[go: up one dir, main page]

NO300636B1 - Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger inneholdende slike - Google Patents

Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO300636B1
NO300636B1 NO934492A NO934492A NO300636B1 NO 300636 B1 NO300636 B1 NO 300636B1 NO 934492 A NO934492 A NO 934492A NO 934492 A NO934492 A NO 934492A NO 300636 B1 NO300636 B1 NO 300636B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
evaporated
dihydro
residue
Prior art date
Application number
NO934492A
Other languages
English (en)
Other versions
NO934492L (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Gaston Stanislas Marcell Diels
Joseph Elisabeth Leenaerts
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO934492L publication Critical patent/NO934492L/no
Publication of NO300636B1 publication Critical patent/NO300636B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Bakgrunn for o<p>pfinnelsen
I WO 88/03138 ble det beskrevet benzo[5,6]cyklohepta-pyridiner som har antiallergisk og antiinflammatorisk aktivitet. I EP-A-0.339.978 er det beskrevet (benzo- eller pyrido)cykloheptaheterocykliske forbindelser som er nyttige som PAF-antagonister, antihistaminiske midler og/eller antiinflammatoriske midler.
I WO 92/06981 er det beskrevet 6,11-dihydro-ll-(4-piperi-dinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiner og l-acetyl-4-(5,6-dihydro-llH-imidazol[l,2-b][3]-benzazepin-ll-yliden)-piperidiner, og sistnevnte er nyttig som PAF-antagonist.
I J. Med. Chem., 26. (1983), 974-980 er det beskrevet noen l-metyl-4-piperidinyliden-9-substituerte pyrrolo[l,2-b][3]-benzazepinderivater som har nevroleptiske egenskaper.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse adskiller seg strukturelt fra de kjente forbindelser på den måte at den sentrale 7-leddede ring uten unntak inneholder et nitrogen-atom av en kondensert imidazolring, og ved sin gunstige antiallergiske aktivitet.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidazo[2,1-b][3]-benzazepiner med formel (I)
et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor hver av de stiplede linjer uavhengig betyr en eventuell binding;
R<1> betyr hydrogen, halogen, CMalkyl eller C^alkyloksy; R<2> betyr hydrogen, halogen, CMalkyl eller C^alkyloksy; R<3> betyr hydrogen, CMalkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^alkyloksykarbonyl, C^alkyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksy-karbonyl, hydroksyCMalkyl, formyl eller hydroksykarbonyl ;
R<4> betyr hydrogen, CMalkyl, hydroksyC1-4alkyl, fenyl
eller halogen;
R<5> betyr hydrogen, C^alkyl eller halogen;
L betyr hydrogen; C^alkyl; C^alkyl substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, CMalkyloksy, hydroksykarbonyl, C^alkyloksy-karbonyl, C^alkyloksykarbonylC^alkyloksy, hydroksy-karbonylC^alkyloksy, C^alkyloksykarbonylamino, CM-alkylaminokarbonyl, CMalkylaminokarbonylamino, C^-alkylaminotiokarbonylamino, aryl, aryloksy og arylkarbonyl; C^alkyl substituert med både hydroksy og
aryloksy; C3_6alkenyl; C3^ substituert med aryl;
hvor hver arylgruppe er fenyl eller fenyl substituert med halogen, cyano, hydroksy, C^alkyl, C^alkyloksy, amino-karbonyl eller fenyl substituert med C^alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; eller
L betyr et radikal med formel
Alk betyr C^alkandiyl;
Y betyr 0, S eller NH;
Het<1>, Het<2> og Het<3> betyr hver furanyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl som hver eventuelt er substituert med en eller to C^alkylsubstituenter; pyrrolyl eller pyrazolyl eventuelt substituert med formyl, hydroksyCM-alkyl, hydroksykarbonyl, C^alkyloksykarbonyl eller en eller to C^alkylsubstituenter; tiadiazolyl eller oksadiazolyl som eventuelt er substituert med amino eller CM-alkyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl som hver eventuelt er substituert med C^alkyl, C1-4alkyl-oksy, amino, hydroksy eller halogen; imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl; og
Het<3> kan også bety 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med C^alkyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl eller et radikal med formel (b-1) eller (b-2)
R<6> betyr hydrogen eller Cj^alkyl; og
A-Z betyr -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N (CH3) -C (CH3) =CH-eller -CH=C(CH3)-0-;
forutsatt at 6,11-dihydro-ll-(4-piperidinyliden)-5H-imid-azo[2,l-b][3]benzazepin er utelukket.
Anvendt i de foregående definisjoner betyr halogen fluor, klor, brom eller jod; C^alkyl betyr en mettet, rett eller forgrenet kjede av et hydrokarbonradikal med 1-4 C-atomer, såsom metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl; C^alkyl betyr CMalkyradikaler som definert ovenfor og de høyere homologer derav med fra 5-6 C-atomer, såsom pentyl og heksyl; C^alkenyl betyr rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder en dobbeltbinding og har fra 3-6 C-atomer, såsom 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3,3-dimetyl-2-propenyl, heksenyl og lignende; C^alkandiyl betyr toverdige rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1-4 C-atomer, såsom metylen, 1,1-etandiyl, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lign. Uttrykket: farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt anvendt ovenfor betyr de ikke-toksiske, terapeutisk aktive addisjons-saltformer som forbindelsene med formel (I) kan danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper, kan omdannes til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved å behandle den frie baseform med en passende mengde av en egnet syre ifølge konvensjonelle metoder. Eksempler på egnede syrer er f.eks. uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, såsom eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropan-syre, etandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendi-syre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroksybutandisyre, 2,3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-l, 2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzo-syre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper, kan omdannes på lignende måte til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer. Eksempler på slike baseaddisjonssaltformer er f.eks. natrium-, kalium- og kalciumsaltene og saltene med farmasøytisk akseptable aminer, f.eks. ammonium, alkylaminer, benzatin, M-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin. Uttrykket farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter også solva-tene som forbindelsene med formel (I) kan danne, f.eks. hydratene, alkoholatene og lignende.
Uttrykket stereokjemisk isomere former anvendt i det foregående betyr de mulige forskjellige isomerer samt konfor-mas jonale former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Hvis intet annet er sagt eller antydet, betyr den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelle isomere former, idet blandingene inneholder, .alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konfor-merer av den basiske molekulærstruktur. Alle stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form og i blanding med hverandre er ment å være innebefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fore-komme i forskjellige tautomere former, og alle slike tautomere former er ment å være innebefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor hver av de stiplede linjer uavhengig betyr en eventuell binding;
R<1> betyr hydrogen, halogen eller C^alkyl;
R<2> betyr hydrogen, halogen, C1.4alkyl eller C^alkyloksy;
R<3> betyr hydrogen, C1.4alkyl, hydroksyC1.4alkyl, formyl eller
hydroksykarbonyl;
R<4> betyr hydrogen, C^alkyl, hydroksyC1.4alkyl, fenyl eller
halogen;
R<5> betyr hydrogen;
L betyr-hydrogen; C1.6alkyl; C1.6alkyl substituert med hydroksy, C^alkyloksy, C^alkyloksykarbonylamino, C1_4alkylaminokarbonyl, C1.4alkylaminokarbonylamino, C^alkylaminotiokarbonylamino, aryl eller aryloksy;
C3_6alkenyl; C3.6alkenyl substituert med aryl;
hvor hver arylgruppe betyr fenyl eller fenyl substituert med halogen, C1_4alkyl eller C^alkyloksy; eller
L betyr et radikal med formel
Alk betyr C1.4alkandiyl;
Y betyr 0, S eller NH;
Het<1>, Het<2> og Het<3> hver betyr furanyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl som hver eventuelt er substituert med en eller to C^alkylsubstituenter; tiadiazolyl eller oksadiazolyl som eventuelt er substituert med amino eller C^alkyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl som hver eventuelt er substituert med C1_4alkyl, C1.4alkyloksy, amino, hydroksy eller halogen; imidazo-[4,5-c]pyridin-2-yl; og
Het<3> kan også bety 4,5-dihydro-5-okso-lH_-tetrazolyl substituert med C1.4alkyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2,3-dihydro-2-okso-lfi-benzimidazol-l-yl eller et radikal med formel
««-Ny* CH3rvvCH3
/y\ eller ^z^^X hvor o o
(b-1) <b-2)
R<6> betyr hydrogen eller C^alkyl; og
A-Z betyr- '-S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- eller CH2-CH2-CH2-CH2;
forutsatt at 6,ll-dihydro-ll-(4-piperidinyliden)-5H.-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin er utelukket.
En annen gruppe interessante forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvor L er C1.4alkyl eller C1_4alkyl substituert med hydroksykarbonyl eller C1.4alkyloksykarbonyl.
Ytterligere interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I)-hvor R<1>, R<2>, R3, R4 og R<5> betyr hydrogen.
En ytterligere gruppe interessante forbindelser med formel (I) er forbindelsene med formel
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og L er som definert under formel (I).
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor
R<3> betyr hydrogen, C1.4alkyl, formyl, hydroksyC1.4alkyl eller
hydroksykarbonyl;
R<*> betyr hydrogen, halogen eller hydroksyC^alkyl; og
L betyr hydrogen, C^alkyl, halogenC1.4alkyl, hydroksy-karbonylC^alkyl, C1.4alkyloksykarbonylC1.4alkyl, C1_4al-kyloksykarbonylaminoC^alkyl, arylC1.4alkyl, propenyl,
eller
L er et radikal med formel (a-1), (a-2) eller (a-3), hvor Het<1>, Het<2> og Het<3> hver betyr furanyl, oksazolyl eller di-azolyl som hver eventuelt er substituert med C^alkyl; tiadiazolyl som eventuelt er substituert med amino, pyridinyl; eller pyrimidinyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy; imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl; og Het<3> kan også bety et radikal med formel (b-2).
Mer foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser hvor
R<1> betyr hydrogen eller halogen;
R<2> betyr hydrogen, halogen eller C1.4alkyloksy; og
L betyr hydrogen, C^alkyl, halogenC^alkyl, hydroksy-karbonylC1_4alkyl, C1.4alkyloksykarbonylC1_4alkyl, eller et radikal med formel (a-1), hvor Y betyr NH.
Enda mer foretrukket er de mer foretrukne forbindelser hvor R<4> betyr hydrogen eller halogen; og
L betyr hydrogen, C^alkyl, hydroksykarbonylC^alkyl,
C1.4alkyloksykarbonylC1.4alkyl eller et radikal med formel (a-1), hvor Het<1> betyr tiazolyl, eller imidazo[4,5-c]-pyridin-2-yl.
De mest foretrukne forbindelser er: 5,6-dihydro-ll-( l-metyl-4-piperidinyliden)-llH-imidazo- [2,1-b][3]benzazepin; 9-fluor-6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H- imidazo[2,1-b][3]benzazepin; ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-llH-imidazo[2,l-b][3]- benzazepin;
6,ll-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-3-metanol;
8-fluor-6,ll-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin;
6, ll-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5fi-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksaldehyd;
6, ll-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksylsyre;
7-fluor-6,ll-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin;
4-(8-fluor-5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-piperidinpropansyredihydrat; stereolsomerene og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I de følgende avsnitt er det beskrevet forskjellige måter for fremstilling av forbindelsene med formel (I). For å forenkle de strukturelle formler for forbindelsene med formel (I) og mellomproduktene som inngår ved deres fremstilling, vil imidazo[2,1-b][3]benzazepindelen bli representert med symbo-let T i det følgende.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å cyklisere en alkohol med formel (II) eller et keton med formel (III). Nevnte cyklisasjonsreaksjon utføres med fordel ved å behandle mellomproduktet med formel (II) eller (III) med en egnet syre, hvilket gir et reaktivt mellomprodukt som cykliseres til en forbindelse med formel (I). Egnede syrer er f.eks. sterke syrer, spesielt supersyresystemer, f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre/bortrifluorid, hydrofluorsyre/bortrifluorid, eller Lewis-syrer, f.eks. aluminiumklorid og lignende. Det er åpenbart at bare de forbindelser med formel (I), hvor L er stabil under de gitte reaksjonsbetingelser, kan fremstilles i henhold til ovennevnte reaksjonsfremgangsmåte. Vedrørende supersyrer utføres reaksjonen fortrinnsvis i et overskudd av nevnte syre; vedrørende faste Lewis-syrer, f.eks. aluminiumklorid, kan reaksjonen utføres ved å kondensere utgangsmaterialet og reagenset, fortrinnsvis i nærvær av et ytterligere salt, såsom natriumklorid. Cyklodehydrasjonsreaksjonen med trimetylsilyljodid utføres med fordel i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. triklormetan. Spesielt bemerkelsesverdig er det faktum at sistnevnte reaksjon også kan utføres på mellomprodukter med formel (II) eller (III), hvor L betyr C^alkyloksykarbonyl; i dette tilfelle observeres - ved siden av cyklodehydrasjonen - også spaltning av karbamatet, og en forbindelse med formel (I), hvor L er hydrogen, erholdes.
I de foregående og følgende fremstillinger opparbeides reaksjonsblandingen ifølge metoder som er kjent i faget, og reaksjonsproduktet isoleres og renses ytterligere hvis nødvendig.
Forbindelsene med formel (I) hvor den sentrale ring i den tricykliske del ikke inneholder en eventuell binding, kan også fremstilles ved å cyklisere et mellomprodukt med formel
(IV).
I formel (IV) og i det følgende betyr W en passende avgående gruppe, såsom halogen, f.eks. klor, brom og lignende; eller en sulfonyloksygruppe såsom metansulfonyloksy, 4-metylbenzen-sulfonyloksy og lignende.
