HU221016B1 - Imidazo[2,1-b][3]benzazepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és intermedierek - Google Patents

Description

A leírás terjedelme 50 oldal (ezen belül 13 lap ábra)

HU 221 016 Bl hetnek, valamint pirrolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, valamint pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il-csoport vagy (b-1) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

A-Z jelentése -S-CH=CH-,

-S-CH₂-CH₂-, -S-CH₂-CH₂-CH_z-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)-C(CH₃=CH- vagy

-CH=C(CH₃)-O- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület 6,11-dihidro-l l-(4-píperidinilidén)-5Himidazo[2,1 -b] [3]benzazepintől eltérő.

A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és a vegyületek előállítására, azok intermedieqeire.

A találmány szerinti vegyületek allergiaellenes hatásúak.

A találmány új imidazo[2,l-b][3]benzazepin-származékokra, ezeket tartalmazó készítményekre és ezek előállítására vonatkozik.

A WO 88/03138 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés benzo[5,6]cikloheptapiridin-származékokat ismertet, amelyek allergiaellenes és gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A 0 339 978 számú európai közrebocsátási irat (benzo- vagy piridojciklohepta heterociklusos származékokat ismertet, amelyek PAF antagonistaként, hisztamingátló- és/vagy gyulladásgátló szerként alkalmazhatók.

A WO 92/06981 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés 6,11-dihidro-l l-(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint és 1-acetil-4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[l,2-b][3]benzazepinll-ilidén)-piperidint ismertet, amely utóbbi PAF antagonistaként alkalmazható.

A J. Med. Chem. 26, 974-980 (1983) l-metil-4-piperidinilidén-9-szubsztituált pirrolo[2,l-b][3]benzazepin-származékokat ismertet, amelyek neuroleptikus hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetükben eltérnek a technika állásából ismert vegyületektől, mivel a központi 7 tagú gyűrű egy kondenzált imidazolgyűrű nitrogénjét tartalmazza. Az új vegyületek értékes allergiaellenes hatással rendelkeznek.

A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű imidazo [2,1 -b] [3jbenzazepin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonalak jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés, azzal a megszorítással, hogy amennyiben a piperidingyűrű és a héttagú gyűrű között egyszeres kötés van, akkor a héttagú gyűrűben lévő kötés is egyszeres kötés,

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy

-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-aminotiokarbonil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, feniloxi-csoporttal vagy fenil-karbonil-csoporttal monoszubsztituálva, vagy hidroxilcsoporttal és feniloxi-csoporttal diszubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxikarbonil-fenil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-fenil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

L jelentése (a-l), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehetnek, valamint pirrolilcsoport, amely adott esetben formilcsoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil2

HU 221 016 Bl oxi-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinilcsoport, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-1) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

A-Z jelentése -S-CH=CH-,

-S-CH₂-CH₂- -s-ch₂-ch₂-ch₂-N(CH₃)-C(CH₃=CH- vagy -CH=C(CH₃)-O- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület 6,11-dihidro-l l-(4-piperidinilidén)-5Himidazo[2,1 -b] [3]benzazepintől eltérő.

A fenti értelmezésben a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, 1-metil-etil-csoport, butilcsoport, 1-metil-propil-csoport, 2-metil-propil-csoport és 1,1-dimetil-etil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet valamely fent említett 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó magasabb homológ tagjai, ez utóbbiakra példaként említhető a pentilcsoport és hexilcsoport. A 3-6 szénatomos alkenilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoport, amely 3-6 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a 2-propenilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-metil-2-propenil-csoport, 2-pentenilcsoport, 3-pentenilcsoport, 3,3-dimetil-2-propenil-csoport és hexenilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport kétértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metiléncsoport, 1,1-etán-diil-csoport, 1,2-etán-diilcsoport, 1,3-propán-diil-csoport és 1,4-bután-diilcsoport.

A farmakológiailag alkalmazható addíciós só lehet bármely, nem toxikus, terápiásán hatékony addíciós só. A bázikus (I) általános képletű vegyületek a megfelelő terápiásán hatékony, nem toxikus, savaddíciós sókká alakíthatók, amelyhez a szabad bázis formájában lévő vegyületet megfelelő mennyiségű savval reagáltatjuk a szokásos módon. Savként alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, valamint kénsav, salétromsav és foszforsav, továbbá szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-propánsav, etán-disav, propán-disav, bután-disav, (Z)-2-butén-disav, (E)-2-butén-disav, 2-hidroxi-bután-disav, 2,3-dihidroxi-bután-disav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4metil-benzolszulfonsav, ciklohexán-szulfámsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxi-benzoesav.

A savas (I) általános képletű vegyületek hasonló módon a megfelelő, terápiásán hatékony, nem toxikus bázisaddíciós sóvá alakíthatók. A bázisaddíciós sókra példaként említhető a nátriumsó, káliumsó vagy kalciumsó, valamint a farmakológiailag alkalmazható aminokkal képzett sók. Az ilyen aminokra példaként említhető az ammónia, alkil-amin, benzatin, N-metil-D-glükamin, hidrabamin, valamint aminosavak, például arginin és lizin. A „farmakológiailag alkalmazható addíciós só” kifejezés kiteljed az (I) általános képletű vegyületek szolvátjaira, így a hidrátokra és alkoholátokra is.

A „sztereokémiái izomerfonnák” kifejezés a lehetséges különböző izomerekre, valamint konformációs formákra vonatkozik. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vegyület kémiai képlete az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomerforma elegyét jelenti, amely elegy tartalmazza az alap molekulaszerkezet összes diasztereomeijét, enantiomerjét és/vagy konformeijét. Az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomerformái akár tiszta formában, akár keverék formájában az oltalmi körhöz tartoznak.

A találmány szerinti vegyületek néhány képviselője különböző tautomer formában fordulhat elő, és ezért az összes lehetséges tautomer forma az oltalmi körhöz tartozik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szaggatott vonalak jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés, azzal a megszorítással, hogy amennyiben a piperidingyűrű és a héttagú gyűrű között egyszeres kötés van, akkor a héttagú gyűrűben lévő kötés is egyszeres kötés,

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport, vagy hidroxi-karbonil-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,

R⁵ jelentése hidrogénatom,

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-aminocsoporttal, fenilcsoporttal vagy fenil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

HU 221 016 Bl

Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése furanilcsoport, pirrolilcsopoTt, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2il-csoport, és

Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinilcsoport, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-1) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

A-Z jelentése -S-CH=CH-,

-S-CH₂-CH₂-,

-S-CH₂-CH₂-CH₂- vagy -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület 6,11-dihidro-l l-(4-piperidinilidén)-5Himidazo[2,l-b][3]benzazepintól eltérő.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a triciklikus rész központi gyűrűjében az adott esetben előforduló kémiai kötéstől mentesek.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy

1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport,

1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-amino-alkil-csoport, 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy propenilcsoport, valamint (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése furanilcsoport, oxazolilcsoport vagy tiazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

Hét³ jelentése továbbá (b-2) általános képletű csoport.

Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy

1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport,

L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport,

1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport vagy (a-1) általános képletű csoport, ahol Y jelentése -NH- képletű csoport.

Külön kiemeljük továbbá azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport vagy (a-1) általános képletű csoport, ahol

Hét¹ jelentése tiazolilcsoport vagy imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekre előnyös példaként megnevezhetők a következő vegyületek: 5,6-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin,

9-fluor-6,l 1-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin, ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-llH-imidazo[2,lb][3]benzazepin,

6,11-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-3-metanol,

8-fluor-6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin,

6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-3-karbaldehid,

6,11-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karbonsav,

7-fluor-6,l 1-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin és 4-(8-fluor-5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidin-propánsav-dihidrát, valamint ezek sztereoizomer formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal előállíthatok. Az (I) általános képlet és az előállítás során alkalmazott köztitermékek képletének egyszerűsítése érdekében az egyszeres vagy kettős kötéssel kapcsolódó imidazo[2,l-b][3]benzazepin-részt a továbbiakban T szimbólummal jelöljük.

A piperidinilcsoport és a triciklusos rész között egyes kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (II) általános képletű alkohol vagy egy (III) általános képletű keton ciklizálásával.

HU 221 016 Bl

A ciklizálás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) vagy (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő savval kezelve reakcióképes köztitermékké alakítjuk, amely (I) általános képletű vegyületté ciklizálódik. Savként alkalmazhatók például erős savak, előnyösen szupersavas rendszerek, így metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav/bór-trifluorid elegye, hidrogénfluorid/bór-trifluorid elegye, valamint Lewis-savak, így alumínium-klorid. Természetesen ezzel a reakcióval csak az olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol az L csoport az adott reakciókörülmények között stabil. Szupersavas rendszerek alkalmazása esetén az eljárást előnyösen az említett sav feleslegében valósítjuk meg, míg szilárd Lewis-sav, például alumíniumklorid alkalmazása esetén a kiindulási anyagot és a reagenst előnyösen további só, így nátrium-klorid jelenlétében egyesítjük. A ciklodehidratáló reakció megvalósítható például trimetil-szilil-jodid alkalmazásával a reakció szempontjából inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így triklór-metánban. Külön hangsúlyozzuk azt a tényt, hogy ez utóbbi reakció megvalósítható olyan (II) vagy (III) általános képletű kiindulási vegyületeken is, ahol L jelentése 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, amely esetben a ciklodehidratálás mellett a karbamátcsoport lehasadása is megtörténik, és így L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A továbbiakban a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, a terméket izoláljuk, és kívánt esetben tisztítjuk.

Alternatív módon, azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperidinilcsoport és az imidazo[2,l-b][3]benzazepin-rész között adott esetben előforduló kettős kötés jelen van, továbbiakban (I-a) általános képletű vegyületek, előállíthatok egy (V) általános képletű alkoholszármazék dehidratálásával.

A dehidratálást a szokásos dehidratálószerek alkalmazásával az ismert módon végezzük. Dehidratálószerként alkalmazhatók például savak, így kénsav, foszforsav, sósav, metánszulfonsav, karbonsavak, így ecetsav, trifluor-ecetsav és ezek elegyei; anhidridek, például ecetsavanhidrid, foszfor-pentoxid, és hasonlók, valamint más reagensek, például cink-klorid, tionil-klorid, bór-trifluorid-éterát, foszforil-klorid-piridin, kálium-biszulfát vagy kálium-hidroxid. Bizonyos esetekben a dehidratálási reakcióhoz melegíteni kell a reakcióelegyet, amelynek során előnyösen reflux hőmérsékletet alkalmazunk. A fenti eljárással ismét csak azok az (I-a) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyek L helyén a reakciókörülmények között stabil csoportot tartalmaznak.

Az L helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-b) általános képletű vegyületek, L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké, a továbbiakban (I-c) általános képletű vegyületekké alakíthatók számos eljárással. Az első módszer szerint az (I-b) általános képletű vegyületeket 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal dezalkilezzük és dekarbonilezzük, majd a kapott (VH-a) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.

Az 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal végzett reagáltatáshoz az (I-b) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő oldószerben melegítjük és kevertetjük, és bázis jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így metil-benzol, dimetil-benzol vagy klór-benzol; éter, így 1,2-dimetoxi-etán. Bázisként alkalmazható például alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, valamint szerves bázis, így N,N-dietil-etánamin, vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin.

A (Vll-a) általános képletű vegyületek hidrolízisét savas vagy bázikus közegben végezzük a szokásos módon. Savas közegként alkalmazható például koncentrált sav, így hidrogén-bromid, hidrogén-klorid vagy kénsav, lúgos közegként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vizes, alkoholos vagy víz/alkoholos oldata. Alkanolként alkalmazható például etanol, metanol vagy 2-propanol. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, például refluxáljuk.

Az L helyén hidrogénatomtól eltérő (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-e) általános képletű vegyületek, ahol L¹ jelentése hidrogénatom kivételével azonos L jelentésével, előállíthatok az (I-c) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyülettel végzett N-alkilezésével.

Az N-alkilezést előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol; alkanol, így metanol, etanol vagy 1-butanol; keton, így 2-propanon vagy 4-metil-2pentanon; éter, így tetrahidrofurán, 1,4-dioxán vagy Ι,Γ-oxi-biszetán; dipoláros, aprotikus oldószer, így Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetilszulfoxid, nitrobenzol vagy l-metil-2-pirrolidinon; halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán, valamint ezek elegyei. A reakció során keletkező sav megkötéséhez megfelelő bázist használunk. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -alkoxid, -hidrid, -amid, -hidroxid vagy -oxid, így nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-hidroxid, kalciumkarbonát, kalcium-hidroxid vagy kalcium-oxid, valamint szerves bázis, például amin, így N,N-dietil-etánamin, N-(l-metil-etil)-2-propán-amin, 4-etil-morfolin vagy piridin. Bizonyos esetekben további segédanyagként jodidsót, például alkálifém-jodidot használunk. Az átalakulás sebességét mérsékelten megemelt hőmérséklettel és kevertetéssel gyorsíthatjuk. Alternatív módon, az N-alkilezés megvalósítható a szokásos fázistranszfer katalízises reakciók körülményei között is.

Az L helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-f) általános képletű vegyületek, ahol az L szubsztituenst az L’ szimbólum jelöli, előállíthatok az (I-c) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű keton5

HU 221 016 Bl nal vagy aldehiddel végzett reduktív N-alkilezésével. A (IX) általános képletű vegyületben két geminális hidrogénatomot helyettesít egy oxigénatom, és így L² jelentése 1-6 szénatomos alkilidéncsoport.

