[go: up one dir, main page]

CN1028104C - 制备喹诺酮衍生物的方法 - Google Patents

制备喹诺酮衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1028104C
CN1028104C CN89108934A CN89108934A CN1028104C CN 1028104 C CN1028104 C CN 1028104C CN 89108934 A CN89108934 A CN 89108934A CN 89108934 A CN89108934 A CN 89108934A CN 1028104 C CN1028104 C CN 1028104C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
quinolone
compound
salt
carbostyril derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN89108934A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1042537A (zh
Inventor
大城靖男
佐藤诚司
仓桥伸幸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Chemical Co Ltd
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=17576714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1028104(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1042537A publication Critical patent/CN1042537A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1028104C publication Critical patent/CN1028104C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一种式(1)表示的新的喹诺酮衍生物及其盐，
[其中R是一个的基团(其中R1是一个C4-C3的烷氧基团，一个式的基团(其中R2和R3每个同时是一个氯原子，一个溴原子；并且R4是一个氢原子或一个氯原子)，2-甲基-3-硝基苯基团，3，5-二氯苯基团，或一个式的基团(其中R5是一个氯原子或一个溴原子；并且R6是一个甲基团)；喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳—碳键是一个单键或双键]。
该式(1)所表示的新的喹诺酮衍生物及其盐是治疗精神分裂症的有用药剂。

Description

本发明涉及新的喹诺酮衍生物，更具体地说，本发明涉及新的喹诺酮衍生物及其盐类，制备上述喹诺酮衍生物及其盐类的方法以及含有上述喹诺酮衍生物及其盐类作为活性组分，用于治疗精神分裂症的药物组合物。
精神分裂症是在中枢神经系统中由于多巴胺能的神经体系过度神经传导活动引起的最常见类型精神病。〔参见“Hypothesis    of    Excessive    Dopamine”Michio    Tohru：TAISHA（Metabolism），Vol.22.pp.49（1985）;和Pharmacia    Review，No.10，“KOKORO-TO-KUSURI（Mind    and    Drugs）”Pharmaceutical    Society    of    Japan编辑〕
至今，研制了大量在中枢神经系统中具有阻断多巴胺能的受体神经传导活动的药物。上述这类药物的例子是噻吩嗪类化合物如氯丙嗪;苯丁酮类化合物如氟哌啶醇;及苯甲酰胺类化合物如硫苯酰胺。为了改进在精神分裂症的急性期所谓的阳性症状，如幻觉、妄想及兴奋等，现在已广泛使用了这些已知的药物。
然而，许多这类药物对于改进在精神分裂症的慢性期中观察到的，如感情淡漠、情绪压抑、思想迟钝等所谓阴性症状被认为是无效的。此外，这些药物还引起许多付作用，如静坐恐怖、肌张力障碍，帕金森神经机能运动障碍及晚期运动障碍等。它们是由于纹状体中多巴胺能受体神经传导受到阻断引起的。而且，由这些药物引起的其它副作用如催乳激素过多等又带来了其它问题。〔参见G.M.Simpson， E.H.Pi和J.J.Sramek，Jr.∶Drugs，Vol.21，pp.138（1981）.〕
在这种情况下，急待研制安全的并且在临床上有效的治疗精神分裂症的药物。
本发明人致力于研究发展治疗精神分裂症的药物，这些药物不仅对于改进精神分裂症的阴性症状是有效的，而且对于改进阳性症状也是有效的，而且这些药物和现有技术中已知药物比较，引起付作用较少。这样使得本发明人成功地发现了对于阻断多巴胺能受体的神经传导很强活性的喹诺酮衍生物。至于治疗精神分裂症的已知药物所引起的付作用，例如在使用噻吩嗪类药物中的作用是正立位血压过低和基于强α-阻断活性的镇静作用;并在使用对于阻断多巴胺能的受体神经传导具有强活性的药物中，其副作用是所谓的锥体外束综合症，如僵住症、静坐恐怖、肌张力障碍等，它们是因为在纹状体中的多巴胺能受体的神经传导作用受到阻断引起的。
在现有技术已知的喹诺酮衍生物中，美国专利No.4，734，416;加拿大专利No.1，117，110;英国专利No.2，017，701;德国专利No.2，911，108，No.1，912，105和No.2，953，723;日本专利公开No.54-130，587（1979），No.55-127，371（1980）和No.62-149，664（1987）中所披露的喹诺酮衍生物具有上述本发明想法的喹诺酮衍生物的化学结构。
此外，在美国专利No.4，234，585和欧洲专利No.226，441中披露的喹诺酮衍生物具有和本发明的喹诺酮衍生物类似的化学结构式，但是其药理活性和本发明的喹诺酮衍生物不同。
另外，在美国专利No4，234，584中所披露的喹诺酮衍生物和本发明的喹诺酮衍生物有类似的化学结构式并且与本发明的喹诺酮衍生物有类似的药学活性。
在澳大利亚专利No.50252/85，日本专利公开No.58-43952（1983），No.56-49359（1981），No.56-49360（1981）和No.56-49361（1981）中所披露的喹诺酮衍生物和本发明的喹诺酮衍生物取代基不同。
本发明的目的是提供新的喹诺酮衍生物及其盐类。
本发明的另一个目的是提供制备上述喹诺酮衍生物及其盐类的方法。
本发明还有一个目的是提供一种治疗精神分裂症的药物组合物。
本发明的喹诺酮衍生物及其盐类可用下述通式（1）表示：
Figure 891089349_IMG24
〔其中R为一个式
Figure 891089349_IMG25
的基团（其中R1是一个C1-C3的烷氧基团），一个式
Figure 891089349_IMG26