Nevnte cyklisasjonsreaksjon kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N_, N-dimetylacetamid, dimetylsulf oksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende; et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler. Tilsetningen av en egnet base, såsom et alkali- eller et jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -alkoksyd, -hydrid, -amid, -hydroksyd eller -oksyd, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroksyd, kalciumkarbonat, kalciumhydroksyd, kalciumoksyd og lignende; eller en organisk base, såsom et amin, f.eks. N_,M-dietyletanamin, M-(1-metyletyl)-2-propan-amin, 4-etylmorfolin, pyridin og lignende kan anvendes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjons f or løpet. I noen tilfeller er det fordelaktig å tilsette et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid. En noe forhøyet temperatur og omrøring kan påskynde reaksjonshastigheten.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I), hvor det finnes en dobbeltbinding mellom piperidinyl- og imidazo[2,1-b][3]-benzazepindelen, hvilke forbindelser er representert ved formel (I-a), fremstilles ved å dehydrere en alkohol med formel (V) eller (VI).
Nevnte dehydrasjonsreaksjon kan med fordel utføres ved hjelp av konvensjonelle dehydreringsreagenser ifølge fremgangsmåter som er kjent i faget. Egnede dehydreringsreagenser er f.eks. syrer, f.eks. svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, metansulfonsyre, karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre og blandinger derav; anhydrider, f.eks. eddiksyreanhydrid, fosforpentoksyd og lignende; andre egnede reagenser, f.eks. sinkklorid, tionylklorid, bortrifluorideterat, fosforyl-kloridpyridin, kaliumbisulfat, kaliumhydroksyd. I noen tilfeller kan nevnte dehydrasjonsreaksjon kreve oppvarming av reaksjonsblandingen, nærmere bestemt opp til tilbakeløps-temperaturen. Også her kan bare de forbindelser med formel (I-a), hvor L er stabil under de gitte reaksjonsbetingelser, fremstilles i henhold til ovennevnte reaksjonsmetode. Spesielt bemerkelsesverdig er det faktum at sistnevnte reaksjon, når den utføres på mellomproduktet (V) hvor den stiplede linje ikke representerer en eventuell binding, i noen tilfeller kan gi en forbindelse med formel (I) med en dobbeltbinding i den tricykliske del og en enkeltbinding som binder sammen den tricykliske del og piperidinet:
Forbindelsene med formel (I) hvor L er C^alkyl, hvor forbindelsene er representert med formel (I-b), kan omdannes til forbindelsene med formel (I), hvor L er hydrogen, idet nevnte forbindelser representeres ved formel (I-e) på forskjellige måter. En første fremgangsmåte innebærer dealkylering-karbo-nylering av forbindelsene med formel (I-b) med et C1.4alkyl-klorformiat og deretter hydrolysere den således erholdte forbindelse med formel (VTI-a).
Reaksjonen med C^alkylklorformiatet utføres med fordel ved omrøring og oppvarming av utgangsmaterialet (I-b) med reagenset i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, f.eks. metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen; etere, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, og lignende løsningsmidler. Egnede baser er f .eks. alkali- eller jordalkalimetallkarbonater, hydrogen-karbonater, hydroksyder, eller organiske baser, såsom N,M-dietyletanamin, N_-( 1-metyletyl)-2-propanamin og lignende.
Forbindelsene med formel (VII-a) hydr<p>lyseres i surt eller basisk medium ifølge konvensjonelle metoder. F.eks. kan konsentrerte syrer, såsom hydrobromsyre, saltsyre eller svovelsyre anvendes, eller alternativt kan baser, såsom alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder i vann, en alkanol eller en blanding av vann-alkanol anvendes. Egnede alkanoler er metanol, etanol, 2-propanol og lignende. For å påskynde reaksjonshastigheten er det fordelaktig å oppvarme reaksjonsblandingen, spesielt opp til tilbakeløpstempera-turen.
Forbindelsene med formel (I-b) kan også omdannes direkte til forbindelsene med formel (I-c) ved å omrøre og oppvarme dem med et a-halogen-C1.4alkylklorformiat i et egnet løsningsmid-del såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan; et aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylbenzen, dimetylbenzen; en eter, f.eks. 1,2-d±metoksyetan; en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol, eventuelt i nærvær av en base, såsom et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, eller et amin, f.eks. U, H-dietyletanamin, N_-(l-metyletyl)-2-propanamin, og lignende.
Forbindelsene med formel (I-c) kan også fremstilles ved debenzylering av en forbindelse med formel (I-d) ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogen og en egnet katalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
En egnet katalysator i ovennevnte reaksjon er f.eks. platina-på-trekull, palladium-på-trekull og lignende. Et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel for nevnte debenzylerings-reaksjon er f.eks. en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, en ester, f.eks. etylacetat og lignende, en syre, f.eks. eddiksyre og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor L ikke er hydrogen, og forbindelsene kan representeres med formel (I-e) og L med L<1>, kan fremstilles ved å H-alkylere forbindelsene med formel (I-c) med et reagens med formel L<x->W (VIII).
Nevnte H-alkyleringsreaksjon kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisoktan og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. U, U-dimetylformamid, K,M-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende; et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler. Tilsetning av en egnet base, såsom et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -alkoksyd, -hydrid, -amid, -hydroksyd eller -oksyd, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroksyd, kalciumkarbonat, kalciumhydroksyd, kalciumoksyd og lignende; eller en organisk base, såsom etamin, f.eks. H,N-dietyletanamin, M-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, pyridin og lignende kan anvendes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. I noen tilfeller er det velegnet å tilsette et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid. Noe forhøyde temperaturer og omrøring kan påskynde reaksjonshastigheten. Alternativt kan nevnte N-alkylering utføres ved å anvende i faget kjente betingelser.for katalyserte faseoverføringsreaksjoner.
Forbindelsene med formel (I) hvor L er Cx.6alkyl eller substituert C^alkyl, hvor L er representert med radikalet L<2>H- og nevnte forbindelser med formel (I-f), kan også fremstilles ved reduktiv H-alkylering av forbindelsene med formel (I-c) med et egnet keton eller aldehyd med formel L<2>=0 (IX). L<2>=0 representerer et mellomprodukt med formel L<2>H2 hvor to gemi-nale hydrogenatomer er blitt erstattet med oksygen (=0), og L<2> er et geminalt toverdig C^alkylidenradikal som eventuelt kan være substituert.
Nevnte reduktive N.-alkylasjonsreaksjon kan med fordel utføres ved å redusere en blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel ifølge i faget kjente reduktive N_-alkylasjonsmetoder. Spesielt kan reaksjonsblandingen omrøres og/eller oppvarmes for å påskynde reaksjonshastigheten. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann; C^alkanoler, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende; estere, f.eks. etylacetat, ybu^yrolakton og lignende; etere, f.eks. 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, 2-metoksyetanol og lignende; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende; dipolare aprotiske løsningsmidler, f .eks. N_,E-dimetylformamid, dimetylsulf oksyd og lignende; karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, propansyre og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler. Uttrykket "i faget kjente reduktive N_-alkylasjonsmetoder" betyr at reaksjonen utføres enten med natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid, maursyre eller et salt derav, f.eks. ammoniumformiat og lignende reduksjonsmidler, eller alternativt under hydrogen-atmosfære, eventuelt ved forhøyet temperatur og/eller trykk, i nærvær av en egnet katalysator, såsom palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen, kinolin-svovel og lignende. I noen tilfeller kan det også være fordelaktig å tilsette et alkalimetallsalt til reaksjonsblandingen, såsom kaliumfluorid, kaliumacetat og lignende salter.
Forbindelsene med formel (I) hvor L betyr et radikal Het<3->C2_«alkyl, hvor forbindelsene representeres ved formel (1-g), kan fremstilles ved addisjonsreaksjon av en forbindelse med formel (I-c) til et egnet alken med formel (X). Forbindelsene hvor L er 2-hydroksy-C2_6alkyl, eller aryloksy-2-hydroksy-C2.6alkyl og forbindelsene er representert med formel (I-h), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I-c) med et epoksyd (XI), hvor R<7> betyr hydrogen, C1.4alkyl eller aryloksyC^alkyl.
Reaksjonen av (I-c) med henholdsvis (X) eller (XI) kan utføres ved omrøring og hvis ønsket oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon; en eter, f.eks. tetrahydrofuran; en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. H,H-dimetylformamid og lignende.
Forbindelsene med formel (VII-b) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I-i) hvor L betyr P-NH-C2_4alkyl og P er en beskyttende gruppe, såsom f.eks. C1.4alkyloksykarbonyl, ifølge i faget kjente avblokkeringsmetoder.
Forbindelsene med formel (VII-b) kan også fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel (VII-c).
Nevnte reduksjon kan utføres ved å omrøre og hvis ønsket oppvarme utgangsmaterialet i et hydrogenholdig medium i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull, Raney-nikkel og lignende, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol og lignende, eller ved reduksjon med et metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid i en eter, f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel
-Alk-Y-Het<1>, og nevnte forbindelser representeres med formel (I-j), kan fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel (1-k) med et reagens med formel (XII).
Alternativt kan forbindelsene med formel (I-j) også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII-d) med et reagens med formel (XIII).
Ovennevnte alkylasjonsreaksjoner kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. metylbenzen, dimetylbenzen, 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, M,Ii-dimetylformamid, H,N_-dimetylacetamid, metanol, etanol, 1-butanol og lignende. Tilsetning av en egnet base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, -natriumhydrid, N,N-dietyletanamin eller N_-( l-metyletyl)-2-propanamin kan anvendes for å oppfan-ge syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. I noen tilfeller er det passende å tilsette et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid. For å påskynde reaksjonshastigheten kan reaksjonsblandingen oppvarmes.
Forbindelsene med formel (I) hvor L betyr et radikal med formel -Alk-NH-CO-Het<2>, og nevnte forbindelser representeres med (I-l), kan fremstilles ved N-acylering av en forbindelse med formel (VII-b) med en karboksylsyre med formel (XIV) eller et reaktivt funksjonelt derivat derav.
Reaksjonen av (XIV) med (VII-b) kan generelt utføres ifølge i faget kjente amidasjonsreaksjonsmetoder. F.eks. kan karb-oksylsyren omdannes til et reaktivt derivat, f.eks. et anhydrid eller et karboksylsyrehalogenid, som deretter omsettes med (VII-b); eller ved å omsette (XIV) og (VII-b) med et egnet reagens som er istand til å danne amider, f.eks. M,M-metantetraylbis[cykloheksamin], 2-klor-l-metylpyridin-jodid og lignende. Nevnte reaksjoner kan med fordel utføres i et egnet løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan, et dipolart aprotisk løsningsmiddel og lignende. Tilsetning av en base, såsom N_,H-dimetyletanamin °9 lignende kan være fordelaktig.
Forbindelsene med formel (I) hvor L betyr C1_4alkylamino( tio)-karbonylaminoC1.4alkyl og forbindelsene representeres med formelen (l-m) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (VII-b) ved omsetning med et C1.4alkyliso(tio)cyanat i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I), hvor Het<1> betyr et imidazo-[4,5-c]pyridin-2-ylradikal, og Y betyr NH, og forbindelsene representeres med formel (I-n), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VII-b) i henhold til følgende reak-sjonsskjema.
Isocyanatet (VII-e) fremstilles ved å omsette (VII-b) med karbondisulf id i nærvær av et dehydreringsmiddel, såsom li, li-me tantet r aylbis[cykloheksamin] i et reaksjonsinert løsnings-middel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran. Isotiocyanatet omsettes med 3,4-diaminopyridin i et reaksjonsinert løsnings-middel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran, og det resulterende tiourinstoff cykliseres ved behandling med et egnet metalloksyd, såsom kvikksølv(II)oksyd. I visse tilfeller kan det være fordelaktig å tilsette til reaksjonsblandingen en liten mengde svovel.
Forbindelsen (VII-e) eller det tilsvarende isocyanat kan også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (l-m), ved å omsette (VII-e) eller det tilsvarende isocyanat med et C^alkylamin i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en et er, f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) hvor Het<1> betyr en imidazol og Y betyr NH, og nevnte forbindelser representeres med formel (I-o), kan fremstilles fra forbindelsene (VII-b) i henhold til følgende reaksjqnsskjerna.
Forbindelsen (VII-b) omsettes med et reagens med formel (XV) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. 2-propanol, og det således erholdte mellomprodukt (Vll-g) cykliseres ved behandling med en sur, vandig løsning, såsom en vandig saltsyreløsning.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<3> og/eller R4 betyr hyd-roksymetyl, kan fremstilles ved formylering av forbindelsene med formel (I), hvor R<3> og/eller R<4> er hydrogen, og forbindelsene representeres ved formelen (l-p), med formaldehyd, eventuelt i nærvær av en egnet karboksylsyre-karboksylat-blanding, såsom eddiksyre-natriumacetat og lignende. For å påskynde reaksjonshastigheten oppvarmes reaksjonsblandingen med fordel til tilbakeløpstemperaturen.
De således erholdte forbindelser (1-q) og (i-r) kan ytterligere oksyderes til det tilsvarende aldehyd eller karboksylsyre ved omsetning med egnede reagenser, såsom mangan(IV)-oksyd, henholdsvis sølvnitrat.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<4> er halogen, og forbindelsene representeres ved formel (I), kan fremstilles ved å halogenere forbindelsene med formel (I-s), hvor R4 er hydrogen og forbindelsene representeres ved formelen (I-t).
Nevnte halogeneringsreaksjon kan med fordel utføres ved å behandle utgangsmaterialet med dihalogenid i et egnet løs-ningsmiddel, såsom karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eventuelt i blanding med et karboksylatsalt, f.eks. natriumacetat. For å påskynde reaksjonshastigheten kan reaksjonsblandingen oppvarmes.
Forbindelsene med formel (I), hvor Het<3> betyr et pyrrolyl-radikal og forbindelsene representeres med formel (I-u), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII-b) med et reagens med formel (XVI).
På lignende måte kan forbindelsene med formel (I) hvor Het<3 >betyr et 2-C1_4alkyloksykarbonyl-l-pyrrolylradikal og forbindelsene representeres ved formel (I-v), fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII-b) med et reagens med formel (XVII).
Ovennevnte reaksjoner mellom (VII-b) og (XVI) henholdsvis (XVII) utføres med fordel i nærvær av en syre, såsom eddiksyre.
