CN1384102A - 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备治疗抗抑郁症药物中的应用。本发明涉及所述芳烷醇哌嗪衍生物对5－HT和NA再摄取有双重抑制作用,该衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。该衍生物的抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用机理的抗抑郁药,如地西帕明、氟西汀可能具有更广的适应症及较小的副作用,毒性较低,神经副反应小。该衍生物为具有结构通式I化合物的游离碱或盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳烷芳烷醇哌嗪衍生物，及其在制备抗抑郁症药物中的应用。
背景技术
抑郁症是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病，其发病率占世界人口的5％左右。严重地影响人类的身体健康及生活质量。预计到2020年，抑郁症将是危害人类健康缩短寿命的第二大病症(仅次于缺血性心脏病)。
尽管已有不少抗抑郁症药用于临床，但某些药物因其反应率低，并有潜在的副作用，仍有相当的病人经各种药物治疗无效，有的需求助于电惊厥治疗。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点，许多制药业投入大量的开发资金用于研制更好的药物。抑郁症的发病机制尚未明了，但与脑内突触处5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素(NA)的传递障碍有关。针对这一发病特点，抗抑郁症新药的研究多聚焦在增强突触处NA及5-HT的传递功能上。传统的三环类抗抑郁药由于其较多的副作用，现已逐渐被选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)及其它新一代的抗抑郁药所代替。在过去的20年中，以氟西汀为代表的选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)的出现，使抑郁症的治疗有了新进展。此类药的主要优点是副作用少，用药简便，耐受性好，现被选择用于大多数抑郁症患者的一线治疗药。1997年在英国首次上市的瑞波西汀(reboxetine)是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)中的第一个药物，该药对抑郁症的治疗效果比SSRI好，且耐受性较好。另一类新药为NA能和特异性5-HT能抗抑郁剂，此类药包括米氮平和米安色林。由于阻断肾上腺素能突触前膜的α2-自调受体和5-HT能神经末梢突触后膜的α2-异调受体而增加NA和5-HT的释放。这些药物的作用关键均为增强NA及5-HT在突触处的传递功能。美国家用产品公司于97年推出了第一个同时能抑制5-HT和NA重吸收的抗抑郁药(SNRI)：文拉法辛(venlafaxine)，该药的特点为起效迅速，而现代抗抑郁药面临的一个主要难题是如何解决其快速起效的问题，文拉法辛对重症抑郁症和难治性抑郁症均有明显疗效。与SSRI相比，目前对SNRI类化合物的探索较少。
虽然不同类型的抗抑郁药各具其优点，但似乎没有哪一个药物比其它的药作用更强，只是在耐受性上有所改善，且大部分对细胞色素P450系统有强的抑制作用，因此目前的市售药物仍不能满足抑郁症的治疗需要。许多公司都在研究不同的5-HT亚型受体抑制剂。而且双重作用药物的上市促使科学家去开发作用于5-HT，NA与DA系统的三重途径的新型抗抑郁症药物。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类芳烷醇哌嗪衍生物，以克服现有技术存在的抗抑郁效果不够理想、对细胞色素P450系统有强抑制作用等缺陷，以满足人们治疗抑郁症的需要；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述衍生物作为抗抑郁症药物的应用。
本发明所述的烷醇哌嗪衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水：
其中：
Ar1，Ar2代表：
R1，R2，R3代表氢、C1-C3的烷基、C5，或C6的脂肪环，苯及取代苯基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一种；
优选的R1，R2，R3为：氢、C1-C3的烷基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、卤素或硝基中的一种。
Y代表C，N，O；
Z代表含C、S、N、O的五或六圆环；n＝0，1，2，3；m＝1，2，3
优选的化合物包括：
IV-1 N1-苄基-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-2 N1-对氯苄基-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-3 N1-(1-苯乙基)-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-4 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对氯苯基)乙基]哌嗪、IV-5 N1-(β-吡啶甲基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-6 N1-对氟苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-7 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对硝基苯基)乙基]哌嗪、IV-8 N1-苄基-N4-[(2-羟基-1，2-二苯基)乙基]哌嗪、IV-9 N1-对硝基苄基-N4-[(2-羟基-2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪、IV-10 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪、IV-11 N1-对氟苄基-N4-[(2-羟基-2-对氯苯基)乙基]哌嗪、IV-12 N1-[(1-对硝基苯基)乙基]-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-13 N1-间甲氧基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-14 N1-(2’-硝基-5’-甲氧基苄基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-15 N1-[(1-对硝基苯基)乙基]-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪、IV-16 N1-苄基-N4-[2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-17 N1-间氯苯基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-18 N1-(2-羟基苯乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-19 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-20 N1-对硝基苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-21 N1-对氨基苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-22 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-23 