的基团（其中R2和R3每个 同时是一个氯原子，一个溴原子;并且R4是一个氢原子或一个氯原子），2-甲基-3-硝基苯基团;3，5-二氯苯基团或一个式
Figure 891089349_IMG27
的基团（其中R5是一个氯原子或一个溴原子;并且R6是一个甲基团）;喹诺酮骨架中3-和4-位之间的碳-碳键是一个单键或双键〕。
通式（1）所表示的喹诺酮衍生物及其盐类对于阻断多巴胺能受体的神经传导作用具有很强的活性，在研究和发展大量的喹诺酮衍生物阶段中发现带有弱的α-阻断活性，因此一种喹诺酮衍生物的α-阻断活性强度定义为需要抑制50%服用肾上腺素小鼠致死的剂量（ED50，mg/Kg，口服），并且使阻断喹诺酮衍生物主要活性的多巴胺能受体神经传导作用的活性强度定义为需要抑制50%服用阿朴吗啡（多巴胺的兴奋剂）引起小鼠刻板症的剂量（ED50，mg/Kg，口服）。通过上述发现成功地完成了本发明。
通式（1）所代表的喹诺酮衍生物能使用各种方法制备，所述方法的例子如下：
反应式-1
（其中R和喹诺酮骨架中3-和4-位之间的碳-碳键定义同上;并且X1是一个卤原子或是一个类似于一个卤原子能够进行取代反应的基团，这种基团的例子是一个2，4，6-三甲苯氧基团和甲苯磺酰氧基团等）。
通式（3）的一种化合物和通式（4）的一种化合物反应可以在一般的惰性溶剂中进行，也可以不用惰性溶剂，温度条件是室温至200℃，最好是60-120℃，在几小时至24小时内完成该反应。至于本反应中所用的惰性溶剂，可以使用任意的溶剂，例如醚如二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚等;芳香烃如苯、甲苯、二甲基等;低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等;极性溶剂如二甲苯甲酰胺（DMF），二甲亚砜（DMSO），乙腈等。使用一种碱性化合物作为脱卤化氢试剂有助于反应的进行。至于所说的碱性化合物，可以使用一种无机碱性化合物如碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠等;使用一种有机碱性化合物如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉等。此外，若有必要的话，可以加入一种碱金属碘化物如碘化钾、碘化钠等作为反应促进剂进行上述反应。在上述反应中，所用的通式（3）化合物对通式（3）化合物数量比可以是等摩尔量的或者多一些，最好（4）对（4）为等摩尔量到5倍摩尔量，优选的是等摩尔量到1.2倍摩尔量。
反应式-2
Figure 891089349_IMG29
（其中R和喹诺酮骨架中3-位和4-位之间的碳-碳键定义同上;并且X2是一个卤原子）。
在反应式-2中，通式（5）代表的一种化合物和通式（6）代表的一种化合物之间的反应最好是使用一种碱性化合物作为脱卤化氢试剂，在一种适当的溶剂中，于室温到200℃，最好是在50℃-150℃，在几小时至15小时内完成。至于上述反应所用的适当溶剂，可以例举有：低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等;酮如丙酮、甲乙酮等;醚如二噁烷、二甘醇二甲醚等;芳香烃如甲苯、二甲苯等;DMF，DMSO，六甲基磷酸三酰胺等。至于作为脱卤化氢试剂的碱性化合物，可以例举一种无机碱性化合物如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、金属钾、氨基钠等;碱金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等;还有一种有机碱性化合物如叔胺如吡啶、喹啉、三乙胺、三丙基胺等。此外，上述反应可以使用一种碱金属碘化物如碘化钾、碘化钠等作为反应促进剂来完成。对于所用式（5）的一种化合物对式（6）的一种化合物数量的比例没有特别的限制，一摩尔量的 （5）可以使用（6）为等摩尔量或多一些，一般为等摩尔到5倍摩尔，最好是等摩尔到1.2倍摩尔（6）。
反应式-3
（其中R，X2和喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上）。
通式（7）的一种化合物和通式（8）的一种化合物反应可以在一种适当溶剂中，在有或没有一种碱性化合物存在下进行。至于在本反应中使用的溶剂，能例举芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等;低级醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;吡啶，丙酮，DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺等。至于在本反应中使用的碱性化合物，能例举出无机碱性化合物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等;有机碱性化合物如三乙胺等。对于1摩尔的通式（7）的一种化合物，可以使用至少等摩尔量通式（8）的一种化合物，最好是等摩尔到3摩尔量通式（8）的一种化合物。反应一般在室温到180℃下进行，80-150℃较好，约在3-30小时内完成。
反应式-4
Figure 891089349_IMG31
（其中R、X1和喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上）。
式（9）的一种化合物和式（10）的一种化合物反应能在一种适当溶剂中并在有或没有一种碱性化合物存在下进行。至于本反应所用的溶剂，能例举出水;低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等;芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等;乙酸，乙酸乙酯;DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺等。至于在本反应中使用的碱性化合物可例举出一种无机碱性化合物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等;碱金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠等;一种有机碱性化合物如1，5-二氮双环〔4，3，0〕壬烯-5（DBN），1，8-二氮双环〔5，4，0〕十一烯-7（DBU），1，4-二氮双环〔2，2，2〕辛烷（DABCO）等。
对于1摩尔通式（9）的化合物一般能使用一种通式（10）的化合物，至少为等摩尔量，最好是等摩尔量到5倍摩尔量。反应一般在40-120℃，最好约在70-100℃，约1-15小时内完成。
反应式-5
Figure 891089349_IMG32
（其中R、X1和喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上）。
通式（11）的一种化合物和通式（12）的一种化合物的反应使用类似通式（9）的一种化合物和通式（10）的一种化合物反应条件进行。