Videre kan forbindelsene med formel (I-u) omdannes til det tilsvarende aldehyd eller tilsvarende alkoholforbindelse, idet forbindelsene representeres med formelene (I-w) henholdsvis (I-x), ved følgende reaksjonssekvens.
Formulasjonen av (I-u) til (I-w) kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. M,li-diinetylformamid, M,U-dimetylacetamid og lignende, i nærvær av et formyleringsreagens, såsom fosforylklorid, sinkcyanid og saltsyre, triklormetan og hydroksydjoner og lignende. Forbindelsene med formel (I-w) kan reduseres til forbindelsene med formel (I-x) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, såsom metalliske hydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende.
Forbindelsene med formel (I-v) og (I-w) kan omdannes i de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvor Het<3> er et 2-hydroksykarbonyl-l-pyrrolylradikal, ved hydrolyse av (I-v) i nærvær av en syre eller en base, eller ved oksydasjon av (I-w) i nærvær av et egnet oksydasjonsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<3> er C^alkyloksy-karbonyletenyl, og forbindelsene representeres med formel (I-y), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I), hvor R3 er formyl, og forbindelsene representeres ved formelen (I-z), med et reagens med formel (XVIII) i nærvær av en base, f.eks. piperidin, pyridin og lignende. Forbindelsene med formel (I-y) kan videre hydrolyseres til en forbindelse med formel (I) hvor R<3> er hydroksykarbonyletenyl, i nærvær av en syre eller en base.
Forbindelsene med formel (I) hvor R3 er metoksykarbonylmetyl, og nevnte forbindelser representeres ved formelen (I-aa), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I-z) med en forbindelse med formel (XIX) i nærvær av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) kan videre omdannes til hverandre etter i faget kjente fremgangsmåter for funksjonell gruppetransformasjon.
F.eks. kan forbindelsene med formel (I) hvor L inneholder en C1_4alkyloksykarbonyldel, hydrolyseres til en forbindelse med formel (I) hvor L inneholder en hydroksykarbonyldel, i nærvær av en syre eller en base.
Forbindelsene med formel (I) hvor L er C^alkyloksyfenyl-C1.4alkyl, kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvor L er hydroksyfenylCj.galkyl, ved behandling med en syre, såsom hydrobromsyre, hydrojodsyre eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid, aluminiumtriklorid og lignende.
Forbindelsene med formel (VII-a) til (VII-g) som opptrer ved fremstillingene beskrevet ovenfor, er nye og er spesielt blitt utviklet for anvendelse som mellomprodukter i nevnte fremstillinger. Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse også nye forbindelser med formel
og syreaddisjonsformer derav og de stereokjemisk isomere former derav, hvor
hver av de stiplede linjer uavhengig betyr en eventuell binding;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt under formel (I); og
Q er (C^alkyl eller fenyl )oksykarbonyl, C^alkylkarbonyl eller C^alkyl som er substituert med halogen, cyano, amino, isotiocyanato, (4-amino-3-pyridinyl)aminotiokarbonylamino, (CH30)2CH-CH2-NH-C(=NCH3)-NH- eller metylsulfonyloksy; forutsatt at l-acetyl-4-(5,6-dihydro-llH.-imidazol[2,l-b] [3]benzazepin-ll-yliden)piperidin er utelukket.
Spesielt interessante forbindeler med formel (VII) er de forbindelser hvor Q betyr (C^alkyl eller fenyl)oksykarbonyl, C1.4alkylkarbonyl eller C^alkyl substituert med cyano eller amino, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og de stereokjemiske isomere former derav.
I de følgende avsnitt beskrives flere metoder for å fremstille utgangsmaterialene anvendt i de foregående fremstillinger.
Mellomproduktene med formel (II) kan fremstilles fra de tilsvarende ketoner med formel (III) ved reduksjon.
Nevnte reduksjon kan med fordel utføres ved å omsette utgangsketonet (III) med hydrogen i et løsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. metanol, etanol; en syre, f.eks. eddiksyre; en ester, f.eks. etylacetat; i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull, Raney-nikkel.
For å påskynde reaksjonshastigheten kan reaksjonsblandingen oppvarmes, og hvis ønsket kan trykket av hydrogengassen heves.
Alternativt kan alkoholene med formel (II) også fremstilles ved å redusere ketonene (III) med et reduksjonsmiddel, såsom litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende, i et egnet løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.
Ketonene med formel (III) kan fremstilles ved tilsetning av en forbindelse med formel (XX) til et reagens med formel
(XXI) under reaksjonsbetingelsene som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel (I-g) fra forbindelsene med formel (I-c).
Ketonene med formel (III), hvor den stiplede linje ikke er en eventuell binding, kan fremstilles ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (XX) med et reagens med formel (XXII) hvor W betyr en reaktiv avgående gruppe som definert tidligere.
Nevnte H-alkylasjonsreaksjon kan med fordel utføres etter fremgangsmåtene anvendt ved fremstilling av forbindelsene med formel (I-e) fra forbindelsene med formel (I-c).
Videre kan ketonene med formel (III), hvor den stiplede linje ikke er en eventuell binding, også fremstilles ved reduktiv N-alkylasjon av forbindelsene med formel (XX) under reaksjonsbetingelsene beskrevet for fremstillingen av forbindelsene med formel (I-f) fra forbindelsene med formel (I-c).
Mellomproduktene med formel (XX) kan med fordel fremstilles fra en ester med formel (XXIII) ved omsetning med et beskyt-tet imidazolderivat med formel (XXIV) ved omsetning med en sterk base, såsom metyllitium, butyllitium, natriumamid, et dialkyllitiumamid, f.eks. diisopropyllitiumamid, eller en blanding derav, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, heksan, metylbenzen og lignende, eller en
blanding derav.
I (XXIV) betyr P en beskyttende gruppe, såsom f.eks. di-(C1.4alkoksy)metyl, C^alkoksymetyl, benzensulfonyl, trimetyl-silyletoksymetyl, H,N-dialkylaminometyl som kan fjernes ved syrehydrolyse. Reaksjonen mellom (XXIII) og (XXIV) utføres med fordel ved lave temperaturer. F.eks. kan reagenset (XXIV) tilsettes ved en temperatur mellom fra ca. -80°C til ca. -40°C til den sterke base. Deretter tilsettes esteren (XXIII), og reaksjonsblandingen får varmes opp forsiktig til værelsestemperatur. Det således erholdte produkt omdannes til mellomprodukt (XX) ved meget mild syrehydrolyse og isoleres på konvensjonell måte.
Ketonene med formel (III), hvor L betyr metyl, kan fremstilles fra ketonene hvor L betyr hydrogen, ved reduktiv N-alkylasjon med formaldehyd ifølge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel (I-f) fra forbindelsene med formel (I-c).
Ketonene med formel (III) hvor L betyr hydrogen, fremstilles ved hydrolyse av et karbamat med formel (III-a) i surt eller basisk medium etter konvensjonelle metoder som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel (I-c) fra forbindelsene med formel (I-b).
Mellomproduktene med formel (III-a) kan fremstilles ved å omsette et syrehalogenid med formel (XXV) med et imidazolderivat med formel (XXVI).
Nevnte reaksjon utføres med fordel ved omrøring og oppvarming av reaktantene i nærvær av en base, såsom et amin, f.eks. N,M-dietyletanamin, N-metylmorfolin og lignende, i et egnet løsningsmiddel, såsom pyridin, acetonitril eller en blanding
derav.
Mellomproduktene med formel (III-c) kan også fremstilles fra en ester med formel (XXVII) ved omsetning med en imidazol med formel (XXVI) i nærvær av en sterk base, såsom metyllitium, butyllitium, natriumamid, et dialkyllitiumamid, f.eks. diisopropyllitiumamid eller en blanding derav, i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, heksan, metylbenzen og lignende, eller en blanding derav.
Nevnte reaksjon utføres med fordel ved lave temperaturer. F.eks. kan reagenset (XVI) tilsettes ved en temperatur mellom ca. -80°C til ca. -40°C til den sterke base. Deretter tilsettes esteren, og reaksjonsblandingen får oppvarmes forsiktig til værelsestemperatur.
Mellomproduktene med formel (V) kan fremstilles ved tilsetning av et Grignardreagens (XXVIII) til et keton med formel (XXIX) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
De tricykliske ketoner med formel (XXIX) i sin tur fremstilles fra mellomprodukter med formel (XXX) ved oksydasjon med et egnet oksydasjonsmiddel i et reaksjonsinert løsningsmid-del.
Egnede oksydasjonsmidler er f.eks. mangandioksyd, selendi-oksyd, ceriumammoniumnitrat og lignende. Reaksjonsinerte løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende.
Forbindelsene med formel (XXX) hvor de stiplede linjer ikke betyr en eventuell binding, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (XXX) hvor nevnte stiplede linjer betyr en eventuell binding, ifølge i faget kjente hydrogene-ringsfremgangsmåter, f.eks. ved omsetning med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator.
Mellomproduktene med formel (XXX-a) kan fremstilles fra et benzazepin med formel (XXXI) ved omsetning med et reagens med formel (XXXII) og cyklisering av det således erholdte mellomprodukt (XXXIII) i et surt medium. I (XXXII) betyr R C^alkyl eller begge radikaler R betyr sammen C2.6alkandiyl, f.eks. 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2-dimetyl-l,3-propandiyl.
Fremstillingen av (XXXIII) utføres med fordel ved å omrøre og oppvarme reaktantene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.
Cykliseringsreaksjonen til mellomproduktene med formel (XXX-a) utføres ved omrøring og oppvarming av utgangsmaterialet (XXXIII) i en karboksylsyre, såsom eddiksyre, propansyre, eventuelt i blanding med en mineralsyre, såsom saltsyre.
Mellomproduktene med formel (XXX) kan også fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (XXXIV).
Nevnte cykliseringsreaksjon utføres med fordel i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid og lignende. I noen tilfeller kan det være velegnet å tilsette til reaksjonsblandingen en passende mengde natriumklorid.
Mellomproduktene med formel (V) kan også fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (III) i nærvær av en syre i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
En egnet syre i ovennevnte reaksjon er f .eks. en Lewis-syre, f.eks. tinn(IV)klorid og lignende. Et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel er f.eks. et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende.
Mellomproduktene med formel (VI) kan fremstilles ved omsetning av et keton med formel (XXXV) med et mellomprodukt med formel (XXX) i nærvær av f.eks. litiumdiisopropylamid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f. eks. tetrahydrof ur an.
Mellomproduktene med formel (VII-c) kan fremstilles ved å N-alkylere en forbindelse med formel (I-c) med et reagens med formel (XXXVI) etter fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel (I-e).
Mellomproduktene med formel (VII-d) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (I-k) hvor Y er oksygen, ved omsetning med et halogeneringsmiddel, såsom tionylklorid, fosfor-triklorid, fosforylklorid og lignende, eller ved omsetning med et sulfoneringsmiddel, såsom metansulfonylklorid, 4-metylbenzensulfonylklorid og lignende.
Mellomproduktene med formel (XV) kan fremstilles ved følgende reaksjonssekvens.
Reaksjonen av (XXXVI) med isotiocyanatreagenset kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran og lignende. Det resulterende mellomprodukt med formel (XXXVII) metyleres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et keton, f.eks. 2-propanon og lignende.
Forbindelsene med formel (XXX) som forekommer i fremstillingene beskrevet ovenfor, er nye, unntatt 2-metylimidazo-[2,1-b][3]benzazepin, 2-fenylimidazo[2,1-b][3]benzazepin og 8,9-dimetoksyimidazo[2,l-b][3]benzazepin, og de er blitt spesielt utviklet for anvendelse som mellomprodukter i nevnte fremstillinger.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse også nye forbindelser med formel
syreaddisjonssaltene derav og de stereokjemisk isomere former derav, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<*> og R<5> er som definert under formel (I), idet 2-metylimidazo[2,1-b] [3]benzazepin, 2-fenylimidazo-[2,1-b] [3]benzazepin og 8,9-dimetoksyimidazo[2,1-b] [3]benzazepin er utelukket.
Forbindelsene med formel (I) og noen av forbindelsene med formel (VII), spesielt de hvor Q er (C^alkyl eller fenyl)-oksykarbonyl, C^alkylkarbonyl eller C^alkyl substituert med cyano eller amino, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav har nyttige farmakologiske egenskaper. Spesielt er de aktive antiallergiske midler, hvis aktivitet klart kan vises ved testresultatene erholdt i et antall indikative forsøk.
Antihistaminsk aktivitet kan vises i
"Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality"-testen (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 164-1765, 1978);
"Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs"-testen
(Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251 r 39-51, 1981);
og den brede antiallergiske aktivitet kan vises i
"Passive Cutaneous Anaphylaxis in Rats"-testen (Drug Dev. Res., 5, 137-145, 1985) (for noen forbindelser er denne test blitt modifisert ved å bytte ut 48/80 mot
Ascaris allergens) og
"Ascaris Allergy in Dogs"-testen (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251. 39-51, 1981 og Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en bredspektret antiallergisk profil som fremkommer ved resultatene erholdt i det store utvalg av testprosedyrer angitt ovenfor.
Kjente anti-allergiske midler mangler ofte spesifisitet og kan virke sentralt og kan derfor ha uønskede bivirkninger, såsom sedasjon. Uventet løser de foreliggende imidazol[2,1-b][3]benzazepiner dette problem, idet de er (1) selektive °g (2) perifert virkende anti-histaminiske midler. Deres spesifisitet er bekreftet ved deres mangel på PAF-antagonisme. Fravær av innvirkning på det sentrale nervesystem gjør at de ikke er sedative. Dessuten har de foreliggende forbindelser en gunstig farmakokinetisk profil, såsom hurtig virkningsstart, en gunstig virk-ningsvarighet og utmerket oral aktivitet, som beskrevet på side 37, linje 14-31 i beskrivelsen.