A reduktív N-alkilezés megvalósításához a reagensek a reakciókörülmények között inért oldószerben felvett elegyét a szokásos módon redukáljuk. Ennek során a reakcióelegyet előnyösen keveijük, és/vagy melegítjük az átalakulás gyorsítása érdekében. Oldószerként alkalmazható például víz, 1-6 szénatomos alkanol, így metanol, etanol vagy 2-propanol; észter, így etil-acetát vagy gamma-butirolakton; éter, így 1,4-dioxán, tetrahidrofúrán, dietil-éter vagy 2-metoxi-etanol; halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán; dipoláros, aprotikus oldószer, így N,N-dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid; karbonsav, így ecetsav vagy propánsav, valamint ezek elegyei. A reduktív N-alkilezés szokásos körülményei alatt azt értjük, hogy a reakciót nátrium-ciano-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, hangyasav vagy ennek sója, például ammónium-formiát jelenlétében vagy hidrogénatmoszférában végezzük adott esetben megemelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson megfelelő katalizátor, például szénre felvitt palládium vagy szénre felvitt platina jelenlétében. A reagensekben és a reakciótermékben előforduló további funkciós csoportok nem kívánatos továbbhidrogénezésének elkerülése érdekében a reakcióelegyhez megfelelő katalizátormérget, például tiofént vagy kinolin-ként adagolunk. Egyes esetekben további adalékanyagként alkálifémsót, például kálium-fluoridot vagy kálium-acetátot használunk.

Az L helyén alkilrészében 2-4 szénatomos Het³-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-g) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (I-c) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Az L helyén alkilrészében 2-6 szénatomos 2-hidroxi-alkil-csoportot vagy fenil-oxi-2-hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-h) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (I-c) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű epoxiddal reagáltatunk, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos fenil-oxi-alkil-csoport.

Az (I-c) általános képletű vegyületek (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel történő reagáltatását kevertetés és kívánt esetben melegítés közben végezzük a reakció szempontjából inért oldószerben. Oldószerként alkalmazható például keton, így 2-propanon vagy 4-metil-2-pentanon; éter, így tetrahidrofúrán; alkohol, így metanol, etanol vagy 1-butanol; dipoláros, aprotikus oldószer, így N,N-dimetil-formamid.

A (VH-b) általános képletű vegyületek előállíthatók az (I-i) általános képletű vegyületekből, ahol az (I) általános képletnek megfelelően az L csoport helyén alkilrészében 2-4 szénatomos P-NH-alkil-csoport áll, ahol P jelentése védőcsoport, például 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, a védőcsoport szokásos módon történő eltávolításával.

A (VlI-b) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a (VII-c) általános képletű vegyületek redukálásával. A redukciót kevertetés és kívánt esetben melegítés közben végezzük hidrogénatmoszférában, katalizátor, például szénre felvitt palládium vagy szénre felvitt platina, illetve Raney-nikkel jelenlétében megfelelő oldószerben, például metanolban vagy etanolban. A redukció megvalósítható továbbá fémhidridekkel, például lítium-alumíniurn-hidriddel éterben, így tetrahidrofuránban.

Az L helyén Heri-Y-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-j) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (I-k) általános képletű vegyület (XII) általános képletű reagenssel végzett alkilezésével.

Alternatív módon, az (I-j) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (VH-d) általános képletű vegyület (XIII) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával.

A fenti alkilezési reakciókat előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazható például metil-benzol, dimetil-benzol, 2-propanon, 4-metil-2-pentanon, 1,4-dioxán, tetrahidrofúrán, N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, metanol, etanol vagy 1-butanol. A reakció során felszabaduló sav megkötésére bázist használunk. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, valamint nátrium-hidrid, Ν,Ν,Ν-trietil-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin. Bizonyos esetekben további adalékanyagként jodidsót, előnyösen alkálifém-jodidot használunk. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet melegítjük.

Az L helyén Het²-CO-NH-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (1-1) általános képletű vegyületek előállításához egy (VlI-b) általános képletű vegyületet (XIV) általános képletű karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával Nacilezünk.

A (VlI-b) általános képletű vegyületek és a (XIV) általános képletű vegyületek reakcióját általában a szokásos amidálási körülmények között végezzük. Ennek során például úgy járunk el, hogy a karbonsavat reakcióképes származékká, például anhidriddé vagy sav-halogeniddé alakítjuk, és ezt reagáltatjuk a (VlI-b) általános képletű vegyülettel. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VlI-b) általános képletű vegyületet és a (XIV) általános képletű vegyületet amid képzésére alkalmas reagens, például Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid vagy 2klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk. A reakciókat előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazható például éter, így tetrahidrofúrán, halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán, valamint dipoláros, aprotikus oldószer. További adalékanyagként alkalmazható bázis, például Ν,Ν,Ν-trietil-amin.

Az L helyén alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkilamino-(tio)-karbonil-amino-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-m) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (VlI-b) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-izo(tio)cianáttal reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például éterben, így tetrahidrofuránban.

HU 221 016 Bl

A Hét¹ helyén imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoportot és Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-n) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (VlI-b) általános képletű vegyületet szén-diszulfíddal dehidratálószer, így Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban (VH-e) általános képletű izocianáttá alakítunk, ezt a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban 3,4-diamino-piridinnel reagáltatjuk, és a kapott tiokarbamidot megfelelő fém-oxiddal, így higany(II)-oxiddal kezelve ciklizáljuk. Bizonyos esetekben további adalékanyagként kis mennyiségű ként adagolunk a reakcióelegyhez.

A (VH-e) általános képletű vegyületek vagy a megfelelő izocianátok felhasználhatók az (I-m) általános képletű vegyületek előállításához is, amelyhez a vegyületet 1-4 szénatomos alkil-aminnal reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban.

A Hét¹ helyén imidazolcsoportot és Y helyén -NH- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-o) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (VII-b) általános képletű vegyületet (XV) képletű vegyülettel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, így alkoholban, például 2-propanolban, és a kapott (Vll-g) általános képletű köztitennéket vizes savval, például vizes sósavval ciklizáljuk.

Az R³ és/vagy R⁴ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha R³ és/vagy R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a továbbiakban (I-p) általános képletű vegyület, formaldehiddel reagáltatunk adott esetben karbonsav/karboxilát elegy, így ecetsav/nátrium-acetát elegy jelenlétében. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen reflux hőmérsékletre melegítjük. A kapott (I-q) és (I-r) általános képletű vegyület kívánt esetben a megfelelő aldehiddé vagy karbonsavvá tovább oxidálható, amelyhez oxidálószerként alkalmazható például mangán(IV)oxid vagy ezüst-nitrát.

Az R⁴ helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-s) általános képletű vegyületek, előállíthatók az R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-t) általános képletű vegyületek halogénezésével. A halogénezést előnyösen dihalogeniddel végezzük megfelelő oldószerben, például karbonsavban, így ecetsavban adott esetben a megfelelő karboxilátsó, például nátrium-acetát jelenlétében. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet melegítjük.

A Hét³ helyén pirrolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-u) általános képletű vegyületek, előállíthatók egy (VII-b) általános képletű vegyület és egy (XVI) általános képletű vegyület reakciójával.

Hasonló módon, a Hét³ helyén 1-4 szénatomos 2alkil-oxi-karbonil-l-pirrolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-v) általános képletű vegyületek, előállíthatók egy (VII-b) általános képletű vegyület és egy (XVII) általános képletű vegyület reakciójával.

A (VII-b) általános képletű vegyületek (XVI) és (XVII) általános képletű vegyülettel történő reakcióját előnyösen sav, például ecetsav jelenlétében végezzük.

Emellett, az (I-u) általános képletű vegyületek (I-w) általános képletű aldehiddé alakíthatók, amelyek (I-x) általános képletű alkohollá redukálhatok. Az (I-w) általános képletű vegyületek előállítását a reakció szempontjából inért oldószerben, például dipoláros, aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy N,Ndimetil-acetamidban végezzük formilezőszer, például foszforil-klorid, cink-cianid és sósav, triklór-metán és hidroxidion jelenlétében. Az (I-w) általános képletű vegyületek (I-x) általános képletű vegyületté redukálhatók a reakció szempontjából inért oldószerben, például alkoholban, így metanolban, etanolban vagy 2-propanolban megfelelő redukálószer, például fémhidrid, így lítiumalumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy nátriumciano-bór-hidrid jelenlétében.

Az (I-v) és (I-w) általános képletű vegyületek Hét³ helyén 2-hidroxi-karbonil-l-pirrolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatók, ha az (Iv) általános képletű vegyületet sav vagy bázis jelenlétében hidrolizáljuk, vagy az (I-w) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel oxidáljuk.

Az R³ helyén 1-4 szénatomos alkil-oxi-karboniletenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-y) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha az R³ helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a továbbiakban (I-z) általános képletű vegyületet (XVIII) általános képletű reagenssel reagáltatjuk bázis, például piperidin vagy piridin jelenlétében. Az (I-y) általános képletű vegyületek sav vagy bázis jelenlétében R³ helyén hidroxi-karbonil-etenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók.

Az R³ helyén metoxi-karbonil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-aa) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (I-z) általános képletű vegyületet (XIX) képletű reagenssel reagáltatunk benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az (I-aa) általános képletű vegyületek kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében R³ helyén hidroxi-karbonil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek funkciós csoportjai a szokásos módon más csoportokká átalakíthatok. így például az L helyén 1-4 szénatomos alkil-oxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sav vagy bázis jelenlétében L helyén hidroxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyietekké hidrolizálhatók. Az L helyén alkil-oxirészében 1-4 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos alkil-oxi-fenil-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savval, például hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy Lewis-savval, például bór-trifluoriddal vagy alumínium-trikloriddal rea7

HU 221 016 BI gáltatva L helyén 1-6 szénatomos hidroxi-fenil-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatók.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett reakciók és az esetleges utólagos átalakítások sorrendje tetszőleges. Az egyes szubsztituensek a végtermékbe beépíthetők az intermedierek szintjén vagy kialakíthatók utólagos átalakításokkal.

A kiindulási anyagként alkalmazott (VII-a)-(VIIg) általános képletű vegyületek új vegyületek. Az oltalmi kör ezért kiteljed az új (VII) általános képletű vegyületekre, ezek addíciós sóira és sztereokémiái izomerformáira, a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés, azzal a megszorítással, hogy amennyiben a piperidingyűrű és a héttagú gyűrű között egyszeres kötés van, akkor a héttagú gyűrűben lévő kötés is egyszeres kötés,

R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletű értelmezésénél megadott,

Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, (4-amino-3-piridinil)-amino-tiokarbonil-amino-csoporttal vagy (CH₃O)₂CH-CH₂-NH-C(=NCH₃)-NHképletű csoporttal szubsztituálva van, azzal a megszorítással, hogy a (VII) általános képletű vegyület 1 -acetil-4-(5,6-dihidro-11 H-imidazol[ 1,2-b] [3]benzazepin-1 l-ilidén)-piperidintől eltérő.

Előnyösek azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva van;

valamint ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerformái.

A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük:

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok a megfelelő (ΙΠ) általános képletű ketonszármazékok redukciójával. A redukció megvalósításához a (III) általános képletű ketonszármazékot előnyösen hidrogénnel reagáltatjuk oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban; savban, így ecetsavban; vagy észterben, így etil-acetátban hidrogénező katalizátor, például szénre felvitt palládium, szénre felvitt platina vagy Raney-nikkel jelenlétében. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, és kívánt esetben fokozzuk a hidrogéngáz nyomását.

Alternatív módon, a (II) általános képletű alkoholszármazékok előállíthatok a (III) általános képletű ketonszármazékok redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel végzett redukálásával is, megfelelő oldószerben, például éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, illetve alkoholban, így metanolban vagy etanolban.

A (III) általános képletű ketonszármazékok előállíthatok egy (XX) általános képletű vegyület és egy (XXI) általános képletű vegyület reakciójával. A reakciót az (I-g) általános képletű vegyületeknek az (I-c) általános képletű vegyületekból történő előállítása során alkalmazott körülmények között végezzük.

Azok a (IH) általános képletű ketonszármazékok, ahol a szaggatott vonal helyén az adott esetben előforduló kémiai kötés hiányzik, előállíthatok egy (XX) általános képletű vegyület (XXII) általános képletű reagenssel végzett N-alkilezésével, ahol W jelentése valamely fenti, reakcióképes lehasadó csoport.

Az N-alkilezést előnyösen az (I-e) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekból történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végezzük.

Emellett, azok a (III) általános képletű ketonszármazékok, ahol a szaggatott vonal helyén az adott esetben előforduló kémiai kötés hiányzik, előállíthatok a (XX) általános képletű vegyületek reduktív N-alkilezésével, amit előnyösen az (I-f) általános képletű vegyületeknek az (I-c) általános képletű vegyületekból történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

A (XX) általános képletű vegyületek előállíthatok például, ha egy (XXIII) általános képletű észterszármazékot (XXIV) általános képletű védett imidazolszármazékkal reagáltatunk erős bázis, például metil-lítium, butil-lítium vagy nátrium-amid, illetve dialkil-lítiumamid, például diizopropil-lítium-amid vagy ezek keveréke jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, hexánban, metilbenzolban vagy ezek elegyében.

A (XXTV) általános képletben P jelentése védőcsoport, például 1-4 szénatomos dialkoxi-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, benzolszulfonilcsoport, trimetil-szilil-etoxi-metil-csoport, N,N-dialkilamino-metil-csoport, amelyek savas hidrolízissel eltávolíthatók. A (XXIII) általános képletű vegyület és a (XXIV) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen alacsony hőmérsékleten végezzük. Ennek során például a (XXIV) általános képletű vegyületet mintegy -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk az erős bázishoz. Ezután adjuk a reakcióelegyhez a (XXIII) általános képletű észterszármazékot, és lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kapott terméket nagyon enyhe savas hidrolízissel (XX) általános képletű kiindulási vegyületté alakítjuk, és a szokásos módon izoláljuk.