N1-对甲氧基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-24 N1-对甲氧基苄基-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-25 N1-对甲氧基苄基-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-26 N1-对硝基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-27 N1-对硝基苄基-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-28 N1-对硝基苄基-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-29 N1-(1-苯乙基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-30 N1-(1R-苯乙基)-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-31 N1-(1R-苯乙基)-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-32 N1-(1S-苯乙基)-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-33 N1-(1S-苯乙基)-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-34 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-35 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、 IV-36 N1-苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-37 N1-对氯苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-38 N1-对氯苄基-N4-[(2-羟基-2-对氯苯基)乙基]哌嗪、IV-39 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对甲氧基苯基)乙基]哌嗪、IV-40 N1，N4-双(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-41 N1-对氨基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-42 N1-苄基-N4-[2-(β-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-43 N1-苄基-N4-[(3-羟基-3-苯基)丙基]哌嗪、IV-44 N1-(2’，4’-二甲氧基苄基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-45 N1-苄基-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-46 N1-苄基-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-47 N1-[(1-苯基)丙基]-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-48 N1-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-49 N1-(1-苯乙基)-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪、IV-50 N1-(1S-苯乙基)-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪或IV-51 N1-(1R-苯乙基)-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪。
最优选的化合物为IV-19 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪。
其结构式见表1。
表1
*为消旋体化合物及其相应光学异构体。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
所述及的化合物以哌嗪为起始原料，首先与相应卤代芳烷烃进行亲核取代反应，得到N-单烷基化化合物(II)。该反应在相转移催化条件下进行，以十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)为相转移催化剂，苯/水系统为反应溶媒，在KOH作用下可进行哌嗪的N-单烷基化，收率可达86％。化合物(II)与相应的相应卤代芳烷酮进行N4的烃基化反应得到芳烷酮哌嗪化合物(III)。采用对亲核试剂很少溶剂化的极性非质子溶剂DMF为反应溶媒，K2CO3为去酸剂，反应可在室温进行，收率达80％左右，若以K2CO3/CH3COCH3，NaHCO3/C2H5OH及Et3N/CHCl3为反应系统，需长时间回流(8-24小时)，反应颜色随时间延长而加深，影响产物的质量和收率。采用上述步骤，可获得制备目标化合物(IV)的主要中间体(III)。
(III)经KBH4在甲醇中回流3-5小时，还原羰基得到相应芳烷醇哌嗪化合物(IV)。采用上述步骤，可获得目标化合物IV-1至IV-51。
b和d中的卤代芳烷烃及卤代芳甲酰烷基化合物可以通过商业渠道购买，后者亦可采用文献报道的常规方法，以溴素或溴化铜与相应芳烷酮进行卤代反应制备。
本发明涉及所述芳烷醇哌嗪衍生物对5-HT和NA再摄取有双重抑制作用，可用于制备抗抑郁症药物。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。
所述组合物以含有治疗有效量的本发明的衍生物为活性成分，并含有一种或多种医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为5-30mg/kg体重(口服)或1-10mg/kg体重(注射)。本发明的衍生物在动物试验中显示出对抑郁症的拮抗作用。
本发明人发现，本发明的衍生物的抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用机理的抗抑郁药，如地西帕明、氟西汀可能具有更广的适应症及较小的付作用，毒性较低，神经付反应小。
具体实施方式
通法一：N-芳烷基哌嗪盐酸盐(II)合成：
将六水哌嗪(350mmol，上海化学试剂站售)，固体KOH(100mmol)，CTAB(Hexadecyl Trimethylammonium Bromide，1mmon)，置于18ml水中，加热溶解，在70℃下滴加芳烷基氯(100mmol，市售)的苯140ml溶液，滴加完毕后，回流反应1-3小时，静置分层，有机相分别用50ml水和50ml饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，用50ml无水乙醇溶解，滴加HCl/C2H5OH溶液，使溶液pH为3，析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得N-芳烷基哌嗪盐酸盐备用。收率55-86％。
通法二：N1-芳烷基-N4-芳烷甲酰烷基哌嗪盐酸盐(III)合成：
将N-芳烷基哌嗪盐酸盐(II)(10mmol)，卤代芳烷酮(12mmol)，碘化钾(1mmol)和无水K2CO3(35mmol)置于DMF(50ml)中，25℃-50℃搅拌反应8-12小时，过滤，减压蒸干溶剂，加水50ml，用AcOEt(100ml×3)提取，合并酯层，依次用水20ml，饱和NaCl溶液30ml洗，MgSO4干燥。过滤，蒸去溶剂，加乙醇30ml溶解，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或甲醇重结晶，得标题化合物(III)，收率60-85％。