J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 beskriver pyrrolobenzaze-piner med dopaminerge, a-adrenerge, serotonerge og muskarin-kolinerge egenskaper. Forfatterne av J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 indikerer bare at etter en preliminær evaluering ligner de biologiske profiler hos forbindelsene 4a og 4g cyproheptadinets biologiske profiler, hvilke innbefatter en kombinasjon av antihistaminiske, anti-serotonerge, antidopaminerge, antikolinerge og orexigene aktiviteter. J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 lærer faktisk ikke at forbindelsene 4a og 4g er kraftige anti-histaminiske midler. Tvertimot var målet med deres studie å finne cyproheptadinanaloger med selektivt forsterkede dopamin- og serotoninreceptoraffinitet og redusert anti-kolinerg og antihistaminisk aktivitet for å forbedre antipsykotisk aktivitet.
EP-A-339,978 beskriver kondenserte polycykliske forbindelser, og de er beskrevet som PAF-antagonister og som anti-histaminiske midler. Forbindelsene øverst på side 8 som Styret peker på, tilhører gruppen av forbindelser med formel l.l. Ingen farmakologiske data er angitt for forbindelsene øverst på side 8. Imidlertid er forbindelse 3 i EP-A-339,978, som også tilhører gruppen av forbindelser med formel 1.1, eksemplifisert i tabell 1 på side 43 som en kraftig PAF-antagonist med en anslått ID50-verdi på ca 0,25 AiM.
Foreliggende forbindelser adskiller seg fra forbindelsene kjent fra J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 og EP-A-339,978, fordi de (1) har perifer antihistaminisk aktivitet og samtidig mangler PAF-antagonistisk aktivitet, (2) er strukturelt forskjellige, og (3) har en spesifikk farmakokinetisk profil.
For underbyggelsen av ovennevnte argumentasjon vises til Testresultat I nedenfor med testresultater for foreliggende forbindelser i in vivo-testen "Beskyttelse av rotter mot dødelighet indusert med forbindelse 48/80" som er prediktiv for perifer anti-histaminisk aktivitet. I tillegg ble foreliggende forbindelser testet med hensyn til deres PAF-antagonistiske aktivitet i "blodplateaggregasjonstesten". Sistnevnte testresultater, Testresultat II, viser at foreliggende forbindelser mangler PAF-antagonistisk aktivitet. Således er det klart for en fagkyndig person at foreliggende forbindelsers farmakologiske profil skiller seg vesentlig fra de nærmeste kjente forbindelser i J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 og EP-A-339,978.
Testresultat I: " Beskyttelse av rotter fra forbindelse 48/ 80 - indusert letalitet"
Den laveste aktive dose (LAD) er uttrykt i mg/kg. LAD-verdiene for en representativ gruppe av forbindelsene med formel (I) er presentert i følgende tabell.
Testresultat II; " Blodplateaggregasionstest"
Foreliggende forbindelser ble også testet med hensyn til PAF-antagonistiske aktivitet i "blodplateaggregasjonstesten" ifølge fremgangsmåten beskrevet av De Clerk et al., Thromb. Res (1985), 40, 581-596. Resultatene er uttrykt som IC50-verdien som er definert som konsentrasjonen hvorved 50% av blodplateaggregasjonen hemmes.
Mer enn 140 forbindelser med formel (I) ble testet. De hadde alle en IC50-verdi på mer enn lxlO<*5> M.
Et annet gunstig trekk hos forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fins i deres utmerkede orale aktivitet; foreliggende oppfinnelser har når de administreres oralt, vist seg å være praktisk talt like potente som når de administreres subkutant.
Et spesielt viktig trekk hos de fleste av de foreliggende oppfinnelser er deres mangel på sedative egenskaper ved terapeutiske dosenivåer, en problematisk bieffekt som asso-cieres med mange anti-histaminske og anti-allergiske forbindelser. De ikke-sedative egenskaper hos foreliggende forbindelser kan vises f.eks. ved resultatene erholdt ved å studere søvn-våkecyklusen hos råtte (Psychopharmacology, 97. 436-442, (1989)).
Et annet interessant trekk hos foreliggende forbindelser vedrører deres hurtige inntredelsesvirkning og den gunstige varighet av deres virkning.
I lys av sine anti-allergiske egenskaper er forbindelsene med formel (I) og (VII) , hvor Q er (C^alkyl eller fenyl) oksykarbonyl, CMalkylkarbonyl eller C^alkyl substituert med cyano eller amino, og deres syreaddisjonssalter meget nyttige ved behandling av et bredt område av allergiske sykdommer, såsom allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, kronisk urtikaria, allergisk asthma og lignende.
I lys av sine nyttige anti-allergiske egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de antiallergiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen blandes en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive bestanddel grundig med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, som kan ha et stort antall former avhengig av formen på preparatet som ønskes for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er med fordel i enhetsdoseform som fortrinnsvis egner seg for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. F.eks. kan ved fremstilling av sammensetninger i oral doseringsform mange av de vanlige farmasøytiske media anvendes, såsom f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale væskepreparater, såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærerstoffer, såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, nedbrytende midler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. Pga. sin enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform, og i dette tilfelle anvendes åpenbart faste farmasøytiske bærerstoffer. For parenteral administrasjon vil bærerstoffet normalt omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, skjønt andre ingredienser, f.eks. for å underlette oppløseligheten, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvor bærerstoffet omfatter saltløsninger, glukoseløsninger eller en blanding av salt og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfelle kan egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmidler og lignende anvendes. I sammensetninger som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet eventuelt et penetrasjonsforsterkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver annen natur i små andeler, hvilke tilsetningsstoffer ikke har en signifikant forringende virkning på huden. Nevnte tilsetningsstoffer kan underlette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en "spot-on" eller som en salve. Syreaddisjonssalter av foreliggende forbindelser er pga. sin økede vannløselighet i forhold til den tilsvarende baseform øyensynlig mer egnet ved fremstilling av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfornevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for lett administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseformen anvendt i beskrivelsen og kravene her refererer til fysisk adskilte enheter som er egnet for ensartede doseringer, og hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske virkning i blanding med det ønskede farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inklusive splittede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, fylte teskjeer, fylte spiseskjeer og lignende, og adskilte multipler derav. Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved behandling av varmblodige dyr som lider av nevnte allergiske sykdommer, ved å administrere til nevnte varmblodige dyr en effektiv antiallergisk mengde av en forbindelse med formel (I) og (VII), hvor Q er (C^alkyl eller fenyl) oksykarbonyl, CMalkylkarbonyl eller C^alkyl substituert med cyano eller amino eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Generelt er det beregnet at en effektiv anti-allergisk mengde ville være fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 20 mg/kg kroppsvekt, og mer foretrukket fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 5 mg/kg kroppsvekt.
Følgende eksempler er ment å skulle illustrere foreliggende oppfinnelse i alle dens aspekter.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
a) Til en avkjølt blanding av 54,2 g 1-(2-fenyletyl)-1H-imidazol, 34,7 g N,N-dietyletanamin og 50 ml pyridin ble
det tilsatt dråpevis 69,2 g etyl-4-klorkarbonyl-l-piperidinkarboksylat (temp. < 20°C) og deretter 30 ml acetonitril. Det hele ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur og i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble det tilsatt 30 ml NaOH 50%, og tilbake-løpsoppvarmingen ble fortsatt i 1/2 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble inndampet, og residuet ble. tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 97:3). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble tørket, hvilket gav 38 g (33,9%) etyl-4-[[l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-yl]karbonyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 1).
På lignende måte ble det også fremstilt: Etyl-4-[[l-[2-(2-klorfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]karbon-yl]-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 37). b) En blanding av 9 g av mellomprodukt (1) og 50 ml hydrobromsyre 48% ble omrørt i 5 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble kokt i 2-propanol. Etter avkjøling ble feiningen filtrert av og tørket, hvilket gav 10,85 g (97,5%) [1-(2-fenyletyl)-1H-imidazol-2-yl]-(4-piperidinyl)metanondihydrobromid; smp. 275,3°C (mellomprodukt 2).
På lignende måte ble det også fremstilt: [l-t2-(2-Metylfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl](4-piperidinyl)-metanondihydrobromidhemihydrat; smp. 231,7°C (mellomprodukt 38) .
c) En blanding av 55 g av mellomprodukt (2), 70 ml formaldehyd og 70 ml maursyre ble omrørt i 5 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble
reaksjonsblandingen fortynnet med vann og gjort basisk med NaOH (aq). Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12/CH30H 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble tørket, hvilket gav 30 g (82,0%) (l-metyl-4-piperidinyl)-[1-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-yl]metanon (mellomprodukt 3).
På lignende måte ble det også fremstilt: t1-[2-(4-Fluorfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]-(l-metyl-4-piperidinyl)metanon (mellomprodukt 4); og
t1-[2-(2-klorfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]-(l-metyl-4-piperidinyl)metanon (mellomprodukt 39).
Eksempel 2
En blanding av 70,6 g av mellomprodukt (2) og 700 ml metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og ved værelsestemperatur i nærvær av 2 g platina-på-trekull-katalysator 5%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 54 g (75,7%) a-[l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-yl]-4-piperidinmetanol; smp. 144,6°C (mellomprodukt 5).
Eksempel 3
a) En blanding av 28,9 g 2-(4-metylfenyl)etanolmetansul-fonat, 18,6 g lH-imidazol, 22,7 g kaliumkarbonat og 600 ml
tetrahydrofuran ble omrørt i 18 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble
reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble destillert (13,3 Pa; 120°C), hvilket gav 20,1 g (83,0%) l-[2-(4-metylfenyl)etyl]-lH-imidazol (mellomprodukt 6).
På lignende måte ble det også fremstilt: l-[2-(3-Metylfenyl)etyl]-lH-imidazol; kp. 120°C ved 13,3 Pa (mellomprodukt 7), l-[2-(4-bromfenyl)etyl]-lH-imidazol (mellomprodukt 8) og l-[2-(3-klorfenyl)etyl]-lH-imidazol; kp. 134°C ved 13,3 Pa (mellomprodukt 9). b) En blanding av 67 g 1-(2-kloretyl)-3-metoksybenzen, 53,1 g lH-imidazol, 99 g natriumkarbonat, 500 ml 4-metyl-2-pentanon og noen få krystaller av kaliumjodid ble omrørt i 48 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med 4-metyl-2-metanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble destillert (13,3 Pa; 160°C), hvilket gav 49,5 g (62,8%) l-[2-(3-metoksyfenyl)etyl]-1H-imidazol (mellomprodukt 10).
Eksempel 4
a) Til en omrørt mengde av 250 ml N,N-dimetylformamid under nitrogen ble det tilsatt porsjonsvis 6 g av en
dispersjon av natriumhydrid i mineralolje og 82,1 g 4-metylimidazol og deretter dråpevis 132 g fenylxiran. Det hele ble omrørt i 50 timer og deretter ble det fortynnet
med 1000 ml vann. Felningen ble avfiltrert, vasket med vann og 2,2'-oksybispropan og omkrysta11isert fra en blanding av acetonitril og etanol. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 58,1 deler (28,7%) 5-metyl-a-fenyl-lH-imidazol-1-etanol; smp. 192,7°C (mellomprodukt 11).
b) En blanding av 57,1 g av mellomprodukt (11), 130 ml 2-propanol mettet med HC1 og 500 ml metanol ble hydrogenert
ved normalt trykk og ved væreIsestemperatur i nærvær av 5 g palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble fortynnet med vann, og det hele ble gjort basisk med NaOH (aq). Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble inndampet med metylbenzen (3x), hvilket gav 52,9 g (100%) 5-metyl-l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol (mellomprodukt 12).
På lignende måte ble det også fremstilt: l-[2-(2-Metylfenyl)etyl]-lH-imidazol (mellomprodukt 49).
Eksempel 5
a) Til en avkjølt blanding (isbad) av 10,1 g av mellomprodukt (10), 12 g N,N-dietyletanamin og 150 ml acetonitril
ble det tilsatt dråpevis 21,95 g ety1-4-klorkarbonyl-1-piperidinkarboksylat, idet man holdt temperaturen under 20°C. Etter omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur og 4 timer ved tilbakeløpstemperatur ble det tilsatt dråpevis 10 ml NaOH. Det hele ble oppvarmet under tilbakeløp i 1/2 time, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble
tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 22 g (100%) ety1-4-[[1-[2-(3-metoksyfeny1)etyl]-lH-imidazol-2-y1]-karbonyl]-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 13).
På lignende måte ble det også fremstilt: Ety1-4-[[1-[2-(3-klorfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]karbon-yl] -l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 14), l-acetyl-4-[[l-[2-(4-metylfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]-karbonyl]-l-piperidin (mellomprodukt 15), etyl-4-[[5-metyl-l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-yl]karbon-yl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 16), etyl-4-[[1-[2-(3-metylfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]karbo-nyl] -1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 17), etyl-4-[[l-[2-(4-bromfenyl)etyl]-1H-im ida z o1-2-y1]karbo-nyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 18) og etyl-4-[[l-[2-(2-metylfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]karbo-nyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 40).
b) En blanding av 4,4 g av mellomprodukt (13) og 120 ml saltsyre 12N ble omrørt i 72 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann, gjort basisk med NaOH og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; C^C^/C^OHfN^) 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, hvilket gav 2,63 g (83,9%) [l-[2-(3-metoksyfeny1)etyl]-1H-imida z o 1 - 2 -y 1 ] - (4 - piperidinyl)metanon (mellomprodukt 19).
På lignende måte ble det også fremstilt: [1-[2-(4-Metylfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-y1]-(4-piperidinyl)metanondihydroklorid (mellomprodukt 20), [1-[2-(3-klorfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]-(4-piperidinyl)-metanon (mellomprodukt 21) og [1-[2-(2-metylfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]-(4-piperidinyl)metanondihydrobromid; smp. 268,1°C (mellomprodukt 41). c) En blanding av 130 g av mellomprodukt (16) og 1000 ml hydrobromsyre 48% ble omrørt i 24 timer ved 80°C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra 2-propanol. Etter avkjøling ble feiningen avfiltrert og tørket, hvilket gav 124,2 g (95,6%) [5-mety1-1-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-yl]-(4-piperidinyl)metanondihydrobromid (mellomprodukt 22).
