合物在回流温度搅拌2小时。蒸发反应混合物，并将残余物在甲苯(2X)中搅拌。将所得残余物溶解在水中并用碳酸钠处理。用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙酮中转化为(Z)-2-丁烯二酸盐。滤出该盐并干燥，产出0.7g(5％)11-[1-(2-氯乙基)-4-亚哌啶基]-6，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)；mp.169.9℃(化合物1.41)。b)将2.8g1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，6.5g化合物(1.41)，8.3g碳酸钾和200ml2-丙酮的混合物在回流温度搅拌18小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分洗脱液，并将残余物溶解在甲苯中。用活性炭处理。将整个溶液热过滤，滤液允许冷却然后蒸发。将残余物在2-丙酮和乙醇中转化为环己烷氨基磺酸盐。滤出该盐并干燥，产出1.6g(10.5％)6，11-二氢-11-[1-[2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]乙基]-4-亚哌啶基]-5H咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因环己烷氨基磺酸盐(1∶2)；mp.265.4℃(分解)(化合物1.42)。实施例49a)将9.6gN-(2，2′-二甲氧基乙基)-N′-甲基亚氨基(carbamimido)硫代甲酸甲酯氢碘化物，9.3g化合物(1.27)和200ml2-丙醇的混合物在回流温度搅拌18小时。蒸发反应混合物，产出17.4g(100％)N-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-N′-(2，2-二甲氧基乙基)-N″-甲基胍单氢碘化物(化合物1.43)。b)将9.3g化合物(1.43)和200ml盐酸溶液的混合物在室温搅拌18小时。用碳酸钾处理整个溶液，并用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱HPLC(硅胶；CHCl3/CH3OH98∶2)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙酮和乙醇中转化为环己烷氨基磺酸盐。滤出该盐并干燥，产出0.71g(3％)4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-哌啶-乙胺环己烷氨基磺酸盐(1∶3)二水合物；mp.153.9℃(化合物1.44)。实施例50将1.42g2-巯基-4-嘧啶酮，3.1g化合物(1.27)和1mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物在140℃搅拌4小时。冷却后，用柱色谱(硅胶；CHCl3/CH3OH95∶5)纯化混合物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙酮中转化为盐酸化物盐。滤出该盐并真空干燥，产出1.8g(32.9％)2-[[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]氨基]-4(1H)-嘧啶酮三盐酸化物二水合物，mp.234.8℃(化合物1.45)实施例51将1g化合物(4.11)，5g氧化锰(IV)和100ml三氯甲烷的混合物在回流温度搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土进行热过滤。蒸发后，用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从1，1-氧代双乙烷中结晶。滤出产物并干燥，产出0.48g(48.6％)4-(3-甲酰-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯；mp.138.2℃(化合物4.15)。实施例52将13.7gAgNO3的50ml水溶液滴加到搅拌着的9.7g化合物(4.15)的100ml水溶液中，然后加入13.3g氢氧化钾的50ml水溶液。搅拌18小时后，过滤反应混合物，并用盐酸酸化滤液。蒸发后，将残余物在甲醇中搅拌，滤除沉淀并蒸发滤液，用柱色谱(硅胶；NH4OAC/H2O/CH3OH55∶0.5∶45)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在2-丙酮和活性炭中搅拌。滤除沉淀并蒸发滤液。将残余物从2，2′-氧代双丙烷中结晶，然后从乙腈中结晶。滤出产物并干燥，产出0.3g(3％)11-[1-(乙氧羰基)-4-亚哌啶基]-6，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-羧酸；mp.182.2℃(化合物4.17)。实施例53将1.6g溴的20ml乙酸的溶液滴加到搅拌着的2.93g化合物(403)，1.3g乙酸钠和30ml乙酸的混合物中。在30℃搅拌1小时后，蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中。用氢氧化钠处理水溶液，并用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶：CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶8∶2)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在乙腈中煮沸。冷却后，滤出沉淀产物并干燥，产出0.96g(25.8％)2-溴-6，11-二氢-3-甲基-11-(1-甲基4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；mp.116.0℃(化合物4.22)。实施例54a)将6.1g6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醛和5.3g丙二酸单乙酯的1ml哌啶和50ml吡啶的混合物搅拌并回流4小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取产物，干燥、过滤并蒸发，产出13g(100％)3-[5，6-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-基]2-丙烯酸乙酯(化合物4.27)。