在上述反应式-1中，作为原料之一的通式（4）的一种化合物可以使用如下反应式-6中所示的方法制备。
反应式-6
Figure 891089349_IMG33
（其中R和X1定义同上）。
通式（10）的一种化合物和通式（13）的一种化合物的反应使用类似于通式（9）的一种化合物和通式（10）的一种化合物反应的方法进行。
把本发明式（1）所表示的喹诺酮衍生物和一种药学上可接受的 酸反应可以很容易地将其转化为它的酸加成盐。这些酸的例子包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等;有机酸如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、洒石酸、柠檬酸、苯甲酸等。在本发明通式（1）所表示的喹诺酮衍生物中，使具有酸性基团的衍生物和碱性化合物反应能够很容易将其转化成它们的盐。这种碱性化合物的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钾等。通过上述各种反应式中的方法所制备的予定化合物很容易分离并且能用通常的分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱、制备薄层色谱等。
通式（1）所表示的喹诺酮衍生物能以通常的药物组合物形式使用，这些药物组合物可以使用稀释剂或赋形剂如填料、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等制备。至于药物组合物，根据治疗的目的，可以选择各种类型的给药单位剂型，药物组合物的例子是片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂、针剂（溶液及悬浮液）等。为了使片剂形式的药物组合物成形，也能够使用任何在该领域内已知的并广泛使用的赋形剂，例如载体如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等;粘合剂如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、海带（laminalia）粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉、乳糖等;崩解抑制剂如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油、氢化油;吸附促进剂如季胺碱、十二烷基硫酸钠等;润湿剂如甘油、淀粉等;吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸等以及润滑剂如纯净的滑石，硬脂酸盐、 硼酸粉、聚乙二醇等。如果需要的话还可以用通常的涂渍材料使片剂作成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可以使用任何本领域内已知的并广泛使用的赋形剂，例如载体如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土，滑石等;粘合剂如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶，乙醇等;崩解剂如琼脂，海带（laminalia）粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可以使用任何本领域内已知的并广泛使用的赋形剂，例如聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶，半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，把溶液和悬浮液消毒并且最好把针剂做成对血液是等渗压的。在制备针剂时也可以使用任何本领域内常用的载体。例如水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇，聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯。在上述这些情况里可以把适当数量的氯化钠，葡萄糖或甘油加进所需要的针剂中以使其等渗压。此外，可以加通常的溶解剂，缓冲剂，止痛剂。同时，如果需要的话，在治疗精神分裂症期间，也可以把着色剂，防腐剂，香料，调味剂，香化剂和其它药物加到所需的制剂中。
按照本发明，在治疗精神分裂症的一种药物组合物中所含通式（1）的喹诺酮衍生物或其盐的数量无特殊限制，并且它可以在很宽的范围内适当地进行选择，通常含有1-70%，最好它是整个组合物重量的1-30%。
本发明治疗精神分裂症的一种药物组合物的给药方法没有特殊限制，根据病人年令、性别，其它条件及症状，能够使用各种剂型的制剂 给药。例如片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药;针剂可以单独给药或者和注射用输送液如葡萄糖溶液及氨基酸溶液混合进行静脉注射，如果必要的话，可以单纯用针剂进行肌肉，皮内，皮下或腹内注射。栓剂给药到直肠。
按照本发明，可以根据服药方法，病人年令，性别，其它条件以及症状适当地选择治疗精神分裂症的药物组合物的剂量。通常可以把作为活性组分的通式（1）的喹诺酮衍生物给药约0.1-10mg/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1-200mg的活性组分。
在上述式（1）中，C1-C3的烷氧基团是一个有1-3个碳原子的直链或支链的烷氧基团，如一个甲氧基团，一个乙氧基团，一个丙氧基团，一个异丙氧基团等，其中甲氧基团和乙氧基团较好，最好是乙氧基团。另外，喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键最好是一个单键。
本发明将用参考实例，实施例，药物实验结果和药物组合物实例来详细阐明，但本发明并不只限于此。
参考实例1
在100℃，一小时内分三次将0.8g的氢氧化钾溶液和2.5ml水加入到6.08g2-氯-3-甲基苯胺，9g二（2-溴乙基）胺的氢溴化物和4ml水的一种混合物中，然后将反应混合物在同样的温度下搅拌9小时。把氢氧化钾加到生成的反应混合物中使该混合物呈显碱性，而后用乙醚萃取该混合物，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂，把得到的残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：5%甲醇/氯仿），得到3.41g4-（2-氯-3- 甲基苯基）哌嗪。
浅紫色油状物
1H-NMR（CDCL3）δ：2.38（3H，s），3.04（8H，m），
6.93（2H，m），7.12（1H，dd，
J＝7.7Hz，7.7Hz）
参考实例2-5
使用和上述参考实例1类似的方法，使用适当的原料，制备参考实例2-5的化合物，列于表1
表1
Figure 891089349_IMG34
参考实 R1H-NMR（CDCL3）δ：
例No.