通法三：N1-芳烷基-N4-芳烷醇哌嗪盐酸盐(IV)合成
N1-芳烷基-N4-芳烷甲酰烷基哌嗪盐酸盐(III)(3.5mmol)置于甲醇60ml中，加入无水KHCO3(8.75mmol)，搅拌10分钟后，分数次加入KBH4(14mmol)，室温搅拌2小时，回流反应3-5小时。用1N HCl调节反应液pH＝3。减压蒸除甲醇后加水20ml，用1N NaOH硷化(pH＝8)，过滤。滤液用EtOAc 40ml×3提取，合并酯层，用饱和NaCl20ml洗，MgSO4干燥。过滤，减压蒸干溶剂，残留物溶于乙醇20ml中，用HCl/C2H5OH调pH＝2，析出固体，过滤，乙醇/水重结晶得产物，收率60-80％。红外光谱表明羰基吸收峰消失。
实施例1IV-1 N1-苄基-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪盐酸盐
将N-苄基哌嗪盐酸盐(7mmol)和α-溴苯丙酮(8.4mmol)按通法二合成N1-苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪盐酸盐2.6g(5mmol)，再按通法三进行羰基的还原反应，得产物1.28g，收率67％，mp244-246℃(dec)。
元素分析：C20H26N2O·2HCl(理论值％：C 62.66，H 7.36，N 7.31；实验值％C 62.68，H 7.49，N 7.18)。
IR(KCl)：ν3240，2980，1450，1030
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.99(m，3H，NCHCH2)，3.44-3.92(m，9H，N-CH，哌嗪-H)，4.40(s，2H，PhCH2)，5.52(br，1H，PhCHOH)，7.24-7.67(m，10H，ArH)。
MS：m/z 311，221，204。
实施例2IV-2 N1-对氯苄基-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪盐酸盐
以对氯苄基氯和哌嗪按通法一合成N-对氯苄基哌嗪盐酸盐，mp.278-280℃，收率65％。将N-对氯苄基哌嗪盐酸盐5g(20mmol)，无水KHCO3(70mmol)和α-溴苯丙酮3.96ml(26mmol)，在无水乙醇40ml中回流反应8小时，按通法二处理，得到N1-对氯苄基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪盐酸盐6.1g，收率59.51％，mp260-262℃。取上述羰基物1.5g(3.45mmol)及KBH4 0.74g(14mmol)，按通法三还原，收率65％，mp.240℃(dec)。
元素分析：C20H25ClN2O·2HCl·2H2O(理论值％：C 55.12，H 6.71，N 6.43；实验值％C 54.74，H 6.71，N 6.34·2)。
MS：m/z 344(M)+。
实施例3IV-3 N1-(1-苯乙基)-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-(1-苯乙基)-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪1.42g(3.5mmol)，再按通法三还原，得产物0.86g，收率62％，mp.232-233℃(dec)。
元素分析：C21H28N2O·2HCl(理论值％：C 63.47，H 7.61，N 7.05；实验值％C 63.39，H 7.65，N 7.00)。
IR(KCl)：ν3260，2960，1480，1020
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.97(d，J＝6.6，3H，NCHCH3)，1.72(d，J＝7.2，3H，PhCHCH3)，3.46-4.00(m，9H，N-CHCH3，哌嗪-H)，4.63(br，1H，PhCHN)，5.50(br，1H，PhCHOH)，7.23-7.67(m，10H，ArH)。
MS：m/z 325(M+H)+221，185。
实施例4IV-4 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐1.2g(3mmol)，按通法三还原，得产物0.91g，收率75％，mp.240-242℃(dec)。
元素分析：C19H23ClN2O·2HCl(理论值％：C 56.52，H 6.24，N 6.94；实验值％C 56.39，H 6.35，N 7.00)。
MS：m/z 331(M+)。
实施例5IV-5 N1-(β-吡啶甲基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
以3-氯甲基吡啶和六水哌嗪按通法一合成N-(β-吡啶甲基)哌嗪盐酸盐，收率62％。将N-(β-吡啶甲基)哌嗪盐酸盐(3mmol)和氯化苯乙酮(3.2mmol)按通法二合成N1-(β-吡啶甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐0.85g(2mmol)，按通法三还原，得产物0.61g，收率72％，mp.180-182℃(dec)。
元素分析：C18H23N3O·3HCl·H2O(理论值％：C 50.92，H 6.65，N 9.89；实验值％C51.05，H 6.45，N 9.95)。MS：m/z 297(M+)。
实施例6IV-6 N1-对氟苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
以对氟苄基氯和哌嗪按通法一合成N-对氟苄基哌嗪盐酸盐，mp.282-284℃，收率67％。按通法二合成N1-对氟苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐1g(2.6mmol)，其与KHCO3 0.65g(6.5mmol)，KBH4 0.59g(10.4mmol)在甲醇(40ml)溶液中按通法三进行还原反应，得白色固体0.72g。
元素分析：C19H23FN2O·2HCl(理论值％：C 58.92，H 6.51，N 7.23；实验值％C 58.81，H 6.35，N 7.28)。MS：m/z 314(M+)。
实施例7IV-7 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对硝基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-苄基-N4-(对硝基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐0.84g(2mmol)，按通法三还原，得产物0.60g，收率70％，mp.238-241℃(dec)。
元素分析：C19H23N3O3·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 53.91，H 6.19，N 9.93；实验值％ C 54.05，H 6.25，N 9.85)。MS：m/z 341(M+)。
实施例8IV-8 N1-苄基-N4-[(2-羟基-1，2-二苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-苄基-N4-(1-苯基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐2g(4.5mmol)，其与KHCO3(10mmol)，KBH4(10.4mmol)在甲醇(40ml)溶液中按通法三合成，得白色固体1.2g。mp.256-258℃。
元素分析：C25H28N2O·2HCl·H2O(理论值％：C 64.79，H 6.96，N 6.05；实验值％C 65.04，H 6.80，N 5.67)。MS：m/z 372(M+)。