b)将1.12g氢氧化钾的40ml水溶液滴加到搅拌着的13g(化合物4.27)的20ml四氢呋喃溶液中。将混合物搅拌过夜，用HCl酸化并蒸发。用HPLCLichroprep1825μm(洗脱液：NH4OAC/H2O/CH3CN0.5/89.5/10H2O/CH3CN90/10)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物在500ml2-丙酮中搅拌，用活性炭脱色，用硅藻土过滤。蒸发滤液并将残余物在1，1′-氧代双乙烷中搅拌。滤出产物并干燥，产出0.9g(11.9％)(E)-3-[5，6-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-基]-2-丙烯酸乙酯一倍半水合物；mp.207.3℃(化合物4.28)。实施例55a)将2.64g2.5-二甲氧基四氢呋喃，3.1g化合物(1.27)，30ml水和10ml乙酸的混合物在50℃搅拌1.5小时。用NaOH(aq)碱化混合物，并用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从乙腈中结晶，产出1.17g(33％)6，11-二氢-11-[1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4-亚哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；mp.165.5℃(化合物1.55)。b)将5.9g磷酰氯滴加到60mlN.N-二甲基甲酰胺中。在室温搅拌30分钟后，加入13.7g化合物(1.55)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并在室温继续搅拌1小时。将反应混合物倒入冰、水和碳酸钾的混合物中，并用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH96∶4)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从乙腈中结晶，产出6.4g(43％)1-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-1H-吡咯-2-甲醛；mp.158.5℃(化合物1.56)。c)将1.1g四氢硼酸钠在15分钟内分批加入冷却的(冰浴)4.4g化合物(1.56)和100ml甲醇的混合物中。在室温搅拌1小时后，蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取产物，并将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH97∶3到93∶7)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从乙腈中结晶，产出2.74g(62％)1-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-1H-吡咯-2-甲醇；mp.47.4℃(化合物1.57)。实施例56a)将4.3g化合物(1.27)，5.2g2，5-二乙氧基-四氢呋喃-2-甲酸乙酯和100ml乙酸的混合物在80℃搅拌2小时。蒸发混合物，并将残余物溶解在水中。用碳酸钾碱化整个溶液，并用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH96∶4→90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从乙腈中结晶，产出4.3g(70％)1-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；mp.158.5℃(化合物1.58)。b)将3.2g化合物(1.58)，40ml氢氧化钠(1N)，50ml四氢呋喃和100ml水的混合物在回流温度下搅拌48小时。蒸发反应混合物，并将残余物用二氯甲烷洗涤。用HCL(1N)中和整个溶液，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤并蒸发。将产物依次从2-丙酮和乙腈中结晶，产出1.60g(36％)1-[2-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]-1H-吡咯-2-甲酸半水合物；mp.166.2℃(化合物1.59)。实施例57将0.45g氢氧化钾的20ml水溶液滴加到3g化合物(3.23)和10ml四氢呋喃的混合物中。在室温搅拌过夜后，蒸发反应混合物，并将水相用二氯甲烷洗三次。水相用活性炭脱色，用硅藻土过滤并浓缩。用HCl中和水相直到PH＝7。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，产出1.26g(40％)4-(8-氟-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶丙酸二水合物；mp.136.1℃(化合物3.31)。实施例58将1.9g化合物(3.28)和50ml(48％)氢溴酸(aq)的混合物在回流温度搅拌2小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中，用碳酸钾碱化。用二氯甲烷萃取产物并将萃取液干燥，过滤和蒸发。用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/CH3OH94∶6→90∶10)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，将残合物在2-丙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)，产出1.15g(42％)4-[2-[4-(5，6-二氢-8-甲基-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]乙基]苯酚半乙醇化物半水合物(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)；mp.176.0℃(化合物3.30)。