2    2.45（3H，s），2.90（4H，m），
3.05（4H，m），
7.23（1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz），
7.28（1H，dd，J＝7.4Hz，8.0Hz），
7.52（1H，dd，J＝7.4Hz，2.0Hz）
3    2.42（3H，s），3.03（8H，m），
Figure 891089349_IMG36
6.90（1H，d，J＝7.9Hz），
6.95（1H，d，J＝7.5Hz），
7.17（1H，dd，J＝7.5Hz，7.9Hz）
4
Figure 891089349_IMG37
3.05（8H，m），
6.91（1H，d，J＝2.3Hz）
7.17（1H，d，J＝2.3Hz）
5    3.02（8H，m），
Figure 891089349_IMG38
6.98（1H，dd，J＝8.0Hz，1.5Hz），
7.14（1H，t，J＝8.0Hz）
7.35（1H，dd，J＝8.0Hz，1.5Hz）
参考实例6
把40g7-羟基-3，4-二氢喹诺酮和158g1，4-二溴丁烷加到4.06g碳酸钾和400ml水的一种溶液中，将混合物回流3小时。用二氯甲烷萃取得到的反应混合物，用无水硫酸镁干燥，而后蒸发去除溶剂。所得的残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：二氯甲烷），用正己烷-乙醇重结晶得50g7-（4-溴丁氧基）-3，4-二氢喹诺酮。
无色针状结晶
熔点：110.5-111.0℃
实施例1
把一种47g7-（4-溴丁氧基）-3，4-二氢喹诺酮，35g碘化钠和600ml乙腈的悬浮液迴流30分钟。对该悬浮液加入40g1-（2，3-二氯苯基）哌嗪和33ml三乙胺并将整个混合物再迴流3小时。蒸发去除溶剂后，把所得的残留物溶于氯仿中，用水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂再把所得的残留物 用乙醇重结晶两次，得到57.1g7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮
无色片状结晶
熔点：139.0-139.5℃
把1g7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮加热溶于20ml乙醇中，而后在搅拌下把一种用氯化氢饱和的乙醇溶液加入其中，过滤收集沉淀的结晶，并用乙醇重结晶，得到0.75g7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕-丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐。
白色粉状物
熔点：214-222℃（分解）
把1g7-｛4-〔4-（二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮溶于10ml乙醇中，而后把4ml硫酸-乙醇（1ml浓硫酸/10ml乙醇）加入该溶液，再蒸发去除溶剂，往所得的残留物中加入10ml乙醇和30ml水，加热该混合物使其成为一种溶液，重结晶，过滤收集结晶，再用乙醇一水重结晶，得到1.02g7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮硫酸盐。
白色粉状物
熔点：220-225℃
使用上述制备硫酸盐时所用的类似方法处理1.0g7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮和290mg富马酸，用乙醇重结晶得到0.97g7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4 -二氢喹诺酮富马酸盐。
白色粉状物
熔点：196-198℃
用上述制备硫酸盐中使用的类似方法处理1.0g7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮和290mg马来酸，用乙醇重结晶得到0.98g7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮马来酸盐
白色粉状物
熔点：172-180℃
实施例2-14
使用实施例1中的类似方法，以适当的原料制备实施例2-14的化合物，列于下表2中。在表2中，实施例11-14的化合物是盐酸盐的形式。
表2
Figure 891089349_IMG39
实施例    R    喹诺酮骨    结晶形    熔点
架中3-    式（重
No.    和4-位    结晶溶    （0℃）
间的碳-    剂）
碳键
2
Figure 891089349_IMG40
单键 黄色针 165-166
状结晶
（甲醇）
3
Figure 891089349_IMG41
单键 无色片 133-134
状结晶
（乙醇）
4
Figure 891089349_IMG42
单键 无色针 125-126
状结晶
（乙醇）
5
Figure 891089349_IMG43
单键 白色粉 134-135
状物
（乙醇）
6 单键 无色粒 133-134
状结晶
（乙醇）
7 单键 白色粉 174-176
状物
（甲醇）
8
Figure 891089349_IMG46
单键 白色粉 125-126
状物
（甲醇）
9
Figure 891089349_IMG47
单键 浅褐色 150-151
片状结晶
（甲醇）
10
Figure 891089349_IMG48
双键 白色粉 144-146
状物
（乙醇）
11 双键 白色粉 151（分解）
状物
（乙醇）
12
Figure 891089349_IMG50
单键 无色细 214-218
微针晶
（乙醇）
13 单键 浅褐色 207-207.5
粉状物
（乙醇-
乙醚）
14 单键 浅褐色 203-203.5
粉状物
（乙醇-
乙醚）
药理学试验：
（a）小鼠的抗阿朴吗啡活性：
每一试验组用六只小鼠进行药理学试验。对试验小鼠口服一种试验化合物后一小时，皮下注射阿朴吗啡（1.25mg/Kg）。根据puech提供的方法（Neuropharmacology.Vol120，pp.1279，1981）对小鼠出现的刻板症运动评分。用显示 的分数评价每种试验化合物的抗阿朴吗啡活性。
把试验化合物抗阿朴吗啡50%有效剂量（ED50，mg/Kg）规定为：当试验组得的分数低于对照组得的分数平均值50%时，则定义为抗阿朴吗啡“阳性”。
（b）小鼠抗肾上腺素致死活性
使用类似于Janssen，P.，等人所述的方法（Arzneimittel    Forschung，Vol.13，pp.205，1963）每一试验组用六只小鼠进行试验。对试验小鼠口服一种试验化合物后一小时，静脉注射致死量的肾上腺素（1.5mg/Kg），静脉给药后4小时，观察该试验组中每只小鼠的情况。
由口服这些化合物的数量确定试验化合物抗肾上腺致死活性的50%有效剂量（ED50，mg/Kg）：生存的小鼠定义为抗肾上腺素致死活性为“阳性”。
试验结果列于下述表3中。
试验化合物No
1    实施例1的化合物（游离形式）
2    ″    2    ″
3    ″    3    ″
4    ″    4    ″
5    ″    5    ″
6    ″    12    ″
7    ″    7    ″
8    ″    8    ″
9    实施例9的化合物
10    ″    10    ″
11    ″    11    ″
12    ″    13    ″
13    ″    14    ″
表3
试验化    抗阿朴吗啡活性    抗肾上腺素活性    （B）/（A）
合物No.    （ED50mg/kg）    （ED50mg/kg）
（A）    （B）
1    0.18    ＞128    ＞711
2    0.3    ＞128    ＞426.7
3    0.4    ＞64    ＞160
4    0.4    ＞64    ＞160
5    0.5    ＞128    ＞256
6    0.1    3.7    37
7    0.4    ＞128    ＞320
8    0.2    2.5    12.5
9    0.6    ＞256    ＞426.7
10    0.36    ＞128    ＞355
11    0.12    3.8    31.6
12    0.5    1.58    3.16
13    0.2    0.24    1.2
制备药物组合物-1的实例
7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）
-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢
喹诺酮    5mg
淀粉    132mg
硬脂酸镁    18mg
乳糖    45mg
总计    200mg
使用通常的方法制备每片中含有上述配方的片剂
制备药物组合物-2的实例
7-｛4-〔4-（2-乙氧基苯基）-
1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢
喹诺酮    500mg
聚乙二醇（分子量400）    0.3g
氯化钠    0.9g
聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯    0.4g
偏亚硫酸氢钠    0.1g
对羟基苯甲酸甲酯    0.18g
对羟基苯甲酸丙酯    0.02g
注射用蒸馏水    100ml
在80℃搅拌下把上述对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，偏亚硫酸氢钠和氯化钠溶解在注射用的蒸馏水中。把所得溶液冷至40℃，而后把7-｛4-〔4-（2-乙氧基苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮，聚乙二醇和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯依次溶解在上述溶液中，然后加注射用的蒸馏水把注射液调到予定的体积，用适当的滤纸过滤消毒，再把每1ml所需的注射液装入一个安瓿瓶内。

Claims (19)

1、制备式(1)表示的一种喹诺酮衍生物及其盐的方法，
Figure 891089349_IMG5
其中R是一个式 的基团，其中R1是一个C1-C2的烷氧基；一个式
Figure 891089349_IMG7
的基团，其中R2和R3每个同时是一个氯原子，一个溴原子；R4是一个氢原子或一个氯原子；
2-甲基-3-硝基苯基；3，5-二氯苯基；或一个式
Figure 891089349_IMG8
的基团，其中R5是一个氯原子或一个溴原子，R6是一个甲基；在喹诺酮骨架中的3-和4-位间的碳-碳键是一个单键或双键，该方法是使一种式(3)的喹诺酮化合物
其中X1是一个卤原子或是一个能进行类似于一个卤原子取代反应的一个基团；并且喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，和一种式(4)的哌嗪化合物反应，
Figure 891089349_IMG10
其中R定义同上，
如需要，将所得化合物按常规方法成盐。
2、制备式（1）表示的一种喹诺酮衍生物及其盐的方法，
Figure 891089349_IMG11
其中R和喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，该方法是使一种式（5）的喹诺酮化合物
Figure 891089349_IMG12
其中喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，和一种式（6）的哌嗪化合物进行反应
其中R的定义同上，并且X2是一个卤原子，
如需要，将所得化合物按常规方法成盐。
3、制备式（1）表示的一种喹诺酮衍生物及其盐的方法，
Figure 891089349_IMG14
其中R和喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，该方法是使一种式（7）的喹诺酮化合物
Figure 891089349_IMG15