实施例9IV-9 N1-对硝基苄基-N4-[(2-羟基-2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
以对硝基苄基氯和哌嗪按通法一合成N-对硝基苄基哌嗪盐酸盐，mp.242-244℃，收率64％。按通法二合成N1-对硝基苄基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪盐酸盐0.75g(1.5mmol)。按通法三还原，得产物0.61g，收率80％，mp.150-151℃(dec)。
元素分析：C21H26N4O4·2HCl·2H2O(理论值％：C 49.71，H 6.36，N 11.04；实验值％C49.55，H 6.25，N 11.15)。MS：m/z 398(M+)。
实施例10IV-10 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-苄基-N4-[(4-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪盐酸盐，按通法三还原，得相应羟基物，收率75％，mp.144-146℃。
元素分析：C21H27N3O2·2HCl·2H2O(理论值％：C 54.54，H 7.19，N 9.08；实验值％C 54.35，H 7.20，N 9.15)。MS：m/z 353(M+)。
实施例11IV-11 N1-对氟苄基-N4-[(2-羟基-2-对氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-对氟苄基-N4-(对氯苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐0.87g(2mmol)，按通法三还原，得产物0.65g，收率76％，mp.236-238℃(dec)。
元素分析：C19H22ClFN2O·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 52.98，H 5.85，N 6.50；实验值％C 53.05，H 5.75，N 6.65)。MS：m/z 348(M+)。
实施例12IV-12 N1-[(1-对硝基苯基)乙基]-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-[(1-对硝基苯基)乙基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐，按通法三还原，得相应羟基物，收率76％。mp.220-222℃。
元素分析：C20H25N3O3·2HCl·H2O(理论值％：C 53.81，H 6.55，N 9.41；实验值％C53.95，H 6.45，N 9.35)。MS：m/z 355(M+)。
实施例13IV-13 N1-间甲氧基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-间甲氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪0.36g(1.1mmol)，其与KHCO30.28g(2.8mmol)，KBH4 0.24g(4.4mmol)在甲醇(20ml)溶液中按通法三还原，得白色固体0.24g。
元素分析：C20H26N2O2Cl·2HCl(理论值％：C 60.15，H 7.07，N 7.02；实验值％C60.31，H 6.93，N 7.14)。MS：m/z326(M+)。
实施例14IV-14 N1-(2’-甲氧基-5’-硝基苄基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
将N1-(2’-甲氧基-5’-硝基苄基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐(2mmol)，按通法三还原，得相应羟基物，收率72％。
元素分析：C20H25N3O4·2HCl(理论值％：C 54.06，H 6.12，N 9.46；实验值％C 53.98，H 6.25，N 9.35)。MS：m/z 371(M+)。
实施例15IV-15 N1-[(1-对硝基苯基)乙基]-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
将N1-[(1-对硝基苯基)乙基]-N4-对甲基苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐2g(4.54mmol)，KHCO31g(9.99mmol)，KBH4 0.98g(18.17mmol)在甲醇(60ml)溶液中按通法三合成，得白色固体1.54g。
元素分析：C21H27N3O3·2HCl(理论值％：C 57.01，H 6.61，N 9.50；实验值％C 57.31，H 6.63，N 9.54)。
MS：m/z369(M+)。
实施例16IV-16 N1-苄基-N4-[2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
将N-苄基哌嗪盐酸盐2g(9.4mmol)，1-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘乙酮3.54g(11.3mmol)，K2CO3 4.55g(33mmol)在丙酮120ml中，按通法二处理，得N1-苄基-N4-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰甲基)哌嗪盐酸盐2.85g。取该盐酸盐化合物2.6g(30mmol)，NaBH4 2.22g(60mmol)在甲醇(150ml)溶液中按通法三合成，得白色固体10.2g。
元素分析：C24H27ClN2O2·2HCl(理论值％：C 59.65，H 6.05，N 5.80；实验值％C59.61，H 6.03，N 5.61)。
MS：m/z410(M+)。
实施例17IV-17 N1-间氯苯基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
将N-间氯苯基哌嗪盐酸盐1.35g(5mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.96g(6mmol)，K2CO3 2.42g(17.5mmol)在DMF 40ml中，按通法二处理，得N1-间氯苯基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐1.65g，收率64％。其与NaBH4在甲醇(50ml)溶液中按通法三合成，得白色固体。收率78％。
元素分析：C24H26Cl2N2O2·2HCl(理论值％：C 55.61，H 5.45，N 5.41；实验值％C55.31，H 5.52，N 5.53)。
MS：m/z445(M+)。
实施例18IV-18 N1-(2-羟基苯乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-苯甲酰甲基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐，按通法三还原，得相应羟基物，收率70％。
元素分析：C26H31ClN2O3·2HCl(理论值％：C 59.15，H 6.30，N 5.31；实验值％C59.31，H 6.09，N 5.41)。
MS：m/z455(M+)，129，111。
实施例19IV-19 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
该化合物具有上述结构通式，其中：R1为H，R2为CH3；X为CHOH；Ar1为苯基，Ar2为5-氯-6-甲氧基-2-萘基；n＝m＝1；