实施例59a)将4.3g化合物(4.16)，9g(97％)甲基(甲硫基)甲亚砜，50ml四氢呋和20ml40％氢氧化苄基三甲基铵的甲醇溶液的混合物在回流温度搅拌18小时，蒸发反应混合物，并将残余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发。将残余物与甲苯(2X)共蒸发，然后溶解在50ml甲醇中。在冰上冷却该溶液，并鼓入气体氯化氢1/2小时。搅拌过夜后，蒸发整个溶液。将残余物溶解在水中。用碳酸钾碱化。用二氯甲烷萃取产物，进一步用柱色谱(硅胶；CH2Cl2/C2H5OH(NH3)97∶3)纯化残余物。蒸发所需部分，产出3.15g(29.9％)[5，6-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-基]乙酸甲酯(化合物4.30)。b)将0.56g氢氧化钾的20ml水溶液滴加到搅拌着的3.15g化合物(4.30)和10ml四氢呋喃的混合物中。继续搅拌过夜。蒸发有机溶剂，将保留的水相顺序用二氯甲烷(3X)洗涤，并与活性炭搅拌。过滤后，浓缩整个溶液，然后中和至PH为7。滤出产物并用柱色谱(RP18；CH3COON4(水中0.5％)/CH3CN90∶10纯化。蒸发所需部分的洗脱液，并将残余物从乙腈中重结晶，产出1.39g(45.9％)[5，6-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-基]乙酸(化合物4.31)。
所有列于表1-7的化合物根据实施例号栏所示的实施例13-59所述的方法制备。
表1
Figure A9610611600801
Figure A9610611600821
Figure A9610611600831
*：2-丁烯二酸盐**：环已烷氨基磺酸盐表2
Figure A9610611600841
Figure A9610611600851
*：2-丁烯二酸盐表3
Figure A9610611600852
Figure A9610611600853
Figure A9610611600871
表4
Figure A9610611600881
化合物号 实施例号     L-  R2       R3     R4 物理数据
4.234.244.254.264.274.284.294.304.31 5251363654a54b5259a59b CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3- HFFFHHFHH -COOH-CHO-CH2OH-CH2OH-CH＝CH-COOC2H5-CH＝CH-COOH-COOH-CH2-COOCH3-CH2-COOH HHH-CH2OHHHHHH mp.241.3℃mp.176.5℃mp.181.5℃mp.220.0℃-(E)/3/2H2Omp.207.3℃-1/2H2Omp.261.6℃-
*＝2-丁烯二酸盐表5
Figure A9610611600891
Figure A9610611600901
*＝2-丁烯二酸盐表6
Figure A9610611600902
Figure A9610611600903
表7 C、组合物实施例
根据本发明，下列制剂作为常用药物组合物的例子，以适当单位剂量形式对于热血动物周身或局部给药。
用于这些实施例的″活性成分″(A、I、)为有关式(I)化合物或式(VII)化合物其中Q代表(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷基羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基，及其药学上可接受的酸加成盐或其立体化学异构体形式。实施例60；口服滴剂
将500gA.I.在60-80℃溶解在0.5l 2-羟基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750g糖精钠的2.5l纯水溶液，并在搅拌的同时，加入2.5l可可香料和适量聚乙二醇，至体积为50l，得到含有10mg/mlA。I.的口服滴剂溶液。将所得溶液注入适当的容器中。实施例61：口服液
将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4l沸腾的纯化水中。首先在3l该溶液中溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20gA.I.。将后面溶液与前面溶液的剩余部分合并，再加入12l 1，2，3，-丙三醇和3l 70％山梨醇。将40g糖精钠溶解在0.5l水中，并加入2ml覆盆子和2ml鹅莓香精。将后面的溶液与前面溶液合并，再加入适量水至体积20l得到含有每茶匙(5ml)5mgA.I.的口服液。将所得溶液注入适当的容器中。实施例62：胶囊
将20g A.I.，6g十二烷基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅和1.2g硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。将所得混合物分别装入1000个适当硬度的胶囊中，每个含有20mg A.I.。实施例63：糖衣片
片心的制备
将100g A.I.，570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90_))的约200ml水溶液润湿。将湿粉末混合物过筛，干燥再筛，然后加入100g微晶纤维素(Avicel_)和15g氢化植物油(Sterotex_)将其全部充分混合并压制成片，得到10,000片，每片含10mg活性成分。
包衣
将5g乙基纤维素(Eth ocel22cps_)的150ml二氯甲烷溶液加到10g甲基纤维素(Methocel60HG_)的75ml变性乙醇溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3，-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶在75ml二氯甲烷中。将后来的溶液加到前面的溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色悬浮液(OpasprayK-1-2109_)，并将整个溶液匀浆。用包衣装置将片心用上述所得混合物进行包衣。实施例64：注射液
将1.8g4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在约0.5升煮沸的注射用水中。冷却至约50℃之后，搅拌的同时加入4g乳酸0.05g丙二醇和4gA.I.。将溶液冷却至室温，并补充注射用水直至1l体积，得到每ml含4mg A.I.的溶液。用过滤(U.S.P.XVII p.811)将溶液进行灭菌处理，并注入灭菌容器中。实施例65：栓剂