På lignende måte ble det også fremstilt: [1-[2-(3 -Metylfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]-(4-piperidinyl)metanondihydrobromid (mellomprodukt 23) og [l-[2-(4-bromf eny 1) etyl ] - 1H- imida z o 1 - 2 -y 1 ] - (4 -p iper idiny1)-metanondihydrobromidhemihydrat (mellomprodukt 24) .
Eksempel 6
En blanding av 5,24 g av mellomprodukt (24), 2 g polyoksy-metylen, 3 g kaliumacetat, 2 ml av en løsning av tiofen i metanol 4% og 150 ml metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og ved værelsestemperatur i nærvær av 2 g platina-på-trekull-katalysator 5%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var opptatt, ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, og det hele ble gjort basisk med K2C03. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 3,2 g (85,0%) [l-[2-(4-bromf enyl) etyl]-lH-imidazol-2-yl]-(l-metyl-4-piperidinyl)metanon (mellomprodukt 25).
På lignende måte ble det også fremstilt: [l-[2-(3-Klorfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]-(l-metyl-4-piperidinyl)metanon (mellomprodukt 26) og
[1-[2-(3-metoksyfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]-(l-metyl-4-piperidinyl)metanon (mellomprodukt 27) .
Eksempel 7
a) En blanding av 3,16 g lH-3-benzazepin-2-amin, 4,17 g 2,2-dimetoksyetanamin og 50 ml metanol ble omrørt i 16
timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omrørt i heksan. Felningen ble avfiltrert, hvilket gav 4,9 g (100%) N-(2,2-dimetoksyetyl)-lH-3-benzazepin-2-amin (mellomprodukt 28). b) En blanding av 4,9 g av mellomprodukt (28), 70 ml eddiksyre og 9 ml saltsyre 36% ble omrørt i 18 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Det hele ble gjort basisk med NaOH (aq) og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble behandlet med aktivt trekull i 1,l'-oksybisetan. Det hele ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble triturert med heksan. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,04 g (28,5%) llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; smp. 85,5°C (mellomprodukt 29). c) En blanding av 5 g av mellomprodukt (29), 20 g mangandioksyd og 150 ml triklormetan ble omrørt i 50 timer ved tilbakeløpstemperatur. Det hele ble filtrert over diatoméjord, 20 g mangandioksyd ble tilsatt, og tilbakeløpsopp-varmingen ble fortsatt i 48 timer (2x). Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble triturert med 1,1'-oksybisetan og deretter kokt i acetonitril. Etter avkjøling ble produktet avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,61 g (53,2%) 11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-ll-on; smp. 218,9°C (mellomprodukt 30). d) En blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 1,24 g magnesium ble omrørt under en nitrogenatmosfære. Et jodkrystall og deretter dråpevis 1,2 g brometan ble tilsatt, og ved tilbakeløpstemperatur ble det tilsatt en løsning av 6,7 g 4-klor-l-metylpiperidin i 25 ml tetrahydrofuran. Etter tilbakeløpsoppvarming i 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt (0°C). Deretter ble det tilsatt 25 ml tetrahydrofuran og porsjonsvis 9,8 deler av mellomprodukt (30), idet man holdt temperaturen under 10°C. Det hele ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur og spaltet med NH4C1 (aq). Produktet ble ekstrahert med triklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5) . Eluenten av den andre fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril i 2 fraksjoner, hvilket gav 4,76 deler (32,2%) 11-(1-mety1-4-piperidinyl)-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-ol; smp. 155,2°C (mellomprodukt 31).
Eksempel 8
Idet man fulgte fremgangsmåten i eksempel 10(c) og (d) ble 2-fenyl-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-on omdannet til 11-(1-mety1-4-piperidinyl)-2-fenyl-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-ol; smp. 239,8°C (mellomprodukt 32).
En blanding av 6 g av mellomprodukt (32) og 300 ml metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og ved værelsestemperatur i nærvær av 3 g palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5 CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 3,2 g (53,5%) 6,ll-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyl)-2-fenyl-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ol; smp. 225,3°C (mellomprodukt 33).
Eksempel 9
a) Til en avkjølt (0°C) blanding av 46,2 g 3-fluorbenzen-etanol, 40 ml N,N-dietyletanamin og 500 ml diklormetan ble
det tilsatt dråpevis 41,2 g metansulfonylklorid, idet man holdt temperaturen under 5°C. Etter omrøring i 18 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 81 g (100%) 2-(3-fluorfenyl)etanolmetansulfonat(ester) (mellomprodukt 34).
b) En blanding av 72 g av mellomprodukt (34), 45 g 1H-imidazol, 55,5 g kaliumkarbonat og 1000 ml tetrahydrofuran
ble omrørt over weekenden ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonblandingen ble filtrert over diatoméjord, og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble destillert (63,2 Pa; 130°C), hvilket gav 37,8 deler (60,2%) l-[2-(3-fluorfenyl)etyl]-IN-imidazol (mellomprodukt 35).
c) Til en avkjølt (-70°C) blanding av 5,5 g 2-metyl-N-(1-metyletyl) etanamin og 100 ml tetrahydrofuran under
nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis 22 ml butyllitium og etter omrøring i 15 minutter ved -40°C 9,5 g av mellomprodukt (35) ved -70°C. Omrøringen ved -70°C ble fortsatt i 1 time, og deretter ble det tilsatt 9,4 g etyl-1-mety1-4-piperidinkarboksylat. Det hele ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur, spaltet med vann og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5 CH2Cl2/CH3OH 80:20). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, hvilket gav 8 g (50,7%) [l-[2-(3-fluorfenyl)etyl]-1H-imidazol-2-yl]-(1-mety1-4-piperidinyl)metanon (mellomprodukt 36).
Eksempel 10
a) Til en omrørt og avkjølt (-70°C) blanding av 18,8 g N-(1-metyletyl)-2-propanamin i 200 ml tetrahydrofuran (under
nitrogenatmosfære) ble det tilsatt porsjonsvis 42 ml butyllitium 2,5M i heksan. Blandingen ble bragt til -40°C og omrørt ved denne temperatur i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt igjen til -70°C, og en løsning av 17 g l-(dietoksy-metyl)-lH-imidazol i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved denne temperatur. Omrøringen ble fortsatt i 1 time, og en løsning av 18,8 g etyl-l-metyl-4-piperidinkarboksylat i 200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved -70°C og i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur ble blandingen spaltet med vann, surgjort med HC1 og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med en blanding av diklormetan og metanol. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset på kisel (elueringsmiddel: CH2C12/ (CH30H/- NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp, og eluenten ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,75 g (1H-imidazol-2-yl)(l-metyl-4-piperidinyl)metanon (12,9%); smp. 143,6°C (mellomprodukt 42).
b) Til 20 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt porsjonsvis 13,2 g natriumhydriddispersjon 50% i
mineralolje og deretter 48,3 g av mellomprodukt (42) under nitrogenatmosfære under omrøring. Etter omrøring i 1,5
timer ved værelsestemperatur ble en løsning av 65 g 2-fluorbenzenetanolmetansulfonat(ester) i N,N-dimetylformamid tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved 60°C, avkjølt og spaltet med vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, surgjort med saltsyre, vasket
2 ganger med 2,2'-oksybispropan, behandlet med kaliumkarbonat og ekstrahert igjen med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 61,9 g (50,6%) [l-[2-(2-fluorfenyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl](l-metyl-4-piperidinyl)-metanon-(E)-2-butendioat (2:3); smp. 131,7°C (mellomprodukt 43) .
Eksempel 11
22,3 g metyl-4'-metyl-(l,l'-bifenyl)-2-karboksylat ble oppløst i 900 ml tetraklormetan under en nitrogenstrøm. Deretter ble det tilsatt 17,8 g l-brom-2,5-pyrrolidindion og en katalytisk mengde dibenzoylperoksyd. Etter omrøring i 2,5 timer ved tilbakeløpstemperatur under nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvilket gav > 30 g (100%) metyl-4(brommetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboksylat som et råprodukt (mellomprodukt 44).
Eksempel 12
a) Til en nyfremstilt natriummetoksydløsning, fremstilt på vanlig måte utgående fra 23 g natrium og 350 ml metanol, ble det tilsatt en løsning av 68 g lH-imidazol i 100 ml metanol. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet ble tatt opp i 320 ml N,N-dimetylformamid. Løsningsmiddelet ble fjernet igjen inntil temperaturen steg til 125°C. Etter avkjøling til 30°C ble 185 g (2-brometyl)benzen tilsatt til residuet, og det hele ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1500 ml vann og 230 ml benzen. Det separerte vandige skikt ble ekstrahert 2 ganger med benzen. De kombinerte organiske skikt ble behandlet med 750 ml av en saltsyreløsning 4N og.deretter gjort basisk. Produktet ble ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Det oljeaktige residuum ble destillert i vakuum, hvilket gav 55 g 1-(2-fenyletyl)-lH-imidazol; kp. 140-145°C ved 23.3 Pa (mellomprodukt 45). b) En blanding av 34,5 g av mellomprodukt (45) og 200 ml formaldehyd 37% i vann ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Etter inndampning ble residuet tatt opp i vann og behandlet med en fortynnet ammoniumhydroksyd-løsning under avkjøling. Det hele ble omrørt i 30 minutter og ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omrørt i 2,2</->oksybispropan. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket i vakuum, hvilket gav 29,9 g (73,8%) l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-metanol; smp. 75,4°C (mellomprodukt 46).
c) Til 50 ml tionylklorid ble det tilsatt porsjonsvis 4 g av mellomprodukt (46). Reaksjonsblandingen ble omrørt og
oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Det utfelte produkt ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 4,61 g (89,6%) 2-(klormetyl)-l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-monohydroklorid; smp. 240,2°C (mellomprodukt 47).
d) En blanding av 19,6 g av mellomprodukt 47, 59 g aluminiumklorid og 25,5 g natriumklorid ble omrørt i 30
minutter ved 100°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen heilt i isvann og behandlet med natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 13,1 g (93,5%) 6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (mellomprodukt 48).
B. Fremstillin<g> av sluttproduktene
Eksempel 13
En blanding av 2,5 g av mellomprodukt (26) og 10 ml trifluormetansulfonsyre ble omrørt i 72 timer ved 110°C under nitrogen. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen heilt i isvann, og det hele ble gjort basisk med NaOH (aq). Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekrornato-grafi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble
krystallisert fra acetonitril. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,95 g (40,4%) 8-klor-6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin;
smp. 186,6°c (forbindelse 3,10).
Eksempel 14
En blanding av 2 g av mellomprodukt (27) og 10 ml metansulfonsyre ble omrørt i 1 time ved 100°C.
Reaksjonsblandingen ble heilt i isvann, og det hele ble
gjort basisk med NaOH (aq). Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (Z)-2-butendioat-(1:2)-saltet i 2-propanon. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1 g (30,8%) 6,ll-dihydro-8-metoksy-11-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepin-(Z)-2-butendioat (1:2); smp. 190,3°C (forbindelse 3,01) .
Eksempel 15
En blanding av 8 g av mellomprodukt (36), 24 g aluminium-
klorid og 10,3 g natriumklorid ble omrørt ved 140°C inntil
det hele var smeltet. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble heilt i isvann, og det hele ble gjort basisk med NaOH (aq). Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5 -* CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90:10).
Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet
ble triturert i 2,2'-oksybispropan og omkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket,
hvilket gav 0,58 g (10,8%) 8-fluor-6,ll-dihydro-ll-(l-
metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; smp. 152,4°C (forbindelse 3,15).
Eksempel 16
En blanding av 3,5 g av mellomprodukt (5) og 10 ml trifluormetansulfonsyre ble omrørt i 18 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble heilt i isvann, og det hele ble gjort basisk med NaOH (aq). Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omdannet til (E)-2-butendioat-(1:2)-saltet i etanol. Saltet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket gav 0,8 g (13,3%) 6,11-dihydro-11-(4-piperidinyl)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-(E)-2-butendioat (1:2); smp. 220,2°C (forbindelse 5,01).
Eksempel 17
En blanding av 2,2 g av mellomprodukt (33), 10 ml svovelsyre og 10 ml metansulfonsyre ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble heilt i isvann, og det hele ble gjort basisk med NaOH (aq). Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5 CH2C12/CH30H(NH3) 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 0,73 g (34,2%) 6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidi-nyliden)-2-fenyl-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin; smp. 171,5°C (forbindelse 4.01).
Eksempel 18
En blanding av 14,7 g av mellomprodukt (31) og 150 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt i 2 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Det hele ble gjort basisk med NaOH (aq), og deretter ble det ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet,
og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5 -» CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Eluenten av den første fraksjon ble inndampet, og residuet ble tatt opp i l,l'-oksybisetan. Det hele ble filtrert, og filtratet ble behandlet med aktivert trekull. Etter filtrering ble løsningen inndampet, og residuet ble triturert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 1,6 g (11,5%) av produktet. Den andre fraksjon ble også inndampet, og residuet ble tatt opp i 1,l'-oksybisetan. Det hele ble filtrert, og filtratet ble slått sammen med 2,2'-oksybispropanfiltratet av den første fraksjon og inndampet, hvilket gav ytterligere 8,2 g (59,1%) av produktet. Totalt utbytte: 9,8 g (70,6%) 11-(l-metyl-4-piperidinyliden)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; smp. 135,8°C (forbindelse 6,01).
Eksempel 19
Til en omrørt og tilbakeløpsoppvarmet blanding av 7,2 g av forbindelse (3,10), 4,6 g N,N-dietyletanamin og 200 ml metylbenzen ble det tilsatt dråpevis 12,5 g etylklorformiat. Etter oppvarming under tilbakeløp i 1 time og påfølgende avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Det hele ble gjort basisk med K2C03 og deretter ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omrørt i 1,l'-oksybisetan. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 6,62 g (77,4%) etyl-4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinkarboksylat; smp. 140,3°C (forbindelse 3,11).