其中喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，和一种式（8）的化合物进行反应
其中R和X2定义同上，
如需要，将所得化合物按常规方法成盐。
4、制备式（1）表示的一种喹诺酮衍生物及其盐的方法，
Figure 891089349_IMG16
其中R和喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，该方法是使一种式（9）的喹诺酮化合物
Figure 891089349_IMG17
其中X1和喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，和一种式（10）的化合物进行反应
其中R的定义同上，
如需要，将所得化合物按常规方法成盐。
5、制备式（1）表示的一种喹诺酮衍生物及其盐的方法，
其中R和喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，该方法是使一种式（11）的喹诺酮化合物
其中喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键定义同上，和一种式（12）的化合物进行反应
Figure 891089349_IMG20
其中X1和R定义同上，
如需要，将所得化合物按常规方法成盐。
6、按照权利要求1，2，3，4或5的喹诺酮衍生物及其盐，其中R是一个
Figure 891089349_IMG21
的基团，其中R1定义同上。
7、按照权利要求1，2，3，4或5的喹诺酮衍生物及其盐，其中R是一个式
的基团，其中R2、R3和R4定义同上。
8、按照权利要求1，2，3，4或5的喹诺酮衍生物及其盐，其中R是一个2-甲基-3-硝基苯基团或一个3，5-二氯苯基团。
9、按照权利要求1，2，3，4或5的喹诺酮衍生物及其盐，其特征在于R是一个式 的基团，其中R5和R6定义同上。
10、按照权利要求6的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是一个乙氧基团。
11、按照权利要求7的喹诺酮衍生物及其盐，其中R2和R3同时是溴原子，并且R4是一个氢原子。
12、按照权利要求7的喹诺酮衍生物及其盐，其中R2和R3同时是氯原子，并且R4是一个氢原子。
13、按照权利要求7的喹诺酮衍生物及其盐，其中R2、R3和R4同时是氯原子。
14、按照权利要求9的喹诺酮衍生物及其盐，其中R5是一个氯原子。
15、按照权利要求9的喹诺酮衍生物及其盐，其中R5是一个溴原子。
16、按照权利要求1的方法，其中式（1）化合物为7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕-丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮。
17、按照权利要求1的方法，其中式（1）化合物为7-｛4-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝喹诺酮。
18、按照权利要求1的方法，其中式（1）化合物为7-｛4-〔4-（2-乙氧苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氢喹诺酮。
19、按照权利要求1的方法，其中式（1）化合物为7-｛4-〔4-（2-乙氧苯基）-1-哌嗪基〕丁氧基｝-喹诺酮。
CN89108934A 1988-10-31 1989-10-30 制备喹诺酮衍生物的方法 Expired - Lifetime CN1028104C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP276953/88 1988-10-31
JP27695388 1988-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1042537A CN1042537A (zh) 1990-05-30
CN1028104C true CN1028104C (zh) 1995-04-05

Family

ID=17576714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN89108934A Expired - Lifetime CN1028104C (zh) 1988-10-31 1989-10-30 制备喹诺酮衍生物的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5006528A (zh)
EP (1) EP0367141B1 (zh)
KR (1) KR0138529B1 (zh)
CN (1) CN1028104C (zh)
DE (2) DE68925405T2 (zh)
DK (1) DK168485B1 (zh)
ES (1) ES2084594T3 (zh)
HK (1) HK1002706A1 (zh)
MX (1) MX9202934A (zh)
NL (1) NL300161I2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101574348B (zh) * 2001-09-25 2012-02-22 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN103751093A (zh) * 2001-09-25 2014-04-30 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
RU2259366C2 (ru) * 2001-09-25 2005-08-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения
TWI324074B (en) * 2001-10-09 2010-05-01 Bristol Myers Squibb Co Flashmelt oral dosage formulation
SE0200301D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
BR0313602A (pt) * 2002-08-20 2005-06-21 Bristol Myers Squibb Co Método e formulação de complexo de aripiprazol
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
AU2003291757A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
AR042806A1 (es) * 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
KR100858852B1 (ko) 2002-12-27 2008-09-17 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 기분 장애 치료용 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수억제제
SI1480953T2 (sl) * 2003-01-09 2010-12-31 Otsuka Pharma Co Ltd Postopek za pripravo aripiprazola
WO2004064752A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
WO2004083183A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of aripiprazole
EP1618103A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Cadila Healthcare Ltd. Polymorphs of aripiprazole
CA2428237C (en) * 2003-05-08 2010-07-20 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of carbostyril derivatives
AU2004237951A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with GABA modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
EP2601953A1 (en) 2003-05-23 2013-06-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US7456181B2 (en) * 2003-07-25 2008-11-25 Hetero Drugs Limited Aripiprazole crystalline forms
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
US20050032811A1 (en) 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
US20050031713A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP3A4 sensitive patients
US6987111B2 (en) 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
EP1673370B1 (en) * 2003-10-16 2009-09-09 Symed Labs Limited Crystalline form of linezolid
TWI371274B (en) 2003-10-23 2012-09-01 Bristol Myers Squibb Co Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size
PL1675573T4 (pl) * 2003-10-23 2016-04-29 Otsuka Pharma Co Ltd Sterylny preparat do wstrzykiwań arypiprazolu o kontrolowanym uwalnianiu i sposób
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
JP5546717B2 (ja) 2003-12-16 2014-07-09 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アリピプラゾール結晶質形態を調製する方法
US7714129B2 (en) * 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
CN1304373C (zh) * 2003-12-25 2007-03-14 成都康弘科技实业（集团）有限公司 阿立哌唑的制备方法和中间体
EP1765782A1 (en) * 2004-02-05 2007-03-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Method of making 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
MXPA06008828A (es) * 2004-02-05 2007-04-25 Teva Pharma Proceso para preparar aripiprazol.
CN100497325C (zh) * 2004-04-21 2009-06-10 齐鲁制药有限公司 哌嗪衍生物及其在制备喹啉酮衍生物中的用途
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
CA2565996A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