Az L helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű ketonszármazékok előállíthatok az L helyén hidrogénatomot tartalmazó ketonszármazék formaldehiddel végzett reduktív N-alkilezésével, amit előnyösen az (I-f) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekból történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

Az L helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű ketonszármazékok előállíthatok egy (Ill-a) általános képletű karbamátszármazék savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízisével, amit előnyösen az

HU 221 016 Bl (I-c) általános képletű vegyületeknek az (I-b) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

A (Ill-a) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XXV) általános képletű sav-halogenid és egy 5 (XXVI) általános képletű imidazolszármazék reakciójával. A reakciót előnyösen a reagensek bázis, például amin, így Ν,Ν,Ν-trietil-amin vagy N-metil-morfolin megfelelő oldószerben, például piridinben, acetonitrilben vagy ezek elegyében végzett kevertetésével és 10 melegítésével végezzük.

A (III-c) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (XXVII) általános képletű észterszármazékot (XXVI) általános képletű imidazolszármazékkal reagáltatunk erős bázis, például me- 15 til-lítium, butil-lítium, nátrium-amid, dialkil-lítiumamid, így diizopropil-lítium-amid vagy ezek keveréke jelenlétében megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, hexánban, metilbenzolban vagy ezek elegyében. A reakciót előnyösen 20 alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Ennek során például a (XXVI) általános képletű vegyületet mintegy -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk az erős bázishoz, ezután adjuk hozzá az észterszármazékot, és a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahömér- 25 sékletre melegedni.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XXVIII) általános képletű Grignard-reagens és egy (XXIX) általános képletű ketonszármazék reakciójával inért oldószerben, például tetrahidrofuránban. 30

A (XXIX) általános képletű triciklikus ketonszármazékok előállíthatok egy (XXX) általános képletű vegyület megfelelő oxidálószerrel a reakció szempontjából inért oldószerben végzett oxidálásával. Oxidálószerként alkalmazható például mangán-dioxid, szelén- 35 dioxid, cérium-ammónium-nitrát, és hasonló reagensek. Oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán.

Azok a (XXX) általános képletű vegyületek, ahol a szaggatott vonal helyén az adott esetben előforduló ké- 40 miai kötés hiányzik, előállíthatok a szaggatott vonal helyén kémiai kötést tartalmazó (XXX) általános képletű vegyületek ismert módon történő hidrogénezésével, például hidrogénező katalizátor jelenlétében.

A (XXX-a) általános képletű vegyületek előállítha- 45 tök egy (XXXI) általános képletű vegyület és egy (ΧΧΧΠ) általános képletű vegyület reakciójával, majd a kapott (ΧΧΧΙΠ) általános képletű vegyület savas közegben végzett ciklizálásával. A (ΧΧΧΠ) általános képletben R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két 50 R csoport együtt 2-6 szénatomos alkán-diil-csoportot, például 1,2-etán-diil-csoportot, 1,3-propán-diil-csoportot vagy 2,2-dimetil-l,3-propán-diil-csoportot képez.

A (XXXIII) általános képletű vegyület előállításához a reagensek inért oldószerben, például alkoholban, 55 így metanolban vagy etanolban felvett oldatát kevertetjük, és melegítjük. A (XXX-a) általános képletű vegyület előállításához a (XXXIII) általános képletű kiindulási vegyület ciklizálását karbonsavban, így ecetsavban vagy propánsavban felvett oldat kevertetésével és mele- 60 gítésével végezzük. A (XXXIII) általános képletű vegyület karbonsavban felvett oldata adott esetben ásványi savat, például sósavat is tartalmazhat.

A (XXX) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (XXXTV) általános képletű vegyület ciklizálásával is.

A ciklizálást előnyösen Lewis-sav, például aluminium-klorid jelenlétében végezzük. Bizonyos esetekben további adalékanyagként megfelelő mennyiségű nátrium-kloridot adagolunk a reakcióelegyhez.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a (III) általános képletű vegyületek sav jelenlétében, inért oldószerben végzett ciklizálásával. Savként alkalmazható például Lewis-sav, például ón(IV)-klorid.

A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán.

A (VII-c) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (I-c) általános képletű vegyület (XXXVI) általános képletű vegyülettel végzett N-alkilezésével, amit előnyösen az (I-e) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módon végzünk.

A (VlI-d) általános képletű vegyületek előállíthatók az Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I-k) általános ₄ képletű vegyületek halogénezésével. Halogénező reá- h gensként alkalmazható például tionil-klorid, foszfor-tri- ¹ klorid vagy foszforil-klorid, illetve szulfonilezésével, , amikor is szulfonilező reagensként alkalmazható például metánszulfonil-klorid vagy 4-metil-benzolszulfonil-klorid.

A (XV) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha 2,2-dimetoxi-etil-amint izotiocianáttal reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például éter- ’' ben, így tetrahidrofuránban. A kapott (XXXVII) általá- AL nos képletű vegyületet a reakció szempontjából inért oldószerben, például ketonban, így 2-propanonban metilezzük.

A kiindulási anyagként alkalmazott (XXX) általános képletű vegyületek a 2-metil-imidazo[2,l-b][3]benzazepin, 2-fenil-imidazo[2,l-b][3]benzazepin és 8,9dimetoxi-imidazo[2,l-b][3]benzazepin kivételével új vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületek és ezek fannakológiailag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerfonnái értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban antiallergiás hatást mutatnak, ami a különböző indikációs tesztek során kapott vizsgálati eredményekkel egyértelműen alátámasztható.

A hisztamingátló hatás kimutatható például a Protection of Rats from Compound 48/80 - Induced Lethality’ test (Arch. Int. Pharmacodyn. Thei. 234,

164-176 (1978)) és Histamine - Induced Lethality in Guinea Pigs’ test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251,

39-51 (1981)) vizsgálatokkal, és a széles spektrumú antiallergiás hatékonyság kimutatható a Passive Cutaneous Anaphylaxis in Rats’ test (Drug Dev. Rés. 5,

137-145 (1985)) és Ascaris Allergy in Dogs’ test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981);

Drug Dev. Rés. 8, 95-102 (1986)) vizsgálatokkal.

HU 221 016 BI

Az antiallergiás hatékonyság kimutatására elsőnek említett vizsgálatot bizonyos vegyületeknél a 48/80 vegyület helyett Ascaris allergens alkalmazásával végezzük.

Az új vegyületek széles spektrumú antiallergiás hatást mutatnak, amit a fent idézett vizsgálatok során kapott eredmények egyértelműen igazolnak.

Az új vegyületek egy további előnye, hogy kiváló orális hatékonysággal rendelkeznek, vagyis orális adagolás esetén gyakorlatilag ugyanolyan hatékonyak, mint szubkután adagolás esetén.

Az új vegyületek további előnye, hogy a terápiás dózisban szedatív hatással nem rendelkeznek, és így mentesek a többi hisztamingátló és antiallergiás vegyület nem kívánatos mellékhatásaitól. A szedatív hatás hiánya kimutatható például a patkányok ébrenléti és alvási ciklusának vizsgálatával (Psychopharmacology, 97, 436-442 (1989)).

Az új vegyületek további előnye, hogy hatásukat gyorsan kifejtik, és hosszú időn keresztül fenntartják.

Antiallergiás hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói előnyösen alkalmazhatók különböző allergiás betegségek, például allergiás nátha, allergiás kötőhártyagyulladás, krónikus csalánkiütés vagy allergiás asztma kezelésére.

Az antiallergiás szerként történő alkalmazáshoz az új vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekké alakítjuk. A találmány szerinti antiallergiás készítmény előállításához az adott vegyület hatékony mennyiségét - bázis vagy savaddíciós só formájában - hatóanyagként farmakológiai hordozóanyaggal és adott esetben egyéb farmakológiai segédanyaggal keverjük. Hordozóanyagként az előállítani kívánt készítménytől függően bármely szokásos hordozóanyag felhasználható. A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység formájában szereljük ki, amely adagolható például orálisan, rektálisan vagy perkután, illetve parenterális injekció formájában. Az orálisan adagolható készítmény előállításához például hordozóanyagként alkalmazható víz, glikol, olaj, alkohol, és a készítményt orálisan adagolható folyékony készítménnyé, így szuszpenzióvá, sziruppá, elíxirré vagy oldattá alakítjuk. Szilárd készítményhez hordozóanyagként alkalmazható például keményítő, cukor vagy kaolin, adalékanyagként alkalmazható például kenőanyag, kötőanyag, szétesést elősegítő szer, és a készítmény kiszerelhető például por, pirula, kapszula és tabletta formájában. Könnyű adagolhatóságuk következtében előnyösek a tabletta vagy kapszula formájú készítmények, amelyek előállításához a fent említett szilárd hordozóanyagokat használjuk. Parenterális készítményhez a hordozóanyag előnyösen legalább részben steril víz, amely adalékanyagként alkalmazhat például oldásközvetítőt. Injektálható készítmény előállításához hordozóanyagként alkalmazható például sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye. Injektálható szuszpenzió előállításához valamely fent említett folyékony hordozóanyagot alkalmazunk adalékanyagként szuszpendálószer jelenlétében. Perkután adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hordozóanyag mellett adalék anyagként a behatolást elősegítő szert és/vagy nedvesítőszert alkalmazunk kívánt esetben kis mennyiségű további adalék anyag, előnyösen a bőrt nem károsító adalék anyag mellett. Ezek az adalék anyagok elősegítik a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények alkalmazhatók például transzdermálisan, valamint kenőcs formájában. Mivel az új hatóanyagok savaddíciós sói általában jobb vízoldékonysággal rendelkeznek, mint a megfelelő bázisok, vizes készítmény előállításához előnyösen ezeket használjuk.

A készítményeket a könnyű alkalmazás és egységes adagolás érdekében előnyösen dózisegység formájában szereljük ki. Ezek a dózisegységek fizikailag elkülönülő adagolási formák, amelyek egységes dózist, vagyis a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen dózisegységekre példaként említhetők a tabletták, bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, pirulák, porkészítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók.

A találmány szerinti megoldás felhasználható allergiás betegségekben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére, amelynek során a kezelendő állatnak antiallergiás mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó készítményt adagolunk.

A hatékony antiallergiás mennyiség általában 0,001 -20 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-5 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

2A. A kiindulási anyagok előállítása

1. példa

a) 54,2 g l-(2-fenil-etil)-lH-imidazol, 34,7 g N,Ndietil-etán-amin és 50 ml piridin lehűtött elegyéhez cseppenként 69,2 g etil-4-klór-karbonil-l-piperidin-karboxilátot adagolunk (20 °C alatti hőmérsékleten), majd 30 ml acetonitrilt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten és 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűtés után 30 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és fél órán keresztül refluxáljuk. A lehűtött reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 97:3 elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, a maradékot szárítjuk. így 38 g (33,9%) etil-4-[[l-(2-fenil-etil)-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilátot (1. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állítható elő az etil-4-[[l-[2-(2-klórfenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilát (37. intermedier).

b) 9 g 1. intermedier és 50 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromid elegyét 5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban felforraljuk. Lehűlés után a csapa10

HU 221 016 Bl dékot szüljük, és szárítjuk. így 10,85 g (97,5%) [l-(2fenil-etil)-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromidot kapunk, olvadáspont 275,3 °C (2. intermedier).

Hasonló módon állítható elő a [l-[2-(2-metil-feniletil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromid-hemihidrát, olvadáspont 231,7 °C (38. intermedier).

c) 55 g 2. intermedier, 70 ml formaldehid és 70 ml hangyasav elegyét 5 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva és a maradékot szárítva 30 g (82,0%) (l-metil-4-piperidinil)-[l-(2-fenil-etil)lH-imidazol-2-il]-metanolt kapunk (3. intermedier).

Hasonló módon állítható elő a [l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil-4piperidinil)-metanon (4. intermedier) és [ 1 -[2-(2-klór-fenil)-etil]-1 H-imidazol-2-il]-( 1 -metil-4piperidinil)-metanon (39. intermedier).

2. példa

70,6 g 2. intermedier és 700 ml metanol elegyét légköri nyomáson, szobahőmérsékleten 2 g 5 tömeg%-os, szénre felvitt platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 54 g (75,7%) O-[l-(2-fenil-etil)-lHimidazol-2-il]-4-piperidin-metanolt kapunk, olvadáspont 144,6 °C (5. intermedier).

3. példa

a) 28,9 g 2-(4-metil-fenil)-etanol-metánszulfonát,

18,6 g lH-imidazol, 22,7 g kálium-karbonát és 600 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 13,3 g Pa nyomáson és 120 °C hőmérsékleten desztillálva 20,1 g (83,0%) l-[2-(4-metil-fenil)-etil]-lH-imidazolt kapunk (6. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

- [2-(3 -metil-fenil)-etil]-1 H-imidazol (forráspont:

120 °C/13,3 Pa; 7. intermedier), l-[2-(4-bróm-fenil)-etil]-lH-imidazol (8. intermedier) és l-[2-(3-klór-fenil)-etil]-lH-imidazol (forráspont:

134 °C/13,3 Pa; 9. intermedier).

b) 67 g l-(2-klór-etil)-3-metoxi-benzol, 53,1 g 1Himidazol, 99 g nátrium-karbonát, 500 ml 4-metil-2-pentanon és néhány kristály kálium-jodid elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 13,3 Pa nyomáson és 160 °C hőmérsékleten desztillálva 49,5 g (62,8%) l-[2(3-metoxi-fenil)-etil]-lH-imidazolt kapunk (10. intermedier).

4. példa

a) 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamidhoz nitrogénatmoszféra alatt, kevertetés közben részletekben 6 g nátrium-hidrid ásványi olajban felvett diszperziót és 82,1 g

4- metil-imidazolt adagolunk, majd az elegyhez 132 g fenil-oxiránt csepegtetünk. A reakcióelegyet 50 órán keresztül kevertetjük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel és diizopropil-éterrel mossuk, és acetonitril/etanol elegyből átkristályositjuk. A terméket szűrve és szárítva 58,1 tömegrész (28,7%) 5-metilO-fenil-lH-imidazol-l-etanolt kapunk, olvadáspont

192,7 °C (11. intermedier).

b) 57,1 g 11. intermedier, 130 ml sósavval telített 2propanol és 500 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 5 g 10 tömeg%-os, szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal háromszor bepárolva 52,9 g (100%)

5- metil-l-(2-fenil-etil)-lH-imidazolt kapunk (12. intermedier).