Eksempel 20
a) En blanding av 2,5 g av forbindelse (1,03) og 50 ml formaldehyd 40% ble omrørt i 1 uke ved
tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Det hele ble gjort basisk
med NH4OH, omrørt i 1/2 time og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,45 g (16,3%) etyl-4-[5,6-dihydro-3-(hydroksymetyl)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden]-1-piperidinkarboksylat; smp. 191,9°C (forbindelse 4,11). b) En blanding av 20 g av forbindelse (1,03) og 400 ml formaldehyd 40% ble omrørt i 2 uker ved tilbakeløpstempera-tur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Etter at det var gjort basisk med NH40H ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5 -► CH2C12/CH30H/(NH3) 95:5). Eluenten av den tredje fraksjon ble inndampet, hvilket gav 4,1 g (17,2%) ety1-4-[5,6-dihydro-2,3-bis(hydroksymetyl)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 4,18).
Eksempel 21
En blanding av 13 g av forbindelse (1,03), 13 g kaliumhydroksyd og 100 ml 2-propanol ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi
(kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3) 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-2-butendioat-(1:2)-saltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 3,52 g (18,3%) 6,11-dihydro-ll-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-(E)-2-butendioat-(l:2)-hemihydrat; smp. 192,5°C (forbindelse 1,04).
Eksempel 22
En blanding av 60 g av forbindelse (6,02) og 500 ml hydrobromsyre 48% ble omrørt i 5 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Etter at det var gjort basisk med NaOH (aq), ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5 -»• C<H>2C12/CH3OH(NH3) 90:10). Eluenten i den første fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til dihydrobromidsaltet i etanol. Saltet ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 27,3 g (37,7%) 11-(4-piperidinyliden)-llH-imidazo[2,1-b][3]-benzazepindihydrobromidhemihydrat; smp. 246,9 °C (forbindelse 6,03).
Eksempel 23
En blanding av 6,1 g av forbindelse (3,11) og 100 ml saltsyre 12N ble omrørt i 18 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble kokt i 2-propanol. Etter avkjøling ble feiningen avfiltrert og tatt opp i vann. Det hele ble gjort basisk med NaOH (aq) og deretter ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble kokt i acetonitril. Etter avkjøling ble produktet avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,9 g (59,0%) 8-klor-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; smp. 197,1°C (forbindelse 3,12).
Eksempel 24
Til en omrørt og avkjølt (isbad) blanding av 5,6 g av forbindelse (2,12), 50 ml diklormetan og 2,5 g N,N-dietyl-etanamin ble det tilsatt dråpevis en blanding av 2,38 g etylklorformiat i 20 ml diklormetan. Omrøringen fortsatte i 1 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omrørt i 1,l'-oksybisetan. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,85 g (40,5%) etyl-4-(5,6-dihydro-9-metyl-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden) -1-piperidinkarboksylat; smp. 156,5°C (forbindelse 2,13).
Eksempel 25
En blanding av 1,79 g 3-(2-kloretyl)-2-oksazolidinon, 2,65 g av forbindelse (1,04), 1,3 g natriumkarbonat, 150 ml 4-metyl-2-pentanon og 1 g kaliumjodid ble omrørt i 18 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Det vandige skikt ble separert og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH-(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-2-butendioat-(2:3)-saltet i etanol. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 3,4 g (61,5%) 3-[2-[4-[5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden]-l-piperidinyl]etyl]-2-oksazolidinon-(E)-2-butendioat (2:3); smp. 188,8°C (forbindelse 1,20).
Eksempel 26
En blanding av 2,3 g 6-(2-kloretyl)-7-metyltiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on, 2,65 g av forbindelse (1,04), 1,3 g natriumkarbonat og 100 ml 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,89 g (41,3%) 6-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; smp. 181,8°C (forbindelse 1,13).
Eksempel 27
En blanding av 0,83 g kloracetonitril, 2,65 g av forbindelse (1,04), 1,1 g N,N-dietyletanamin og 80 ml N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble heilt i vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,0 g (65,7%) 4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinaceto-nitril; smp. 220,4°C (forbindelse 1,26).
Eksempel 28
En blanding av 1,0 g 3-klor-2-metyl-l-propen, 2,6 g av forbindelse (1,04), 1,6 g natriumkarbonat og 50 ml N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 20 timer ved 50°C. Etter avkjøling ble det tilsatt 100 ml etylacetat. Det hele ble vasket med vann (3x), tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-2-butendioat-(2:3)-saltet i 2-propanol. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,8 g (56,7%) 6,ll-dihydro-ll-[l-(2-metyl-2-propenyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,l-b] [3]benzazepin-(E)-2-butendioat (2:3); smp. 179,5°C (forbindelse 1,08).
Eksempel 29
En blanding av 1,57 g 4-klor-2-metyl-2-buten (oppløst i N,N-dimetylformamid), 2,65 g av forbindelse (1,04), 1,1 g natriumkarbonat, 0,01 g kaliumjodid og 100 ml N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble heilt på vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset 2 ganger ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3) 90:10:1; HPLC; Lichroprep RP18; CH3COONH4 i H20 0,5%/CH3OH/CH3CN 40:55:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,25 g (7,5%) 6,ll-dihydro-ll-[l-(3-metyl-2-butenyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; smp. 127,2°c (forbindelse 1,09).
Eksempel 30
En blanding av 19 g av forbindelse (2,03), 6 g kloracetonitril, 8 g N,N-dietyletanamin og 100 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 4,15 g (19,2%) 4-(9-fluor-5,6-dihydro-llH-imid-azo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinacetonitril; smp. 198,3°C (forbindelse 2,08).
Eksempel 31
Til en omrørt blanding av 2,83 g av forbindelse (2,03), 2,12 g natriumkarbonat, 50 ml N,N-dimetylformamid og 1 g kaliumjodid ble det tilsatt dråpevis 25,4 g 4-klor-2-metyl-2-buten (oppløst i N,N-dimetylformamid). Omrøringen ved værelsestemperatur ble fortsatt i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (Z)-2-butendioat-(1:2)-saltet i 2-propanon. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,65 g (45,4%) 9-fluor-6,11-dihydro-ll-[l-(3-metyl-2-butenyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-(Z)-2-butendioat (1:2); smp. 203,4°C (forbindelse 2,04).
Eksempel 32
En blanding av 1,5 g 3-brom-l-propen, 2,65 g av forbindelse (1,04), 1,0 g natriumhydrogenkarbonat og 100 ml etanol ble omrørt i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH/CH30H(NH3) 90:10:0 90:10:1). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (Z)-2-butendioat-(1:2)-saltet i 2-propanon. Saltet ble avfiltrert og tørket i 2 timer i vakuum ved 100°C, hvilket gav 1,1 g (20,5%) 6,ll-dihydro-ll-[l-(2-propenyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-(Z)-2-butendioat (1:2); smp. 160,8°C (forbindelse 1,07).
Eksempel 33
En blanding av 2,7 g av forbindelse (3,04), lg polyoksy-metylen, 2 ml av en løsning av tiofen i metanol 4% og 150 ml metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og 50°C i nærvær av 1 g palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-2-butendioat- (l:2)-saltet i 2-propanol. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 3,1 g (59,0%) 6,ll-dihydro-8-metyl-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-(E)-2-butendioat (1:2); smp. 211,0°C (forbindelse 3,05).
Eksempel 34
En blanding av 2,7 g av forbindelse (5,01), 2 g polyoksy-metylen, 2 ml av en løsning av tiofen i metanol 4% og 150
ml metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og værelsestemperatur i nærvær av 2 g platina-på-trekull-katalysator 5%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp,
ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og NH40H. Vannskiktet ble separert og ekstrahert på nytt med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og acetonitril (2x). Produktet ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 0,76 g (26,2%) 6,11-dihydro-11-(1-mety1-4-piperidinyl)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinhemihydrat; smp. 117,8°C (forbindelse 5,02).
Eksempel 35
En blanding av 2,65 g av forbindelse (1,04), 20 ml
eddiksyre og 15 ml 2-propanon ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur under nitrogen. Det ble tilsatt porsjonsvis 1,5 g natriumtetrahydroborat, og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og gjort basisk med NaOH 15%. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H/CH30H(NH3) 90:10:1). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (Z)-2-butendioat-(1:2)-saltet i 2-propanon. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,5 g (46,3%) 6,11-dihydro-ll-[l-(l-metyletyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-(Z)-2-butendioat (1:2); smp. 183,6°C (forbindelse 1,06).
Eksempel 3 6
En blanding av 4 g av forbindelse (4,03), 2 ml eddiksyre, 3
g natriumacetat og 20 ml formaldehyd 37% ble omrørt i 50
timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Det hele ble gjort basisk med NaOH (aq) og ekstrahert med en blanding av diklormetan og metanol. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5 - CH2C12/CH30H(NH3) 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,4 g (9,2%) 6,ll-dihydro-3-metyl-ll-(l-metyl-4-piperi-dinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-2-metanol; smp. 166,8°C (forbindelse 4,21).
Eksempel 37
En blanding av 1,6 g (2-pyridinyl)eten, 2,7 g av forbindelse (5,01) og 100 ml 1-butanol ble omrørt i 18 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3 90:10:1). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 1,7 g (45,6%) 6,ll-dihydro-ll-[l-[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyl]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; smp. 170,3°C (forbindelse 5,04) .
Eksempel 38
Gjennom en omrørt blanding av 32 g av forbindelse (1,04) og 300 ml metanol ble det boblet gassformig oksyran i 1 time ved værelsestemperatur. Etter omrøring i 3 timer.ved værelsestemperatur ble blandingen renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3 90:10:0 90:10:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (Z)-2-butendioat-saltet i acetonitril. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 15 g (23,1%) 4-(5,6-dihydro-llH-imidazo [2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinetanol-
(Z)-2-butendioat (1:2); smp. 145,7°C (forbindelse 1,30).
Eksempel 39
En løsning av 9,6 g av forbindelse (4,08) i 300 ml metanol/Ni^ ble hydrogenert i nærvær av 3 g Raney-nikkel-katalysator. Etter fullstendig reaksjon ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet, hvilket gav 12,5 g (100%) 4-(5,6-dihydro-3-metyl-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinetanamin (forbindelse 4,09).
Eksempel 40
0,57 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt porsjonsvis til 100 ml tetrahydrofuran under nitrogen. En løsning av 2,3 g av forbindelse (1,26) i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Blandingen ble spaltet med 2 ml vann, 2 ml natriumhydroksydløsning 15%. Etter filtrering over diatoméjord ble filtratet inndampet, hvilket gav 2,3 g (97,5%) 4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-ll-yl)-1-piperidinetanamin (forbindelse 5,07).
Eksempel 41
En løsning av 3,1 g av forbindelse (1,30) i N,N-dimetylacetamid ble tilsatt dråpevis til en blanding av 0,7 g av en natriumhydriddispersjon 50% og 200 ml N,N-dimetylacetamid under nitrogen og ved værelsestemperatur. Etter omrøring i 1 time ble 1,1 g 2-klorpyrimidin tilsatt, og det hele ble omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble spaltet med vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (Z)-2-butendioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,4 g (22,6%) 6,ll-dihydro-ll-[l-[2-(2-pyrimidinyloksy)etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-(Z)-2-butendioat (1:2); smp.
172,6°C (forbindelse 1,31).
Eksempel 42
En blanding av 3,3 g 2-klorpyrimidin, 3,2 g av forbindelse (4,09), 1,26 g natriumhydrogenkarbonat og 200 ml etanol ble omrørt i 18 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5 -► 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,56 g (63,9%) N-[2-[4-(5,6-dihydro-3-metyl-ilH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-2-pyrimidinamin; smp. 171,3°C (forbindelse 4,10).
Eksempel 43
En blanding av 2,0 g 5-brom-l,3,4-tiadiazol-2-amin, 3,42 g av forbindelse (1,27), 1,2 g natriumkarbonat, 0,01 g kaliumjodid og 200 ml N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 4 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble omrørt i diklormetan. Det organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3 90:10:1 -* 90:7:3). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og etanol. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 1,62 g (36,2%) N<2->[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-l-piperidinyl]etyl]-l,3,4-tiadiazol-2,5-diamin; smp. 251,4°C (forbindelse 1,33) .
Eksempel 44
Til en omrørt blanding av 1,1 g 3-furankarboksylsyre, 1,9 g N,N-dietyletanamin og 200 ml diklormetan ble det tilsatt porsjonsvis 2,4 g 2-klor-l-metylpyridiniumjodid. Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur ble en løsning av 2,9 deler av forbindelse (1,27) i diklormetan tilsatt dråpevis. Da tilsetningen var ferdig, ble
reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved
værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med K2C03 (aq) og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2CI2/CH3OH 94:6 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (Z)-2-butendioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,88 g (31,5%) N-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden) -1-piperidinyl]etyl]-3-furankarboksamid-(Z)-2-butendioat (1:2); smp. 202,9°C (forbindelse 1,35).
Eksempel 45
En blanding av 0,6 g isocyanatmetan, 3,1 g av forbindelse (1,27) og 100 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Det utfelte produkt ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,0 g (54,7%) N-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden) -1-piperidinyl]etyl]-N'-metylurea; smp. 178,1°C (forbindelse 1,36).
Eksempel 46
a) Til en omrørt og avkjølt (-10°C) blanding av 18 g karbondisulfid, 7,22 g N,N-metantetraylbis[cykloheksanamin]
og 150 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis en løsning av 10,8 g av forbindelse (1,27) i tetrahydrofuran. Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet, hvilket gav 12 g (97,5%) 6,ll-dihydro-ll-[l-(2-isotiocyanatetyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (forbindelse 1,37).
b) En blanding av 2,7 g 3,4-pyridindiamin, 8,8 g av forbindelse (1,37) og 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 18 timer ved tilbakeløpstemperatur, hvilket gav 11,5 g (100%) N-(4-amino-3-pyridinyl)-N/-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]etyl]tiourea (forbindelse 1,38).
c) En blanding av 11,5 g av forbindelse (1,38), 7,6 g kvikksølv(II)oksyd, 0,01 g svovel og 150 ml tetrahydrofuran
ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den var varm over diatoméjord, og filtratet ble fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel;
CH2Cl2/CH30H/CH3OH:NH3 90:5:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 1,65 g (14,4%) N-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]-etyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat-(1:3)-hemihydrat; smp. 203,0°C (forbindelse 1,39).