将3gA.I.溶解在3g2，3-二羟基丁二酸的25ml聚乙二醇400的溶液中。将12g表面活性剂(SPAN_)和适量甘油三酯(Witepsol555_)加至300g一起熔化。将后面的混合物与前面的溶液充分混合。将所得混合物在温度为37-38℃时注入栓模子中，制成每个含有30mgA.I.的100个栓剂。

Claims (5)

1、一种药物组合物的制备方法，它包括将作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐或其立体化学异构体和一种药学上可接受的载体充分混合，式(I)为：其中每条虚线各自代表任意键；R1代表氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2代表氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3代表氢，C1-4烷基，被羧基或C1-4烷氧羰基取代的乙烯基，被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，羟基C1-4烷基，甲酰基或羧基；R4代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，苯基或卤素；R5代表氢，C1-4烷基或卤素；L代表氢；C1-6烷基；被一个选自羟基，卤素，C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰氨基，C1-4烷氨羰基，C1-4烷氨羰氨基，C1-4烷氨硫代羰氨基，芳基，芳氧基和芳羰基的取代基取代的C1-6烷基；被羟基和芳氧基两者取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；被芳基取代的C3-6链烯基；其中每个芳基指苯基或取代苯基，其取代基有卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨羰基或被C1-4烷氧羰基或羧基取代的苯基；或L代表下式基
-AlK-Y-Het1    (a-1)，
-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或
-Alk-Het3      (a-3)；其中Alk代表C1-4链烷双基；Y代表O，S或NH；Het1，Het2，和Het3各自代表被一个或两个C1-4烷基取代基任意取代的呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基或咪唑基；被甲酰基，羟基C1-4烷基，羧基，C1-4烷氧羰基或一个或两个C1-4烷基取代基任意取代的吡咯基或吡唑基；被氨基或C1-4烷基任意取代的噻二唑基或噁二唑基；各自被C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基羟基或卤素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基；和
Het3也可以代表被C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基，2-氧-3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或下式基团：其中
R6代表氢或C1-4烷基；且
A-Z代表-S-CH＝CH-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-N(C3)-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-。条件是排除6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因。
2、根据权利要求1的方法，其中所用的作为活性成分的化合物中的L是C1-4烷基或被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基。
3、根据权利要求1的方法，其中所用的作为活性成分的化合物中的R3代表氢，C1-4烷基，甲酰基，羟基C1-4烷基或羧基；R4代表氢，卤素或羟基C1-4烷基；且L代表氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰氨基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，丙烯基或L是式(a-1)，(a-2)或(a-3)基，其中Het1，Het2和Het3各自代表每一个任意被C1-4烷基取代的呋喃基，噁唑基或噻唑基；被氨基任意取代的噻二唑基；各自被羟基任意取代的吡啶基或嘧啶基；咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基；及Het3也可以代表式(b-2)基。
4、根据权利要求3的方法，其中所用的作为活性成分的化合物中的R1代表氢或卤素，R2代表氢，卤素或C1-4烷氧基；且L代表氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基或式(a-1)基，其中Y代表NH。
5、根据权利要求1的方法，其中所用的作为活性成分的化合物选自：5，6-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；9-氟-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇；8-氟-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并(2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醛；6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲酸；7-氟-6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因；及4-(8-氟-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶-丙酸二水合物。
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