将N-苄基哌嗪盐酸盐1.5g(7.05mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮2.8g(8.5mmol)，三乙胺2.38g(23.5mmol)在苯150ml中，按通法二后处理，得N1-苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐2.14g，收率60％。mp252-253℃(dec)。取N1-苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐1g(2mmol)置于甲醇50ml中，加入无水KHCO3 0.5g(5mmol)，搅拌10分钟后，分数次加入KBH4 0.44g(8mmol)，室温搅拌2小时后，再回流反应3小时。用1N HCl调节反应液pH＝3。减压蒸除甲醇后加水20ml，用1N NaOH硷化(pH＝9)，过滤。滤液用EtOAc 40ml×3提取，合并酯层，用饱和NaCl20ml洗，MgSO4干燥。过滤，减压蒸干溶剂，残留物溶于乙醇20ml中，用HCl/C2H5OH调pH＝2，析出固体，过滤，95％乙醇重结晶得产物0.77g，收率75％。mp.242-244℃。红外光谱表明羰基吸收峰消失。含量(HPLC)：99.80％。
元素分析：C25H29ClN2O3·2HCl(理论值％：C 58.43，H 6.08，N 5.45；实验值％C 58.41，H 6.12，N 5.51)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.97(d，3H，NCHCH3)，2.81-2.93(m，9H，N-CHCH3，哌嗪-H)，4.02(s，3H，OCH3)，5.32(br，1H，PhCHOH)，7.34-8.14(m，10H，ArH)。
MS：m/z425(M+H)+，407。
实施例20IV-20 N1-对硝基苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-对硝基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐0.24g(0.5mmol)，其与NaBH4 0.2g(5mmol)在甲醇(30ml)溶液中按通法三合成，得白色固体0.14g。
元素分析：C25H28Cl N3O4·2HCl(理论值％：C 55.31，H 5.57，N 7.74；实验值％C55.25，H 5.59，N 7.51)。
MS：m/z 470(M+)。
实施例21IV-21 N1-对氨基苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
将N1-对氨基苄基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐0.08g(1.83mmol)，NaBH4 0.1g，在甲醇(20ml)溶液中按通法三合成，得白色固体0.05g。
元素分析：C25H32 Cl N3O2·3HCl(理论值％：C 54.56，H 6.23，N 7.64；实验值％C54.31，H 6.53，N 7.54)。
MS：m/z441(M+)。
实施例22IV-22 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
将N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐0.8g(1.4mmol)，NaBH4 0.155g(4.1mmol)在甲醇(20ml)溶液中按通法三合成，得白色固体0.19g。mp：226-228℃
元素分析：C28H35ClN2O5·2HCl(理论值％：C 57.20，H 6.34，N 4.77；实验值％C57.31，H 6.63，N 4.54)。
MS：m/z514(M+)。
实施例23IV-23 N1-对甲氧基苄基-N4-(2羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
以对甲氧基苄基氯和哌嗪按通法一合成N-对甲氧基苄基哌嗪盐酸盐，mp.250-252℃，收率75％。按通法二合成N1-对甲氧基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐0.5g(1.23mmol)，按通法三合成得产物0.38g，收率77.55％，mp 244-246℃(dec)。
元素分析：C20H26N2O2·2HCI(理论值％：C 60.15,H7.07，N7.02；实验值％C 59.84，H 7.04，N 6.83)。
IR(KCl)：ν3340，2980，1620，1040
MS：m/z 327(M+H)+，208，185。
实施例24IV-24 N1-对甲氧基苄基N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
将S-(+)-扁桃酸(10mmol)置于乙酰氯(30mmol)中，室温搅拌12小时，减压蒸干溶剂。残留物溶于DMF(20ml)中，通氮气，冰水冷却下，加入N，N-二异丙基乙基胺(11mmol)和C2H5O2CC(CN)＝NOC[N(CH3)2]＝N(CH3)2BF4(11mmol)，反应1小时后，加入N-对甲氧基苄基哌嗪(10mmol)，室温反应24小时。减压蒸干溶剂后，加水20ml，氯仿50ml，分出有机层，依次用水，饱和NaHCO3，5％柠檬酸，饱和NaCl液各10ml洗，MgSO4干燥。过滤，减压蒸干溶剂，得N1-对甲氧基苄基N4-[(2S-羟乙酰基)苯乙酰基]哌嗪油状物，直接用于下步还原反应。
将N1-对甲氧基苄基N4-[(2S-羟乙酰基)苯乙酰基]哌嗪油状物(50mmol)，LiAlH4(125mmol)在THF150ml中，回流反应2小时后，冷却下，慢慢加入Na2SO4 6g，搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗，滤液用HCl/C2H5OH调pH=2，析出固体，过滤，乙醇重结晶得标题化合物，mp 223-224℃，
+12.9(c 1，H2O)收率75％。
元素分析：C20H26N2O2·2HCl(理论值％：C 60.15，H 7.07，N 7.02；实验值％C 60.23，H 7.11，N 6.61)。
1HNMR(DMSO-d6)：3.57(m，10H，NCH2，哌嗪-H)，3.77(s，3H，OCH3)，4.34(s，2H，PHCH2)，5.14(m，1H，PhCHOH)，6.99-7.59(m，9H，ArH)。
MS：m/z 327(M+H)+，207。
实施例25IV-25 N1-对甲氧基苄基N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
以R-(-)-扁桃酸和N-对甲氧基苄基哌嗪为原料，按实施例24合成。mp.238-239℃，-13.1(c 1，H2O)。
元素分析：C20H26N2O2·2HCl(理论值％：C 60.15，H 7.07，N 7.02；实验值％C 60.34，H 7.17，N 6.58)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.52(m，10H，NCH2，哌嗪-H)，3.77(s，3H，OCH3)，4.33(s，2H，PHCH2)，5.14(t，1H，PhCHOH)，6.99-7.59(m，9H，ArH)。
MS：m/z 327(M+H)+，207，185。
实施例26IV-26 N1-(对硝基苄基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
按通法二合成N1-对硝基苄基-N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐0.5g(1.21mmol)，按通法三还原，得产物0.3g，mp.242-243℃(dec)。
元素分析：C19H23N3O3·2HCl·1/2H2O(理论值％：C 53.90，H 6.19，N 9.93；实验值％C53.84，H 6.04，N 10.03)。
MS：m/z 342(M+H)+。
实施例27IV-27 N1-(对硝基苄基)-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
以S-(+)-扁桃酸(22mmol)和N-苄基哌嗪(20mmol)为原料，按实施例24合成N1-苄基-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐。
取该盐酸盐化合物1.8g(4.88mmol)和10％Pd-C 0.2g置于HAc 40ml中，通氢气，70℃反应3小时，过滤，减压蒸干溶剂，残留物溶于乙醇20ml中，用HCl/C2H5OH调pH＝2，析出固体，过滤，95％乙醇重结晶得产物N-(2S-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐1.14g，收率85％。
将N-(2S-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐(4.1mmol)和对硝基苄基氯0.77g(4.49mmol)按通法二处理，得标题化合物，收率47％，mp.214-216℃，
+14.0(c 1，H2O)。
元素分析：C19H23N3O3·2HCl·H2O(理论值％：C 52.78，H 6.29，N 7.72；实验值％C53.02，H 5.93，N 7.69)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.52-3.80(br，10H，NCH2，哌嗪-H)，4.49(s，2H，PHCH2)，5.14(m，1H，PhCHOH)，7.28-8.32(m，9H，ArH)。
MS：m/z 342(M+H)+，185。
实施例28IV-28 N1-(对硝基苄基)-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
以R-(-)-扁桃酸和和N-苄基哌嗪为原料，按实施例27合成N-(2R-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐。再与对硝基苄基氯按通法二反应，得标题化合物。收率48％，mp 239-241℃。
-7.1(c 1，H2O)
元素分析：C19H23N3O3·2HCl(理论值％：C 55.08，H 6.08，N 10.14；实验值％C 54.66，H 6.06，N 10.09)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ 3.52(br，10H，NCH2，哌嗪-H)，4.48(s，2H，PHCH2)，5.14(t，1H，PhCHOH)，7.28-8.31(m，9H，ArH)。
MS：m/z 342(M+H)+，207，185。
实施例29IV-29 N1-(1-苯乙基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
以N1-(1-苯乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪(IIV-37)1.5g(3.9mmol)为原料，按通法三合成，得产物1g，mp.254-255℃(dec)。
元素分析：C20H26N2O·2HCl(理论值％：C 62.66，H 7.36，N 7.31；实验值％C 62.43，H7.38，N 7.18)。
MS：m/z 310(M+)。
实施例30IV-30 N1-(1R-苯乙基)-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
(1)N-(1R-苯基乙基)哌嗪盐酸盐合成
在氯乙酸94.5g的8NNaOH 125ml中，滴加(R)-苯乙胺32.2ml，70℃反应10小时后，回流下滴加BaCl2 65g的水溶液200ml，回流反应1小时，冷却至室温。将滤出的固体置于400ml水中，再加入5NH2SO4 100ml，回流反应1小时后，过滤，水洗。滤液减压蒸干，得N，N-二乙酸-α(R)-苯乙胺粘稠状产物，直接用于下步反应。
将上步反应产物(A)，甲酰胺80ml和二甲苯80ml，回流分水反应8小时后，乙酸乙酯100ml×2提取反应物，有机层经水洗，减压浓缩析出的白色晶体为N-α(R)-苯乙基-3，5-二羰基哌嗪。上二步反应收率72％。
N-α(R)-苯乙基-3，5-二羰基哌嗪10.9g(50mmol)，LiAlH4 4.75g(125mmol)在THF150ml中，回流反应2小时后，冷却下，慢慢加入Na2SO4 6g，搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗，滤液用HCl/C2H5OH调pH＝2，析出固体，过滤，乙醇重结晶得N-(1R-苯乙基)哌嗪盐酸盐产物，收率85％。[α]20 D+22.40°(c＝1，MeOH)。MS：m/z 190(M+)。
(2)将R-(-)-扁桃酸(12 mmol)，N-(1R-苯基乙基)哌嗪(10mmol)按实施例24合成标题化合物。mp 247-248℃，
-18.58(c 1，CH3OH)
元素分析：C20H26N2O·2HCl(理论值％：C 62.66，H 7.36，N 7.31；实验值％C 62.95，H7.50，N7.23)。
IR(KBr)：3260，2970，1460，760，710cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.76-1.78(d，3H，CH3)，3.39-3.70(m，10H，NCH2，哌嗪-H)，4.55-4.61(m，1H，NCH)，5.13-5.16(m，1H，PhCHOH)，7.37-8.53(m，10H，ArH)。
MS：m/z 311(M+H)+，207，191，103。
实施例31IV-31 N1-(1R-苯乙基)-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
将S-(+)-扁桃酸(12mmol)，N-(1R-苯乙基)哌嗪(10mmol)按实施例24合成标题化合物。mp 242-244℃，
+48.72(c 1，CH3OH)
元素分析：C20H26N2O·2HCl(理论值％：C 62.66，H 7.36，N 7.31；实验值％C 62.75，H 7.60，N 7.43)。
IR(KBr)：3260，2980，1440，760，710cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.76-1.78(d，3H，CH3)，3.40-3.73(m，10H，NCH2，哌嗪-H)，4.56-4.61(m，1H，NCH)，5.12-5.15(m，1H，PhCHOH)，7.38-8.53(m，10H，ArH)。
MS：m/z 311(M+H)+，207，191，103。
实施例32IV-32 N1-(1S-苯乙基)-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
按实施例30，以(S)-苯乙胺为原料，制备N-(1S-苯基乙基)哌嗪盐酸盐，[α]20 D-22.50°(c＝1，MeOH)。将S-(+)-扁桃酸(12mmol)，N-(1S-苯乙基)哌嗪(10mmol)按实施例24合成标题化合物，mp 247-248℃，
+18.21(c 1，CH3OH)。
元素分析：C20H26N2O·2HCl(理论值％：C 62.66，H 7.36，N 7.31；实验值％C 62.38，H 7.41，N 7.24)。
IR(KBr)：3260，2985，1450，760，710cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.76-1.78(d，3H，CH3)，3.38-3.69(m，10H，NCH2，哌嗪-H)，4.56-4.61(m，1H，NCH)，5.12-5.15(m，1H，PhCHOH)，7.37-8.53(m，10H，ArH)。
MS：m/z 311(M+H)+，207，191，103。
实施例33IV-33 N1-(1S-苯乙基)-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪盐酸盐
将R-(-)-扁桃酸(12mmol)，N-(1S-苯乙基)哌嗪(10mmol)按实施例24合成标题化合物，mp 230-232℃，