Hasonló módon állítható elő az l-[2-(2-metil-fenil)etil]-lH-imidazol (49. intermedier).

5. példa

a) 10,1 g 10. intermedier, 12 g N,N-dietil-etán-amin és 150 ml acetonitril jeges fürdőn lehűtött elegyéhez 21,95 g etil-4-klór-karbonil-l-piperidin-karboxilátot csepegtetünk, amelynek során a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd 10 ml nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Fél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítva, szűrve és bepárolva 22 g (100%) etil-4-[[l-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-lHimidazol-2-il] -karbonil] -1 -piperidin-karboxilátot kapunk (13. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

etil-4-[[l-[2-(3-klór-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilát (14. intermedier), l-acetil-4-[[l-[2-(4-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol-2il]-karbonil]-piperidin (15. intermedier), etil-4-[[5-metil-l-(2-fenil-etil)-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilát (16. intermedier), etil-4-[[l-[2-(3-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilát (17. intermedier), etil-4-[[l-[2-(4-bróm-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilát (18. intermedier) és

HU 221 016 Bl etil-4-[[l-[2-(2-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilát (40. intermedier).

b) 4,4 g 13. intermedier és 120 ml 12 n sósav elegyét 72 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány cseppe NH₃) 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva 2,63 g (83,9%) [l-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanont kapunk^. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

[l-[2-(4-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidroklorid (20. intermedier), [l-[2-(3-klór-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon (21. intermedier), és [l-[2-(2-metil-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-ilj-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromid, olvadáspont

268,1 °C (41. intermedier).

c) 130 g 6. intermedier és 1000 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromid elegyét 24 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. Lehűtés után a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 124,2 g (95,6%) [5-metil-1 -(2-fenil-etil)-1 H-imidazol-2-il]-(4piperidinil)-metanon-dihidrobromidot kapunk (22. intermedier).

Hasonló módon állítható elő a [ 1 -[2-(3-metil-fenil)-etil]-1 H-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromid (23. intermedier) és [l-[2-(4-bróm-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(4-piperidinil)-metanon-dihidrobromid-hemihidrát (24. intermedier).

6. példa

5,24 g 24. intermedier, 2 g paraformaldehid, 3 g kálium-acetát, 2 ml 4 tömeg%-os, metanolban felvett tiofénoldat és 150 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 2 g 5 tömeg%-os, szénre felvitt platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 3,2 g (85,0%) [1[2-(4-bróm-fenil)-etil]-1 H-imidazol-2-il]-( 1 -metil-4-piperidinil)-metanont kapunk (25. intermedier).

Hasonló módon állítható elő a [ 1 - [2-(3 -klór-fenil)-etil] -1 H-ímidazol-2-il]-( 1 -metil-4piperidinil)-metanon (26. intermedier) és [l-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil4-piperidinil)-metanon (27. intermedier).

7. példa

a) 3,16 g lH-3-benzazepin-2-amin, 4,17 g 2,2dimetoxi-etán-amin és 50 ml metanol elegyét 16 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot hexánban elkevetjük. A csapadékot szűrve 4,9 g (100%) N-(2,2-dimetoxi-etil)-lH-3benzazepin-2-amint kapunk (28. intermedier).

b) 4,9 g 28. intermedier, 70 ml ecetsav és 9 ml 36%os sósav elegyét 70 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Az elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűqük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, a maradékot dietil-éterben aktív szénnel kezeljük. Szűrés után a szűrletet bepároljuk. A maradékot hexánnal elkeverjük, majd a terméket szűrjük, és szárítjuk. így 1,04 g (28,5%) llH-imidazol[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 85,5 °C (29. intermedier).

c) 5 g 29. intermedier, 20 g mangán-dioxid és 150 ml triklór-metán elegyét 50 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet ezután diatomaföldön szűrjük, 20 g mangán-dioxiddal elegyítjük, és kétszer 48 órán keresztül tovább refluxáljuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₃/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, majd acetonitrilben felforraljuk. Hűtés után a terméket szűrve és szárítva 2,61 g (53,2%) llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin11-ont kapunk, olvadáspont 218,9 °C (30. intermedier).

d) 10 ml tetrahidrofurán és 1,24 g magnézium elegyét nitrogénatmoszférában kevertetjük. Hozzáadunk egy kristály jódot, majd cseppenként 1,2 g bróm-etánt, majd forrásponti hőmérsékleten 6,7 g 4-klór-l-metil-piperidin 25 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 25 ml tetrahidrofúránt és részletekben 9,8 tömegrész 30. intermediert, amelynek során a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A második frakciót bepároljuk, és a maradékot két részletben acetonitrilből átkristályosítjuk. így 4,76 tömegrész (32,2%) ll-(l-metil4-piperidinil)-1 lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1 -olt kapunk, olvadáspont 155,2 °C (31. intermedier).

8. példa

A 7. példa d) pontjában leírt módon 2-fenil-l lH-imidazo[2,1 -c] [3]benzazepin-11 -ónból 11-(1 -metil-4-piperidi n i 1 )-2-fenil-11 H-imidazo [2,1 -b] [3 jbenzazepin-11 olt kapunk, olvadáspont 239,8 °C (32. intermedier).

g 32. intermedier és 300 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 3 g 10 tömeg%-os, szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele

HU 221 016 Bl után a katalizátort kiszűqük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH 95:5 CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 3,2 g (53,5%) 6,11-dihidro-l 1-(1metil-4-piperidinil)-2-fenil-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11-olt kapunk, olvadáspont 225,3 °C (33. intermedier).

9. példa

a) 46,2 g 2-(3-fluor-fenil)-etanol, 40 ml N,N-dietiletán-amin és 500 ml diklór-metán 0 °C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez 41,2 g metánszulfonil-kloridot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűqük, és bepároljuk, így 81 g (100%) 2-(3-fluor-fenil)-etanol-metánszulfonát-észtert kapunk (34. intermedier).

b) 72 g 34. intermedier, 45 g lH-imidazol, 55,5 g kálium-karbonát és 1000 ml tetrahidrofurán elegyét egy hétvégén keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet diatómaföldön szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűqük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 53,2 Pa nyomáson 130 °C hőmérsékleten desztilláljuk. így 37,8 tömegrész (60,2%) 1[2-(3-fluor-fenil)-etil]-lH-imidazolt kapunk (35. intermedier).

c) 5,5 g 2-metil-N-(l-metil-etil)-etán-amin és 100 ml tetrahidrofurán -70 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez nitrogénatmoszférában 22 ml butil-lítiumot csepegtetünk, majd 15 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, és -70 °C hőmérsékleten 9,5 g 35. intermediert adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 9,4 g etil-1metil-4-piperidin-karboxilátot adunk hozzá. 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűqük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH 80 :20 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva 8 g (50,7%) [l-[2-(3fluor-fenil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil-4-piperidinil)-metanont kapunk (36. intermedier).

10. példa

a) 18,8 g N-(l-metil-etil)-2-propán-amin 20 ml tetrahidrofüránban felvett elegyéhez -70 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetés közben 42 ml

2,5 mol/1 koncentrációjú, hexánban felvett butil-lítiumot csepegtetünk. A reakcióelegyet -40 °C hőmérsékletre állítjuk, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután ismét -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként 17 g l-(dietoxi-metil)-lH-imidazol-tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. 1 órán keresztül kevertetjük, majd 18,8 g etil-l-metil-4-piperidin-karboxilát 200 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, és diklór-metán/etanol eleggyel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűqük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 2,75 g (12,9%) (lH-imidazol-2-il)-(l-metil-4-piperidinil)-metanont kapunk, olvadáspont 143,6 °C (42. intermedier).

b) 200 ml N,N-dimetil-formamidhoz 13,2 g 50 tömeg%-os, ásványi olajban felvett nátrium-hidriddiszperziót, majd 48,3 g 42. intermediert csepegtetünk nitrogénatmoszférában kevertetés közben. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 65 g 2-(2-fluor-fenil)-etanol-metánszulfonát-észter Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 18 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűqük, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, sósavval megsavanyítjuk, kétszer diizopropil-éterrel mossuk, kálium-karbonáttal kezeljük, és diklór-metánnal ismét extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűqük, és bepároljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 61,9 g (50,6%) [l-[2-(2-fluor-fenil)etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil-4-piperidinil)-metanon-(E)-2-butén-dioátot (2:3) kapunk, olvadáspont

131,7 °C (43. intermedier).

11. példa

22,3 g metil-4’-metil-(l,l’-bifenil)-2-karboxilátot 900 ml tetraklór-metánban oldunk nitrogénatmoszférában. Ezután 17,8 g l-bróm-2,5-pirrolidin-diont és katalitikus mennyiségű dibenzoil-peroxidot adunk hozzá. Az elegyet 2,5 órán keresztül nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben kevertetjük, majd hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepárolva legalább 30 g (100%) metil4’-(bróm-metil)-[l,l’-bifenil]-2-karboxilátot kapunk nyers maradék formájában (44. intermedier).

12. példa

a) Frissen előállított nátrium-metoxid-oldathoz (23 g nátriumot a szokásos módon 350 ml metanolban oldunk) 68 g lH-imidazol 100 ml metanolban felvett oldatát adjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 320 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvesszük. Az oldószert legfeljebb 125 °C hőmérsékleten ismét eltávolítjuk, a maradékot 30 °C hőmérsékletre hűtjük, 185 g (2bróm-etil)-benzollal elegyítjük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 1500 ml vízzel és 230 ml benzollal hígítjuk. Az elválasztott vizes fázist benzollal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázi13

HU 221 016 Bl sokat 750 ml 4n sósavoldattal kezeljük, majd lúgosítjuk. A terméket benzollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. Az olajos maradékot vákuumban desztillálva 55 g l-(2-fenil-etil)-lH-imidazolt kapunk, forráspont 140-145 °C/23,3 Pa (45. intermedier).

b) 34,5 g 45. intermedier és 200 ml 37%-os, vizes formaldehid elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Bepárlás után a maradékot vízben felvesszük, és hűtés közben hígított ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterben elkeveqük. A kivált csapadékot szűrve és vákuumban szárítva 29,9 g (73,8%) l-(2-fenil-etil)-lHimidazol-2-il-metanolt kapunk, olvadáspont 75,4 °C (46. intermedier).

c) 50 ml tionil-kloridhoz 4 g 46. intermediert adagolunk részletekben. A reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterben elkeverjük. A csapadékot szűrve és szárítva 4,61 g (89,6%) 2-(klór-metil)1 -(2-fenil-etil)- ΙΗ-imidazol-monohidrokloridot kapunk, olvadáspont 240,2 °C (47. intermedier).

d) 19,6 g 47. intermedier, 59 g alumínium-klorid és

25,5 g nátrium-klorid elegyét 30 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A terméket metil-benzollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így

13,1 g (93,5%) 6,ll-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk (48. intermedier).

2B. A végtermékek előállítása

13. példa

2,5 g 26. intermedier és 10 ml trifluor-metánszulfonsav elegyét 72 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,95 g (40,4%) 8-klór6,11-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepint kapunk, olvadáspont

186,6 °C (3.10 vegyület).

14. példa g 27. intermedier és 10 ml metánszulfonsav elegyét 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-buténdioát-sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1 g (30,8%) 6,ll-dihidro-8-metoxi-ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 190,3 °C (3.01 vegyület).

15. példa g 36. intermedier, 24 g alumínium-klorid és

10,3 g nátrium-klorid elegyét 140 °C hőmérsékleten kevertetjük teljes megolvadásig. Az olvadékot 1 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten tovább kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterben elkeveqük, és 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,58 g (10,8%) 8-fluor-6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 152,4 °C (3.15 vegyület).

16. példa

3,5 g 5. intermedier és 10 ml trifluor-metánszulfonsav elegyét 18 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá 1:2 alakítjuk. A sót etanolból átkristályosítva 0,8 g (13,3%) 6,11-dihidroll-(4-piperidinil)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin(E)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont

220,2 °C (5.01 vegyület).

17. példa

2,2 g 33. intermedier, 10 ml kénsav és 10 ml metánszulfonsav elegyét 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5- CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,73 g (34,2%) 6,11-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-2-fenil-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 171,5 °C (4.01 vegyület).

18. példa

14,7 g 31. intermedier és 150 ml ecetsavanhidrid elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot víz14

HU 221 016 Bl ben felvesszük. Vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az első frakciót bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük. Szüljük, és a szűrletet aktív szénnel kezeljük. Szűrés után az oldatot bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterben elkeverjük. A terméket szűrve és szárítva 1,6 g (11,5%) terméket kapunk. A második frakciót szintén bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük. Szűrjük, és a szűrletet az első frakció diizopropil-éteres szűrletével elegyítjük, majd bepároljuk, és így további 8,2 g (59,1%) terméket kapunk. Összkitermelés 9,8 g (70,6%) ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-1 lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 135,8 °C (6.01 vegyület).

19. példa

7,2 g 3.10 vegyület, 4,6 g Ν,Ν,Ν-trietil-amin és 200 ml metil-benzol elegyéhez kevertetés és visszafolyatás közben 12,5 g etil-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. Kálium-karbonáttal lúgosítjuk, majd metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben elkeverjük. A terméket szűrve és szárítva 6,62 g (77,4%) etil-4-(8-klór-5,6dihidro-1 lH-imidazo[2, l-b][3]benzazepin-l 1-ilidén)1-piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 140,3 °C (3.11 vegyület).