Eksempel 47
1 g gassformig metanamin ble boblet gjennom 100 ml tetrahydrofuran. En løsning av 3,5 g av forbindelse (1,37) i tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Etter inndampning ble residuet renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH3OH/CH3OH:NH3 90:10:0 -* 90:10:1). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Det krystalliserte produkt ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,9 g (23,0%) N-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden) -1-piperidinyl]etyl]-N'-metyltioureahemihydrat; smp. 155,2°C (forbindelse 1,40).
Eksempel 48
a) En blanding av 7,6 g av forbindelse (1,30) og 100 ml tionylklorid ble omrørt i 2 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet,
og residuet ble omrørt i metylbenzen (2x). Det erholdte residuum ble oppløst i vann og behandlet med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (Z)-2-butendioatsaltet i 2-propanon. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,7 g (5%) ll-[l-(2-kloretyl)-4-piperidinyliden]-6,ll-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-(Z)-2-butendioat (1:2); smp. 169,6°C (forbindelse 1,41). b) En blanding av 2,8 g l-metyl-lH-imidazol-2-tiol, 6,5 g av forbindelse (1,41), 8,3 g kaliumkarbonat og 200 ml 2-propanon ble omrørt i 18 timer ved tilbakeløpstemperaturen. Reaksjonsblandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i diklormetan, vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble tatt opp i metylbenzen og behandlet med aktivert trekull. Det hele ble filtrert mens det var varmt, filtratet fikk avkjøles, og det ble deretter inndampet. Residuet ble omdannet til cykloheksansulfamatsaltet i 2-propanon og etanol. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,6 g (10,5%) 6,11-dihydro-ll-[l-[2-[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)tio]etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b]f 3]-benzazepincykloheksansulfamat (1:2); smp. 265,4°C (spaltning) (forbindelse 1,42).
Eksempel 49
a) En blanding av 9,6 g metyl-N-(2,2'-dimetoksyetyl)-N'-metylkarbamimidotioathydrojodid, 9,3 g av forbindelse
(1,27) og 200 ml 2-propanol ble omrørt i 18 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvilket gav 17,4 g (100%) N-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]etyl ] -
N'-(2,2-dimetoksyetyl)-N''-metylguanidinmonohydrojodid (forbindelse 1,43).
b) En blanding av 9,3 g av forbindelse (1,43) og 200 ml saltsyreløsning ble omrørt i 18 timer ved
værelsestemperatur. Det hele ble behandlet med kaliumkarbonat, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi HPLC (kiselgel; CHCI3/CH3OH 98:2). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til cykloheksansulfamatsaltet i 2-propanon og etanol. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,71 g (3%) 4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-N-(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)-l-piperidinetanamincykloheksansulfamat-(1:3)-dihydrat; smp. 153,9°C (forbindelse 1,44).
Eksempel 50
En blanding av 1,42 g 2-merkapto-4-pyrimidinon, 3,1 g av forbindelse (1,27) og 1 ml N,N-dimetylacetamid ble omrørt i 4 timer ved 140°C. Etter avkjøling ble blandingen renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CHCI3/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet ble avfiltrert og tørket i vakuum, hvilket gav 1,8 g (32,9%) 2-[[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden) -1-piperidinyl]etyl]amino]-4(1H)-pyrimidinontri-hydrokloriddihydrat; smp. 234,8°C (forbindelse 1,45).
Eksempel 51
En blanding av 1 g av forbindelse (4,11), 5 g mangan(IV)oksyd og 100 ml triklormetan ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den var varm over diatoméjord. Etter inndampning ble residuet renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra 1,l'-oksybisetan. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,48 g (48,6%) etyl-4-(3-formyl-5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinkarboksylat ; smp. 138,2°C (forbindelse 4,15).
Eksempel 52
Til en omrørt løsning av 9,7 g av forbindelse (4,15) i 100 ml vann ble det tilsatt dråpevis en løsning av 13,7 g AgN03 i 50 ml vann og deretter en løsning av 13,3 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann. Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble surgjort med saltsyre. Etter inndampning ble residuet omrørt i metanol, felningen ble avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; NH4OAc/H20/CH3OH 55:0,5:45). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omrørt i 2-propanon og aktivert trekull. Felningen ble filtrert av, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert først fra 2,2'-oksybispropan og deretter fra acetonitril. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,3 g (3%) 11-[1-(etoksykarbonyl)-4-piperidinyliden]-6,ll-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksylsyre; smp. 182,2°C (forbindelse 4,17).
Eksempel 53
Til en omrørt blanding av 2,93 g av forbindelse (4,03), 1,3 g natriumacetat og 30 ml eddiksyre ble det tilsatt dråpevis en løsning av 1,6 g brom i 20 ml eddiksyre. Etter omrøring i 1 time ved 30°C ble blandingen inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Den vandige løsning ble behandlet med natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5 CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3 90:8:2). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble kokt i acetonitril. Etter avkjøling ble det utfelte produkt avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,96 g (25,8%) 2-brom-6, ll-dihydro-3-metyl-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden) -5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; smp. 116,0°C (forbindelse 4,22) .
Eksempel 54
a) En blanding av 6,1 g 6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksaldehyd og 5,3 g monoetylesterpropandisyre i 1 ml piperidin og 50 ml pyridin ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 13 g (100%) etyl-3-[5,6-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-yl]-2-propenoat (forbindelse 4,27). b) En løsning av 1,12 g kaliumhydroksyd i 40 ml vann ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 13 g av
forbindelse (4,27) i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt over natten, gjort sur med HCl og inndampet. Residuet ble renset ved HPLC Lichroprep 18 25/xm (eluent: NH4OAc/H20/CH3CN 0,5/89,5/10 H20/CH3CN 90/10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omrørt i 500 ml 2-propanon, avfarvet med aktivert trekull og filtrert over diatoméjord. Filtratet ble inndampet, og residuet ble omrørt i 1,l'-oksybisetan. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,9 g (11,9%) etyl-(E)-3-[5,6-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-11H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-3-yl]-2-propenolsyresesqui-hydrat; smp. 207,3°C (forbindelse 4,28).
Eksempel 55
a) En blanding av 2,64 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran, 3,1 g av forbindelse (1,27), 30 ml vann og 10 ml eddiksyre
ble omrørt i 1,5 timer ved 50°C. Blandingen ble gjort basisk med NaOH (aq), og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2CI2/CH3OH 95:%). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 1,17 g (33%) 6,11-dihydro-ll-[l-[2-(lH-pyrrol-1-yl)etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; smp. 165,5°C (forbindelse 1,55).
b) Til 60 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt dråpevis 5,9 g fosforylklorid. Etter omrøring i 30 minutter ved
værelsestemperatur ble det tilsatt en løsning av 13,7 g av forbindelse (1,55) i N,N-dimetylformamid, og omrøring ved værelsestemperatur ble fortsatt i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble heilt i en blanding av is, vann og kaliumkarbonat, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 96:4). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 6,4 g (43%) l-[2-[4-(5,6-dihydro-HH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-lH-pyrrol-2-karboksaldehyd; smp. 158,5°C (forbindelse 1,56).
c) Til en avkjølt blanding (isbad) av 4,4 g av forbindelse (1,56) og 100 ml metanol ble det tilsatt
porsjonsvis i løpet av 15 minutter 1,1 g natriumtetrahydroborat. Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 97:3 til 93:7). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 2,74 g (62%) l-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-lH-pyrro1-2-metanol; smp. 147,4°C (forbindelse 1,57).
Eksempel 56
a) En blanding av 4,3 g av forbindelse (1,27), 5,2 g etyl-2,5-dietoksy-tetrahydrofuran-2-karboksylat og 100 ml
eddiksyre ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Blandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Det hele ble gjort basisk med kaliumkarbonat, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 96:4 -»• 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 4,3 g (70%) etyl-l-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden) -1-piperidinyl]etyl]-lH-pyrrol-2-karboksylat; smp. 158,5°C (forbindelse 1,58).
b) En blanding av 3,2 g av forbindelse (1,58), 40 ml natriumhydroksyd (IN), 50 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann
ble omrørt i 48 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble vasket med diklormetan. Det hele ble nøytralisert med HCl (IN), og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Produktet ble krystallisert suksessivt fra 2-propanon og acetonitril, hvilket gav 1,06 g (36%) l-[2-[4-(5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-lH-pyrro1-2-karboksy1syrehemihydrat; smp. 16 6,2 ° C (forbindelse 1,59).
Eksempel 57
Til en blanding av 3 g av forbindelse (3,23) og 10 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis en løsning av 0,45 g kaliumhydroksyd i 20 ml vann. Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet, og det vandige skikt ble vasket 3 ganger med diklormetan. Det vandige skikt ble avfarvet med aktivert trekull, filtrert over diatoméjord og konsentrert. Det vandige skikt ble nøytralisert med HCl til pH=7. Felningen ble avfiltert, vasket med vann og tørket, hvilket gav 1,26 g (40%) 4-(8-fluor-5,6-dihydro-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden) -1-piperidinpropansyredihydrat; smp. 136,1°C (forbindelse 3,31).
Eksempel 58
En blanding av 1,9 g av forbindelse (3,28) og 50 ml hydrobromsyre 48% (aq) ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 94:6 -*■ 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet (2:3) i 2-propanol; hvilket gav 1,15 g (42%) 4-[2-[4-(5,6-dihydro-8-metyl-llH-imidåzo[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-fenolhemietanolathemihydrat-(E)-2-butendioat (2:3); smp. 176,0°C (forbindelse 3,30).
Eksempel 59
a) En blanding av 4,3 g av forbindelse (4,16), 9 g metyl (mety lt io)metansulf oksyd 97%, 50 ml tetrahydrofuran og
20 ml av en løsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol 40% ble omrørt i 18 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble inndampet på nytt med metylbenzen (2x) og deretter tatt opp i 50 ml metanol. Løsningen ble avkjølt på is, og gassformig hydroklorid ble boblet gjennom i 1/2 time. Etter omrøring over natten ble det hele inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ytterligere renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/HC2H50H(NH3) 97:3). Den ønskede fraksjon ble inndampet, hvilket gav 3,15 g (29,9%) metyl-[5,6-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-UHimidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-yl]acetat (forbindelse 4,30).
b) Til en omrørt blanding av 3,15 g av forbindelse (4,30) og 10 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis en
løsning av 0,56 g kaliumhydroksyd i 20 ml vann. Omrøringen fortsatte over natten. Det organiske løsningsmiddel ble inndampet, og det gjenværende vandige skikt ble etter hverandre vasket med diklormetan (3x) og omrørt med aktivert trekull. Etter filtrering ble det hele konsentrert og deretter nøytralisert til pH 7. Produktet ble avfiltrert og renset ved kolonnekromatografi (RP18; CH3COONH4 (0,5% i H20)/CH3CN 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, hvilket gav 1,39 g (45,9%) [5,6-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-yl]-eddiksyre (forbindelse 4,31).
Alle forbindelser angitt i tabellene 1-7 ble fremstilt ifølge fremstillingsmetodene beskrevet i eksemplene 13-59, som angitt i kolonnen Eks.nr.
C. Sammensetninaseksempler
Følgende formuleringer eksempliserer typiske farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varm-blodige dyr i henhold til foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I) eller en forbindelse med formel (VII) hvor Q betyr (C^alkyl eller fenyl) oksykarbonyl, C^alkylkarbonyl eller C^alkyl substituert med cyano eller amino, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomerform derav.
Eksempel 60: Orale drops
500 g A.I. oppløses i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C tilsettes 35 1 polyetylenglykol, og blandingen omrøres godt. Deretter tilsettes en løsning av 1750 g natriumsakkarin i 2,5 1 rent vann, og under omrøring tilsettes 2,5 1 kakaoaroma og polyetylenglykol q.s. til et volum av 50 1, hvilket gir en oral dropsløsning omfattende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel 61: Orale løsninger
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat oppløses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g A.I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende del av førstnevnte løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning tilsettes til dette. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte løsning kombineres med førstnevnte, vann tilsettes q.s. til et volum på 20 1, hvilket gir en oral løsning omfattende 5 mg A.I. per teskje (5 ml). Den resulterende løsning fylles på egnede
beholdere.
Eksempel 62: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolluidalt silisiumdioksyd og 1,2 g magnesiumstearat blandes grundig sammen. Den resulterende løsning fylles deretter på 1000 egnede hardgelatinkapsler som hver omfatter 20 mg A.I.
Eksempel 63: Filmbela<g>te tabletter
Fremstilling av tablettkiernen
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K90®) i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikro-krystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex®). Det hele blandes godt og presses til tabletter, hvilket gir 10.000 tabletter som hver omfatter 10 mg av den aktive ingrediens.
Belegg
Til en løsning av 10 g metylcellulose (Methocel 60HG®) i 75 ml denaturert etanol tilsettes en løsning av 5 g etylcel-lulose (Ethocel 22 eps®) i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og oppløses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til førstnevnte, og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon (Opaspray K-l-2109®), og det hele homogeneres. Tablettkjernene belegges med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
Eksempel 64: Injiserbare løsnin<g>er
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat oppløses i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C tilsettes under omrøring 4 g
melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Lesningen avkjøles til værelsestemperatur og tilsettes vann for injeksjon q.s. opp til 1 1, hvilket gir en løsning på 4 mg A.I. per ml. Løsningen steriliseres ved filtrering (U.S.P. XVII side 811) og fylles på sterile beholdere.