-48.42(c 1，CH3OH)。
元素分析：C20H26N2O·2HCl(理论值％：C 62.66，H 7.36，N 7.31；实验值％C 62.50，H 7.49，N 7.44)。
IR(KBr)：3260，2985，1450，760，710cm-1。
1HNMR(D2O)：δ1.76-1.78(d，3H，CH3)，3.40-3.73(m，10H，NCH2，哌嗪-H)，4.56-4.61(m，1H，NCH)，5.12-5.15(m，1H，PhCHOH)，7.37-8.53(m，10H，ArH)。
MS：m/z 311(M+H)+，207，191，103。
实施例34IV-34 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
将N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐2.55g(5mmol)，NaBH4 1.9g(51mmol)在甲醇(50ml)溶液中按通法三合成，得白色固体1.2g。
元素分析·C26H31ClN2O5·2HCl(理论值％：C 61.00，H 6.50，N 5.47；实验值％C61.21，H 6.63，N 5.54)。
MS：m/z 439(M+H)+。
实施例35IV-35 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
以N1-(1 R-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐2.55g(5mmol)为原料，方法及结果同实施例34。
实施例36片剂：本发明的衍生物 10mg
蔗糖 150mg
玉米淀粉 38mg
硬脂酸钙 2mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200 mg，活性成分含量为10mg。
实施例37
针剂：本发明的衍生物 20mg
注射用水 80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。
实施例38化合物抗抑郁症作用一、化合物对脑突触体摄取(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的抑制作用：
采用脑突触体对单胺类神经递质再摄取的研究方法，是目前国际上对中枢神经药理研究的重要手段之一，该方法不仅可以用来研究药物的作用机制，还可以筛选作用于此类环节的新药。本发明采用脑突触体对单胺类神经递质5-HT和NA再摄取的研究方法，以有效的5-HT再摄取抑制剂盐氟西汀(fluoxetine)及NA再摄取抑制剂地西帕明(desipramine)作为阳性对照药物，对所发明化合物抑制脑突触体对5-HT及NA再摄取的作用进行研究。方法如下：
1.脑突触体的制备，根据文献(a.Biochem Phearmacol 1973，22，311-322，b.Methodsin Neurochemistry，IVol.2，New York：Marcel Dakker，1972，1-52)方法，将大鼠断头后迅速取出大脑，置于预冷于4℃的生理盐水中，去除软脑膜及血管组织，取大脑皮层3g，放入0.32mol/L的冷蔗糖溶液30ml中，用超声波粉碎器在低温下匀浆，4℃平衡离心(1500×g)10min，随后取上清液离心(20000×g)30min，弃去上清液，沉淀精制后，悬浮于少量人工脑积液中，用总蛋白测定试剂盒测定悬液中的蛋白含量。
2.5-羟色胺的再摄取，根据文献(a.Br J Pharmacol，1997，122：302-306，1992，105：147-151)方法作适当的改进。试管中加入人工脑积液(预先通氧15min)1.0ml，随后加入突触小体悬液20μl，继之加入待测药物溶液10μl(均于4℃环境中操作)，混合均匀，37℃水浴中温浴5min。随后每管中加入底物(3H-5HT或3NA)10μl，混匀，37℃温浴5min后，将试管置于冰水中终止反应，并迅速用多头细胞收集器通过玻璃纤维膜抽滤，再用3ml人工脑积液冲洗试管和滤器2次。取下滤膜，于60-70℃烘干，将滤膜放入闪烁瓶内，加入甲苯闪烁液，于β-液闪计数器内计数，突触体的净摄取量为37℃的cpm值(主动再摄取)减去0℃的cpm值(非特异性聚集)。
3.结果：在相同浓度条件(氟西汀及待测药物均为0.1mmol/L)下，以盐酸氟西汀对5-HT再摄取的抑制率为100％。以地西帕明对NA再摄取的抑制率为100％，测定结果见表3。
表3 化合物对脑突触体5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再摄取的抑制作用
二、化合物IV-19体内抗抑郁结果
| 抑制5-HT再摄取 | 抑制NA再摄取 | 抑制5-HT再摄取 | 抑制NA再摄取 | ||
| IV-2 | 82 | 62 | IV-4 | 85 | 51 |
| IV-6 | 79 | 107 | IV-8 | ＜10 | 104 |
| IV-11 | 81 | 101 | IV-17 | 99 | 30 |
| IV-18 | 127 | 23 | IV-19 | 114 | 140 |
| IV-20 | 110 | 108 | IV-21 | ＜10 | 77 |
| IV-22 | 116 | 77 | IV-26 | 63 | 80 |
| IV-34 | 108 | 10 | IV-35 | 107 | 58 |
| 地西帕明 | 100 | 氟西汀 | 100 |
采用“获得性绝望实验”中的小鼠悬挂实验(tail suspension test)，和小鼠强迫游泳“不动”实验(forced swimming test)，以地西帕明作为阳性对照药，对具
有强效双重再摄取抑制作用(5-HT和NA)的IV-19进行了体内抗抑郁作用的初
步研究。结果如下：
1、在小鼠悬挂实验中，IV-19能明显缩短小鼠因绝望而不动的时间。50mg/kg
的IV-19产生的药效(20.2±16.05秒)与10mg/kg地西帕明(27.5±21.93秒)
相比有显著性差异。
2、在小鼠强迫游泳“不动”实验中，IV-19也能明显缩短小鼠因绝望而在水中
停止游泳不动的时间。与小鼠尾悬挂实验结果相同，50m/kg的IV-19产生
的药效(46.3±30.20秒)与10mg/kg地西帕明(46±27.36秒)相似，与空白对
照组(93.4±27.36秒)相比有显著性差异。三、急性毒性：初步筛选，经用Bliss法统计，V-19小鼠单次灌服的LD50为1g/kg。四、化合物IV-19细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA97 5000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。
Claims (8)
1.芳烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，该烷醇哌嗪衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：
其中：
Ar1，Ar2代表：
R1，R2，R3代表氢、C1-C3的烷基、C5，或C6的脂肪环，苯及取代苯基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、卤素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈中的一种；
Y代表C，N，O；
Z代表含C、S、N、O的五或六圆环；n＝0，1，2，3；m＝1，2，3；
所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述的盐含0.5-3分子的结晶水。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1，R2，R3为氢、C1-C3的烷基、羟基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、卤素或硝基中的一种。
5.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述及的化合物包括：
IV-1 N1-苄基-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-2 N1-对氯苄基-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-3 N1-(1-苯乙基)-N4-[(2-羟基-1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-4 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对氯苯基)乙基]哌嗪、
IV-5 N1-(β-吡啶甲基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-6 N1-对氟苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-7 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对硝基苯基)乙基]哌嗪、
IV-8 N1-苄基-N4-[(2-羟基-1，2-二苯基)乙基]哌嗪、IV-9 N1-对硝基苄基-N4-[(2-羟基-2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪、IV-10 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪、IV-11 N1-对氟苄基-N4-[(2-羟基-2-对氯苯基)乙基]哌嗪、IV-12 N1-[(1-对硝基苯基)乙基]-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-13 N1-间甲氧基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-14 N1-(2’-硝基-5’-甲氧基苄基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-15 N1-[(1-对硝基苯基)乙基]-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪、IV-16 N1-苄基-N4-[2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-17 N1-间氯苯基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-18 N1-(2-羟基苯乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-19 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-20 N1-对硝基苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-21 N1-对氨基苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-22 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-23 N1-对甲氧基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-24 N1-对甲氧基苄基-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-25 N1-对甲氧基苄基-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-26 N1-对硝基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-27 N1-对硝基苄基-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-28 N1-对硝基苄基-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-29 N1-(1-苯乙基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-30 N1-(1R-苯乙基)-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-31 N1-(1R-苯乙基)-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-32 N1-(1S-苯乙基)-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-33 N1-(1S-苯乙基)-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-34 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-35 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-36 N1-苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-37 N1-对氯苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-38 N1-对氯苄基-N4-[(2-羟基-2-对氯苯基)乙基]哌嗪、IV-39 N1-苄基-N4-[(2-羟基-2-对甲氧基苯基)乙基]哌嗪、IV-40 N1，N4-双(2-羟基苯乙基)哌嗪、 IV-41 N1-对氨基苄基-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-42 N1-苄基-N4-[2-(β-萘基)羟乙基]哌嗪、IV-43 N1-苄基-N4-[(3-羟基-3-苯基)丙基]哌嗪、IV-44 N1-(2’，4’-二甲氧基苄基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-45 N1-苄基-N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、IV-46 N1-苄基-N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、IV-47 N1-[(1-苯基)丙基]-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-48 N1-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)-N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、IV-49 N1-(1-苯乙基)-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪、IV-50 N1-(1S-苯乙基)-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪或IV-51 N1-(1R-苯乙基)-N4-[(2-羟基-2-对甲基苯基)乙基]哌嗪。
6.如权利要求5所述的衍生物，其特征在于，所述及的化合物为IV-19 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪。
7.权利要求1～6任一所述衍生物在制备治疗抗抑郁症药物中的应用。
8.用于治疗抑郁症的组合物，其特征在于，该组合物中含有治疗有效量的权利要求1～6任一所述衍生物和医学上可接受的载体。
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