20. példa

a) 2,5 g 1.03 vegyület és 50 ml 40%-os formaldehid elegyét egy héten keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, fél órán keresztül kevertetjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,45 g (16,3%) etil-4-[5,6-dihidro-3-(hidroxi-metil)-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll-ilidén]-l-piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 191,9 °C (4.11 vegyület).

b) 20 g 1.03 vegyület és 400 ml 40%-os formaldehid elegyét 2 héten keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A harmadik frakciót bepárolva 4,1 g (17,2%) etil-4-[5,6-dihidro-2,3-bisz(hidroxi-metil)-llH-imidazo[2,1 -b] [3 jbenzazepin-11 -ilidén]-1 -piperidin-karboxilátot kapunk (4.18 vegyület).

21. példa (referenciapélda)

Ebben a példában a találmány értelmében alkalmazható reakciót az oltalmi körből kizárt vegyület előállításán mutatjuk be.

g 1.03 vegyület, 13 g kálium-hidroxid és 100 ml 2-propanol elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és pároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 3,52 g (18,3%) 6,11-dihidro-11 -(4-piperidinilidén)-5 H-imidazo[2,1 -b] [3 ]benzazepin-(E)-2-butén-dioát (1:2) hemihidrátot kapunk, olvadáspont 192,5 °C (1.04 vegyület).

22. példa g 6.02 vegyület és 500 ml 48%-os hidrogén-bromid elegyét 5 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5- CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az első frakciót bepároljuk, és a maradékot etanolban dihidrobromid-sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva

27,3 g (37,7%) ll-(4-piperidinilidén)-llH-imidazo[2,lb][3]benzazepin-dihidrobromid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 246,9 °C (6.03 vegyület).

23. példa

6,1 g 3.11 vegyület és 100 ml 12n sósav elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban felforraljuk. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, és vízben felvesszük. Vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, és a maradékot acetonitrilben felforraljuk. Lehűlés után a terméket szűrve és szárítva 2,9 g (59,0%) 8-klór-6,ll-dihidroll-(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-B][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 197,1 °C (3.12 vegyület).

24. példa

5,6 g 2.12 vegyület, 50 ml diklór-metán és 2,5 g Ν,Ν,Ν-trietil-amin jeges fürdőn lehűtött elegyéhez kevertetés közben 2,38 g etil-klór-formiát 20 ml diklórmetánban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot l,l’-oxi-biszetánban elkeverjük. A terméket szűrve és szárítva 2,85 g (40,5%) etil-4-(5,6-dihidro-9-metil-llH-imidazo[2,l-b][3]ben15

HU 221 016 Bl zazepin-ll-ilidén)-l-piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 156,5 °C (2.13 vegyület).

25. példa

1,79 g 3-(2-klór-etil)-2-oxazolidinon, 2,65 g 1.04 vegyület, 1,3 g nátrium-karbonát, 150 ml 4-metil2-pentanon és 1 g kálium-jodid elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá (2:3) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 3,4 g (61,5%) 3-[2-[4-(5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1 -b] [3 jbenzazepin-11 -ilidén] -1 piperidinil]-etil]-2-oxazolidinon-(E)-2-butén-dioát-sót (2:3) kapunk, olvadáspont 188,8 °C (1.20 vegyület).

26. példa

2,3 g 6-(2-klór-etil)-7-metil-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, 2,65 g 1.04 vegyület, 1,3 g nátrium-karbonát és 100 ml 4-metil-2-pentanon elegyét 24 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket 4-metil-2pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 1,89 g (41,3%) 6-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,lb] [3]benzazepin-11 -ifidén)-1 -piperidinil]-etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspont 181,8 °C (1.13 vegyület).

27. példa

0,83 g klór-acetonitril, 2,65 g 1.04 vegyület, 1,1 g Ν,Ν,Ν-trietil-amin és 80 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 2,0 g (65,7%) 4-(5,6dihidro-11 H-imidazo [2,1 -b] [3 jbenzazepin-11 -ilidén)1-piperidin-acetonitrilt kapunk, olvadáspont 220,4 °C (1.26 vegyület).

28. példa

1,0 g 3-klór-2-metil-l-propén, 2,6 g 1.04 vegyület,

1,6 g nátrium-karbonát és 50 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 20 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, színjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá (2:3) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 2,8 g (56,7%) 6,ll-dihidro-ll-[l-(2-metil-2propenil)-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(E)-2-butén-dioát-sót (2:3) kapunk, olvadáspont 179,5 °C (1.08 vegyület).

29. példa

1,57 g 4-klór-2-metil-2-butén Ν,Ν-dimetilformamidban felvett oldatának, 2,65 g 1.04 vegyület,

1,1 g nátrium-karbonát, 0,01 g kálium-jodid és 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10:1 eleggyel eluálva, majd Lichroprep RP18 tölteten 0,5 tömeg%-os, vizes CH₃COONH₄/CH₃OH/CH₃CN 40:55:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,25 g (7,5%) 6,ll-dihidro-ll-[l-(3-metil2-butenil)-4-piperidinilidén] - 5 H-imidazo [2,1 -b] [3 ]benzazepint kapunk, olvadáspont 127,2 °C (1.09 vegyület).

30. példa g 2.03 vegyület, 6 g klór-acetonitril, 8 g Ν,Ν,Νtrietil-amin és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 4,15 g (19,2%) 4-(9-fluor-5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11-ifidén)-1-piperidin-acetonitrilt kapunk, olvadáspont 198,3 °C (2.08 vegyület).

31. példa

2,83 g 2.03 vegyület, 2,12 g nátrium-karbonát, 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 1 g kálium-jodid elegyéhez kevertetés közben 25,4 g 4-klór-2-metil-2-butén Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát-sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 2,65 g (45,4%) 9-fluor-6,ll-dihidro-11 -[ 1 -(3 -metil-2-butenil)-4-piperidinilidén] -5Himidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 203,4 °C (2.04 vegyület).

32. példa

1,5 g 3-bróm-l-propén, 2,65 g 1.04 vegyület, 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml etanol elegyét

HU 221 016 Bl órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10:0-90:10:1 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát-sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és 2 órán keresztül vákuumban 100 °C hőmérsékleten szárítva 1,1 g (20,5%) 6,ll-dihidro-ll-[l-(2-propenil)-4piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 160,8 °C (1.07 vegyület).

33. példa

2,7 g 3.04 vegyület, 1 g paraformaldehid, 2 ml 4 tömeg%-os, metanolos tiofénoldat és 150 ml metanol elegyét légköri nyomáson és 50 °C hőmérsékleten 1 g 10 tömeg%-os, szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban (E)-2-buténdioát-sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva

3,1 g (59,0%) 6,ll-dihidro-8-metil-ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(E)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 211,0 °C (3.05 vegyület).

34. példa

2,7 g 5.01 vegyület, 2 g paraformaldehid, 2 ml 4 tömeg%-os, metanolos tiofénoldat és 150 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 2 g 5 tömeg%-os, szénre felvitt platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metán és ammónium-hidroxid között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és acetonitril elegyéből kétszer kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,76 g (26,2%) 6,11-dihidro-ll-(l-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 117,8 °C (5.02 vegyület).

35. példa

2,65 g 1.04 vegyület, 20 ml ecetsav és 15 ml 2-propanon elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük nitrogénatmoszférában. Az elegyhez részletekben 1,5 g nátrium-tetrahidroborátot adunk, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10:1 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioátsóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 2,5 g (46,3%) 6,11-dihidro-l l-[l-(l-metil-etil)-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 183,6 °C (1.06 vegyület).

36. példa g 4.03 vegyület, 2 ml ecetsav, 3 g nátrium-acetát és 20 ml 37%-os formaldehid elegyét 50 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és diklór-metán és metanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,4 g (9,2%) 6,1 l-dihidro-3-metil-ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2, l-b][3]benzazepin-2-metanolt kapunk, olvadáspont 166,8 °C. (4.21 vegyület).

37. példa

1.6 g (2-piridinil)-etén, 2,7 g 5.01 vegyület és 100 ml 1-butanol elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10:1 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 1,7 g (45,6%) 6,11-dihidro-ll-[l-[2-(2-piridinil)-etil]-4-piperidinil]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont

170,3 °C (5.04 vegyület).

38. példa g 1.04 vegyület és 300 ml metanol elegyét kevertetés közben 1 órán keresztül szobahőmérsékleten gáz halmazállapotú oxiránnal telítjük. Ezután az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10:0-90:10:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilben (Z)-2-butén-dioátsóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 15 g (23,1%) 4(5,6-dihidro-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1-ilidén)-l-piperidin-etanol-(Z)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 145,7 °C (1.30 vegyület).

39. példa

9.6 g 4.08 vegyület 300 ml metanolos ammóniában felvett oldatát 3 g Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 12,5 g (100%) 4-(5,6-dihidro-3-metil-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-1 l-ilidén)-l-piperidinil-etán-amint kapunk (4.09 vegyület).

HU 221 016 Β1

40. példa

0,57 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk részletekben 100 ml tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában. Az elegyhez 2,3 g 1.26 vegyület tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet 2 ml vízzel és 2 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Diatómaföldön szüljük, majd a szűrletet bepároljuk. így 2,3 g (97,5%) 4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11 -il)-1 -piperidinil-etánamint kapunk (5.07 vegyület).

41. példa

3,1 g 1.30 vegyület Ν,Ν-dimetil-acetamidban felvett oldatát 0,7 g 50 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 200 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyéhez csepegtetjük nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd 1,1 g 2-klórpirimidint adunk hozzá, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2butén-dioát-sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva

1,4 g (22,6%) 6,11-dihidro-l l-[l-[2-(2-pirimidiniloxi)-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 172,6 °C (1.31 vegyület).

42. példa

3,3 g 2-klór-pirimidin, 3,2 g 4.09 vegyület, 1,26 g nátrium-hidrogén-karbonát és 200 ml etanol elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5-90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 2,56 g (63,9%) N-[2-[4-(5,6-dihidro-3-metil-llH-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11 -ifidén)-1 -piperidinil]etil]-2-pirimidinil-amint kapunk, olvadáspont 171,3 °C (4.10 vegyület).

43. példa

2,0 g 5-bróm-l,3,4-tiadiazolil-2-amin, 3,42 g 1.27 vegyület, 1,2 g nátrium-karbonát, 0,01 g kálium-jodid és 200 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 4 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban elkeverjük. A szerves fázist szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 90:10:1-90:7:3 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitril és etanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 1,62 g (36,2%) N²-[2-[4(5,6-dihidro-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-l ,3,4-tiadiazolil-2,5-diamint kapunk, olvadáspont 251,4 °C (1.33 vegyület).

44. példa

1,1 g 3-furán-karbonsav, 1,9 g Ν,Ν,Ν-trietil-amin és 200 ml diklór-metán kevertetett elegyéhez 2,4 g 2klór-l-metil-piridinium-jodidot adagolunk részletekben. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,9 tömegrész 1.27 vegyület diklórmetánban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vizes káliumkarbonát-oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 94 :6-90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1,88 g (31,5%) N-[2-[4-(5,6-dihidrollH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-3-furán-karboxamíd-(Z)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 202,9 °C (1.35 vegyület).

45. példa

0,6 g metil-izocianát, 3,1 g 1.27 vegyület és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 2,0 g (54,7%) N-[2-[4(5,6-dihidro-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-N’-metil-karbamidot kapunk, olvadáspont 178,1 °C (1.36 vegyület).

46. példa

a) 18 g szén-diszulfid, 7,22 g Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid és 150 ml tetrahidrofurán elegyéhez kevertetés közben -10 °C hőmérsékleten 10,8 g 1.27 vegyület tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. így 12 g (97,5%) 6,11-dihidro-l 1-[1(2-izotiocianáto-etil)-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk (1.37 vegyület).

b) 2,7 g 3,4-piridin-diamin, 8,8 g 1.37 vegyület és 150 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. így 11,5 g (100%) N-(4amino-3-piridinil)-N’-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-11 -ifidén)-1 -piperidinil]etil]-tiokarbamidot kapunk (1.38 vegyület).

c) 11,5 g 1.38 vegyület, 7,6 g higany(Il)-oxid, 0,01 g kén és 150 ml tetrahidrofurán elegyét 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet forrón diatómaföldön szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:5:5 elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot metanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1,65 g (14,4%) N-[2-[4-(5,6dihidro-11 H-imidazo [2,1 -b] [3 jbenzazepin-11 -ilidén)-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-218

HU 221 016 Bl amin-(E)-2-butén-dioát(l: 3)-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 203,0 °C (1.39 vegyület).

47. példa g gáz halmazállapotú metán-amint vezetünk 100 ml tetrahidrofuránba. 3,5 g 1.37 vegyület tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Bepárlás után a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10:0-90:10:1 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrve és szárítva 0,9 g (23,0%) N- [2-(4-(5,6-dihidro-1 lH-imidazo[2,1 -b] [3 ]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-N ’ -metil-tiokarbamid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 155,2 °C (1.40 vegyület).

48. példa

a) 7,6 g 1.30 vegyület és 100 ml tionil-klorid elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metil-benzolban kétszer elkeverjük. A kapott anyagot vízben oldjuk, és nátrium-karbonáttal kezeljük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban (Z)-2-butén-dioátsóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 0,7 g (5%) 11[l-(2-klór-etil)-4-piperidinilidén]-6,ll-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-(Z)-2-butén-dioát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 169,9 °C (1.41 vegyület).

b) 2,8 g l-metil-lH-imidazol-2-tiol, 6,5 g 1.41 vegyület, 8,3 g kálium-karbonát és 200 ml 2-propanon elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot metil-benzolban felvesszük, és aktív szénnel kezeljük. Szűrés után a szűrletet hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban és etanolban ciklohexánszulfamát-sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1,6 g (10,5%) 6,11-dihidro-1 l-[l-[2-[(l-metil-lH-imidazol-2il)-tio]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ciklohexán-szulfamát-sót (1:2) kapunk, olvadáspont 265,4 °C (bomlik), (1.42 vegyület).

49. példa

a) 9,6 g metil-N-(2,2’-dimetoxi-etil)-N’-metil-karbimido-tioát-hidrojodid, 9,3 g 1.27 vegyület és 200 ml 2propanol elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és így 17,4 g (100%) N-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-N’-(2,2-dimetoxietil)-N”-metil-guanidin-monohidrojodidot kapunk (1.43 vegyület).

b) 9,3 g 1.43 vegyület és 200 ml sósavoldat elegyét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet kálium-karbonáttal kezeljük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CHC1₃/CH₃OH 98:2 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban és etanolban ciklohexán-szulfamát-sóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 0,71 g (3%) 4-(5,6-dihidro-1 lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l-ilidén)-N(1 -metil- lH-imidazol-2-il)-1 -piperidin-etán-amin-cíklohexán-szulfamát(l: 3)-dihidrátot kapunk, olvadáspont 153,9 °C (1.44 vegyület).

50. példa

1,42 g 2-merkapto-4-pirimidinon, 3,1 g 1.27 vegyület és 1 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 4 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet szilikagélen CHC1₃/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót szűrve és vákuumban szárítva 1,8 g (32,9%) 2-[[2-[4(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-amino]-4(lH)-pirimidinontrihidroklorid-dihidrátot kapunk, olvadáspont 234,8 °C (1.45 vegyület).

51. példa g 4.11 vegyület, 5 g mangán(IV)-oxid és 100 ml triklór-metán elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet forrón diatómaföldön szüljük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,48 g (48,6%) etil-4-(3formil-5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepinll-ilidén)-l-piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 138,2 °C (4.15 vegyület).

52. példa

9,7 g 4.15 vegyület 100 ml vízben felvett oldatához kevertetés közben 13,7 g ezüst-nitrát 50 ml vízben felvett oldatát, majd 13,3 g kálium-hidroxid 50 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 18 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük, és a szűrletet sósavval megsavanyítjuk. Bepárlás után a maradékot metanolban felvesszük, a csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen NH₄OAc/H₂O/CH₃OH 55:0,5:45 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban aktív szénnel elkeverjük. A csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből, majd acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,3 g (3%) ll-[l-(etoxi-karbonil)-4-piperidinilidén]-6,ll-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspont 182,2 °C (4.17 vegyület).

HU 221 016 Bl

53. példa

2,93 g 4.03 vegyület, 1,3 g nátrium-acetát és 30 ml ecetsav elegyéhez kevertetés közben 1,6 g bróm 20 ml ecetsavban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A vizes oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:8:2 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilben felforraljuk. Lehűlés után a kivált terméket szűrve és szárítva 0,96 g (25,8%) 2-bróm-6,ll-dihidro-3-metil-ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont 116,0 °C (4.22 vegyület).

54. példa

a) 6,1 g 6,11-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karboxaldehid és 5,3 g propán-disav-monoetil-észter 1 ml piperidinben és 50 ml piridinben felvett elegyét 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 13 g (100%) etil-3-[5,6-dihidro-ll-(lmetil-4-piperidinilidén)-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-il]-2-propenoátot kapunk (4.27 vegyület).

b) 1,12 g kálium-hidroxid 40 ml vízben felvett oldatát kevertetés közben 13 g 4.27 vegyület 20 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd sósavval megsavanyítjuk, és bepároljuk. A maradékot Lichroprep 18 tölteten (25 pm) NH₄OAc/H₂O/CH₃CN 0,5:89,5:10 - H₂O/CH₃CN 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 500 ml 2-propanonban elkeverjük. Aktív szénnel kezeljük, majd diatómafoldön szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben elkeverjük. A terméket szűrve és szárítva 0,9 g (11,9%) etil-(E)-3-[5,6-dihidro-ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-il]2-propénsav-szeszkvihidrátot kapunk, olvadáspont

207,3 °C (4.28 vegyület).

55. példa

a) 2,64 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán, 3,1 g 1.27 vegyület, 30 ml víz és 10 ml ecetsav elegyét

1.5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 1,17 g (33%) 6,11-dihidroll-[l-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]-4-piperidinilidén]-5Himidazo[2,l-b][3]benzazepint kapunk, olvadáspont

165.5 °C (1.55 vegyület).

b) 60 ml N,N-dimetil-formamidhoz 5,9 g foszforilkloridot csepegtetünk. 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 13,7 g 1.55 vegyület Ν,Νdimetil-formamidban felvett oldatát adagoljuk hozzá, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jég, víz és kálium-karbonát elegyére öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 96:4 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 6,4 g (43%) l-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11 -ilidén)-l -piperidinil]etil]-lH-pirrol-2-karboxaldehidet kapunk, olvadáspont

158,5 °C (1.56 vegyület).

c) 4,4 g 1.56 vegyület és 100 ml metanol elegyéhez jeges fürdőn hűtve részletekben 15 perc alatt 1,1 g nátrium-tetrahidroborátot adagolunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 97:3-93:7 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, így 2,74 g (62%) l-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-11 -ifidén)-1 -piperidinil]etil]-lH-pirrol-2-il-metanolt kapunk, olvadáspont

147,4 °C 1.57 vegyület).

56. példa

a) 4,3 g 1.27 vegyület, 5,2 g etil-2,5-dietoxi-tetrahidrofurán-2-karboxilát és 100 ml ecetsav elegyét 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Kálium-karbonáttal lúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 96:4-90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 4,3 g (70%) etill-[2-[4-(5,6-dihidro-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin11 -ifidén)-1 -piperidinil]-etil]-1 H-pirrol-2-il-karboxilátot kapunk, olvadáspont 158,5 °C (1.58 vegyület).

b) 3,2 g 1.58 vegyület, 40 ml In nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal mossuk. Ezután In sósavval semlegesítjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A terméket egymás után 2-propanonból és acetonitrilből kristályosítva 1,06 g (36%) l-[2[4-(5,6-dihidro-l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-lH-pirrol-2-il-karbonsav-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 166,2 °C (1.59 vegyület).

57. példa g 3.23 vegyület és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,45 g kálium-hidroxid 20 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán ke20

HU 221 016 Bl resztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a vizes fázist diklór-metánnal háromszor mossuk. A vizes fázist aktív szénnel kezeljük, diatómaföldön szűrjük, és bepároljuk. A vizes fázist sósavval pH=7 értékre állítjuk, majd a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 1,26 g (40%) 4-(8-fluor5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11-ilidén)-l-piperidinil-propánsav-dihidrátot kapunk, olvadáspont 136,1 °C (3.31 vegyület).

58. példa

1,9 g 3.28 vegyület és 50 ml 48 tömeg%-os, vizes hidrogén-bromid elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 94:6-90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk. így 1,15 g (42%) 4[2-[4-(5,6-dihidro-8-metil-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidinil]-etil-fenol-hemietanoláthemihidrát-(E)-2-butén-dioát-sót (2:3) kapunk, olvadáspont 176,0 °C (3.30 vegyület).

59. példa

a) 4,3 g 4.16 vegyület, 9 g 97%-os metil-(metil-tio)metán-szulfoxid, 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml 40 tömeg%-os, metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxid elegyét 18 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot kétszer metil-benzollal bepároljuk, majd 50 ml metanolban felvesszük. Az oldatot jégen hűtjük, és fél órán keresztül gáz halmazállapotú hidrokloriddal telítjük. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és szilikagélen CH₂C1₂/C₂H₅OH (néhány csepp NH₃) 97:3 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva 3,15 (29,9%) metil-[5,6-dihidro-ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-il]acetátot kapunk (4.30 vegyület).

b) 3,15 g 4.30 vegyület és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez kevertetés közben 0,56 g kálium-hidroxid 20 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a szerves oldószert eltávolítjuk, és a maradék vizes fázist háromszor diklór-metánnal mossuk, majd aktív szénnel elkeverjük. Szűrés után bepároljuk, és pH=7 értékre állítjuk. A terméket szüljük, és RP 18 tölteten CH₃COONH₄ (0,5 tömeg% H₂O)/CH₃CN 90:10 arányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,39 g (45,9%) [5,6-dihidro-ll-(l-metil4-piperidinilidén)-11 H-imidazo[2,1 -b] [3 ]benzazepin-3il]-ecetsavat kapunk (4.30 vegyület).

A 13-59. példákban megadott módon állíthatók elő az 1-7. táblázatban felsorolt találmány szerinti vegyületek és intermedierek. A táblázatokban A a vegyület azonosítási számát és B az előállítási eljárás példaszámát adja meg. Fizikai adatként ellenkező megjelölés hiányában az olvadáspontot szerepeltetjük. Intermedierre vonatkozik az 1.03, 1.26, 1.27, 1.28, 1.37, 1.38, 1.41, 2.02,2.08,2.09, 2.13, 2.16,2.17, 3.02, 3.11, 3.14, 3.16, 3.22, 3.24, 3.36,4.08,4.09,4.11,4.15,4.17,4.18, 5.06, 5.07, 5.11, 6.02, 7.05 és 7.09 számú vegyület. Az 1.04 számú vegyület vonatkozásában hivatkozunk a 21. példa megjegyzésére.

1. táblázat (I-ba) általános képletű vegyületek és intermedieijeik

A	B	L-	Fizikai adatok
1.01	13	CHj-	209,3 °C/CFjSOjH
1.02	13	CHj-	154,5 °C
1.03	19	H5C2OOC-	170,6 °C
1.04	21	H-	192,5 °C/1/2H2O.2(E)*
1.05	34	C2H5-	184,2 °C/2(Z)*
1.06	35	CHjCH(CH3)-	183,6 °C/2(Z)*
1.07	32	ch2=ch-ch2-	160,8 °C/2(Z)*
1.08	28	CH2=C(CHj)-CH2-	179,5 °C/3/2(E)*
1 1.09	29	CH3-C(CHj)=CH-CH2-	127,2 °C
1 1.10	25	c6h5-ch=ch-ch2-	172,2 °C/(E)
1.11	33	c6h5-ch2-	207,2 °C
1.12	26		180,5 °C/2(COOH)2

HU 221 016 Bl

1. táblázat (folytatás)

A	B	L-	Fizikai adatok
1.13	26	ς N ,CH3	181,8 °C
1.14	25	o	197,8 °C/H2O.3(E)*
1.15	37		163,8 °C
1.16	28	CtCHi_ CH,	199,0 °C
1.17	25	vyy* ch<Nv\ch^- 0	257,4 °C
1.18	34	^-CH,-	160,3 °C
1.19	26	CHj~^J^—CH2—	162,1 °C/H2O.2(E)*
1.20	25	O U (jn—íCHjJj— V J	188,8 °C/3/2(E)*
1.21	25	o A HsC2-N~tMCHai- N=N	170,7 °C/2(Z)*
1.22	25	i 1 X	194,7 °C
1.23	25	C2H5-O-(CH2)2-	176,5 °C/2(Z)*
1.24	25	ch3 o 1 II CH3-HC-NH-C-{CH2)2-	165,5 °C
1.25	25	H2C2OOC-NH-(CH2)2-	167,2 °C/2(E)*
1.26	27	nc-ch2-	220,4 °C
1.27	21	H2N-(CH2)2-	-
1.28	39	H2N-(CH2)2-	186,6 °C/1/2H2O.3(E)*
1.29	38	HO-(CH2)2-	225,1 °C/CFjSO3H
1.30	38	HO-(CH2)2-	145,7 °C/2(Z)*

HU 221 016 Bl

1. táblázat (folytatás)

A	B	L-	Fizikai adatok
1.31	41	Q-CMCH*-	172,6 °C/2(Z)*
1.32	42	/—-N	165,1 °C
1.33	43	N-N HjN s	251,4 °C
1.34	43	z-N C ^~NH—(CHih— S	205,5 °C/l/2H2O/4**
1.35	44	A ° V-lL-c— NH ~(CHj)2—	202,9 °C/2(Z)*
1.36	45	0 II CH3-NH-C-NH- <eH2} 2~	178,1 °C
1.37	46a	SCN-(CH2)j-
1.38	46b	NH2 NxJJ-NH-C-NH-(CH2)2-	-
1.39	46c	H [f^fN7r-NH~(CH2)2..........-N	203,0 °C/1/2H2O.3(E)*
1.40	47	s 8 CH3-NH-C-NH-(GH2)2	155,2 °C/1/2H2O
1.41	48	C1-(CH2)2	169,9 °C/2/(Z)*
1.42	48	gh3	265,4 °C/(bomlik)/2**
1.43	49a	och3 n-ch3 1 1 C3í3O-CH-CH2-NB-C-lffi- (CH2) 2-	Hl
1.44	49b	CHj	153,9 °C/2H20.3**

HU 221 016 BI

1. táblázat (folytatás)

1 A	B	L-	Fizikai adatok
1.45	50	K NH-(CH2)2- o	234,8 °C/2H2O.3HC1
1.46	26	F—C-(CH3h-	161,0 °C
1.47	38	OH <^~^>-O-CH2-CH -CHj-	2-(E)*/156,4 °C
1.48	28	H5C2-O-CO-(CH2)2)-	-
1,49	27	—c,,2_ C—O-Clij II o	131,5 °C
150	27	HaCO——(CH2to—	(E)*.l/2H2O.l/2 etanolát, 127,4 °C
l-51	25	F dy~°~<cH2h~	130,3 °C
1.52	25	co, X o	195,9 °C
1.53	25	^“CXjCo,*- 0	209,9 °C
1.55	55a	j^N-ICIhh-	165,5 °C
1.56	55b	P^N-íCltih- tt o	158,5 °C
1.57	55c	N-íCHah- ch2-oh	147,4 °C

HU 221 016 BI

1. táblázat (folytatás)

A	B	L-	Fizikai adatok
1.58	56a	<ciiah— C-O-C2II5 II o	158,5 °C
1.59	56b	Χν-(Ο1Λ- COOH	1/2HjO/166,2 °C
I 1.60	57	HOOC-(CH2)2	2H2O/154,9 °C
161	57	ti o	etanolát (1:1)/208,6 °C

Megjegyzések:

*=2-butén-dioát **=ciklohexán-szulfamát

2. táblázat (I-bb) általános képletű vegyületek és intermedieijeik

A	B	L-	R1	Fizikai adatok
2.01	13	CHj-	F	195,7 °C/2(E)*
2.02	19	h5c2ooc-	F	175,2 °C
2.03	21	H-	F	180,1 °C
2.04	31	CH3-C(CH3)=CH-CH2-	F	203,4 °C/2(Z)*
2.05	25	XC o	F	168,9 °C/3/2H2O.5/2(E)*
2.06	25	Π o	F	162,2 °C/3/2H2O.5/2(E)*
2.07	25	L. Λ Jl κ \ch2)2-_ o	F	201,9 °C/3(E)*
2.08	30	nc-ch2-	F	198,3 °C
2.09	39	H2N-(CH2)2-	F	-
2.10	42	/=N	F	165,1 °C/3(Z)*
2.11	43	N-N NH—{CH2)2— H2N s	F	238,6 °C

HU 221 016 Bl

2. táblázat (folytatás)

A	B	L-	R1	Fizikai adatok
2.12	13	H-	CHj-	203,1 °C
2.13	24	H5C2OOC-	CHj-	156,5 °C
2.14	33	CH3-	CHj-	214,3 °C
2.15	26	VíCHjjj- 0	CHj-	202,2 °C
2.16	30	nc-ch2-	CHj-	-
2.17	39	H2N(CH2)2-	CHj-	219,3 °C/3(E)*
2.18	42	/^^NH-íCH^— V-N	CHj-	131,1 °C
2.19	26	ch3o-<2^-(CH2)2-	CHj-	192,6 °C/5/2(COOH)2
2.20	44	\L-£_c-NH-(CH2)2-	CHj-	214,2 °C/2(Z)*
2.21	13	CHj-	Br	213,4 °C
2.22	25	CM, n^n^cm, o	F	187,2 °C/H20

Megjegyzés:

*=2-butén-dioát

3. táblázat (I-bc) általános képletű vegyületek és intermedieijeik

A	B	L-	R2	Fizikai adatok
3,01	14	CHj-	CHjO-	190,3 °C/2(Z)*
I 3.02	19	H5C2OOC-	CHjO-	104,4 °C
1 3.03	21	H-	CHjO-	184,4 °C
1 3.04	13	H-	CH,-	221,9 °C/2(E)*
1 3.05	33	CHj-	CHj-	211,0 °C/2(E)*
3.06	25	S M .CHj o	CHj-	199,8 °C
3.07	25	,S N CH, n'CCHxh- o	CHj-	214,2 °C
3.08	25	o	CHj-	162,3 °C/H2O.3(E)*

HU 221 016 Bl

3. táblázat (folytatás)

A	B	L-	R2	Fizikai adatok
3.09	25	CíC o	ch3	235,1 °C/2H2O.3HC1
3.10	13	CH3-	Cl	186,6 °C
3.11	19	h5c2ooc-	Cl	140,3 °C
3.12	23	H-	Cl	197,1 °C
3.13	26	zMyCHj N'ns(CH1h“ o	Cl	217,6 °C
3.14	30	nc-ch2	Cl	-
3.15	15	ch3-	F	152,4 °C
3.16	19	h5c2ooc-	F	149,4 °C
3.17	21	H-	F	-
3.18	26	S n .CHj aj π '(ch2)2— 0	F	192,2 °C/H2O.3/2 (E)*
3.19	29	HjCO—(CHah—	och3	3/2(E)*.etanolát, 150,3 °C
3.20 _	32	NI	Cl	etán-dioát(l :2)/206,7 °C
3.21	37	u	Cl	171,3 °C
3.22	39	H2N-(CH2)2	Cl	-
3.23	28	H3C2-O-CO-(CH2)2-	F	114,6 °C
3.24	27	nc-ch2-	F	204,7 °C
3.25	27	kx/N Jí o	F	211,6 °C
3.26	27		F	149,1 °C
3.27	25	Jk V (CHjh- O	Cl	etán-dioát (2:5), 1/2 etanolát/170,7 °C
3.28	25	„CO-O-CH*-	ch3-	ciklohexil-szulfamát (1:2), H2O/149,8 °C

HU 221 016 Bl

3. táblázat (folytatás)

A	B	L-	R2	Fizikai adatok
3.29	25	o u hnQn-ích*- ö	CH3-	(E)-2-butén-dioát (1:2), 1/2H20/200,3 °C
3.30	58		CHj-	(E)-2-butén-dioát (2:3).1/2 etanolát.l/2H2O/176,0 °C
3.31	57	HOOC-(CH2)2-	F	2H2O/136,1 °C
3 32	42	m NH-tCthh — σ	F	191,2 °C
3.33	44	o r-TT—c—NH-íaijh— V	F	173,5 °C
3.34	37	Q 1	F	177,2 °C
3.35	58	HO——(CHjh-	F	-
1M	39	H2N-(CH2)2-	F	141,5 °C

4. táblázat (I-bd) általános képletű vegyületek és intermedierjeik

A	B	L-	R2	R2	R4	Fizikai adatok
4.01	17	ch3-	H	H	c6h5	171,5 °C
4.02	13	H	H	-CHj	H	167,0 °C
4.03	33	CHj-	H	-CHj	H	172,2 °C
4.04	25	S N ,CH3 XX Π WO	H	CHj	H	212,4 °C
4.05	25	CH, MCHjij- 0	H	-CHj	H	186,3 °C 3(E)*.H2O
4.06	25	chjo-^^-ích^-	H	-CHj	H	150,6 °C/5/2(COOH)2.H2O
1 4.07	37	(QLich^-	H	-CHj	H	180,2 °C/7/2(COOH)2

HU 221 016 Bl

4. táblázat (folytatás)

A	B	L-	R2	R3	R4	Fizikai adatok
4.08	30	nc-ch2-	H	-ch3	Η	226,5 °C
4.09	39	H2N-(CH2)2-	H	-ch3	H	-
4.10	42	z— N / ^nh-ích^— X—N	H	-ch3	H	171,3 °C
4.11	20	C2HsOOC-	H	-ch2oh	H	191,9 °C
4.12	21	H	H	-CH2OH	H	>200 °C (bomlik)/5/2(E)*
4.13	33	ch3-	H	-CH2OH	H	228,3 °C
4.14	26	zCH3 N K\ch2)20	H	-ch2oh	H	-
4.15	51	C2H5OOC-	H	-CHO	H	138,2 °C
4.16	51	CHj-	H	-CHO	H	171,6 °C
4.17	52	c2h5ooc-	H	-COOH	H	182,2 °C
4.18	20	c2h5ooc-	H	-CH2OH	-CH2OH	-
4.19	21	H-	H	-ch2oh	-ch2oh	-
4.20	33	ch3-	H	-ch2oh	-CHjOH	206,3 °C
4.21	36	ch3-	H	-ch3	-CHjOH	166,8 °C
4.22	53	ch3-	H	-ch3	-Br	116,0 °C
I 4·23	52	ch3-	H	-COOH	H	241,3 °C
I 4-24	51	ch3-	F	-CHO	H	176,5 °C
I 425	36	ch3-	F	-CH2OH	H	181,5 °C
| 4.26	36	ch3-	F	-ch2oh	-CH2OH	220,0 °C
4.27	54a	ch3-	H	-CH=CH- -COOC2H5	H	-
4.28	54b	ch3	H	-CH=CH- -COOH	H	(E) 3/2H2O 207,3 °C
4.29	52	ch3-	F	-COOH	H	1/2 H2O 261,6 °C
4.30	59a	ch3-	H	-ch2- -COOCHj	H	-
4.31	59b	ch3	H	-ch2- -cooh	H	-

Megjegyzés:

*=2-butcn-dioát

5. táblázat (I-be) általános képletű vegyületek és intermedieijeik

1 a	B	L-	Fizikai adatok
5.01	16	H-	220,2 °C/2(E)*
5.02	34	CH3-	117,8 °C/1/2H2O
| 5.03	25	aoc o	221,6 °C/2(COOH)2/1/2H2O

HU 221 016 Bl

5. táblázat (folytatás)

A	B	L-	Fizikai adatok
5.04	37		170,3 °C
5.05	25	γ NCHjk— O	193,3 °C
5.06	27	nc-ch2-	194,7 °C/1/2(E)*
1 5.07	40	h2n-ch2-ch2-	-
5.08	42	r—N Z ,)-nh-<ch,),_ V-N	175,1 °C/7/2 (E)*
5.09	44	Ö í? V-X—C-NH-ÍCHjh-	203,5 °C
5.10	25	HjGO—	ciklohexil-szulfamát (1:2) 1/2 H2O/125,4 °C
5.11	24	ch3-co-	153,8 °C

Megjegyzés:

*=2-butén-dioát

6. táblázat (I-bf) általános képletű vegyületek és intermedierjeik

A	B	L-	Fizikai adatok
6.01	18	ch3-	135,8 °C
6.02	19	c2h5ooc-	-
6.03	22	H-	246,9 °C/2HBr 1/2H2O
6.04	27	öT o	206,4 °C/2(COOH)2.1/2H2O
6.05	26	5 N CHj ‘-ΑΧΟ),,,- o	158,9 °C/5/2(COOH)2.l/2H2O

7. táblázat (I-bg) általános képletű vegyületek és intermedierjeik

A	B	R5	L-	Fizikai adatok
7.01	15	-Cl	ch3-	181,9 °C
7.02	33	-ch3	ch3-	184,2 °C
7.03	42	-ch3		etán-dioát (2:7) 1/2 H2O/171,2 °C

HU 221 016 Bl

7. táblázat (folytatás)

A	B	R5	L-	Fizikai adatok
7.04	37	-CHj	u	(E)-2-butén-dioát (2:3) 1/2H2O/162,2 °C
7.05	39	-CH3	H2N-(CH2)2-	(Z)-2-butén-dioát (1:3)/192,0 °C
7.06	13	-CHj	H	-
7.07	13	-CHj	H	2HC1
7.08	13	-F	CHj-	164,6 °C
7.09	27	-CHj	nc-ch2-	194,1 °C
7.10	25	-CHj	cöq fj O	224,3 °C

2C. Készítmény-előállítási példák

A következő példákban meleg vérű állatoknak szisztemikusan vagy topikusan adagolható dózisegységek szokásos farmakológiai összetételét mutatjuk be. A példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját alkalmazzuk.

60. példa

Orálisan adagolható csepp

500 g hatóanyagot oldunk 0,5 1 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilénglikolban 60-80 °C hőmérsékleten. Oldódás után 30-40 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 35 1 polietilénglikollal hígítjuk, és alaposan összekeverjük. Ezután 1750 g nátrium-szaccharin 2,5 1 desztillált vízben felvett oldatát adjuk hozzá, és kevertetés közben 2,5 1 kakaóizanyag oldatát adjuk hozzá, és polietilénglikollal 50 1 térfogatra töltjük. így 10 mg/ml hatóanyag-tartalmú, orálisan adagolható oldatot kapunk. Az oldatot megfelelő tartóedénybe töltjük.

61. példa

Orálisan adagolható oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 41 forró desztillált vízben oldunk. 3 1 kapott oldatban először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ez utóbbi oldatot a korábbi oldat fennmaradó részével hígítjuk, majd 12 1 1,2,3-propán-triolt és 3 170 tömeg%-os szorbitololdatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szaccharint 0,5 1 vízben oldunk, és 2 ml málnaeszenciát és 2 ml egreseszenciát adunk hozzá. A kapott oldatot a korábbi oldattal elegyítjük, és vízzel 20 1 térfogatra töltjük. így egy teáskanálnyi térfogatban (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, amit megfelelő tartóedénybe töltünk.

62. példa

Kapszula g hatóanyag, 6 g nátrium-lauril-szulfát, 56 g keményítő, 56 g laktóz, 0,8 g kolloid szilícium-dioxid és 1,2 g magnézium-sztearát elegyét homogenizáljuk. A kapott keveréket 1000 db megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.

63. példa

Filmbevonatú tabletta A tablettamag előállítása

100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét homogenizáljuk, és 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon K-90) mintegy 200 ml vízben felvett oldatával elegyítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex) adunk hozzá. Az egész keveréket homogenizáljuk, majd tablettává préseljük. így 10 000 db tablettát kapunk, amely egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

A bevonat elkészítése g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált alkoholban felvett oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Ehhez adagolunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban feloldunk. A kapott oldatot a korábbi elegyhez adjuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót (Opaspray K-1-2109), és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagot a kapott eleggyel megfelelő berendezésében bevonjuk.

64. példa

Injektálható oldat

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot mintegy 0,5 1 injekciós célra alkal55 más vízben oldunk forrás közben. Ezután mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 1 térfogatra töltjük.

A kapott oldat 4 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Az ol31

HU 221 016 Bl datot sterilre szűrjük (U.S.P. XVII, 811) és steril tartóedénybe töltjük.

65. példa

Szuppozitórium g hatóanyagot oldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butánsav 25 ml polietilénglikol 400-ban felvett oldatában. 12 g felületaktív anyagot (Span) és trigliceridet (Witepsol 555) ad 300 g mennyiségben összeolvasztunk, és ezt elkeverjük az előbbi oldattal. A kapott keveréket 37-38 °C hőmérsékleten mintába öntjük. így 100 db szuppozitóriumot kapunk, amely egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

2D. Hatástani példák

66. példa

Patkányok 48/80 vegyület letális hatásával szembeni védelmét az US 4 556 660 számú irat szerint vizsgáljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket szubkután adagoljuk, és a legkisebb hatékony dózist (LAD érték) mg/kg értékekben fejezzük ki. A 6,11-dihidro-l 1 -(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin LAD értéke 0,63 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek LAD értékét az alábbi táblázatban adjuk meg:

I Példa- | szám	LAD (mg/kg)	Példa- szám	LAD (mg/kg)	Példa- szám	LAD (mg/kg)	Példa- szám	LAD (mg/kg)
1 É01	0,04	1,42	0,63	3,06	0,63	4,08	0,04
1,02	0,16	1,44	0,63	3,07	2,5	4,10	0,63
1 ι>θ3	2,5	1,45	0,16	3,08	2,5	4,11	0,63
1 ι>θ4	0,63	1,46	0,63	3,10	0,16	4,12	0,16
1 L05	0,16	1,47	2,5	3,11	2,5	4,13	0,08
1,06	0,63	1,49	2,5	3,12	0,63	4,14	0,63
| L07	0,16	1,50	0,63	3,14	0,16	4,16	0,04
1 1,08	2,5	1,51	0,63	3,15	0,04	4,20	0,16
1,10	0,63	1,52	0,63	3,16	2,5	4,21	0,16
1 Ul	0,16	1,53	0,63	3,17	0,16	4,22	0,04
1,13	0,63	1,55	2,5	3,18	0,63	4,23	0,08
1,15	0,63	1,56	0,63	3,19	2,5	4,24	0,02
^16	0,63	1,58	0,63	3,20	0,63	4,25	0,63
1,17	0,16	1,59	0,63	3,21	0,63	4,26	0,16
1,18	0,16	1,60	0,16	3,23	0,16	4,28	0,63
1,19	0,16	1,61	2,5	3,24	0,63	4,29	0,16
1,20	0,63	2,01	0,04	3,25	0,63	5,02	0,16
1,21	0,63	2,04	2,5	3,26	0,63	5,03	0,63
1 1,22	0,63	2,10	0,63	3,27	2,5	5,04	0,16
1,23	0,16	2,11	2,05	3,28	0,63	5,05	2,5
1 1,25	0,16	2,12	2,5	3,29	0,63	5,09	0,63
1 1,26	2,5	2,14	0,16	3,30	0,63	5,10	2,5
1,30	0,63	2,18	0,63	3,31	0,04	6,01	0,04
1,31	0,63	2,19	2,5	3,32	0,16	6,03	0,63
1,32	0,16	2,20	2,5	3,33	0,63	6,04	0,16
1 1,33	0,16	2,21	0,16	3,34	0,16	6,05	0,63
1,34	0,04	2,22	2,5	4,01	0,63	7,01	0,16
1,35	0,16	3,01	0,16	4,02	0,31	7,02	0,04
1,36	0,63	3,03	0,63	4,03	0,31	7,03	0,63
1 1,39	0,04	3,04	0,16	4,04	2,5	7,08	0,04
1,41	0,16	3,05	0,63	4,07	0,63	7,10	2,5

HU 221 016 BI

67. példa

A találmány szerinti vegyületek PAF antagonista hatását vérlemezke aggregációs tesztben ellenőrizzük De Clerck és munkatársai: Thromb. Rés. 40, 581-596 (1985) szerint. A mérési eredmények alapján meghatározzuk a vérlemezke-aggregáció 50%-os gátlásához szükséges koncentrációt jelölő IC₅₀ értéket.

A vizsgált több mint 140 (I) általános képletű vegyület IC₅₀ értéke több mint 1 χ 10~⁵ mol/1.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű imidazo[2,l-b][3]benzazepinszármazékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomer formái, a képletben a szaggatott vonalak jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés, azzal a megszorítással, hogy amennyiben a piperidingyűrű és a héttagú gyűrű között egyszeres kötés van, akkor a héttagú gyűrűben lévő kötés is egyszeres kötés,

   R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy

   1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,

   R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

   L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonilamino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy fenil-karbonil-csoporttal monoszubsztituálva, vagy hidroxilcsoporttal és fenil-oxi-csoporttal diszubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-fenil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

   L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

   Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,

   Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

   Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehetnek, valamint pirrolilcsoport, amely adott esetben formilcsoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

   Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-1) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

   A-Z jelentése -S-CH=CH-,

   -S-CH₂-CH₂-, -S-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

   -N(CH₃)-C(CH₃)=CH- vagy -CH=C(CH₃)-O- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület 6,11-dihidro-l l-(4-piperidinilidén)-5Himidazo[2,l-b][3]benzazepintől eltérő.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

   L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

   R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, vagy hidroxi-karbonil-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,

   L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-alkil-csoport, 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, propenilcsoport vagy (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése furanilcsoport, oxazolilcsoport vagy tiazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubszti33

   HU 221 016 Bl tuálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, továbbá imidazo-[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

   Hét³ jelentése továbbá (b-2) általános képletű csoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

   R² jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy

   1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport,

   L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport vagy (a-l) általános képletű csoport, ahol

   Y jelentése -NH- képletű csoport.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező következő vegyületek:

   5,6-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-l lH-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin,

   9-fluor-6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin, ll-(l-metil-4-piperidinilidén)-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin,
6. 6,11-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-metanol,

   8-fluor-6,l 1-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin,

   6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karbaldehid,

   6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-3-karbonsav,
7. 7-fluor-6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin és

   4-(8-fluor-5,6-dihidro-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll-ilidén)-l-piperidin-propánsav-dihidrát.

   6. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.

   7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazásra.
8. 8. (VII) általános képletű vegyületek, ezek savaddíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonalak jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés, azzal a megszorítással, hogy amennyiben a piperidingyűrű és a héttagú gyűrű között egyszeres kötés van, akkor a héttagú gyűrűben lévő kötés is egyszeres kötés,

   R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,

   R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

   Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, (4-amino-3-piridinil)-amino-tiokarbonilamino-csoporttal vagy (CH₃O)₂CH-CH₂-NH-C(=NCH₃)-NHképletű csoporttal szubsztituálva van, azzal a megszorítással, hogy a (VII) általános képletű vegyületek l-acetil-4-(5,6-dihidro-l lH-imidazo[l,2-b][3]benzazepin-l l-ilidén)-piperidintől eltérőek.
9. 9. Eljárás (I) általános képletű imidazo[2,lb][3]benzazepin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomer formái előállítására, a képletben a szaggatott vonalak jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés, azzal a megszorítással, hogy amennyiben a piperidingyűrű és a héttagú gyűrű között egyszeres kötés van, akkor a héttagú gyűrűben lévő kötés is egyszeres kötés,

   R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,

   R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

   L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonilamino-csoporttal, 1 -4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karboníl-amino-csoporttal, 1 -4 szénatomos alkil-amino-tio-karbonil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy fenil-karbonil-csoporttal monoszubsztituálva, vagy hidroxilcsoporttal és fenil-oxi-csoporttal diszubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, cianocso34

   HU 221 016 Bl porttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-fenil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

   L jelentése (a-l), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

   Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,

   Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

   Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehetnek, valamint pirrolilcsoport, amely adott esetben formilcsoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint tiadiazolilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal szubsztituálva lehet, valamint piridinilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2il-csoport, és

   Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinilcsoport, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-l) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

   A-Z jelentése -S-CH=CH-,

   -S-CH₂-CH₂-, -S-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)-C(CH₃)=CH- vagy -CH=C(CH₃)-O- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy az (I) általános képletű vegyület 6,11 -dihidro-11 -(4-píperidinilidén)-5Himidazo[2,l-b][3]benzazepintől eltérő, azzal jellemezve, hogy

   a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben a piperidinilcsoport és a triciklusos rész között egyes kötés található, egy (II) általános képletű alkoholt vagy egy (III) általános képletű ketont sav jelenlétében ciklizálunk, a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és L jelentése a fenti,

   b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben a piperidinilcsoport és a triciklusos rész között kettős kötés található, egy (V) általános képletű alkoholt dehidratálunk, a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és L jelentése a fenti,

   c) L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-b) általános képletű vegyületet, a képletben

   T jelentése (T) általános képletű imidazo[l,2-b][3]benzazepin-csoport, ahol R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti,

   1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal reagáltatunk bázis jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, és a kapott (VlI-a) általános képletű vegyületet sav vagy bázis jelenlétében (I-c) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, a képletekben T jelentése a fenti,

   d) L helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel, a képletben

   L¹ jelentése hidrogénatom kivételével valamely L jelentésében megadott csoport,

   W jelentése reakcióképes lehasadó csoport, a reakció vonatkozásában inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében N-alkilezéssel (I-e) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben L¹ és T jelentése a fenti,

   e) L helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel, a képletben

   L² jelentése 1-6 szénatomos alkilidéncsoport, a reakció szempontjából inért oldószerben, bázis jelenlétében reduktív N-alkilezéssel (I-f) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben L’ jelentése L² csoportból származó alkilcsoport, T jelentése a fenti,

   f) L helyén fent definiált (a-3) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel a Teakció szempontjából inért oldószerben (I-g) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben Hét³ és T jelentése a fenti,

   g) L helyén R⁷-CH(OH)-CH₂- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos fenil-oxi-alkil-csoport, egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű epoxiddal, a képletben R⁷ jelentése a fenti, a reakció szempontjából inért oldószerben (I-h) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R⁷ és T jelentése a fenti,

   h) L helyén (a-l) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-k) általános képletű vegyületet, a képletben Alk, Y és T jelentése a fenti, egy (XII) általános képletű vegyülettel, a képletben Hét¹ és W jelentése a fenti, a reakció szempontjából inért oldószerben bázis jelenlétében (I-j) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben Alk, Y, Hét¹ és T jelentése a fenti,

   i) L helyén (a-l) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (VH-d) általános képletű vegyületet, a képletben Alk, T és W jelentése a fenti, egy (XIII) általános képletű vegyülettel, a képletben Y és Hét¹ jelentése a fenti, a reakció szempontjából inért oldószerben bázis jelenlété35

   HU 221 016 Bl ben (I-j) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben Alk, Y, Hét¹ és T jelentése a fenti,

   j) L helyén (a-2) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (Vll-b) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű karbonsavval a reakció szempontjából inért oldószerben N-acilezéssel (1-1) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben Hét² és T jelentése a fenti,

   k) L helyén alkil-NH-C(=D)-NH-alkil- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol D jelentése oxigénatom vagy kénatom, egy (Vll-b) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-izo(tio)cianáttal a reakció szempontjából inért oldószerben (I-m) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben T és D jelentése a fenti,

   l) L helyén imidazo[4,5-c]piridin-2-il-NH-alkilképletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (Vll-b) általános képletű vegyületet szén-diszulfiddal dehidratálószer jelenlétében (VH-e) általános képletű vegyületté alakítunk, ezt a reakció szempontjából inért oldószerben 3,4-diaminopiridinnel reagáltatjuk, és a kapott (Vll-f) általános képletű vegyületet fém-oxiddal (I-n) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, a képletekben T jelentése a fenti,

   m) L helyén alkil-NH-C(=D)-NH-alkil- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol D jelentése oxigénatom vagy kénatom, egy (VH-e) általános képletű vegyületet vagy a megfelelő izocianátot 1-4 szénatomos alkilaminnal a reakció szempontjából inért oldószerben (Im) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben T és D jelentése a fenti,

   n) L helyén l-metil-imidazol-2-il-NH-alkil- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (Vll-b) általános képletű vegyületet egy (XV) képletű reagenssel a reakció szempontjából inért oldószerben (Vll-g) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt savas-vizes oldatban (I-o) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, a képletekben T jelentése a fenti,

   o) R³ helyén hidroxi-metil-csoportot, formilcsoportot vagy hidroxi-karbonil-csoportot és R⁴ helyén hidrogénatomot vagy hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-p) általános képletű vegyületet formaldehiddel reagáltatva adott esetben egy karbonsav/karboxilát elegy jelenlétében (I-q) vagy (I-r) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben a megfelelő aldehiddé vagy karbonsavvá oxidáljuk, a képletekben R^l, R², R⁵ és L jelentése a fenti,

   p) R⁴ helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-t) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva (I-s) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben R¹, R², R³, R⁵ és L jelentése a fenti,

   r) L helyén pírról-1-il-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (Vll-b) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű reagenssel reagáltatva sav jelenlétében (I-u) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben T jelentése a fenti,

   s) L helyén 2-(alkoxi-karbonil)-pirrol-l-il-alkilvagy 2-(hidroxi-karbonil)-pirrol-l-il-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (Vll-b) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatva sav jelenlétében (I-v) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő 2hidroxi-karbonil-1 -pirrolil-származékká hidrolizáljuk, a képletekben T jelentése a fenti,

   t) L helyén 2-formil-pirrol-l-il-alkil- vagy 2-(hidroxi-metil)-pirrol-l-il-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-u) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából inért oldószerben formilezéssel (I-w) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben a reakció szempontjából inért oldószerben redukálva (I-x) általános képletű alkohollá alakítjuk, a képletekben T jelentése a fenti,

   u) R³ helyén 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-z) általános képletű vegyületet egy (XVni) általános képletű reagenssel reagáltatva bázis jelenlétében (I-y) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő hidroxi-karbonil-származékká hidrolizáljuk, a képletekben R¹, R², R⁴, R⁵ és L jelentése a fenti,

   v) R³ helyén metoxi-karbonil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-csoporttal szubsztituált metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-z) általános képletű vegyületet (XIX) képletű reagenssel reagáltatva benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben (I-aa) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő hidroxi-karbonil-származékká hidrolizáljuk, a képletekben R¹, R², R⁴, R⁵ és L jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol L jelentése hidrogénatom, L helyén 3-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk egy 3-6 szénatomos alkenil-W általános képletű vegyülettel reagáltatva, a képletben W jelentése lehasadó csoport, megfelelő só és a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve terápiásán hatékony, nem toxikus addíciós sóvá alakítjuk, vagy a sót lúggal vagy savval kezelve szabad bázissá vagy savvá alakítjuk, és/vagy sztereokémiái izomerformákat állítunk elő, az egyes eljárásokban említett és a megfelelő képletekben hivatkozott alkil- és alkenilcsoportok szénatomszám-tartománya a tárgyi kör megfelelő szubsztituensei szénatomszám-tartományának felel meg.
10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 9. igénypont szerint előállított vegyület terápiásán hatékony mennyiségét farmakológiai hordozóanyaggal és adott esetben egyéb farmakológiai segédanyaggal keveijük.