WO2006012237A2 (en) * 2004-06-25 2006-02-02 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Aripiprazole crystaline forms and associated methods
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
EP1797039A1 (en) * 2004-09-13 2007-06-20 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts
NZ554731A (en) * 2004-10-08 2009-12-24 Suven Life Sciences Ltd Novel Intermediates Useful For The Preparation Of Aripiprazole And Methods For The Preparation Of The Novel Intermediates And Aripiprazole
DE102005048695A1 (de) * 2004-10-12 2006-05-18 Chemagis Ltd. Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Carbostyrilverbindungen wie beispielsweise Aripiprazol und 7-(4-Halobutoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinonen
US20060079690A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Vladimir Naddaka Processes for preparing 7-hydroxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone and the use in aripiprazole preparation thereof
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
CN101111481A (zh) * 2004-11-18 2008-01-23 斯索恩有限公司 制备结晶阿立哌唑的方法
CN101087760B (zh) * 2004-11-18 2011-09-28 斯索恩有限公司 结晶的阿立哌唑溶剂化物
CN1303068C (zh) * 2005-01-11 2007-03-07 中国人民解放军第二军医大学 一种阿立哌唑的制备方法
EP1686126A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-02 Sandoz AG Salts of aripiprazole
EP1686117A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-02 Sandoz AG Polymorph and solvates of aripiprazole
EP2093217B1 (en) 2005-01-27 2014-03-12 Sandoz AG Process for preparing Form X of aripiprazole
CZ300352B6 (cs) * 2005-02-15 2009-04-29 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy fosforecnanu aripiprazolu
CZ300456B6 (cs) * 2005-02-15 2009-05-27 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme
WO2006090272A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia
ES2526415T3 (es) * 2005-03-17 2015-01-12 Synthon B.V. Comprimidos farmacéuticos de aripiprazol cristalino de tipo II
EP1858855B2 (en) † 2005-03-17 2021-03-03 Synthon B.V. Process of making crystalline type ii aripiprazole
KR20070112228A (ko) * 2005-04-01 2007-11-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 정신분열증을 치료하기 위한테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
CZ300351B6 (cs) * 2005-05-26 2009-04-29 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu
CN100432053C (zh) * 2005-06-07 2008-11-12 上海医药工业研究院 阿立哌唑晶型及其制备方法
HUP0500683A3 (en) * 2005-07-14 2009-03-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition
TWI329641B (en) 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
JP2009508859A (ja) 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
EP1934183A1 (en) 2005-09-29 2008-06-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Methods of preparing anhydrous aripiprazole form ii
CZ299485B6 (cs) * 2005-10-11 2008-08-13 Zentiva, A. S. Zpusob výroby aripiprazolu
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0608185A2 (pt) * 2005-12-22 2009-11-17 Teva Pharma processo para redução do tamanho de partìcula de aripiprazol
US20070149782A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Michael Brand Methods of preparing a crystalline form of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone and the use thereof in the synthesis of Aripiprazole
WO2007092779A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aripiprazole co-crystals
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
US20070213535A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Chemagis Ltd. Process for the manufacture of aripiprazole by using purified carbostyril compounds such as 7-(4-halobutoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinones
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
WO2007113846A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of aripiprazole
DE602007001620D1 (de) * 2006-04-10 2009-09-03 Ranbaxy Lab Ltd Verbesserter Herstellungsprozess für Aripipirazol
WO2007144874A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication
WO2007148191A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of aripiprazole
WO2008001188A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Cadila Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of substantially pure aripiprazole
EP1880714A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
US7799790B2 (en) * 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
TR200604349A2 (tr) 2006-08-15 2008-03-21 NOBEL İLAÇ SANAYii VE TiCARET A.Ş. Aripiprazol içeren farmasötik bileşimler
US20080103154A1 (en) * 2006-08-24 2008-05-01 Concert Pharmaceuticals Inc. 3, 4-dihydro-2(IH)-quinolinone and 2(1H)-quinolinone derivatives
ATE500226T1 (de) * 2006-09-22 2011-03-15 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Aripiprazolhemifumarat und verfahren zu dessen herstellung
WO2008059518A2 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing crystalline aripiprazole
WO2008051541A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparing anhydrous aripirazole type i
AU2007344864A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Marker for detecting the proposed efficacy of treatment
EP1972628A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
TW200848041A (en) 2007-03-30 2008-12-16 Otsuka Pharma Co Ltd A medicament for treating schizophrenia comprising cilostazol
MX2009012506A (es) 2007-05-21 2009-12-09 Reviva Pharmaceuticals Inc Composiciones, sintesis, y metodos para utilizar agentes antipsicoticos atipicos basados en quinolinona.
WO2008146156A2 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of aripiprazole
US20080299216A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched aripiprazole
NO2170279T3 (zh) * 2007-07-31 2018-05-26
GB2456183A (en) * 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
ES2353444T3 (es) 2008-01-23 2011-03-02 Helm Ag Aripiprazol amorfo y procedimiento para su preparación.
CN101538252B (zh) * 2008-03-20 2011-04-20 成都康弘药业集团股份有限公司 阿立哌唑的制备方法及其中间体
US7964605B2 (en) * 2008-05-29 2011-06-21 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
US7985752B2 (en) * 2008-05-29 2011-07-26 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same and use thereof
WO2010079506A2 (en) 2008-06-23 2010-07-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of aripiprazole
EP2321011A1 (en) * 2008-06-25 2011-05-18 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
EP2233471A1 (en) 2009-02-06 2010-09-29 Adamed Sp. z o.o. A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process
WO2010106551A2 (en) * 2009-03-09 2010-09-23 Neuland Laboratories Ltd. A process for the manufacture of pure anhydrous aripiprazole form b
EP2238976B1 (en) 2009-04-03 2012-06-27 Hexal AG Oral films comprising 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one base or salts or hydrates thereof
WO2010146872A1 (ja) 2009-06-19 2010-12-23 株式会社メドレックス アリピプラゾールと有機酸を有効成分とする外用剤組成物
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
JPWO2011030575A1 (ja) * 2009-09-11 2013-02-04 大塚製薬株式会社 慢性疼痛治療剤
WO2011030213A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Jubilant Organosys Limited Improved process for the preparation of 7.(4-bromobutoxy) 3,4-dihydrocarbostyril, a precursor of aripiprazole
WO2011032882A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Ratiopharm Gmbh Orally disintegrating pharmaceutical dosage form containing aripiprazole
TR201000948A1 (tr) 2010-02-09 2011-08-22 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Aripiprazol formülasyonları.
JP2013528658A (ja) 2010-06-16 2013-07-11 エンベラ ニューロセラピューティクス，インコーポレイティド 依存、精神疾患、及び神経変性病の治療のための組成物と方法
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
WO2012003418A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine d2 receptors
EP3446565B1 (en) 2010-08-23 2023-11-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
BR112012028368B8 (pt) 2010-08-24 2022-07-12 Otsuka Pharma Co Ltd Processo para prevenção de aglomeração de partículas de ingrediente ativo em uma suspensão, suspensão e composição de torta contendo derivado carbo estirila e óleo de silicone e/ou derivado de óleo de silicone
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
AR083884A1 (es) 2010-11-16 2013-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Jeringa prellenable de doble camara y relleno de aripiprazol en la jeringa
CA2824982C (en) 2011-01-24 2016-08-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medical device containing a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient, and a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient
AU2012231160B2 (en) 2011-03-18 2017-04-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
WO2012131451A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals
KR101340214B1 (ko) 2011-03-31 2013-12-10 주식회사 대웅제약 무수 아리피프라졸 ⅱ형 결정의 제조방법
JO3410B1 (ar) 2011-06-07 2019-10-20 Otsuka Pharma Co Ltd تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد
TW201309651A (zh) 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
GR1007722B (el) 2011-08-05 2012-10-18 Φαρματεν Αβεε, Μεθοδος για την παρασκευη της αριπιπραζολης
NZ722096A (en) 2011-12-15 2016-11-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of secondary amine compounds
CN103172563B (zh) * 2011-12-26 2015-03-25 北京京卫燕康药物研究所有限公司 小粒径的晶型i阿立哌唑的工业化制备
WO2014104989A1 (en) 2011-12-27 2014-07-03 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
WO2013100878A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising aripiprazole
AR090245A1 (es) 2012-03-06 2014-10-29 Otsuka Pharma Co Ltd Preparacion solida oral de liberacion sostenida, metodo de preparacion
CA2867121C (en) 2012-03-19 2021-05-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
US9999670B2 (en) 2012-03-19 2018-06-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
JP6654042B2 (ja) 2012-09-19 2020-02-26 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 貯蔵安定性が改善された医薬組成物
WO2014059363A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Antrim Pharmaceuticals Llc Oral solution formulations of aripiprazole
WO2014060324A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S Aripiprazole formulations
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
AR096131A1 (es) 2013-04-30 2015-12-09 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado oral sólido que comprende aripiprazol y un método para producir un preparado oral sólido que comprende aripiprazol
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
EP3065700A1 (en) 2013-11-07 2016-09-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
MX381561B (es) 2013-12-20 2025-03-12 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y métodos para tratar el deterioro cognitivo.
CN110368360A (zh) 2014-03-20 2019-10-25 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂
KR20160139704A (ko) 2015-05-28 2016-12-07 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제, 및 이의 제조방법
EP3302422A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 Corium International, Inc. Formulations for aripiprazole delivery transdermally
CN113264939A (zh) 2015-06-19 2021-08-17 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
KR20180035797A (ko) * 2015-06-22 2018-04-06 엠베라 뉴로 테라퓨틱스 인코포레이티드 물질 사용 장애, 중독, 및 정신 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
CN106608875A (zh) 2015-10-26 2017-05-03 江苏恩华药业股份有限公司 一种稠和杂环类衍生物合成及其应用
US20190160002A1 (en) 2016-07-28 2019-05-30 Mylan Laboratories Limited Process for preparing sterile aripiprazole formulation
CN108069900B (zh) * 2016-11-08 2022-09-23 齐鲁制药有限公司 阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途
TR201617675A2 (tr) 2016-12-02 2018-06-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ari̇pi̇prazole monohi̇drat formülasyonlarinin ağizda dağilan tablet formu
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio, Inc. derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
EA201992142A1 (ru) 2017-03-10 2020-04-07 Эмбера Неуротерапеутикс, Инк. Фармацевтические композиции и их применения
EP3658540B1 (en) 2017-07-28 2021-12-01 Interquim, S.A. Process for the preparation of aripiprazole lauroxil
CN109498556A (zh) * 2017-09-15 2019-03-22 万特制药(海南)有限公司 阿立哌唑口服溶液及其制备方法
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
EA202190076A1 (ru) 2018-06-19 2021-09-22 Эйджинбайо, Инк. Производные бензодиазепина, композиции и способы лечения когнитивных нарушений
CN109180577B (zh) * 2018-10-15 2021-11-16 迪嘉药业集团有限公司 一种阿立哌唑的制备方法
KR102128883B1 (ko) 2019-10-02 2020-07-01 (주)삼화바이오팜 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법
WO2022212538A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Blueprint Medicines Corporation Diazepanone-fused pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN115611828A (zh) * 2021-07-15 2023-01-17 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种阿立哌唑关键中间体ii的制备方法
CN117769545A (zh) * 2021-08-05 2024-03-26 上海枢境生物科技有限公司 含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN114751873B (zh) * 2022-04-25 2025-02-18 扬州市普林斯医药科技有限公司 一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法
IL319072A (en) 2022-08-19 2025-04-01 Agenebio Inc History of Benzazepine, Compositions and Methods for Treating Cognitive Impairment

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
EP0005828B1 (de) * 1978-06-06 1981-03-11 Hoechst Aktiengesellschaft Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS58203968A (ja) * 1982-05-21 1983-11-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd イソカルボスチリル誘導体
DE3442570A1 (de) * 1984-11-22 1986-05-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue substituierte phenylpiperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und die verwendung substituierter phenylpiperazinderivate als aggressionshemmer fuer tiere
DK588486A (da) * 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101574348B (zh) * 2001-09-25 2012-02-22 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN101574347B (zh) * 2001-09-25 2012-02-29 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN103751093A (zh) * 2001-09-25 2014-04-30 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN104306374A (zh) * 2001-09-25 2015-01-28 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN104945321A (zh) * 2001-09-25 2015-09-30 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN105832677A (zh) * 2001-09-25 2016-08-10 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN106692151A (zh) * 2001-09-25 2017-05-24 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NL300161I1 (nl) 2004-12-01
KR900006320A (ko) 1990-05-07
EP0367141A3 (en) 1991-06-12
DE68925405T2 (de) 1996-06-27
DE122004000043I1 (de) 2005-02-03
DK539789D0 (da) 1989-10-30
NL300161I2 (nl) 2005-02-01
DE68925405D1 (de) 1996-02-22
US5006528A (en) 1991-04-09
DK168485B1 (da) 1994-04-05
CN1042537A (zh) 1990-05-30
DE122004000043I2 (de) 2005-06-16
KR0138529B1 (ko) 1998-05-15
EP0367141B1 (en) 1996-01-10
EP0367141A2 (en) 1990-05-09
ES2084594T3 (es) 1996-05-16
MX9202934A (es) 1992-06-30
DK539789A (da) 1990-05-01
HK1002706A1 (zh) 1998-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1028104C (zh) 制备喹诺酮衍生物的方法
CN1037439C (zh) 制备具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物的方法
CN1045204C (zh) 10,11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物、制备方法和组合物
CN1094490C (zh) 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物
CN1034174C (zh) 咪唑并喹喔啉类γ-氨基丁酸脑受体配位体的制备方法
CN1090188C (zh) 新的苯并萘啶类化合物
CN1143953A (zh) 某些稠合n-吡咯甲酰苯胺；一类新的脑gaba受体配体
CN88101642A (zh) 哌嗪基-杂环化合物
CN1219131A (zh) 作为tnf抑制剂和pdc－iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN1037898A (zh) 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备
CN1384102A (zh) 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
CN1209805A (zh) 新型稠合的吡咯碳酰胺、新一类的gaba脑受体配位体
CN1006792B (zh) 羟基、烷氧基和苯氧嘧啶类的制备方法
CN1109471A (zh) 咪唑-4-基哌啶衍生物及其制备方法和在治疗中的应用
CN1234023A (zh) 作为多巴胺d2激动剂和5ht1a的配位体的4－氨基乙氧基吲哚
CN85101547A (zh) 新型八氢噻唑[4，5-g]并喹啉化合物的制备方法及其用途
CN1022830C (zh) N-哌啶基苯甲酰胺衍生物的制备方法
CN1092772A (zh) 药物
CN1067985C (zh) 吲哚衍生物及含它们的药物
CN1097006A (zh) O-芳基吗啡喃的醚类化合物
CN1191233C (zh) N－取代的氮杂环化合物
CN1069491A (zh) 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用
CN1247591C (zh) 吲哚衍生物及其医药应用
CN1134149A (zh) 苯基吲哚化合物
CN1054123C (zh) 氨基甲酸衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 19950405