Eksempel 65: Suppositorier
3 g A.I. oppløses i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksybutandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant (SPAN®) og triglycerider (Witepsol 555®) q.s. opp til 300 g smeltes sammen. Sistnevnte blanding blandes godt med førstnevnte løsning. Den således erholdte blanding helles i former ved en temperatur på 37-38°C for å fremstille 100 suppositorier som hver inneholder 30 mg A.I.

Claims (7)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor hver av de stiplede linjer uavhengig betyr en eventuell binding; R<1> betyr hydrogen, halogen, C^alkyl eller C^alkyloksy; R<2> betyr hydrogen, halogen, C^alkyl eller C^alkyloksy; R<3> betyr hydrogen, CMalkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller Cj^alkyloksykarbonyl, C^alkyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^alkyloksy-karbonyl, hydroksyC^alkyl, formyl eller hydroksykarbonyl ; R<4> betyr hydrogen, C^alkyl, hydroksyC^alkyl, fenyl eller halogen; R<5> betyr hydrogen, CMalkyl eller halogen; L betyr hydrogen; C^alkyl; C^alkyl substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C^alkyloksy, hydroksykarbonyl, C^alkyloksy-karbonyl, C^alkyloksykarbonylC^alkyloksy, hydroksy-karbonylCMalkyloksy, CMalkyloksykarbonylamino, C^-alkylaminokarbonyl, CMalkylaminokarbonylamino, CM-alkylaminotiokarbonylamino, aryl, aryloksy og arylkarbonyl; C^alkyl substituert med både hydroksy og aryloksy; C3_6alkenyl; C3^ substituert med aryl; hvor hver arylgruppe er fenyl eller fenyl substituert med halogen, cyano, hydroksy, Cj^alkyl, Cj^alkyloksy, amino-karbonyl eller fenyl substituert med C^alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; eller L betyr et radikal med formel Alk betyr C^alkandiyl; Y betyr 0, S eller NH; Het<1>, Het<2> og Het<3> betyr hver furanyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl som hver eventuelt er substituert med en eller to C^alkylsubstituenter; pyrrolyl eller pyrazolyl eventuelt substituert med formyl, hydroksyC^-alkyl, hydroksykarbonyl, C^alkyloksykarbonyl eller en eller to C^alkylsubstituenter; tiadiazolyl eller oksadiazolyl som eventuelt er substituert med amino eller C^-alkyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl som hver eventuelt er substituert med C^alkyl, C^alkyl-oksy, amino, hydroksy eller halogen; imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl; og Het<3> kan også bety 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med C^alkyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl eller et radikal med formel (b-1) eller (b-2) R<6> betyr hydrogen eller C^alkyl; og A-Z betyr -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N (CH3) -C (CH3) =CH-eller -CH=C(CH3)-0-; forutsatt at 6,ll-dihydro-11-(4-piperidinyliden)-5H-imid- azo[2,l-b][3]benzazepin er utelukket.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at L er CMalkyl eller CMalkyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^alkyl-oksykarbonyl.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, karakteri sert ved at R<3> betyr hydrogen, C^alkyl, formyl, hydroksyC^alkyl eller hydroksykarbonyl; R<4> betyr hydrogen, halogen eller hydroksyC^alkyl; og L betyr hydrogen, C^alkyl, halogenCMalkyl, hydroksy- karbonylC^alkyl, C^alkyloksykarbonylC^alkyl, C^al-kyloksykarbonylaminoCMalkyl, arylC^alkyl, propenyl, eller L er et radikal med formel (a-1), (a-2) eller (a-3), hvor Het<1>, Het<2> og Het<3> hver betyr furanyl, oksazolyl eller tiazolyl som hver eventuelt er substituert med C^alkyl; tiadiazolyl som eventuelt er substituert med amino, pyridinyl; eller pyrimidinyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy; imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl; og Het<3> kan også bety et radikal med formel (b-2).
4. Forbindelse i henhold til krav 3, karakteri sert ved at R<1> betyr hydrogen eller halogen; R<2> betyr hydrogen, halogen eller C^alkyloksy; og L betyr hydrogen, CMalkyl, halogenC^alkyl, hydroksy karbonyl CMalkyl, C1-4alkyloksykarbonylCMalkyl, eller et radikal med formel (a-1), hvor Y betyr NH.
5. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen som består av 5,6-dihydro-ll- (1-mety1-4-piper idinyliden) -llH-imid- azo[2,1-b][3]benzazepin; 9-fluor-6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)- 5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-llH-imidazo[2,l-b][3]- benzazepin; 6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imid- azo[2,l-b][3]benzazepin-3-metanol; 8-fluor-6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)- 5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin; 6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imid- azo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksaldehyd; 6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imid- azo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksylsyre; 7-fluor-6,11-dihydro-ll-(l-metyl-4-piperidinyliden)- 5H-imidazot2,l-b][3]benzazepin og 4-(8-fluor-5,6-dihydro-llH-imidazo[2/l-b][3]benz azepin-ll-yliden)-1-piperidinpropansyredihydrat.
6. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i et av kravene 1-5 og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
7. Forbindelse karakterisert ved formel (VII) et syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor hver av de stiplede linjer uavhengig betyr en ytterligere binding, R<1> betyr hydrogen, halogen, C^alkyl eller CMalkyloksy; R<2> betyr hydrogen, halogen, C^alkyl eller CMalkyloksy; R<3> betyr hydrogen, C^alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksykarbonyl, CMalkyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^alkyloksy-karbonyl, hydroksyCMalkyl, formyl eller hydroksykarbonyl ; R<4> betyr hydrogen, C^alkyl, hydroksyCMalkyl, fenyl eller halogen; R<5> betyr hydrogen, C^alkyl eller halogen; Q betyr (C^alkyl eller fenyl)oksykarbonyl, C^alkylkar- bonyl eller C^alkyl substituert med halogen, cyano, amino, isotiocyanato, (4-amino-3-pyridinyl)aminotio-karbonylamino, (CH30) 2CH-CH2-NH-C (=NCH3) -NH- eller metylsulfonyloksy; forutsatt at l-acetyl-4-(5,6-dihydro-llH-imidazol[2,1-b][3]benzazepin-ll-yliden)-piperidin er utelukket.
NO934492A 1991-06-13 1993-12-09 Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger inneholdende slike NO300636B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71448691A 1991-06-13 1991-06-13
US85363192A 1992-03-18 1992-03-18
PCT/EP1992/001330 WO1992022551A1 (en) 1991-06-13 1992-06-09 IMIDAZO[2,1-b][3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO934492L NO934492L (no) 1994-01-04
NO300636B1 true NO300636B1 (no) 1997-06-30

Family

ID=27109168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934492A NO300636B1 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger inneholdende slike
NO934492D NO934492D0 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Imidazo[2,1-b][3]benzazepinderivater, sammensetninger og anvendelses-metoder

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934492D NO934492D0 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Imidazo[2,1-b][3]benzazepinderivater, sammensetninger og anvendelses-metoder

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5468743A (no)
EP (2) EP0518435A1 (no)
JP (1) JP2845407B2 (no)
KR (1) KR0184017B1 (no)
CN (2) CN1033586C (no)
AT (1) ATE250061T1 (no)
AU (1) AU652840B2 (no)
CA (1) CA2103242C (no)
DE (1) DE69233205T2 (no)
DK (1) DK0588858T3 (no)
DZ (1) DZ1582A1 (no)
ES (1) ES2207632T3 (no)
FI (1) FI104175B1 (no)
HR (1) HRP920155A2 (no)
HU (2) HU221016B1 (no)
IE (1) IE921918A1 (no)
IL (1) IL101850A (no)
MA (1) MA22553A1 (no)
MX (1) MX9202856A (no)
NO (2) NO300636B1 (no)
NZ (1) NZ242774A (no)
PT (1) PT588858E (no)
SG (1) SG47823A1 (no)
SI (1) SI9200105B (no)
TN (1) TNSN92048A1 (no)
TW (1) TW218381B (no)
WO (1) WO1992022551A1 (no)
YU (1) YU61192A (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv 10-(4-piperidinyl- and piperidinylidene)-imidazo [1,2-a] (pyrrolo thieno or furano) [2,3] azepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them and certain novel intermediates therefor
GR1001393B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα ιμιδαζο[2,1-Β] 3] βενζαζεπίνης, συν?έσεις και μέ?οδος χρήσεως.
JP3572074B2 (ja) * 1992-12-04 2004-09-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗アレルギー性トリアゾロベンズアゼピン誘導体
ATE198480T1 (de) * 1993-07-13 2001-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antiallergische imidazoazepine
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
US6544979B1 (en) 1997-09-18 2003-04-08 Janssen Pharmaceuticals, N.V. Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents
BR9916371A (pt) * 1998-12-19 2001-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Composto de espiro anti-histamìnico
ES2475240T3 (es) 2001-06-12 2014-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamento
CN1160557C (zh) 2001-09-03 2004-08-04 北京埃索特核电子机械有限公司 钴60γ射线源-碘化铯或钨酸镉阵列探测器集装箱检测设备
DE602006016244D1 (de) 2005-03-08 2010-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin-(nk1)-antagonisten
US20070077302A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Azaam Alli Methods for stabilizing ophthalmic compositions
US20070077303A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Azaam Alli Methods for providing oxidatively stable ophthalmic compositions
EP2004196B1 (en) * 2006-03-31 2016-06-29 Vistakon Pharmaceuticals, LLC Ocular allergy treatments
US20080139531A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
AR079170A1 (es) * 2009-12-10 2011-12-28 Lilly Co Eli Compuesto de ciclopropil-benzamida-imidazo-benzazepina inhibidor de diacil-glicerol aciltransferasa, sal del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de obesidad o para mejorar la sensibilidad a insulina y compuesto intermedio par
RU2014102493A (ru) * 2011-06-29 2015-08-10 Аллерган, Инк. Алкафтадин для применения при лечении уртикарии
WO2014080259A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Enaltec Labs Pvt. Ltd. Novel polymorphic forms of alcaftadine
WO2014083571A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Neuland Laboratories Limited A process for the preparation of alcaftadine
WO2014087208A2 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Enaltec Labs Pvt. Ltd. A process of preparing alcaftadine
US9682984B2 (en) 2013-03-25 2017-06-20 Crystal Pharma S.A.U. Methods for the preparation of alcaftadine
CN103408549B (zh) * 2013-06-14 2016-01-20 苏州汇和药业有限公司 一种阿卡他定中间体的制备方法
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
CN104710427A (zh) * 2014-12-20 2015-06-17 威海法莫斯特医药技术开发有限公司 一种阿卡他定新晶型
CN104860920B (zh) * 2015-04-15 2017-08-25 武汉武药科技有限公司 一种阿卡他定中间体的制备方法
CN105130993B (zh) * 2015-07-28 2018-01-12 武汉武药科技有限公司 一种合成阿卡他定的新氧化方法
CN104987337B (zh) * 2015-07-28 2018-01-12 武汉武药科技有限公司 一种制备阿卡他定的氧化方法
EP3496662A4 (en) 2016-08-12 2019-10-30 Silk Technologies Ltd. SILICONE PROTEIN FOR THE TREATMENT OF IGNITION
CN108727384A (zh) * 2018-07-07 2018-11-02 张正光 一种阿卡他定中间体的制备方法
JP7791119B2 (ja) * 2020-06-15 2025-12-23 アルケム・ラボラトリーズ・リミテッド アルカフタジンとコルチコステロイドの組み合わせ
CN117120029A (zh) 2021-04-01 2023-11-24 阿尔克姆实验室有限公司 包含阿卡他定的鼻用组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148903A (en) * 1977-07-28 1979-04-10 Merck & Co., Inc. Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5393753A (en) * 1990-10-10 1995-02-28 Schering Corporation Substituted imidazobenzazepines
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv 10-(4-piperidinyl- and piperidinylidene)-imidazo [1,2-a] (pyrrolo thieno or furano) [2,3] azepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them and certain novel intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
DE69233205T2 (de) 2004-06-24
FI935556A0 (fi) 1993-12-10
FI104175B (fi) 1999-11-30
NZ242774A (en) 1995-02-24
CN1033586C (zh) 1996-12-18
JPH06507889A (ja) 1994-09-08
ATE250061T1 (de) 2003-10-15
DK0588858T3 (da) 2004-01-26
NO934492L (no) 1994-01-04
YU61192A (sh) 1994-09-09
IE921918A1 (en) 1992-12-16
EP0588858B1 (en) 2003-09-17
SG47823A1 (en) 1998-04-17
TW218381B (no) 1994-01-01
SI9200105A (en) 1992-12-31
HRP920155A2 (en) 1994-08-31
DZ1582A1 (fr) 2002-02-17
CN1070368C (zh) 2001-09-05
CN1142360A (zh) 1997-02-12
ES2207632T3 (es) 2004-06-01
CA2103242C (en) 2002-11-12
IL101850A (en) 1996-01-31
HU211289A9 (en) 1995-11-28
MA22553A1 (fr) 1992-12-31
EP0518435A1 (en) 1992-12-16
CN1068118A (zh) 1993-01-20
WO1992022551A1 (en) 1992-12-23
AU652840B2 (en) 1994-09-08
KR0184017B1 (ko) 1999-05-01
FI104175B1 (fi) 1999-11-30
US5468743A (en) 1995-11-21
HU221016B1 (hu) 2002-07-29
FI935556A7 (fi) 1993-12-10
MX9202856A (es) 1992-12-01
NO934492D0 (no) 1993-12-09
PT588858E (pt) 2004-02-27
JP2845407B2 (ja) 1999-01-13
SI9200105B (en) 2001-10-31
TNSN92048A1 (fr) 1993-06-08
IL101850A0 (en) 1992-12-30
EP0588858A1 (en) 1994-03-30
CA2103242A1 (en) 1992-12-14
DE69233205D1 (de) 2003-10-23
HUT70529A (en) 1995-10-30
AU1900192A (en) 1993-01-12
HU9303553D0 (en) 1994-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300636B1 (no) Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger inneholdende slike
NO300689B1 (no) Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger
AU676702B2 (en) Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives
US5674866A (en) Antiallergic imidazoazepines
US5595988A (en) Triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired