CN102448928A - 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I’)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、X和n如本文所定义。本发明还涉及制备本发明的化合物的方法以及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合产品以及药物组合物。
Description
发明背景
内源性心房钠尿肽(ANP)(也称为心钠素(ANF))在哺乳动物中具有利尿、排钠利尿和血管舒张功能。天然的ANF肽在代谢上是灭活的，尤其是被已经被识别为符合中性内肽酶(NEP)EC 3.4.24.11的降解酶所灭活，后者还负责例如脑啡肽的代谢性灭活。
中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；心房肽酶(atriopeptidase)；NEP)是含锌的金属蛋白酶，它切割疏水残基的氨基侧链上的多种肽底物[参见Pharmacol Rev，第45卷，第87页(1993)]。该酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，还称为ANF)、脑钠肽(BNP)、蛋氨酸-和亮氨酸-脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-1和P物质。ANP是强效的血管舒张和排钠利尿剂[参见J Hypertens，第19卷，第1923页(2001)]。在正常受试者中输注ANP导致了尿钠增多和利尿的可重现性显著增加，包括钠排泄分数、尿流速和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol，第27卷，第927页(1987)]。但是，ANP在循环中的半衰期短，并且肾皮质膜中的NEP已经被证明是负责降解这种肽的主要的酶[参见Peptides，第9卷，第173页(1988)]。因此，NEP的抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)应当增加ANP的血浆水平，并因而预期引起排钠利尿和利尿作用。
这种酶在数种具有生物活性的寡肽的破坏中有涉及，其切割疏水氨基酸残基的氨基侧链上的肽键。所代谢的肽包括心房钠尿肽(ANP)、铃蟾肽、缓激肽、降钙素基因相关肽、内皮素、脑啡肽、神经降压肽、P物质和血管活性肠肽。这些肽中的一些具有强效的血管扩张和神经激素功能、利尿和排钠利尿活性或调解行为作用。
发明概述
本发明的目标是提供可以在哺乳动物中用作中性内肽酶抑制剂、例如用作降解ANF的酶的抑制剂的新化合物，以便通过将ANF的降解抑制至较低活性的代谢物来延长和增强ANF在哺乳动物中的利尿、排钠利尿和血管扩张性质。
本发明的化合物因而可特别用于治疗对中性内肽酶(NEP)EC3.4.24.11的抑制有响应的病症和障碍。
因此，本发明的化合物通过抑制中性内肽酶EC.3.4.24.11可增强具有生物活性的肽的生物效应。因而，具体而言，化合物具有治疗多种障碍的功效，所述障碍包括高血压、肺高压、单纯收缩期高血压、抗性高血压(resistant hypertension)、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维变性、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化(plaque stabilization)、心肌梗塞(MI)、肾纤维变性、多囊性肾病(PKD)、肺动脉高压、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、循环水肿(cyclical oedema)、梅尼埃病、醛固酮过多症(原发性和继发性)和高钙尿、腹水。另外，由于它们能够增强ANF的作用，所述化合物具有治疗青光眼的功效。作为它们能够抑制中性内肽酶E.C.3.4.24.11的另一个结果，本发明的化合物可以在其它治疗领域中具有活性，包括例如治疗月经紊乱、早产、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖系统障碍(尤其是男性和女性不孕不育、多囊卵巢综合征、植入失败)。而且，本发明的化合物应当治疗哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫癎、情感障碍如抑郁和精神病如痴呆和老年精神错乱、肥胖和胃肠道障碍(尤其是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(尤其是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、败血症性休克、调节胃酸分泌、治疗高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、男性和女性性功能障碍。在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗心血管疾病。
本发明涉及如本文所述的化合物、使用它们的方法及其用途。本发明的化合物的实例包括式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐以及实施例的化合物。
因此，本发明提供了式(I’)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是C1-7烷基；
对于每次出现，R2独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc对于每次出现独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或双环的，并且其可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、羟基-C1-7烷基、NRbRc、硝基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-C(O)C1-7烷基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基和苄基；R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；且X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2；
A1是价键或被一个或多个取代基取代的直链C1-4亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、O-乙酸酯基、C1-7烷基和C3-7环烷基；其中两个孪位烷基可以任选地组合形成C3-7环烷基；或
A1是直链或支链C2-6亚链烯基；或
A1是其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子替换的直链C1-4亚烷基；且A1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-7烷基；其中Ra对于每次出现独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或
A1是C3-7环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；或
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任一个方向；且
A2是价键或任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-7亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯基和C3-7环烷基；
n是0、1、2、3、4或5；
其中杂芳基各自是包含5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的饱和或部分饱和、但是是非芳族的单环部分，
其中杂芳基或杂环基的杂原子各自独立地选自O、N和S。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是C1-7烷基；
对于每次出现，R2独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
其中Rb和Rc对于每次出现独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或双环的，并且其可以任选被羟基、羟基-C1-7烷基、硝基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、杂芳基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基或苄基取代；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；且X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基或NRbRc、-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2；
A1是价键或被一个或多个取代基取代的直链C1-4亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、O-乙酸酯基、C1-7烷基和C3-7环烷基；其中两个孪位烷基可以任选地组合形成C3-7环烷基；或
A1是其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子替换的直链C1-4亚烷基；且A1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-7烷基；其中Ra对于每次出现独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或
A1是C3-7环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；或
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任一个方向；且
A2是价键或任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-7亚烷基，所述取代基独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯基和C3-7环烷基；n是0、1、2、3、4或5；
其中杂芳基各自是包含5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的饱和或部分饱和、但是是非芳族的单环部分，
其中杂芳基或杂环基的杂原子各自独立地选自O、N和S。
在另一项实施方案中，本发明涉及在需要该治疗的受治疗者中治疗对中性内肽酶EC 3.4.24.11(NEP)的抑制有响应的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的式I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，以便治疗受治疗者中的对中性内肽酶EC 3.4.24.11(NEP)的抑制有响应的障碍或疾病。
在另一项实施方案中，本发明涉及治疗高血压、肺高压、单纯收缩期高血压、抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维变性、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)、肾纤维变性、多囊性肾病(PKD)、肺动脉高压、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、循环水肿、梅尼埃病、醛固酮过多症(原发性和继发性)和高钙尿、腹水、青光眼、月经紊乱、早产、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖系统障碍(尤其是男性和女性不孕不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫癎、情感障碍如抑郁和精神病如痴呆和老年精神错乱、肥胖和胃肠道障碍(尤其是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(尤其是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、败血症性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、男性和女性性功能障碍的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的式I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，以便治疗受治疗者。
在另一项实施方案中，本发明涉及包含式I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
在另一项实施方案中，本发明涉及包括式I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂的药物联合的组合产品。
在另一项实施方案中，本发明涉及在需要其的受治疗者中抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的式I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，以便中性内肽酶EC 3.4.24.11被抑制。
发明详述
本发明的化合物
下文中对式I或I’化合物的参考等同地应用于式IB至VIC中任一者的化合物。
下文对本发明的实施方案的参考等同地应用于式I或I’化合物和式IB至VIC中任一者的化合物，达到存在实施方案的程度。
本文描述了本发明的各实施方案。将认识到，各实施方案中所说明的特征可以与其它所说明的特征组合提供其它实施方案。
在一项实施方案中，本发明提供了式I或I’化合物或其可药用盐，其中：
R1是C1-7烷基；
对于每次出现，R2独立地是C1-7烷基、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc对于每次出现独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是芳基或杂芳基，其可以是单环或双环的，并且其可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、杂芳基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基和苄基；
R5是H；且
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基或NRbRc；
A1是被一个或多个取代基取代的直链C1-4亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、O-乙酸酯基、C1-7烷基和C3-7环烷基；其中两个孪位烷基可以任选地组合形成C3-7环烷基；或
A1是其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子替换的直链C1-4亚烷基；其中A1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-7烷基；其中Ra对于每次出现独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或
A1是C3-7环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；且
A2是价键或任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-7亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯基和C3-7环烷基；
n是0、1、2、3、4或5；
其中杂芳基各自是包含5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的饱和或部分饱和、但是是非芳族的单环部分，
其中杂芳基或杂环基的杂原子各自独立地选自O、N和S。
一些式I或I’化合物包括式IA化合物：
或其可药用盐，其中X、R1、R2、R3和n具有上文式I的定义。
一些式I或I’化合物，其中n是1、2、3、4或5；R2是卤素且与间位连接，其它任选的R2基团独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基。该实施方案通过式IB和IC化合物或其可药用盐进行说明：
其中X、R1、R2、R3具有上文式I或I’的定义；p是0、1、2、3或4，且R2a是卤素。
一些式I或I’化合物包括式II化合物：
或其可药用盐，其中X、X1、A1、R1、R2和n具有上文式I或I’的定义。
一些式I、I’或II化合物包括式IIA化合物：
或其可药用盐，其中X、X1、A1、R1、R2和n具有上文式I或I’的定义。
一些式I或I’化合物包括式IIB和IIC化合物：
或其可药用盐，其中X、X1、A1、R1、R2具有上文式I或I’的定义；p是0、1、2、3或4，且R2a是卤素。
在另一项实施方案中，本发明提供了式I’、I至IC和II至IIC中任一者或者如本文所述的任意类别和亚类的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中A1是被一个或多个取代基取代的直链C1-4亚烷基，所述取代基独立地选自卤素、O-乙酸酯基、C1-7烷基和C3-7环烷基；其中两个孪位烷基可以任选地组合形成C3-7环烷基。
另一项实施方案包括式I’、I至IC和II至IIC中任一者或者如本文所述的任意类别和亚类的化合物或其可药用盐，其中A1具有下式：
其中Rd1和Rd2独立地是H、卤素、C3-7环烷基或C1-7烷基，且Rd1和Rd2中至少一个不是H；或者Rd1和Rd2可以与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；且
Re1和Re2独立地是H、卤素、C3-7环烷基或C1-7烷基，且Re1和Re2中至少一个不是H；或者Re1和Re2可以与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基。在该实施方案的一个方面，A1是下式之一：
另一项实施方案包括式I’、I至IC和II至IIC中任一者或者如本文所述的任意类别和亚类的化合物或其可药用盐，其中A1具有下式：
其中Rd3、Rd4、Rd5和Rd6独立地是H、卤素、O-乙酸酯基或C1-7烷基，且Rd3、Rd4、Rd5和Rd6中至少一个不是H。在该实施方案的另一个方面，A1是下式之一：
在另一项实施方案中，本发明提供了式I’、I至IC和II至IIC中任一者或者如本文所述的任意类别和亚类的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中A1是其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子替换的直链C1-4亚烷基；且A1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-7烷基；其中Ra对于每次出现独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH。另一项实施方案包括式I’、I至IC和II至IIC中任一者的化合物，其中A1是下式之一：
在另一项实施方案中，本发明提供了式I’、I至IC和II至IIC中任一者或者如本文所述的任意类别和亚类的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中A1是C3-7环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2。在该实施方案的一个方面，本发明提供了式I’、I至IC和II至IIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中A1是任选被取代的C3-7环烷基或任选被取代的杂环基。另一项实施方案包括式I’、I至IC和II至IIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中A1是下式之一：
上述实施方案的一些化合物包括式I’、I至IC和II至IIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中A1是5-元环杂芳基。该实施方案以式III化合物或其可药用盐进行说明：
其中X、X1、R1、R2和n具有上文式I或I’的定义，且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH和与它们所连接的环原子一起形成5-元杂芳基环。在该实施方案的一个方面，本发明涉及式IIIA化合物或其可药用盐：
其中X、X1、R1、R2和n具有上文式I或I’的定义，且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH和与它们所连接的环原子一起形成5-元杂芳基环。
在该实施方案的另一个方面，本发明涉及式IIIB或IIIC化合物或其可药用盐：
其中X、X1、R1、R2具有上文式I的定义，且Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH和与它们所连接的环原子一起形成5-元杂芳基环，p是0、1、2、3或4，且R2a是卤素。
在另一项实施方案中，本发明涉及式III至IIIC化合物或其可药用盐，其中Y1、Y2和Y3与它们所连接的环原子一起形成5-元杂芳基环，所述环选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、
唑、噻唑、
二唑、噻二唑和三唑。一项另外的实施方案包括式III化合物，其中5-元杂芳基是下式之一：
在上述实施方案的另一方面，本发明涉及式I’、I至IC和II至IIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中A1是在氮原子上连接的5-元杂芳基。该实施方案以式IV或IVA化合物或其可药用盐进行说明：
其中X、X1、R1、R2和n具有上文式I或I’的定义，且Y4各自独立地是N、S、O或CH。
在另一项实施方案中，本发明涉及式IV或IVA化合物，其中n是1、2、3、4或5；R2是处于间位的卤素，其它任选的R2基团独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基。
在上述实施方案的另一个方面，本发明提供了式I’、I至IC和II至IIC中任一者或者如本文所述的任意类别和亚类的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中A1是苯基或6-元杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2。该实施方案的一个方面包括式I至IC和II至IIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中A1以对位排列与酰胺C(O)NH部分和与C(O)X1部分连接。该实施方案的另一个方面包括式I’、至IC和II至IIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中A1以间位排列与酰胺C(O)NH部分和与C(O)X1部分连接。该实施方案的化合物包括式V化合物：
或其可药用盐，其中X、X1、R1、R2和n具有上文式I或I’的定义，且W1、W2、W3和W4独立地是N或CRe，其中Re各自独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2。
在另一项实施方案中，本发明涉及式VA化合物或其可药用盐：
其中X、X1、R1、R2、W1、W2、W3和W4和n具有上文式I、I’或V的定义。
在该实施方案的一个方面，本发明涉及式V或VA化合物或其可药用盐，其中A1是苯基、吡啶或嘧啶。另一项实施方案包括式V或VA化合物或其可药用盐，其中A1是下式之一：
在上述实施方案的另一个方面，本发明涉及式V或VA化合物或其可药用盐，其中n是1、2、3、4或5；R2是处于间位的卤素，且其它任选的R2基团独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基。
上述实施方案的一些化合物包括式I’、I至IC和II至IIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-、-C6-10芳基-C1-4-亚烷基-、-杂芳基-C1-4亚烷基或-杂环基-C1-4亚烷基-。在该实施方案的一个方面，A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中亚烷基部分与C(O)NH基团连接且芳基、杂芳基或杂环基部分与C(O)X1连接。在该实施方案的另一个方面，A1是-CH2-苯基-或-苯基-CH2-。在该实施方案的另一个方面，A1是-CH2-杂芳基或-杂芳基-CH2-。在另一项实施方案中，A1是-CH2-杂环基或-杂环基-CH2-。A1的代表性实例如下：
一些式I或I’化合物包括式VI化合物：
或其可药用盐，其中X、A2、R1、R2、R4和n具有上文式I或I’的定义。
另一项实施方案包括式VIA化合物或其可药用盐：
其中X、A2、R1、R2、R4和n具有上文式I或I’的定义。
一些式VI或VIA化合物包括式VIB和VIC化合物：
或其可药用盐，其中X、A2、R1、R2、R4具有上文式I或I’的定义；p是0、1、2、3或4，且R2a是卤素。
该实施方案的另一个方面包括式VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中A2是(CH2)p且p是0、1、2或3。在该实施方案的一个方面，p是0，因此A2是价键。在该实施方案的另一个方面，A2是CH2或CH2-CH2。
在该实施方案的另一个方面，本发明提供了式VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中R4是任选取代的C6-10芳基。芳基的代表性实例有苯并咪唑酮、苯并异噻唑酮或苯基。在该实施方案的另一个方面，R4是苯基。苯基环上的取代基包括例如卤素(如F、Cl)、羟基、卤代-C1-7烷基(如CF3)、C1-7烷氧基或C1-7烷基。
在该实施方案的另一个方面，本发明提供了式VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中R4是任选取代的双环杂芳基。
在该实施方案的另一个方面，本发明提供了式VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中R4是任选取代的5-或6-元杂芳基。在该实施方案的一个方面，R4是选自如下的6-元环杂芳基：吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、氧代-吡喃基(如吡喃酮、任选取代的吡喃-4-酮、吡喃-2-酮如3-羟基-吡喃-4-酮、3-羟基-吡喃-2-酮)和氧代-吡啶基(如吡啶酮、任选取代的吡啶-4-酮或吡啶-2-酮如3-羟基-1-甲基-吡啶-4-酮或1-苄基-吡啶-2-酮)；或嘧啶酮(即氧代-嘧啶基)。在该实施方案的另一个方面，R4是选自如下的5-元环杂芳基：
唑、吡咯、吡唑、异唑、三唑、四唑、二唑(如1-
-3，4-二唑、1-
-2，4-二唑)、
二唑酮(如
二唑-2-酮)、噻唑、异噻唑、噻吩、咪唑和噻二唑。R4的其它代表性实例有
唑酮、噻唑酮、
二唑酮、三唑酮、
唑酮、咪唑酮、吡唑酮。在另一项实施方案中，C6-10芳基和杂芳基上的任选取代基选自羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、卤代-C1-7烷基或苄基。
在上述实施方案的另一个方面，本发明提供了式VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中R4是双环杂芳基。另一项实施方案包括式VI化合物，其中R4是吲哚基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。R4的代表性实例如下：
在一项实施方案中，本发明提供了式I’、I至IC、II至IIC、III至IIIC、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中R1是甲基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式I’、I、IA II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中R2各自独立地是卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基，且n是0、1或2。在式I’、I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者或其可药用盐的另一项实施方案中，n是1、2、3、4或5，R2是处于间位的卤素，且其它任选的R2基团独立地是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基、卤代烷基。在另一项实施方案中，本发明提供了式I’、I、IA II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中n是1或2，R2是间位氯，且其它任选的R2基团是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基、卤代烷基。
在另一项实施方案中，本发明提供了式I’、I至IC、II至IIC、III至IIIC、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中X和X1独立地是OH或-O-C1-7烷基(如O-乙基或O-甲基)。在该实施方案的一个特定方面，X和X1是OH。在该实施方案的另一个方面，X和X1独立地是-O-C1-7烷基，其中烷基被C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基或C(O)N(C1-6烷基)2取代。X或X1的代表性实例有-O-CH2-C(O)N(CH3)2、-O-CH2-CH2-吗啉、-O-CH2-二氧杂环戊二烯酮或-O-苄基。在该实施方案的另一个方面，X和X1是-O-C6-10芳基。-O-C6-10芳基的代表性实例有-O-(2，3-二氢-1H-茚)。
在另一项实施方案中，X、X1、A1、A2、R2、R1和R4基团是X、X1、A1、A2、R2、R1和R4基团在下文实施例部分中所定义的那些。
在另一项实施方案中，各个本发明的化合物是在下文实施例部分中列出那些或其可药用盐。
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，另有其它说明除外，无论何时当适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数，反之亦然。
如本文所用的术语“烷基”指包含1至20碳原子的完全饱和的支链或非支链(或者直链或线性)烃部分。优选地，烷基包含1至7个碳原子、更优选1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基。术语“C1-7烷基”指具有1至7个碳原子的烃。术语“亚烷基”指二价烷基基团，其中烷基如前面所定义。
术语“链烯基”指具有至少一条碳碳双键的支链或非支链烃。术语“C2-7链烯基”指具有2至7个碳原子并包含至少一条碳碳双键的烃。链烯基的代表性实例有乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基。术语“亚链烯基”指二价链烯基基团，其中链烯基如前面所定义。
如本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个如本文所定义的卤素基团取代的如本文所定义的烷基。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基内可以具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和全卤代烷基在烷基内可以具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的联合。多卤代烷基优选含有至多12、或10、或8、或6、或4、或3或2个卤素基团。卤代烷基的代表性实例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子被卤素原子替代的烷基。术语“卤代-C1-7烷基”指具有1至7个碳原子并且被一个或多个卤素基团取代的烃。
如本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如本文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。烷氧基优选具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
如本文所用的术语“环烷基”指饱和或不饱和的、但是是非芳族的具有3-12个碳原子、优选3-8个或3-7个碳原子的单环、双环或三环烃基。对双环和三环环烷基系统而言，所有的环都是非芳族的。示例性的单环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的双环烃基包括龙脑基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基包括金刚烷基。术语“C3-7环烷基”指具有3至7个碳原子的环状烃基。
术语“芳基”指在环部分具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃基。术语“芳基”还指其中芳族环与环烷基环稠合的基团，其中连接基团在芳族环上或在稠合的环烷基环上。芳基的代表性实例有苯基、萘基、六氢吲哚基、茚满基或四氢萘基。术语“C6-10芳基”指在环部分具有6至10个碳原子的芳族烃基。
术语“杂芳基”包括含有5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环成员的单环或双环杂芳基，所述杂原子各自独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化为各种氧化态。对双环杂芳基系统而言，所述系统是完全芳香性的(即所有环是芳香性的)。
典型的单环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
-2，3-二唑基、
-2，4-二唑基、
-2，5-二唑基、-3，4-二唑基、噻-2，3-二唑基、噻-2，4-二唑基、噻-2，5-二唑基、噻-3，4-二唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-
唑基、3-、4-或5-异
唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或点在杂芳族环上或在稠合的芳基环上。双环杂芳基的代表性实例有吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、呋喃并[3，2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]-o-
嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]-
唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧杂
苯并
嗪基、1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基或嘧啶并[4，5-d]嘧啶基。
当杂芳基部分被羟基取代时，本发明还涉及其氧代互变异构体。例如，被羟基取代的
二唑还包括氧代-
二唑或还已知为二唑酮。互变异构如下所示：
如本文所用的术语“杂环基”指任选被取代的饱和或不饱和的非芳族(部分不饱和的)环或环系统，例如其为3-、4-、5-、6-或7-元单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环系统，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化为各种氧化态。对于双环和三环杂环基环系统，非芳族环系统被定义为非全部不饱和的环系统或定义为部分不饱和的环系统。因此，双环和三环杂环基环系统包括其中稠合环之一是芳族的而其它环是非芳族的杂环基环系统。在一项实施方案中，杂环基部分表示含有5-7个环原子和任选含有选自O、S或N的其它杂原子的饱和单环。杂环基团可以在杂原子或碳原子上连接。杂环基可以包括稠合或桥联的环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、哌嗪基、吡咯烷基、二氢吡喃基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧杂硫杂环己基、硫吗啉代基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环庚基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代基、哌嗪基、氮杂基、氧杂
基、氧杂氮杂环庚基、氧杂硫杂环己基、硫杂环庚基、氮杂环庚基、二氧杂环庚基和二氮杂环庚基。
术语“羟基烷基”指其中烷基被一个或多个羟基取代的如上所述的烷基。
术语“羟基”包括带有-OH的基团。
术语“卤素”或“卤代”包括氟、溴、氯和碘。术语“全卤化”通常指其中所有氢被卤素原子代替的部分。
术语“杂原子”包括除碳或氢以外的任意元素的原子。优选的杂原子有氮、氧、硫和磷。在另一项实施方案中，杂原子是氮、氧或硫。
将注意到，一些本发明的化合物的结构包括不对称碳原子。因此，可以理解，由该不对称性产生的异构体(如所有的对映异构体和非对映异构体)包括在本发明的范围内，另有指示除外。该异构体可以通过经典的分离技术和通过立体化学受控的合成以基本上纯的形式获得。而且，本申请中所讨论的结构和其它化合物和部分也包括其所有的互变异构体。
如本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式但是原子的排列和构型不同的不同化合物。还如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明的化合物可以存在的任意不同的立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，该术语用于指明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此它们可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-。本发明意欲包括所有这些可能的异构体、包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也意欲被包括在内。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富含的形式、例如以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在一些实施方案中，在(R)-或(S)构型中不对称原子各自具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量。如果可能的话，在具有不饱和价键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
如本文所用的术语“可药用盐”包括保持本发明的化合物的生物学有效性和性质并且在生物学上或在其它方面不是不希望的盐。在多种情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟基苯甲酰苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。盐可以由其衍生的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可以由其衍生的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。盐可以由其衍生的无机碱例如包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。盐可以由其衍生的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，具体例如有异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时优选非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的目录可以例如在《雷氏药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第20版，马克(Mack)出版公司，Easton，Pa.，(1985)和Stahl和Wermuth的《药用盐手册：性质、选择和用途》(Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)中找到。
本文给出的任意式还意欲代表化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。例如，在本文给出的任意式中以“H”表示的任意氢意欲代表氢的所有同位素形式(如1H、2H或D、3H)；在本文给出的任意式中以“C”表示的任意碳意欲代表碳的所有同位素形式(如11C、13C、14C)；以“N”表示的任意氮意欲代表氮的所有同位素形式(如14N、15N)。包括在本发明内的同位素的其它实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文所定义的化合物，例如其中存在放射活性同位素如3H、13C和14C的那些。在一项实施方案中，本文的式子中的原子以其天然丰度发生。在另一项实施方案中，一个或多个氢原子可以以2H富集；或/和一个或多个碳原子可以以11C、13C或14C富集；或/和一个或多个氮可以以14N富集。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布分析或用于患者的放射性治疗。具体而言，18F或标记的化合物是PET或SPECT研究所特别希望的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可以通过进行流程中或下文所述的实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂来制备。
而且，富集较重的同位素、特别是氘(即2H或D)可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为式I’、I至VIC中任一者的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘，则该化合物对各指定的氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
富集同位素的式I’、I至VIC中任一者的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例类似的方法、采用适当的富集同位素的试剂代替以前使用的未富集的试剂来制得。
本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以以同位素方式被取代的那些、如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式I’、I至VIC中任一者的化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由式I’、I至VIC中任一者的化合物通过已知的共结晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使式I’、I至VIC中任一者的化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式I’和I至VIC中任一者的化合物的共结晶。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、这类类似的材料及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的(例如参见：Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，马克(Mack)出版公司，1990，第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，可考虑其在治疗性或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起受治疗者的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于受治疗者时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症、障碍或疾病或其症状，所述的病症、障碍或疾病或其症状(i)因中性内肽酶EC 3.4.24.11的抑制而改善或(ii)与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关或(iii)以中性内肽酶EC 3.4.24.11活性异常为特征；或者(2)降低或抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的活性；或者(3)降低或抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的表达。在另一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分地降低或抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的活性或者至少部分地降低或抑制中性内肽酶EC 3.4.24.11的表达。
如本文所用的术语“受治疗者”指动物。动物优选是哺乳动物。受治疗者还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，受治疗者是人。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物活性或过程的基线活性显著下降。
在一项实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”包括改善疾病或障碍(即，减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方案中，“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的那样，如本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
术语“高血压”指其中当其在身体内循环时血管内的血压高于正常的情况。当收缩压超过150mmHg或舒张压超过90mmHg达持续的时间时，对身体造成损害。例如，过度的收缩压可使任意位置的血管破裂，当它在脑部发生时，导致中风。高血压还可以引起血管增厚和变窄，其最终可导致动脉粥样硬化。
包括与高血压相关的2型糖尿病在内的术语“2型糖尿病”指其中胰腺由于胰腺β细胞功能受损而未分泌足够胰岛素的疾病和/或其中对产生的胰岛素不敏感(抗胰岛素性)的疾病。通常，空腹血糖低于126mg/dL，而前驱糖尿病是例如以以下情况之一为特征的病症：空腹葡萄糖受损(110-125mg/dL)和葡萄糖耐量降低(空腹葡萄糖水平低于126mg/dL和餐后葡萄糖水平在140mg/dL与199mg/dL之间)。2型糖尿病可以伴有或不伴有高血压。糖尿病经常在例如非裔美国人、拉丁美洲/西班牙裔美国人、本土美国人、本土美国人、亚裔美国人和太平洋岛人中发生。抗胰岛素性的标记物包括HbA1C、HOMA IR、测定胶原片段、尿中的TGF-β、PAI-1和前肾素。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的次序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅仅是为了更好地解释本发明，并且不对别处所要求的本发明的范围施加限制。
本发明的化合物可以以游离形式、其盐或作为其前药衍生物获得。
当在同一分子内既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物还可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明的化合物的前药部分，其可在体内转化为本发明的化合物。前药是在将前药施用于受治疗者后通过体内生理作用如水解、代谢等被化学修饰为本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。涉及制备和使用前药的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药可以在概念上被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practiceof Medicinal Chemistry，第31-32章(Wermuth编辑，Academic出版社，圣地亚哥，加利福尼亚洲，2001).通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任意被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。载体前药是含有例如提高摄取和/或定位传递到作用部位的转运部分的药物化合物。期望的是，对于这类载体前药，药物部分与转运部分之间的链接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意所释放的转运部分是可接受地无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，通常转运部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望采用可提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂部分的羧酸)的酯化或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂肪族醇)的酯化来增加亲脂性。
示例性前药例如有游离羧酸的酯以及硫羟的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选可在生理条件下通过溶剂解而转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯等，它们是本领域中常规使用的。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物已经被N-酰氧基甲基所掩蔽(Bundgaard，《前药的设计》(Design of Prodrugs)，爱思唯尔(Elsevier)公司(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
通用合成方面
可以采用下文流程、实施例中所述的方法和通过使用本领域公认的技术合成本发明的化合物。本文所述的所有化合物被包括在本发明中作为化合物。本发明的化合物可以按照流程1-3中所述的至少一种方法合成。
在本文的范围内，只有这样的基团才称为“保护基”：其可容易地除去，并且不是本发明的化合物的特定预期终产物的组成，上下文另有说明除外。由这类保护基保护官能团、保护基本身及其裂解反应例如在标准参考文件中有描述，这些文件例如有：J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基》″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum出版社，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，Wiley公司，纽约1999。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适宜有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适宜的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过将盐如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
盐可以以常规方法被转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性物质处理而转化。
可根据本发明得到的异构体的混合物可以以本身已知的方式被分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，外消旋物可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐以及分离可如此得到的非对映异构体的混合物、例如通过分步结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。
所有以上提到的方法步骤可以在如下条件下进行：在本身已知的反应条件、包括具体提到的那些条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂、例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂如H+形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在封闭容器中，适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气氛围下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意所需混合物、例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外方法步骤”中所述的方法。
可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如是：水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚如乙醚或者环状醚如四氢呋喃或二
烷；液态芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，如醋酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及如下的那些方法形式：其中可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可市售获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版，1952，《有机合成方法》(Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。
通常，式I’和I至VIC中任一者的化合物可以按照下文提供的流程1至3制得。
流程1、2、3和4中说明了本文所述化合物的制备与合成的通用方法。
按照美国专利US 5,217,996或WO2008083967中所述的路径制备了中间体A或其盐，其中P是烷基或苄基，且R1如上文式I或I’中所定义。其中R3如上文所定义的酰胺B通过使中间体A与烷基酰氯或芳基酰氯在碱(例如但不限于吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺)的存在下缩合而制得。中间体A还可以通过采用偶联试剂(例如但不限于EDCI或HATU)与各种烷基或芳基羧酸进行酰胺化反应而转化为式B化合物。由中间体A通过在碱(例如但不限于吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺)的存在下与其中A1如上文所定义的适当酸酐反应获得式C化合物。类似地，采用其中n＝1-4的双环酸酐可以获得其中A1是环烷基的式D化合物。
流程2说明了式I、I至IC和II至IIC中任一者的化合物的合成，其中A1是其中一个碳被氮原子替换的直链C1-4亚烷基，或者A1是杂环基或杂芳基。
由中间体A通过在碱(例如但不限于是吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺)存在下与异氰酸烷基酯(其中P1是烷基或苄基，且AK是烷基)反应制备了其中A1是其中一个碳被氮原子替换的直链C1-4亚烷基的式II至IIC中任一者的化合物，该化合物以化合物E表示。或者，在碱(例如但不限于NaHCO3)的存在下用诸如但不限于三光气的试剂使中间体A转化为异氰酸酯F。通过使化合物F与适当的被保护的氨基酸在碱(例如但不限于NaHCO3)的存在下反应制备了被取代的类似物(以化合物G表示)。类似地，由化合物F与被保护的环状氨基酸(其中B是杂环基或杂芳基，且羧基可以在未被杂原子占据的任意位置连接)的反应制备了其中A1是含有与C(O)NH酰胺键连接的氮原子的杂环基或杂芳基的式II至IIC中任一者的化合物，该化合物以化合物H表示。化合物B至H可以采用碱(例如但不限于NaOH或LiOH)通过标准水解方法转化为它们相应的羧酸(P，P1＝H)。水解反应在环境温度下或在升高温度下进行。当P或P1是苄基时，优选的脱保护方法是在催化剂(例如但不限于披钯炭)的存在下、在大气压或升高的压力下进行氢化。
流程3说明了其中R4是四唑的式V化合物的合成。
如步骤1a中所述，采用标准偶联试剂(选自但不限于DCC、EDCI、PyBOP或BOP)、在有或无试剂如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或五氟苯酚的存在下使中间体A与适当的羧酸反应生成中间体I，其中，保护基P1可以采用选自但不限于NaOH、KOH或LiOH的碱或选自但不限于TFA或HCl的酸除去，或者在氢气下用催化剂(例如但不限于披钯炭)进行氢化反应，生成中间体J；或者，如步骤1b所述，使中间体A与适当的酸酐在选自但不限于吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺的碱的存在下反应生成中间体J。然后，采用标准偶联试剂(选自但不限于DCC、EDCI、PyBOP或BOP)、在有或无试剂如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或五氟苯酚的存在下使中间体J与P2保护的胺(其中P2选自但不限于甲基、乙基、苄基或丙腈)偶联，产生了中间体K。最后，采用试剂例如但不限于三甲基甲硅烷基叠氮化物、三苯膦和偶氮二甲酸二异丙基酯以产生中间体L，其中保护基P2可以被除去，例如如果在步骤3中所用的P2保护的胺是3-氨基丙腈的话可以用碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯除去，从而将K转化为了其中R4是四唑的式V化合物。
流程4说明了可用于制备式I’或I化合物的中间体A的合成。
通过用还原剂(例如但不限于二异丙基氢化铝)使被保护的氨基酸酯还原制备了醛M。保护基P3可以选自但不限于Boc或Cbz，且基团Y可以选自但不限于卤素或三氟甲磺酸酯基。通过方法例如但不限于维梯希(Wittig)反应采用适当的膦试剂(例如但不限于三苯基磷内鎓盐)由中间体M制备了中间体N。通过方法例如但不限于铃木(Suzuki)反应采用反应物例如但不限于芳基硼酸或芳基硼酸酯、通过钯(0)复合物、例如但不限于四(三苯膦)钯或二氯[1，1’-双(二苯膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物催化，由中间体N制备了被取代的联苯基中间体O。通过在催化剂、例如但不限于披铂炭或氧化铂的存在下、在大气压或升高压力下的氢化反应使中间体O的烯烃还原，得到中间体P。或者，还原可以采用手性催化剂和配体、例如但不限于专利申请WO2008031567中所述的那些进行。保护基P3可以用选自但不限于TFA或HCl的酸除去或者用催化剂、例如但不限于披钯炭在氢气下进行氢化来除去，产生中间体A。
本发明还包括本发明的方法的任意变通方式，其中将在其任意阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的对映体形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法相互转化。于2010年4月16日提交的代理案卷号PAT053601-US-USP3的美国专利申请也描述了用于掺入如式I或I中所述的R3部分的各种中间体的合成；因此引入作为参考。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式、包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂，或者被制备成液体形式、包括溶液剂、混悬剂或乳剂。药物组合物可以接受常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。
一些可注射的组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和载体。载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于皮肤应用。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们方便地以干粉末的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉末吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适宜抛射剂的情况下递送。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并储存以便保持其无水性质。因此，优选使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或可药用盐形式的式I’、I至VIC、II至IIC、III至IIIC、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物呈现出有价值的药理学性质，例如调节中性内肽酶EC 3.4.24.11的性质，例如如下文中所提供的体外和体内测试中所指示的那样，因此被指示用于治疗。
本发明的化合物可用于治疗选自如下的适应症：高血压、肺高压、单纯收缩期高血压、抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维变性、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)、肾纤维变性、多囊性肾病(PKD)、肺动脉高压、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、循环水肿、梅尼埃病、醛固酮过多症(原发性和继发性)和高钙尿、腹水、青光眼、月经紊乱、早产、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖系统障碍(尤其是男性和女性不孕不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫癎、情感障碍如抑郁和精神病如痴呆和老年精神错乱、肥胖和胃肠道障碍(尤其是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(尤其是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、败血症性休克、调节胃酸分泌、治疗高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、男性和女性性功能障碍。因此，作为另一项实施方案，本发明提供了式I’、I至VIC、II至IIC、III至IIIC、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐的用途。在另一项实施方案中，治疗选自与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关的疾病。在另一项实施方案中，疾病选自上文列出的那些，适宜地是高血压、肺高压、单纯收缩期高血压、抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、绞痛、肾功能不全、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、2型糖尿病和糖尿病并发症，最适宜地是心血管疾病如高血压、肾功能不全、包括水肿和充血性心力衰竭。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关的疾病的方法，该方法包括施用治疗学上可接受的量的式I’、I至VIC、II至IIC、III至IIIC、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐。在另一项实施方案中，所述疾病选自上文提及的那些，适宜地是高血压、肺高压、单纯收缩期高血压、抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、绞痛、肾功能不全、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、2-型糖尿病和糖尿病并发症，最适宜地是心血管疾病如高血压、肾功能不全、包括水肿和充血性心力衰竭。
对于约50-70kg的受治疗者而言，本发明的药物组合物或组合可以是约1-1000mg活性成分或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于受治疗者的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如优选水性溶液的形式以及在体内经肠内、胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至约10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以根据施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的化合物的活性可以通过如下体外和体内方法和/或通过本领域详述的如下体外和体内方法来评价。参见A fluorescence lifetime-basedassay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K，Meder G，Hinnenberger M，Woelcke J，Mayr LM，Hassiepen U BiomolScreen.2009年1月；14(1)：1-9。
具体而言，可以如下测定重组人中性内肽酶(NEP，EC 3.4.24.11)的体外抑制。
将重组人中性内肽酶(在昆虫细胞中表达，采用标准方法纯化，终浓度7pM)与各种浓度的受试化合物一起于室温在10mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中预孵育1小时，所述缓冲液含有150mM NaCl和0.05％(w/v)CHAPS。通过添加合成的肽底物Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH至终浓度为0.7μM引发了酶反应。底物水解使得通过FLT读数计测定的PT14的荧光寿命(FLT)增加，如Doering等人(2009)所述。在于室温孵育1小时(t＝60min)后测定了化合物对酶活性的作用。采用非线性回归分析软件由抑制百分数对比于抑制剂浓度的图计算了IC50值，IC50值为显示出在没有抑制剂存在下测定的FLT值下降50％的抑制剂浓度。
采用测试分析(如上文所述)，根据下文提供的表1，本发明的化合物显示出抑制功效。
表1化合物的抑制活性
| 化合物：实施例# | 人NEP IC50(nM) |
| 实施例1-1 | 283 |
| 实施例2-1 | 267 |
| 实施例3-6 | 250 |
| 实施例3-32 | 1 |
| 实施例3-60 | 7.3 |
| 实施例5-1 | 350 |
| 实施例6-1 | 450 |
| 实施例7-1 | 93 |
| 实施例9-1 | 142 |
| 实施例13-1 | 14 |
| 实施例49-1 | 0.04 |
| 实施例49-2 | 0.03 |
| 实施例49-3 | 0.3 |
本发明的化合物可以与至少一种其它治疗活性剂同时、在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者在同一药物组合物中一起施用。
在一项实施方案中，本发明提供了包含式I’、I至VIC、II至IIC、III至IIIC、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物和至少一种其它治疗活性剂的作为组合制剂用于同时、分别或依次在治疗中使用的产品。在一项实施方案中，治疗是与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关的疾病或病症的治疗。
作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中包含式I’、I至VIC、II至IIC、III至IIIC、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物或其可药用盐和其它治疗活性剂的组合物，或者单独形式、例如药盒形式的式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐和其它治疗活性剂。
在一项实施方案中，本发明提供了包含式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐和其它治疗活性剂的药物组合物。药物组合物可以任选包含如上文所述的可药用赋形剂。
在一项实施方案中，本发明提供了包含两个或更多个单独药物组合物的药盒，所述药物组合物中至少一个含有式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐。在一项实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如通常包装片剂、胶囊等所用的泡罩包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂量形式，例如口服和胃肠道外形式，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种单独组合物逐渐增加另一种单独组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗活性剂可以通过相同或不同的制造商来制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗活性剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明的化合物和其它治疗活性剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和其它治疗活性剂期间被带入组合治疗中。
因此，本发明提供了式I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐在制备用于治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关的疾病或病症的药剂中的用途，其中所述药剂被制备成与其它治疗活性剂一起施用。本发明还提供了其它治疗活性剂在制备用于治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关的疾病或病症的药剂中的用途，其中所述药剂被制备成与式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了在治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关的疾病或病症的方法中使用的式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中所述的式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐被制备成与其它治疗活性剂一起施用。本发明还提供了在治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11相关的疾病或病症的方法中使用的其它治疗活性剂，其中所述的其它治疗活性剂被制备成与式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐一起施用。本发明还提供了在治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11相关的疾病或病症的方法中使用的式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐，其中所述的式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐与其它治疗活性剂一起施用。本发明还提供了在治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11相关的疾病或病症的方法中使用的其它治疗活性剂，其中所述的其它治疗活性剂与式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐在制备用于治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关的疾病或病症的药剂中的用途，其中患者以前(例如24小时内)已经用其它治疗活性剂进行了治疗。本发明还提供了其它治疗活性剂在制备用于治疗与中性内肽酶EC 3.4.24.11活性相关的疾病或病症的药剂中的用途，其中患者以前(例如24小时内)已经用式I’和I至VIC中任一者的化合物或其可药用盐进行了治疗。
在一项实施方案中，其它治疗活性剂选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II受体拮抗剂)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂(CCB)、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂(ASI)、CETP抑制剂或5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
术语与第二种活性剂或治疗“组合”包括：共同施用本发明的化合物(例如式I’和I至VIC中任一者的化合物或如本文别处所述的化合物)与第二种活性剂或治疗，首先施用本发明的化合物、然后施用第二种活性剂或治疗，以及首先施用第二种活性剂或治疗、然后施用本发明的化合物。
术语“第二种活性剂”包括在本领域已知治疗、防止本文所述的疾病或障碍或者减轻其症状的任意活性剂，所述疾病或障碍例如是对抑制中性内肽酶有响应的障碍或疾病，例如高血压、肺高压、单纯收缩期高血压、抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维变性、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)、肾纤维变性、多囊性肾病(PKD)、肺动脉高压、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、循环水肿、梅尼埃病、醛固酮过多症(原发性和继发性)和高钙尿、腹水、青光眼、月经紊乱、早产、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖系统障碍(尤其是男性和女性不孕不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、阻塞性睡眠呼吸暂停、哮喘、炎症、白血病、疼痛、癫癎、情感障碍如抑郁和精神病如痴呆和老年精神错乱、肥胖和胃肠道障碍(尤其是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(尤其是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、败血症性休克、调节胃酸分泌、治疗高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、男性和女性性功能障碍。
第二种活性剂的实例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂(CCB)、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂(ASI)和CETP抑制剂。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(还称为β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶-A还原酶抑制剂)包括可以用于降低血中脂质水平、包括胆固醇的活性剂。实例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、雷司他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其可药用盐。
术语“ACE抑制剂”(还称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括中断血管紧张素I被酶降解为血管紧张素II的分子。这类化合物可以用于调节血压和用于治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维托普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其可药用盐。
术语“内皮素拮抗剂”包括波生坦(参见EP 526708A)、替唑生坦(参见WO 96/19459)或其可药用盐。
术语“肾素抑制剂”包括地替吉仑(化学名：[1S-[1R*，2R*，4R*(1R*，2R*)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酸酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R*，S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；阿利吉仑(化学名：(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨甲酰基-2，2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙烷-2-基)壬酰胺)和占吉仑(化学名：[1S-[1R*[R*(R*)]，2S*，3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，或其盐酸盐，或者如Speedel开发的SPP630、SPP635和SPP800，或者式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
或其可药用盐。
术语“阿利吉仑”若无特别定义的话被理解为是游离碱及其盐、尤其是其可药用盐、最优选其半富马酸盐。
血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐被理解为与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合、但是不导致受体活化的活性成分。抑制AT1-受体的结果是，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂类别包括具有不同结构特征的化合物，尤其优选是非肽的那些。例如可以提及的有选自如下的化合物：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、命名为E-1477的下式化合物
命名为SC-52458的下式化合物
和命名为ZD-8731的下式化合物
或者其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已经上市的那些，最优选是缬沙坦或其可药用盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶类(DHPs)和非DHPs(例如地尔硫
型和维拉帕米型CCBs)。实例包括氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，优选是选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫
、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米或其可药用盐的非DHP代表药。CCBs可以用作抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药。
术语“利尿剂”包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon))。
术语“ApoA-I模拟物”包括D4F肽(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
术语“抗糖尿病剂”包括促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的胰岛素分泌增强剂。实例包括双胍衍生物(例如二甲双胍)、磺脲类(SU)(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲(glycopyramide))、优降糖(格列本脲)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁酰、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌特、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide))或其可药用盐。另外的实例包括下式的苯丙氨酸衍生物(例如那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP 196222和EP 526171)：
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP 589874、EP 147850A2且特别是第61页实施例11，和EP 207331A1)；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(例如米格列奈(参见EP 507534))；和格列美脲(参见EP 31058)。另外的实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责灭活GLP-1。更具体而言，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是主要的胰腺胰岛素分泌刺激物，它对葡萄糖处置具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽的。DPP-IV抑制剂各自概括地和具体地例如在WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO95/15309中公开，特别是在各自的化合物权利要求和实施例的终产物中公开，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此引入本申请作为这些公开内容的参考。优选的是分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
GLP-1是促胰岛素的蛋白质，它例如由W.E.Schmidt等人在Diabetologia，28，1985，704-707中和在US 5,705,483中进行了描述。
术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457中和由C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中被公开。另外的实例包括其中Arg36的羧基末端酰胺官能团在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位上被Gly代替的GLP-1(7-37)及其变体和类似物、包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)和特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中描述的GLP激动剂类似物艾塞那肽-4(exendin-4)。
定义“抗糖尿病剂”还包括胰岛素敏感性增强剂，其可恢复受损的胰岛素受体功能以降低抗胰岛素性并因此增强胰岛素敏感性。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮(glitazone)、(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-
唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-
唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-
唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗西格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并
唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
另外的抗糖尿病剂包括胰岛素信号传导途径调节剂如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响失调的肝葡萄糖生成的化合物如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-Bp酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解偶联蛋白(UCPs)激动剂；非格列酮型PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠降血糖素激素如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；α2-肾上腺素能拮抗剂；及其可药用盐。
术语“减肥剂”包括脂酶抑制剂(例如奥利司他)和食欲抑制剂(例如西布曲明和芬特明)。
醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐被理解为是具有抑制醛固酮产生的性质的活性成分。醛固酮合酶(CYP11B2)是催化肾上腺皮质中醛固酮产生的最后步骤、即11-脱氧皮质酮向醛固酮转化的线粒体细胞色素P450酶。用所谓的醛固酮合酶抑制剂抑制醛固酮产生已知是一种成功治疗低钾血、高血压、充血性心力衰竭、心房纤维性颤动或肾衰竭的变通方式。这种醛固酮合酶抑制活性可以由本领域技术人员按照标准分析法(例如US2007/0049616)来容易地测定。
醛固酮合酶抑制剂的类别包括甾体和非甾体醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。
优选可自商业途径获得的醛固酮合酶抑制剂或已经被卫生当局批准的那些醛固酮合酶抑制剂。
醛固酮合酶抑制剂的类别包括具有不同结构特征的化合物。例如可以提及的有选自非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映异构体)以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦的化合物或者如果适当的话其各自的可药用盐。
最优选的非甾体醛固酮合酶抑制剂是下式的盐酸法倔唑的(+)-对映异构体(US专利4617307和4889861)
或者如果适当的话其可药用盐。
优选的甾体醛固酮拮抗剂是下式的依普利酮(参考EP 122232A)
或螺内酯；或者如果适当的话其各自的可药用盐。
可用于所述组合的醛固酮合酶抑制剂有例如US2007/0049616中、特别是化合物权利要求和实施例的终产物中概括和具体公开的化合物和类似物，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此引入本申请作为该公开的参考。适用于本发明的优选的醛固酮合酶抑制剂非限制性地包括4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苄腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苄基)甲基酰胺；4’-氟-6-(6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]氮杂-5-基)联苯基-3-甲腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-甲酸丁基酯；4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苄基酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-甲酸2-异丙氧基乙基酯；4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苄腈；4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈；4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；3-氟-4-(7-亚甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)苄腈；顺式-3-氟-4-[7-(4-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4’-氟-6-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]氮杂-5-基)联苯基-3-甲腈；4’-氟-6-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]氮杂
-5-基)联苯基-3-甲腈或者各自的(R)或(S)对映异构体；或者如果适当的话其可药用盐。
术语醛固酮合酶抑制剂还包括WO2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、WO2004/046145、WO2004/014914、WO2001/076574中公开的化合物和类似物。
而且，醛固酮合酶抑制剂还包括如下文献中公开的化合物和类似物：美国专利申请US2007/0225232、US2007/0208035、US2008/0318978、US2008/0076794、US2009/0012068、US20090048241和PCT申请WO2006/005726、WO2006/128853、WO2006128851、WO2006/128852、WO2007065942、WO2007/116099、WO2007/116908、WO2008/119744和欧洲专利申请EP 1886695。适用于本发明的优选的醛固酮合酶抑制剂非限制性地包括8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]
嗪；4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]嗪-8-基)-2-氟苄腈；4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]
嗪-8-基)-2，6-二氟苄腈；4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]
嗪-8-基)-2-甲氧基苄腈；3-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]
嗪-8-基)苄腈；4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]
嗪-8-基)酞腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]
嗪-8-基)苄腈；4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]
嗪-8-基)苄腈；4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]
嗪-8-基)萘-1-甲腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]嗪，由Speedel开发，或者各自的(R)或(S)对映异构体；或者如果适当的话其可药用盐。
术语“内皮素受体阻断剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”指抑制胆甾醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆甾醇酯和甘油三酯从HDL转运至LDL和VLDL的化合物。这类CETP抑制活性容易由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利6,140,343)来测定。实例包括美国专利6,140,343和美国专利6,197,786中公开的化合物(例如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托彻普(torcetrapib))；美国专利6,723,752中公开的化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-][3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；美国专利申请序列号10/807,838中公开的化合物；美国专利号5,512,548中公开的多肽衍生物；分别在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中公开的玫瑰酮内酯衍生物和含磷的胆甾醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些。
特别感兴趣的第二种活性剂包括内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻断剂、利尿剂、抗糖尿病剂如DPPIV抑制剂、和醛固酮合酶抑制剂。
本发明的举例
缩略语：
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、优选在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来产生(Houben-Weyl，第4版，1952，Methods ofOrganic Synthesis，Thieme，第21卷)。而且，本发明的化合物还可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来产生。
已经发现实施例1-1至59-1的化合物对NEP而言具有在约0.01nM至约10,000nM范围的IC50值。
测定保留时间的条件如下：
HPLC条件A：
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/min
流动相：H2O(5mm NH4+HCOO-)
梯度：2分钟内由5％至95％MeCN的线性梯度
检测：DAD-UV，于200-400nm
HPLC条件B：
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/min
流动相：0.1％甲酸
梯度：2分钟内由5％至95％MeCN/MeOH的线性梯度
检测：UV，于215nm
HPLC条件C：
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/min
流动相：A)H2O(5mm NH4+HCOO-)，B)50％MeOH/50％MeCN
梯度：2分钟内由5％B至95％B的线性梯度
检测：DAD-UV，于200-400nm
HPLC条件D：
柱子：Inertsil C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/min
流动相：A)H2O(5mm NH4+HCOO-)，B)50％MeOH/50％MeCN
梯度：2分钟内由40％B至95％B的线性梯度
检测：UV，于214nm
HPLC条件E
柱子：Inertsil C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于40℃
流速：2mL/min
流动相：A)H2O(5mm NH4+HCOO-)，B)50％MeOH/50％MeCN
梯度：2分钟内由60％B至95％B的线性梯度
检测：UV，于214nm
采用二维NMR测定了相对立体化学。在反应条件下将不能预见的是，载有二苯基甲基的立体中心外消旋化。因此，根据载有二苯基甲基的立体中心的相对立体化学和绝对立体化学测定了绝对立体化学。
实施例1-1：合成N-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基)-间氨甲酰苯甲酸
向(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(70mg，0.201mmol)和3-氯羰基苯甲酸甲酯(0.302mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中加入吡啶(0.5mL)，将混合物于室温搅拌24小时。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯。将溶液用1M HCl水溶液和盐水洗涤，将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残余物经柱色谱法采用二氯甲烷纯化，得到N-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基)-间氨甲酰苯甲酸。
接下来，向N-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基)-间氨甲酰苯甲酸(0.287mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(1.2mL，1.12mmol)，将混合物于50-60℃搅拌5小时。减压除去乙醇，加入水。将溶液用1M HCl酸化，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC采用梯度MeCN/水(0.1％TFA)进行纯化。将正确的级分冷冻干燥，得到N-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基)-间氨甲酰苯甲酸。HPLC保留时间1.05分钟(条件A)；MS 432.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.89(m，1H)，2.47(m，1H)，2.86(m，2H)，4.27(m，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.34(t，1H)，7.43(t，2H)，7.55-7.66(m，5H)，8.01-8.07(m，2H)，8.39(s，1H)，8.47(d，J＝8.46Hz，1H)。
采用与实施例1-1相似的方法、用适当的试剂和条件制得以下化合物：
实施例1-2：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.15(d，J＝7.07Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.95(m，1H)，2.50(m，1H)，2.71(dd，J＝7.83Hz，7.71Hz，1H)，2.83(dd，J＝5.56Hz，5.70Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.70(s，3H)，4.18(m，1H)，6.75(m，3H)，7.14(t，J＝8.34Hz，3H)，7.31(t，J＝7.33Hz，1H)，7.42(m，4H)，7.56(d，J＝7.33Hz，2H)，7.85(d，J＝8.97Hz，1H).
实施例1-3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 0.96(d，J＝7.20Hz，3H)，1.49(m，1H)，1.68(m，1H)，2.33(m，1H)，2.77(m，1H)，3.06(dd，1H)，4.11(m，1H)，7.30-7.35(m，3H)，7.44(t，1H)，7.59(td，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H)，7.85(q，4H)，10.46(m，1H).
实施例2-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-甲基-戊酸
将(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(100mg，0.287mmol)和3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮(0.431mmol)在1∶1二氯甲烷/吡啶(1.4mL)中的溶液于室温搅拌24小时。减压除去溶剂，将所得残余物直接用于随后的水解反应。
接下来，向所得残余物(0.287mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1MNaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液洗涤，将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC采用梯度MeCN/水(0.1％TFA)进行纯化。将正确的级分冷冻干燥，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-甲基-戊酸。HPLC保留时间1.03分钟(条件A)；MS 412.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.07(m，9H)，1.32(m，1H)，1.72(m，1H)，2.25(q，2H)，2.45(m，1H)，2.64-2.74(m，2H)，3.91(s，1H)，7.25(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.56(d，J＝8.08Hz，2H)，7.64(d，J＝7.58Hz，2H)，7.88(s，宽，1H).
采用与实施例2-1相似的方法、用适当的试剂和条件制得以下化合物：
实施例2-2：1H NMR(400MHz，MeCN-d3)·ppm 1.11(d，J＝6.95Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.88(m，1H)，2.51(m，1H)，2.78-2.90(m，2H)，4.20(m，1H)，7.09(d，J＝8.97Hz，1H)，7.29(d，J＝8.08Hz，2H)，7.35(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝8.08Hz，2H)，7.6(d，J＝7.58Hz，2H).
实施例2-3：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.16(d，J＝7.20Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.97(m，1H)，2.52(m，1H)，2.87(m，2H)，4.25(m，1H)，7.32(m，3H)，7.43(t，2H)，7.54(d，J＝8.21Hz，2H)，7.59(d，J＝7.83Hz，1H)，7.60(d，J＝8.34Hz，1H)，8.99(d，J＝8.58Hz，1H).
实施例2-4：1H NMR(400MHz，MeCN-d3)·ppm 1.07(d，J＝6.82Hz，3H)，1.47(m，1H)，1.61(m，2H)，1.73-1.95(m，4H)，2.45(m，1H)，2.73-2.96(m，5H)，4.0.6(m，1H)，6.64(d，J＝8.72Hz，1H)，7.29(d，J＝8.08Hz，2H)，7.35(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.64(d，J＝7.33Hz，2H).
实施例2-5：1H NMR(400MHz，MeCN-d3)·ppm 1.09(d，J＝6.69Hz，3H)，1.37(m，1H)，1.46(m，2H)，1.61(m，2H)，1.73-1.86(m，4H)，2.51(m，1H)，2.72(m，1H)，2.84-2.96(m，3H)，4.0.6(m，1H)，6.77(d，J＝8.72Hz，1H)，7.30(d，J＝8.08Hz，2H)，7.35(t，1H)，7.45(t，2H)，7.56(d，J＝7.96Hz，2H)，7.62(d，J＝7.71Hz，2H).
实施例2-6：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.05(d，J＝6.95Hz，3H)，1.10(m，1H)，1.27(m，1H)，1.38(m，1H)，1.77(m，1H)，1.85-1.96(m，2H)，2.43(m，1H)，2.67-2.77(m，2H)，3.94(m，1H)，7.27(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.58(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20Hz，2H)，8.18(d，J＝8.34Hz，1H).
实施例2-7：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.01(d，J＝7.20Hz，3H)，1.30(m，1H)，1.70(m，1H)，2.38-2.44(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.31-2.42(m，2H)，2.59(m，1H)，2.84(m，1H)，3.18-3.30(m，2H)，3.92(m，1H)，7.28(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.58(d，J＝8.21Hz，2H)，7.66(d，J＝7.20Hz，3H).
实施例2-8：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝6.95Hz，3H)，1.36(m，1H)，1.76(m，2H)，1.94(m，2H)，2.25(m，1H)，2.45(m，1H)，2.71(m，2H)，3.18(m，2H)，3.95(m，1H)，7.25(d，J＝8.34Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.56(d，J＝8.21Hz，2H)，7.64(d，J＝7.07Hz，3H).
实施例2-9：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.02(d，J＝7.20Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.70(m，1H)，2.40(m，1H)，2.59(m，1H)，2.76(m，1H)，3.69(d，J＝5.05Hz，1H)，3.75(d，J＝5.05Hz，1H)，3.98(m，1H)，7.27(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.59(d，J＝8.21Hz，2H)，7.66(d，J＝7.20Hz，2H)，7.95(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例2-10：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.04(d，J＝7.07Hz，3H)，1.37(m，1H)，1.76(m，1H)，2.43(m，1H)，2.66-2.81(m，2H)，3.59(d，J＝5.18Hz，1H)，3.72(d，J＝4.93Hz，1H)，4.02(m，1H)，7.26(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.58(d，J＝8.21Hz，2H)，7.66(d，J＝7.20Hz，2H)，7.83(d，J＝8.84Hz，1H).
实施例2-11：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)，1.15(m，1H)，1.30-2.08(m，11H)，2.40(m，1H)，2.66(m，2H)，2.76(m，1H)，3.99(m，1H)，7.26(t，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.53-7.66(m，4H).
实施例2-12：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 0.88(t，J＝7.07Hz，3H)，1.15(d，J＝7.07Hz，3H)，1.43(m，7H)，1.90(m，1H)，2.24(dd，J＝6.69Hz，6.57Hz，1H)，2.39(dd，J＝7.58Hz，7.58Hz，1H)，2.57(m，2H)，2.81(m，2H)，4.15(m，1H)，7.30(d，J＝8.21Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.51(m，2H)，7.57(m，2H).
实施例2-13：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 0.85(t，J＝7.07Hz，3H)，1.16(d，J＝7.07Hz，3H)，1.43(m，7H)，1.92(m，1H)，2.21(dd，J＝7.71Hz，7.71Hz，1H)，2.47(m，2H)，2.59(m，1H)，2.81(m，2H)，4.13(m，1H)，7.30(m，3H)，7.41(m，2H)，7.52(m，2H)，7.59(m，2H).
实施例2-14：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 0.73(t，J＝7.33Hz，3H)，0.97(m，2H)，1.13(m，2H)，1.16(d，J＝7.07Hz，3H)，1.29(m，1H)，1.39(m，1H)，1.50(m，1H)，1.94(m，1H)，2.24(m，1H)，2.51(m，2H)，2.61(m，1H)，2.74(dd，J＝9.09Hz，8.97Hz，1H)，2.88(dd，J＝5.18Hz，4.67Hz，1H)，4.25(m，1H)，7.30(m，3H)，7.41(m，2H)，7.52(d，J＝8.34Hz，2H)，7.57(dd，J＝0.63Hz，1.26hz，2H).
实施例2-15：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.02(m，9H)，1.31(m，1H)，1.72(m，1H)，2.20(m，2H)，2.45(m，1H)，2.68(m，2H)，3.91(m，1H)，7.23(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(d，J＝7.20Hz，1H)，7.44(d，J＝7.83Hz，2H)，7.55(d，J＝8.08Hz，2H)，7.63(dd，J＝0.76Hz，1.14Hz，2H)，7.88(s，1H).
实施例2-16：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.05(d，J＝7.06Hz，3H)，1.10(m，1H)，1.27(m，1H)，1.39(m，1H)，1.78(m，1H)，1.86-1.95(m，2H)，2.44(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，3.95(m，1H)，7.28(d，J＝8.25Hz，2H)，7.35(t，1H)，7.46(t，2H)，7.59(d，J＝8.25Hz，2H)，7.66(d，J＝7.15Hz，2H)，8.19(d，J＝8.25Hz，1H).
实施例3-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸
向噻吩-2-基-乙酸(0.144mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(0.216mmol)。于室温将混合物搅拌10分钟后，加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(0.144mmol)和三乙胺(0.359mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，将混合物用1M HCl水溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸乙酯，将其直接用于随后的水解反应。
接下来，向(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸乙酯(0.287mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液洗涤，将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC采用MeCN/水(0.1％TFA)梯度进行纯化。将正确的级分冷冻干燥，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸。HPLC保留时间1.23分钟(条件A)；MS 408.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 1.16(d，J＝7.07Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.96(m，1H)，2.52(m，1H)，2.72(dd，J＝7.71Hz，7.58Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.81Hz，5.66Hz，1H)，3.64(d，J＝1.26Hz，2H)，4.20(m，1H)，6.82(m，1H)，6.89(m，1H)，7.21(m，3H)，7.32(m，1H)，7.42(m，2H)，7.46(m，2H)，7.57(m，2H)，7.95(d，J＝8.59Hz，1H).
采用与实施例3-1相似的方法、用适当的试剂和条件制得以下化合物：
实施例3-2：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)·ppm 1.28(d，J＝6.95Hz，3H)，1.54-1.70(m，2H)，2.09(m，1H)，2.67(m，1H)，2.81(m，1H)，3.06(m，2H)，3.26(m，2H)，4.47(M，1H)，7.25(t，1H)，7.34(t，1H)，7.36(s，1H)，7.49(d，J＝8.08Hz，2H)，7.60(t，2H)，7.69(t，2H)，7.7(d，J＝8.08Hz，2H)，7.80(d，J＝7.83Hz，1H)，7.88(d，J＝7.33Hz，2H).
实施例3-3：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)·ppm 1.36(d，J＝6.95Hz，3H)，1.79(m，1H)，2.07-2.19(m，5H)，2.26-2.33(m，2H)，2.80(m，1H)，2.98-3.06(m，2H)，3.11(t，1H)，4.48(M，1H)，7.53-7.57(m，3H)，7.67(t，2H)，7.80(d，J＝8.21Hz，2H)，7.87(d，J＝7.33Hz，2H).
实施例3-4：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.19(d，J＝7.07Hz，3H)，1.58(m，1H)，2.01(m，1H)，2.55(m，1H)，2.71(dd，J＝8.84Hz，8.72Hz，1H)，2.91(dd，J＝5.43Hz，5.32Hz，1H)，3.72(d，J＝5.81Hz，2H)，4.28(m，1H)，7.24(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(m，1H)，7.44(t，J＝7.83Hz，2H)，7.48(d，J＝8.08Hz，2H)，7.58(d，J＝7.96Hz，2H)，7.65(d，J＝6.32Hz，2H)，8.22(d，J＝9.09Hz，1H)，8.53(d，J＝6.32Hz，2H).
实施例3-5：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.01(d，J＝7.07Hz，3H)，1.32(m，1H)，1.84(m，1H)，2.27(m，1H)，2.50(m，2H)，2.66(dd，J＝7.33Hz，7.20Hz，1H)，2.73(dd，J＝5.81Hz，5.61Hz，1H)，2.99(t，J＝7.20Hz，2H)，4.13(m，1H)，7.09(d，J＝8.21Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.41(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(d，J＝1.26Hz，1H)，7.78(d，J＝8.34Hz，1H).
实施例3-6：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.18(d，J＝7.07Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.14(m，2H)，2.54(m，3H)，2.70(m，1H)，2.79(s，3H)，2.87(dd，J＝5.43Hz，1H)，4.28(m，1H)，7.21(m，2H)，7.29(m，4H)，7.41(m，2H)，7.46(d，J＝8.21Hz，2H)，7.57(d，J＝1.01Hz，1H)，7.67(d，J＝8.34Hz，1H)，7.81(d，J＝9.22Hz，1H).
实施例3-9：1H NMR(400MHz，CDCl3)·ppm 1.09(d，J＝6.95Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.81(m，1H)，2.19-2.33(m，2H)，2.47(m，1H)，2.69-2.80(m，2H)，2.99(t，2H)，3.82(m，2H)，4.08(m，1H)，6.61(d，J＝8.97Hz，1H)，7.26(d，J＝8.21Hz，2H)，7.35(t，1H)，7.45(t，2H)，7.55(d，J＝8.21Hz，2H)，7.62d，J＝7.45Hz，2H)，7.79(d，J＝7.58Hz，1H).
实施例3-10：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)，1.38(m，1H)，1.82(m，1H)，2.41(m，1H)，2.63-2.77(m，2H)，3.41(s，2H)，3.97(m，1H)，6.88(d，J＝6.32Hz，2H)，7.05(m，1H)，7.19(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.51(d，J＝8.21Hz，2H)，7.62(d，J＝8.08Hz，2H)，7.99(d，J＝8.46Hz，1H).
实施例3-11：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.15(d，J＝7.07Hz，3H)，1.51(m，1H)，1.95(m，1H)，2.51(m，1H)，2.74(dd，J＝7.83Hz，7.71Hz，1H)，2.85(dd，J＝5.68Hz，5.81Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.56(s，3H)，4.22(m，1H)，6.72(s，1H)，7.23(d，J＝8.08Hz，2H)，7.31(t，J＝7.33Hz，1H)，7.42(t，J＝7.83Hz，2H)，7.52(t，J＝8.08Hz，3H)，7.59(d，J＝7.33Hz，2H).
实施例3-12：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.22(t，3H)，1.39(m，1H)，1.83(m，1H)，2.43(m，1H)，2.65-2.79(m，2H)，2.95(q，2H)，3.92(s，2H)，3.99(m，1H)，7.22(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.52(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.20Hz，2H)，8.26(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例3-13：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.88(m，1H)，2.42(m，1H)，2.84(m，2H)，4.23(m，1H)，7.19(d，J＝3.66Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.33(t，1H)，7.44(t，1H)，7.57(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝8.08，2H)，8.43(d，J＝8.84Hz，1H).
实施例3-14：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.88(m，1H)，2.42(m，1H)，2.84(m，2H)，4.18(m，1H)，7.28(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，1H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝8.08Hz，2H)，7.71(d，J＝3.92Hz，1H)，7.76(d，J＝3.92Hz，1H).
实施例3-15：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)，1.35(m，1H)，1.66(m，2H)，1.79(m，1H)，2.00(m，2H)，2.39(m，3H)，2.69(m，2H)，3.69(s，3H)，4.01(m，1H)，6.78(d，J＝8.59Hz，2H)，7.02(d，J＝8.46Hz，2H)，7.25(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，1H)，7.55(d，J＝8.08Hz，2H)，7.60(d，J＝7.83Hz，2H)，7.67(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例3-16：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.86(m，1H)，2.44(m，1H)，2.80(d，J＝6.57Hz，2H)，4.18(m，1H)，5.15(q，2H)，6.47(d，J＝9.47Hz，1H)，7.23-7.38(m，8H)，7.44(t，2H)，7.53(d，J＝8.21Hz，2H)，7.61(d，J＝7.20Hz，2H)，7.87(m，1H)，8.01(d，J＝8.46Hz，1H).
实施例3-17：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.87(m，1H)，2.45(m，1H)，2.84(m，2H)，3.86(s，3H)，4.24(m，1H)，7.18(d，J＝8.97Hz，1H)，7.28(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.96Hz，2H)，7.96(m，1H)，8.14(m，1H)，8.26(d，J＝8.46Hz，1H)，12.04(s，宽，1H)，12.84(s，宽，1H).
实施例3-18：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.10(d，J＝7.07Hz，3H)，1.51(m，1H)，1.88(m，1H)，2.54(m，1H)，2.84(d，J＝6.57Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.24(m，1H)，7.20(d，J＝8.72Hz，1H)，7.32(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.60(d，J＝8.21Hz，2H)，7.66(d，J＝7.20Hz，2H)，7.98-8.07(m，3H).
实施例3-19：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.10(d，J＝7.07Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.97(m，1H)，2.45(m，1H)，2.92(m，2H)，4.34(m，1H)，7.31(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.20Hz，2H)，8.18-8.26(m，3H)，9.02(d，J＝9.22Hz，1H).
实施例3-20：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.89(m，1H)，2.45(m，1H)，2.87(d，J＝6.82Hz，2H)，4.26(m，1H)，7.29(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝7.83Hz，2H)，8.02(m，1H)，8.06(m，1H)，8.32(m，1H)，8.57(d，J＝8.46Hz，1H).
实施例3-21：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.04(t，3H)，1.34(m，1H)，1.77(m，1H)，1.88-2.01(m，4H)，2.37(m，1H)，2.64-2.77(m，2H)，3.13(m，2H)，3.94(m，1H)，7.23(d，J＝7.71Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.55(m，2H)，7.64(m，3H).
实施例3-22：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)，1.11(m，1H)，1.16(m，1H)，1.36(m，1H)，1.65(m，1H)，1.80(m，1H)，2.04(m，1H)，2.40(m，1H)，2.72(m，2H)，3.95(m，1H)，7.24(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20Hz，2H)，8.15(d，J＝8.34Hz，1H).
实施例3-23：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝7.20Hz，3H)，1.09(m，2H)，1.37(m，1H)，1.73-1.83(m，2H)，2.03(m，1H)，2.41(m，1H)，2.71(d，J＝6.57Hz，2H)，3.96(m，1H)，7.24(d，J＝8.21Hz，2H)，7.35(t，1H)，7.45(t，2H)，7.58(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20Hz，2H)，8.16(d，J＝8.34Hz，1H).
实施例3-24：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.91(m，1H)，2.45(m，1H)，2.88(d，J＝6.57Hz，2H)，4.29(m，1H)，7.31(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.58(d，J＝8.08Hz，2H)，7.64(d，J＝7.58Hz，2H)，8.63(s，1H)，8.67(d，J＝8.46Hz，1H)，9.14(dd，J＝14.02Hz，2H).
实施例3-25：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.20(d，J＝7.07Hz，3H)，1.75(m，1H)，2.05(m，1H)，2.61(m，1H)，2.93(m，2H)，4.46(m，1H)，7.31(m，3H)，7.40(t，J＝7.83Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.21Hz，8.34Hz，2H)，8.60(d，J＝8.46Hz，1H)，9.02(m，2H)，9.24(m，1H).
实施例3-26：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.90(m，1H)，2.45(m，1H)，2.86(d，J＝6.69Hz，2H)，4.27(m，1H)，7.29(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.20Hz，2H)，(7.90m，1H)，8.38(s，1H)，8.74(d，J＝8.59Hz，1H)，8.83(d，J＝4.42Hz，1H).
实施例3-27：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.71(m，1H)，1.91(m，1H)，2.43(m，1H)，2.83-2.99(m，2H)，4.33(m，1H)，7.29(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.55(d，J＝8.21Hz，2H)，7.62(d，J＝7.20Hz，2H)，8.00(m，1H)，8.35(s，1H)，8.78(d，J＝9.35Hz，1H)，8.86(d，J＝4.93Hz，1H).
实施例3-28：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.89(m，1H)，2.45(m，1H)，2.86(m，2H)，4.25(m，1H)，7.29(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(m，4H)，7.64(d，J＝7.20Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.43(d，J＝8.46Hz，1H).
实施例3-29：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.59(m，1H)，1.89(m，1H)，2.45(m，1H)，2.85(m，2H)，4.26(m，1H)，4.55(s，2H)，7.29(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.45(m，3H)，7.56-7.64(m，7H)，8.03(s，1H)，8.46(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例3-30：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.59(m，1H)，1.88(m，1H)，2.45(m，1H)，2.85(m，2H)，4.25(m，1H)，4.82(s，2H)，7.29(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(m，3H)，7.51(m，1H)，7.57(d，J＝8.08Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.63(d，J＝7.20Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.45(d，J＝8.46Hz，1H).
实施例3-31：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.41(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，4.19(m，1H)，6.82(s，1H)，7.27(d，J＝7.96Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.08Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H)，8.12(s，1H)，8.75(d，J＝8.72，1H).
实施例3-32：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.20Hz，3H)，1.72(m，1H)，1.91(m，1H)，2.42(m，1H)，2.85(dd，J＝7.45Hz，6.19Hz，1H)，2.96(dd，J＝7.96Hz，8.08Hz，1H)，4.32(m，1H)，7.30(m，3H)，7.43(m，2H)，7.54(m，2H)，7.62(m，2H)，8.33(s，1H)，9.03(d，J＝9.22Hz，1H)，9.51(s，1H)，12.04(s，1H)，14.16(s，1H).
实施例3-33：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)，1.71(m，1H)，1.90(m，1H)，2.42(m，1H)，2.83(dd，J＝6.06Hz，6.06Hz，1H)，2.94(dd，J＝7.83Hz，7.96Hz，1H)，4.30(m，1H)，7.29(m，3H)，7.43(t，J＝7.83Hz，2H)，7.54(d，J＝8.08Hz，2H)，7.61(d，J＝7.58Hz，2H)，7.94(d，J＝1.26Hz，1.26Hz，1H)，8.91(d，J＝9.35Hz，1H)，9.03(d，J＝5.05Hz，1H)，9.34(d，J＝1.14Hz，1H)，12.03(s，1H).
实施例3-34：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.89(m，1H)，2.42(m，1H)，2.81-2.98(m，2H)，4.31(m，1H)，7.28(d，J＝8.21Hz，2H)，7.32(t，1H)，7.43(t，2H)，7.55(d，J＝8.34Hz，2H)，7.62(d，J＝7.83Hz，2H)，8.07(d，J＝7.45Hz，1H)，8.42(m，1H)，8.83(d，J＝9.22Hz，1H)，9.10(m，1H).
实施例3-36：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.10(d，J＝7.07Hz，3H)，1.43(m，1H)，1.91(m，1H)，2.47(m，1H)，2.76-2.90(m，2H)，4.19(m，1H)，7.30(d，J＝8.08Hz，2H)，7.35(t，1H)，7.46(t，2H)，7.60(d，J＝8.21Hz，2H)，7.66(d，J＝7.20Hz，2H)，8.87(d，J＝8.49Hz，1H).
实施例3-37：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.85(m，1H)，2.45(m，1H)，2.76-2.89(m，2H)，4.21(m，1H)，6.77(d，J＝8.72Hz，2H)，7.28(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.65(d，J＝7.83Hz，2H)，7.68(d，J＝8.84Hz，2H)，7.99(d，J＝8.46Hz，1H)，9.92(s，宽，1H).
实施例3-38：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.87(m，1H)，2.45(m，1H)，2.79-2.88(m，2H)，4.23(m，1H)，7.05(d，J＝8.59Hz，1H)，7.28(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.20Hz，2H)，7.92(dd，1H)，7.99(s，1H)，8.24(d，J＝8.46Hz，1H).
实施例3-39：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.10(d，J＝7.07Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.91(m，1H)，2.48(m，1H)，2.87(d，J＝6.82Hz，2H)，4.28(m，1H)，7.30(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.20Hz，2H)，7.71(t，1H)，7.89(d，J＝8.08Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.11(s，1H)，8.52(d，J＝8.46Hz，1H).
实施例3-40：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.14(d，J＝7.07Hz，3H)，1.54(m，7H)，1.93(m，3H)，2.57(m，3H)，2.82(d，J＝7.83Hz，2H)，4.23(m，1H)，7.30(m，3H)，7.41(t，J＝7.83Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.56(m，2H).
实施例3-41：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.16(d，J＝7.07Hz，3H)，1.53(m，7H)，1.96(m，3H)，2.55(m，3H)，2.74(dd，J＝7.83Hz，7.71Hz，1H)，2.84(dd，J＝6.95Hz，6.06Hz，1H)，4.17(m，1H)，7.30(m，3H)，7.42(t，J＝7.83Hz，2H)，7.51(d，J＝8.21Hz，2H)，7.56(m，2H).
实施例3-42：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.15(d，J＝7.07Hz，3H)，1.19(t，J＝7.07，1H)，1.47(m，1H)，1.92(m，1H)，2.16(dd，J＝8.21Hz，8.21Hz，1H)，2.52(dd，J＝6.19Hz，6.32Hz，1H)，2.69(dd，J＝6.95Hz，7.83Hz，1H)，2.81(m，2H)，4.16(m，1H)，7.30(m，3H)，7.41(m，2H)，7.52(m，2H)，7.58(m，2H).
实施例3-43：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.09(d，J＝6.95Hz，3H)，1.14(d，J＝7.07Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.93(m，1H)，2.15(dd，J＝7.96Hz，7.96Hz，1H)，2.38(dd，J＝6.44Hz，6.32Hz，1H)，2.49(m，1H)，2.69(m，1H)，2.82(m，2H)，4.12(m，1H)，7.30(m，3H)，7.41(m，2H)，7.51(m，2H)，7.58(m，2H).
实施例3-44：1H NMR(400MHz，氯仿-d)·ppm 1.19(d，J＝6.82Hz，3H)1.62(ddd，J＝14.27，11.12，3.16Hz，1H)2.05(ddd，J＝14.27，11.12，3.16Hz，1H)2.51-2.63(m，1H)2.96(dd，J＝14.20，5.90Hz，2H)4.49-4.61(m，1H)6.63(dd，J＝8.10，4.50Hz，1H)6.88(dd，J＝8.20，1.80Hz，1H)7.28(d，J＝8.08Hz，2H)7.43(t，J＝7.58Hz，2H)7.56(t，J＝8.10Hz，4H)7.75(dt，J＝8.53，2.15Hz，1H).
实施例3-45：1H NMR(400MHz，氯仿-d)·ppm 1.17(d，J＝6.82Hz，3H)1.61-1.79(m，1H)1.88-2.04(m，1H)2.46-2.64(m，1H)2.80-2.96(m，2H)4.27-4.40(m，1H)6.53-6.60(m，1H)6.73(br.s.，1H)7.19-7.38(m，6H)7.43-7.55(m，4H).
实施例3-46：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.91(m，1H)，2.47(m，1H)，2.87(d，J＝6.69Hz，2H)，4.28(m，1H)，7.30(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.57(d，J＝8.08Hz，2H)，7.63(d，J＝7.83Hz，2H)，7.75(t，1H)，8.07(d，J＝8.08Hz，1H)，8.13(d，J＝7.83Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.56(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例3-47：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.0.8(d，J＝7.07Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.43(m，1H)，2.83(m，2H)，4.23(m，1H)，7.28(d，J＝8.34，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.08Hz，2H)，7.63(d，J＝8.34Hz，2H)，8.05-8.45(m，宽，1H).
实施例3-48：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.86(m，1H)，2.42(m，1H)，2.79(m，1H)，2.88(m，1H)，4.23(m，1H)，6.63(s，1H)，7.28(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝8.08Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.01(d，J＝8.84Hz，1H).
实施例3-49：1H NMR(400MHz，MeOD)·ppm 1.19(d，J＝7.3Hz，3H)，1.67-1.77(m，1H)，1.98-2.09(m，1H)，2.51-2.63(m，4H)，2.85-2.99(m，2H)，4.35-4.49(m，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.36-7.43(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.54-7.59(m，2H)，8.94(d，J＝9.1Hz，1H).
实施例3-50：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.49(m，1H)，1.86(m，1H)，2.45(m，1H)，2.80(m，2H)，4.18(m，1H)，7.27(d，J＝8.34Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝8.08Hz，2H)，7.81(d，J＝8.59Hz，1H)，8.00(s，宽，2H).
实施例3-51：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：·ppm 1.17-1.19(d，J＝7.07Hz，3H)，1.59-1.66(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.54-2.60(m，1H)，2.86-2.95(m，2H)，4.32-4.37(m，1H)，6.14-6.16(m，1H)，6.79-6.81(dd，J＝1.26Hz，1.52Hz，1H)，6.88-6.89(m，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.38-7.42(m，2H)，7.50-7.52(m，2H)，7.55-7.58(m，2H).
实施例3-52：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：·ppm 1.17-1.19(d，J＝7.07Hz，3H)，1.61-1.68(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，2.91-2.93(d，J＝6.82Hz，2H)，4.32-4.39(m，1H)，6.68-6.69(d，J＝3.79Hz，1H)，6.77-6.78(d，J＝3.79Hz，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.38-7.42(m，2H)，7.51-7.53(m，2H)，7.57-7.59(m，2H).
实施例3-53：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.49-1.56(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.80(A of AB，J＝14.5Hz，1H)，2.81(Bof AB，J＝14.5Hz，1H)4.14-4.23(m，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31-7.35(m，1H)7.42-7.46(m，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.65(m，2H)8.08(d，J＝8.59Hz，1H)8.65(br s，2H)12.04(br s，1H).
实施例3-54：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，2.41(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，4.26(m，1H)，7.28(d，J＝8.34Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝7.07Hz，2H)，8.09(s，宽，0.35H)，8.33(s，宽，0.5H)，8.61-8.81(m，2H)，12.04(s，宽，1h)，14.42(s，宽，0.45H)，14.88(s，宽，0.35H).
实施例3-55：1H NMR(400MHz，MeOD)·ppm 1.19(d，J＝6.32Hz，3H)1.63-1.76(m，1H)1.95-2.08(m，1H)2.50-2.65(m，1H)2.83-2.97(m，2H)4.31-4.46(m，1H)6.51(d，J＝9.09Hz，1H)7.27-7.33(m，3H)7.40(t，J＝7.71Hz，2H)7.52(d，J＝7.58Hz，2H)7.57(d，J＝7.58Hz，2H)7.88-7.96(m，2H).
实施例3-56：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)·ppm 1.17(d，J＝6.95Hz，3H)1.74(ddd，J＝14.24，10.77，3.66Hz，1H)2.13-2.23(m，1H)2.58-2.69(m，1H)2.97-3.02(m，2H)4.40-4.51(m，1H)7.22(d，J＝9.09Hz，1H)7.33-7.48(m，5H)7.56-7.64(m，4H)7.85(br.s.，1H).
实施例3-57：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)1.64-1.69(m，2H)2.43-2.50(m，1H)2.86-2.93(m，2H)4.20-4.35(m，1H)6.88(d，J＝1.01Hz，1H)7.25-7.34(m，4H)7.38-7.44(m，2H)7.50-7.54(m.2H)7.56-7.61(m，2H)8.04(d，J＝1.01Hz，1H).
实施例3-58：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.89(m，1H)，2.44(m，1H)，2.79-2.93(m，2H)，4.24(m，1H)，7.27(d，J＝8.34Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.55(d，J＝8.08Hz，2H)，7.63(d，J＝7.33Hz，2H)，8.37(d，J＝9.35Hz，1H).
实施例3-59：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.92(m，1H)，2.08(s，1H)，2.45(m，1H)，2.84(d，J＝6.82Hz，2H)，4.24(m，1H)，7.29(d，J＝8.34Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝8.34Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.42(d，J＝8.59Hz，1H)，8.79(s，宽，1H).
实施例3-60：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.06-1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.58-1.65(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)，2.38-2.45(m，1H)，2.77-2.82(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，4.21-4.30(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.30-7.35(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，7.62-7.64(m，2H)，7.67(s，1H)，7.89-7.91(d，J＝9.09Hz，1H)，12.01(s，1H).
实施例3-61：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.06-1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.45-1.52(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.73-2.86(m，2H)，4.12-4.21(m，1H)，6.45-6.46(q，J＝2.53Hz，4.29Hz，1H)，6.71-6.73(q，J＝2.27Hz，4.45Hz，1H)，7.27-7.34(m，4H)，7.41-7.45(m，2H)，7.52-7.57(m，3H)，7.62-7.64(m，2H)，11.09(s，1H)，12.07(s，1H).
实施例3-62：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，3H)1.62(ddd，J＝13.89，9.85，4.55Hz，1H)1.86(ddd，J＝13.77，9.47，4.04Hz，1H)2.41(ddd，J＝9.35，7.07，4.55Hz，1H)2.73-2.96(m，2H)4.16-4.31(m，1H)7.27(d，J＝8.08Hz，2H)7.30-7.37(m，1H)7.44(t，J＝7.71Hz，2H)7.56(d，J＝8.34Hz，2H)7.60-7.69(m，2H)8.15(d，J＝9.09Hz，1H)8.51(d，J＝1.01Hz，1H)8.54(d，J＝1.01Hz，1H).
实施例3-63：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.87(m，1H)，2.43(m，1H)，2.76-2.87(m，2H)，4.21(m，1H)，7.27(d，J＝8.34Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.34Hz，2H)，7.65(d，J＝7.07Hz，2H)，7.72(s，1H)，8.45(d，J＝8.59Hz，1H)，8.54(s，1H).
实施例3-64：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝7.33Hz，3H)1.58(ddd，J＝13.89，9.73，4.17Hz，1H)1.84(ddd，J＝13.71，9.66，3.92Hz，1H)2.29-2.47(m，1H)2.67(dt，J＝3.73，1.80Hz，0H)2.77-2.94(m，2H)4.19(d，J＝6.06Hz，1H)7.02(d，J＝1.77Hz，1H)7.28(d，J＝8.08Hz，2H)7.30-7.37(m，1H)7.40-7.47(m，2H)7.57(d，J＝8.08Hz，2H)7.61-7.67(m，1H)8.71(d，J＝2.02Hz，1H).
实施例3-65：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.87(m，1H)，2.41(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，4.17(m，1H)，6.50(s，1H)，7.27(d，J＝8.34Hz，2H)，7.33(s，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.34Hz，2H)，7.64(d，J＝8.08Hz，2H)，8.66(d，J＝8.84Hz，1H)，11.66(s，宽，1H).
实施例3-66：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)1.59(ddd，J＝14.02，9.98，4.55Hz，1H)1.84(ddd，J＝13.64，9.60，4.04Hz，1H)2.30-2.47(m，1H)2.67-2.82(m，1H)2.89(dd，J＝13.64，7.58Hz，1H)3.89(s，3H)4.23(dd，J＝9.60，7.07Hz，1H)6.55(d，J＝2.27Hz，1H)7.21-7.39(m，3H)7.37-7.48(m，2H)7.56(d，J＝8.34Hz，2H)7.60-7.68(m，2H)7.74(d，J＝2.27Hz，1H)7.92(d，J＝8.84Hz，1H).
实施例3-67：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.87(m，1H)，2.46(m，1H)，2.81(d，J＝6.82Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.20(m，1H)，7.29(d，J＝8.34Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.58(d，J＝8.08Hz，2H)，7.64(d，J＝7.07Hz，2H)，8.38(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例3-68：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.85(m，1H)，2.41(m，1H)，2.75-2.91(m，2H)，4.13(s，3H)，4.24(m，1H)，7.10(s，1H)，7.27(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.64(d，J＝7.07Hz，2H)，8.14(d，J＝9.09Hz，1H).
实施例3-69：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.08-1.10(d，J＝7.07Hz，3H)，1.53-1.60(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，2.43-2.47(m，1H)，2.80-2.81(d，J＝7.07Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.16-4.24(m，1H)，6.59-6.60(d，J＝4.04Hz，1H)，6.77-6.78(d，J＝4.04Hz，1H)，7.28-7.30(d，J＝8.08Hz，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.56-7.58(d，J＝8.34Hz，2H)，7.61-7.64(m，4H)，8.12-8.14(d，J＝8.84Hz，1H)，12.05(s，1H)，12.52(s，1H)
实施例3-70：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，3H)1.42-1.61(m，1H)1.86(ddd，J＝13.64，9.47，4.17Hz，1H)2.35-2.46(m，2H)2.75-2.86(m，2H)4.18(d，J＝9.09Hz，1H)5.95(br.s.，1H)7.27(d，J＝8.34Hz，2H)7.30-7.37(m，1H)7.40-7.48(m，2H)7.56(d，J＝8.08Hz，2H)7.60-7.67(m，2H)7.97(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例3-71：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)1.56-1.70(m，1H)1.79-1.92(m，1H)2.36-2.45(m，1H)2.74-2.96(m，2H)4.15-4.29(m，1H)6.90-6.97(m，1H)7.27(d，J＝8.34Hz，2H)7.30-7.37(m，1H)7.44(s，2H)7.56(d，J＝8.34Hz，2H)7.63(s，2H)7.75(d，J＝9.85Hz，1H)8.24-8.34(m，1H)12.03(br.s.，1H).
实施例3-72：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.06-1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.53-1.60(m，1H)，1.83-1.89(m，1H)，2.41-2.46(m，1H)，2.78-2.88(m，2H)，4.20-4.27(m，1H)，6.99-7.01(d，J＝8.84Hz，1H)，7.27-7.29(d，J＝8.08Hz，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，7.61-7.63(m，2H)，7.94-7.97(dd，J＝2.27Hz，1H)，8.25-8.27(d，J＝8.34Hz，1H)，8.31-8.32(d，J＝2.27Hz，1H)，11.66(s，1H)，12.02(s，1H).
实施例3-73：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.19-1.21(d，J＝7.33Hz，3H)，1.73-1.81(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.59-2.63(m，1H)，2.98-3.00(d，J＝6.82Hz，2H)，4.49-4.53(m，1H)，7.27-7.41(m，6H)，7.49-7.51(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，8.18-8.19(d，J＝4.80Hz，1H)，9.17-9.18(d，J＝4.80，1H).
实施例3-74：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.07-1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.65-1.72(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.86-2.95(m，2H)，4.28-4.37(m，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.41-7.45(t，J＝7.83Hz，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，8.07-8.08(d，J＝5.05Hz，1H)，8.94-8.96(d，J＝9.09Hz，1H)，9.18-9.19(d，J＝5.05Hz，1H)，12.06(s，1H)，13.58(s，1H).
实施例3-75：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，4H)1.51-1.69(m，1H)1.87(ddd，J＝13.83，9.66，4.04Hz，1H)2.43(ddd，J＝9.54，7.14，4.55Hz，2H)2.74-2.92(m，2H)4.12-4.29(m，1H)6.42(dd，J＝5.81，2.53Hz，1H)6.73(d，J＝2.78Hz，1H)7.27(d，J＝8.34Hz，2H)7.30-7.39(m，1H)7.39-7.49(m，2H)7.58(d，J＝8.34Hz，2H)7.61-7.70(m，2H)8.22(d，J＝5.81Hz，1H)8.78(d，J＝8.84Hz，1H)12.07(br.s.，1H).
实施例3-76：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.06Hz，3H)1.62(s，1H)1.84(s，1H)2.74-2.81(m，1H)2.89(s，1H)4.20(br.s.，1H)6.71(d，J＝7.43Hz，1H)6.91(d，J＝7.52Hz，1H)7.26(d，J＝8.16Hz，2H)7.30-7.36(m，1H)7.44(s，2H)7.57(d，J＝7.98Hz，2H)7.64(s，2H)8.38(s，1H)10.77(s，1H).
实施例3-77：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.06-1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.63-1.70(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.77-2.82(m，1H)，2.88-2.94(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，6.76(s，1H)，7.25-7.27(d，J＝8.08Hz，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.41-7.45(t，J＝7.83Hz，2H)，7.55-7.57(d，J＝8.34Hz，2H)，7.62-7.65(m，2H)，8.10(s，1H)，8.63-8.65(d，J＝9.35Hz，1H)，12.03(s，1H)，12.34(s，1H).
实施例3-78：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)1.61(ddd，J＝14.02，10.11，4.42Hz，1H)1.90(ddd，J＝13.71，9.66，3.92Hz，1H)2.86(d，J＝6.32Hz，2H)4.23-4.32(m，2H)7.30(d，J＝8.34Hz，2H)7.32-7.36(m，1H)7.40-7.47(m，2H)7.57(d，J＝8.08Hz，2H)7.60-7.67(m，2H)7.96(d，J＝8.08Hz，1H)8.18(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)8.33(s，1H)8.64(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例3-79：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δppm 1.16-1.18(d，J＝7.07Hz，3H)，1.71-1.78(m，1H)，2.00-2.07(m，1H)，2.52-2.59(m，1H)，2.92-2.94(m，2H)，4.36-4.44(m，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.37-7.41(m，2H)，7.50-7.58(m，5H)，8.61-8.63(d，J＝9.53，1H).
实施例3-80：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.05-1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.51-1.59(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，2.38-2.45(m，1H)，2.77-2.89(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，4.53(s，2H)，5.77(s，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.56-7.58(m，2H)，7.63-7.66(m，3H).
实施例3-81：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.88(m，1H)，2.45(m，1H)，2.79-2.89(m，2H)，4.23(m，1H)，7.17(d，J＝8.59Hz，1H)，7.28(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝7.33Hz，2H)，7.98(dd，J＝8.59和2.27，1H)，8.34(d，J＝8.59Hz，1H)，8.38(d，J＝2.27Hz，1H)，11.57(s，宽，1H).
实施例3-83：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)1.34-1.46(m，1H)1.86(ddd，J＝13.64，9.60，4.04Hz，2H)1.91-2.06(m，2H)2.26-2.36(m，1H)2.43(td，J＝4.74，2.65Hz，1H)2.70(dd，J＝13.39，7.33Hz，1H)2.75-2.85(m，1H)3.04(d，J＝10.36Hz，1H)3.82(d，J＝15.41Hz，1H)3.96-4.10(m，2H)4.23(br.s.，1H)7.27(d，J＝8.34Hz，2H)7.35(t，J＝7.33Hz，1H)7.46(t，J＝7.58Hz，2H)7.58(d，J＝8.08Hz，2H)7.61-7.67(m，2H)8.36(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例3-84：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.1Hz，3H)，1.33-1.44(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2.39-2.47(m，1H)，2.73(d，J＝7.3Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.91-4.01(m，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.38(m，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.2，1.1Hz，2H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，12.02(br.s.，1H).
实施例3-85：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.80(m，1H)，1.86-1.97(m，1H)，2.37-2.47(m，1H)，2.86(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，4.26-4.39(m，1H)，7.26-7.36(m，3H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(d，J＝7.3Hz，2H)，8.26(s，1H)，9.11(d，J＝9.3Hz，1H)，9.60(s，1H)，12.01(br.s.，1H).
实施例3-86：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.56(ddd，J＝14.1，10.7，3.7Hz，1H)，2.38-2.54(m，1H)，2.68-2.87(m，3H)，4.18-4.35(m，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(dt，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49-7.55(m，2H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H).
实施例3-87：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.3Hz，3H)，1.44(ddd，J＝13.9，9.9，4.6Hz，1H)，1.85(ddd，J＝13.6，9.4，4.0Hz，1H)，2.42(ddd，J＝9.3，7.1，4.6Hz，1H)，2.78(d，J＝6.6Hz，2H)，4.02-4.19(m，1H)，7.00(t，J＝2.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，2H)，7.50-7.61(m，3H)，7.61-7.71(m，2H)，10.11(s，1H)，10.22(br.s.，1H)，12.03(br.s.，1H).
实施例3-89：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.1Hz，3H)，1.48(ddd，J＝14.0，10.0，4.6Hz，1H)，1.87(ddd，J＝13.8，9.6，4.2Hz，1H)，2.43(ddd，J＝9.4，7.0，4.6Hz，1H)，2.72-2.87(m，2H)，3.98-4.22(m，1H)，7.27(m，J＝8.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.58(m，J＝8.3Hz，2H)，7.61-7.71(m，3H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，11.12(s，1H)，12.04(br.s.，1H).
实施例3-90：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(d，J＝7.3Hz，3H)，1.63(ddd，J＝14.2，10.3，4.0Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.9，9.9，3.8Hz，1H)，2.54(ddd，J＝9.7，7.1，4.2Hz，1H)，2.86(d，J＝6.8Hz，2H)，4.22-4.39(m，1H)，7.23-7.34(m，3H)，7.34-7.44(m，3H)，7.47-7.54(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H).
实施例3-91：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.18(d，J＝7.1Hz，3H)，1.68(ddd，J＝14.2，10.4，4.2Hz，1H)，1.99(ddd，J＝14.0，10.0，3.8Hz，1H)，2.46-2.61(m，1H)，2.88(dd，2H)，4.28-4.42(m，1H)，7.24-7.33(m，3H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.3，1.3Hz，2H).
实施例3-92：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 1.06(d，J＝7.1Hz，3H)1.55(ddd，J＝14.2，10.5，3.9Hz，1H)1.86-1.92(m，1H)2.57(m，1H)2.73-2.90(m，2H)4.21-4.37(m，1H)6.84(dd，J＝8.5，5.4Hz，1H)6.91(ddd，J＝10.7，8.5，6.1Hz，1H)7.21-7.26(m，2H)7.31-7.38(m，2H)7.47(d，J＝8.1Hz，2H)7.52(d，J＝7.1Hz，2H)
实施例3-93：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.12(d，J＝7.1Hz，3H)1.49(ddd，J＝14.0，10.0，4.0Hz，1H)1.99(ddd，J＝13.9，10.2，3.7Hz，1H)2.43(ddd，J＝10.6，6.9，4.0Hz，1H)2.86(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)2.94(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)4.24-4.50(m，1H)7.25-7.34(m，3H)7.35-7.41(m，2H)7.47(d，J＝8.3Hz，2H)7.52-7.57(m，2H)
实施例3-94：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.3Hz，3H)1.53(ddd，J＝13.9，9.9，4.6Hz，1H)1.87(ddd，J＝13.7，9.3，4.0Hz，1H)2.42(ddd，J＝9.2，7.1，4.7Hz，1H)2.75-2.90(m，2H)4.13-4.23(m，1H)5.95(s，1H)7.27(d，J＝8.3Hz，2H)7.29-7.36(m，1H)7.38-7.47(m，2H)7.56(d，J＝8.3Hz，2H)7.61-7.69(m，2H)7.94(d，J＝8.6Hz，1H).
实施例3-95：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.18(d，J＝7.1Hz，3H)1.64-1.75(m，1H)2.00(ddd，J＝14.0，10.0，3.8Hz，1H)2.48-2.63(m，1H)2.86-2.91(m，2H)4.30-4.40(m，1H)7.25-7.33(m，4H)7.37-7.43(m，3H)7.52(d，J＝8.3Hz，2H)7.55-7.60(m，2H)
实施例3-96：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.1Hz，3H)1.47-1.61(m，1H)1.75-1.88(m，1H)2.31-2.45(m，1H)2.75(dd，J＝13.4，7.6Hz，1H)2.83(dd，J＝13.4，7.6Hz，1H)4.06-4.24(m，1H)7.26(d，J＝8.1Hz，2H)7.30-7.37(m，1H)7.44(t，J＝7.7Hz，2H)7.51(d，J＝2.5Hz，1H)7.57(d，J＝8.3Hz，2H)7.61-7.71(m，2H)8.09(d，J＝8.8Hz，1H)11.24(s，1H)12.03(br.s.，1H).
实施例4-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-((2S，3S)-2，3-二乙酰氧基-3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸
将(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯盐酸盐(100mg，0.287mmol)和乙酸(3S，4S)-4-乙酰氧基-2，5-二氧代-四氢-呋喃-3-基酯(0.431mmol)在1∶1二氯甲烷/吡啶(1.4mL)中的溶液于室温搅拌24小时。减压除去溶剂，将所得残余物直接用于随后的水解反应。
接下来，将苄基酯在乙酸乙酯中的溶液于1atm经10％Pd/C氢化18小时。加入甲醇，经Celite过滤催化剂。减压除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC采用10-100％MeCN/水(0.1％TFA)梯度进行纯化。将正确的级分冷冻干燥，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-((2S，3S)-2，3-二乙酰氧基-3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。HPLC保留时间0.95分钟(条件A)；MS 500.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.20Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.82(m，1H)，2.39(m，1H)，2.70(d，J＝6.82Hz，2H)，4.01(m，1H)，5.38(m，2H)，7.19(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.53(d，J＝8.21Hz，2H)，7.64(d，J＝7.20Hz，2H)，8.00(d，J＝8.72Hz，1H).
实施例5-1：合成6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
向4-氧代-4H-吡喃-2，6-二甲酸(99mg.0.535mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HOBt(98mg，0.643mmol)和EDCI(123mg，0.643mmol)，将混合物于室温搅拌10分钟。然后向其中加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯盐酸盐(200mg，0.535mmol)和三乙胺(0.224mL，1.61mmol)，将混合物于室温搅拌48小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC采用10-100％MeCN/水(0.1％TFA)梯度进行纯化以洗脱出产物6-((1S，3R)-3-苄氧羰基-1-联苯-4-基甲基-丁基氨甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸。MS 540.2(M+1).
接下来，向6-((1S，3R)-3-苄氧羰基-1-联苯-4-基甲基-丁基氨甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(100mg，0.185mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入BCl3(65.1mg，0.556mmol)，将混合物于室温搅拌10分钟。将混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 2-3，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC采用10-100％MeCN/水(0.1％TFA)梯度进行纯化以洗脱出产物。将正确的级分冷冻干燥，得到6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸。MS 450.1(M+1)；1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)；δppm1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.59(m，1H)，1.88(m，1H)，2.45(m，1H)，2.84(d，J＝6.69Hz，2H)，4.19(m，1H)，6.84(s，1H)，6.93(s，1H)，7.32(dd，J＝8.08Hz，6.57Hz，3H)，7.45(t，J＝7.83Hz，2H)，7.58(d，J＝8.21Hz，2H)，7.64(d，J＝7.33Hz，2H)，8.61(d，J＝8.72Hz，1H).
实施例6-1：合成(S)-1-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸
于0℃向剧烈搅拌的二氯甲烷/8％NaHCO3水溶液(30mL)的1∶1混合物中加入三光气(114mg，0.384mmol)。将混合物于0℃搅拌5分钟后，加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(400mg，1.15mmol)，继续搅拌15分钟。分离有机相，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯。
接下来，向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯(1.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.15mmol)和二异丙基乙基胺(2.3mmol)。将混合物于室温搅拌18小时。混合物用1M HCl水溶液洗涤，将有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余物经柱色谱法采用己烷/二氯甲烷进行纯化以洗脱出产物。
接下来，向所得残余物(0.287mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1MNaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯，用1M HCl水溶液洗涤，将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC采用MeCN/水(0.1％TFA)梯度进行纯化。将正确的级分冷冻干燥，得到(S)-1-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸。HPLC保留时间0.97分钟(条件A)；MS425.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，J＝7.07Hz，3H)，1.43(m，1H)，1.71(m，1H)，1.86(m，3H)，2.09(m，1H)，2.45(m，1H)，2.66-2.83(m，2H)，3.84(m，1H)，6.00(d，J＝8.21Hz，1H)，7.27(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H).
采用与实施例6-1相似的方法、用适当的试剂和条件制得如下化合物：
实施例6-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.02(d，J＝6.95Hz，3H)，1.43(m，1H)，1.70(m，1H)，2.45(m，1H)，2.66(m，1H)，2.78(m，2H)，2.79(s，2H)，3.81(m，3H)，7.26(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.56(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20Hz，2H).
实施例6-3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)，1.20(d，J＝7.20，3H)，1.27(m，1H)，1.76(m，1H)，2.45(m，1H)，2.71(m，2H)，3.77(m，1H)，4.06(m，1H)，5.99(d，J＝8.46Hz，1H)，6.07(d，J＝7.83Hz，1H)，7.25(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H).
实施例6-4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.05(d，J＝7.07Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.39-1.58(m，3H)，1.74(m，1H)，1.89(m，1H)，2.18(m，1H)，2.43(m，1H)，2.62-2.77(m，4H)，3.79(t，1H)，3.89(m，1H)，4.01(m，1H)，6.28(d，J＝8.34Hz，1H)，7.25(d，J＝7.83Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.64(d，J＝7.20Hz，2H).
实施例6-5：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.03(d，J＝7.07Hz，3H)，1.36(m，1H)，1.71(m，1H)，2.41(m，1H)，2.63-2.78(m，2H)，3.83(m，1H)，3.96(m，4H)，6.33(d，J＝7.96Hz，1H)，7.25(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.55(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H).
实施例6-6：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.04(d，J＝7.07Hz，3H)，1.44(m，1H)，1.73(m，1H)，1.91-2.08(m，2H)，2.45(m，1H)，2.64-2.81(m，2H)，3.03(m，1H)，3.20(m，1H)，3.26-3.46(m，3H)，3.84(m，1H)，5.94(d，J＝8.46Hz，1H)，7.25(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝7.96Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H).
实施例6-7：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.04(d，J＝6.95Hz，3H)，1.44(m，1H)，1.73(m，1H)，1.91-2.08(m，2H)，2.45(m，1H)，2.64-2.81(m，2H)，3.02(m，1H)，3.20(m，1H)，3.26-3.44(m，4H)，3.84(m，1H)，5.94(d，J＝8.46Hz，1H)，7.25(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H).
实施例6-8：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.04(d，J＝7.07Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.73(m，1H)，1.91-2.06(m，2H)，2.45(m，1H)，2.64-2.81(m，2H)，3.02(m，1H)，3.20(m，1H)，3.27-3.46(m，4H)，3.84(m，1H)，5.94(d，J＝8.46Hz，1H)，7.25(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H).
实施例7-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基甲基-脲基)-2-甲基-戊酸
向(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(50mg，0.161mmol)和异氰酰基-乙酸乙基酯(0.161mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入吡啶(0.161mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将所合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到酯产物。将其用于随后的水解反应。
接下来，向所得残余物(0.287mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1MNaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯，用1M HCl水溶液洗涤，将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC采用梯度MeCN/水(0.1％TFA)进行纯化。将正确的级分冷冻干燥，得到(S)-1-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸。HPLC保留时间0.91分钟(条件A)；MS385.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 1.15(d，J＝7.20Hz，3H)，1.40(m，1H)，1.91(m，1H)，2.60(m，1H)，2.81(d，J＝6.32Hz，2H)，3.85(d，J＝1.89Hz，2H)，4.00(m，1H)，7.32(m，3H)，7.42(m，2H)，7.53(m，2H)，7.59(m，2H).
采用与实施例7-1相似的方法、用适当的试剂和条件制得如下化合物：
实施例7-2：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.14(d，J＝7.07Hz，3H)，1.40(m，1H)，1.88(m，1H)，2.39(t，J＝6.44Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.79(m，2H)，3.34(m，2H)，3.96(m，1H)，7.28(m，3H)，7.41(m，2H)，7.51(m，2H)，7.58(m，2H).
实施例8-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[3-((R)-1-羧基-乙基)-脲基]-2-甲基-戊酸
于0℃向二氯甲烷/8％NaHCO3水溶液(30mL)的剧烈搅拌的1∶1混合物中加入三光气。将混合物于0℃搅拌5分钟后，加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(400mg，1.15mmol)，继续搅拌15分钟。分离有机相，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯。
接下来，向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯(1.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入(R)-2-氨基-丙酸苄基酯(1.15mmol)和二异丙基乙基胺(2.3mmol)。将混合物于室温搅拌18小时。将混合物用1M HCl水溶液洗涤，将有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物经柱色谱法采用己烷/二氯甲烷纯化以洗脱出产物。
接下来，将苄基酯在乙酸乙酯中的溶液于1atm经10％Pd/C氢化18小时。加入甲醇，经Celite过滤催化剂。减压除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC采用10-100％MeCN/水(0.1％TFA)梯度进行纯化。将正确的级分冷冻干燥，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[3-((R)-1-羧基-乙基)-脲基]-2-甲基-戊酸。HPLC保留时间0.94分钟(条件A)；MS 399.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，J＝7.20Hz，3H)，1.23(d，J＝7.20，3H)，1.26(m，1H)，1.74(m，1H)，2.43(m，1H)，2.71(d，J＝6.19Hz，2H)，3.78(m，1H)，4.08(m，1H)，5.98(d，J＝8.34Hz，1H)，6.07(d，宽，J＝6.44Hz，1H)，7.26(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.65(d，J＝7.20，2H).
实施例9-1：合成1-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸
于0℃向二氯甲烷/8％NaHCO3水溶液(6mL)的剧烈搅拌的1∶1混合物中加入三光气(18mg，0.061mmol)。将混合物于0℃搅拌5分钟后，加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯盐酸盐(75mg，0.183mmol)，继续搅拌15分钟。分离有机相，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸苄基酯。
接下来，向1H-吡唑-3-甲酸(20.5mg，0.183mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.032mL，0.183mmol)。15分钟后，逐滴加入上述(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸苄基酯在DMF(1mL)中的溶液，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物经制备型HPLC采用10％MeCN至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化。将适当的级分进行冷冻干燥，得到1-((1S，3R)-3-苄氧羰基-1-联苯-4-基甲基-丁基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸。
接下来，将1-((1S，3R)-3-苄氧羰基-1-联苯-4-基甲基-丁基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸(60mg，0.117mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液于1atm经10％Pd/C(40mg)氢化5小时。经Celite过滤催化剂，将滤液减压蒸发。将残余物通过制备型HPLC采用10％MeCN至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化。将适当的级分进行冷冻干燥，得到1-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸。HPLC保留时间0.96分钟(条件A)；MS 422.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.78(m，1H)，1.88(m，1H)，2.45(m，1H)，2.86(m，1H)，2.98(m，1H)，4.14(m，1H)，6.84(d，J＝2.65Hz，1H)，7.28(d，J＝8.34Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝7.07Hz，2H)，8.29(d，J＝2.78Hz，1H)，8.58(d，J＝9.09Hz，1H).
采用与实施例9-1相似的方法、用适当的试剂和条件制得如下化合物：
实施例9-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.73(m，1H)，1.89(m，1H)，2.44(m，1H)，2.84(m，1H)，2.96(m，1H)，4.11(m，1H)，7.28(d，J＝8.34Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.08Hz，2H)，7.63(d，J＝7.07Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.52(s，1H)，8.68(d，J＝9.09Hz，1H).
实施例10-1：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨甲酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
于0℃向5-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基氨甲酰基)-噻吩-2-甲酸(115mg，0.247mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(63.8mg，0.494mmol)，随后滴加氯甲酸异丁基酯(33.7mg，0.247mmol)在THF(0.1mL)中的溶液。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入氢氧化铵(0.3mL 14.8M溶液)。使混合物温热至室温，然后加入1M HCl水溶液(3mL)。减压除去大部分THF，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨甲酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯。MS 465.3(M+1).
接下来，向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨甲酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯(115mg，0.248mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中加入1MNaOH水溶液(0.866mL，0.866mmol)，将混合物于50℃搅拌3.5小时。减压除去乙醇，向残余物中加入水。将所得溶液用1M HCl水溶液酸化，过滤出所得沉淀，用水洗涤。将固体经制备型HPLC采用50％MeCN/水进行纯化以洗脱出产物。将适当的级分冷冻干燥，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨甲酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸。MS 437.2(M+1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δppm 1.09(d，J＝7.20Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.88(m，1H)，2.46(m，1H)，2.84(m，2H)，4.18(m，1H)，7.28(d，J＝8.21Hz，1H)，7.33(t，1H)，7.44(t，1H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.64(d，J＝7.33，2H)，7.69(m，2H)，8.06(s，1H)，8.38(d，J＝8.59Hz，1H)，12.07(s，宽，1H).
实施例11-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(3-1H-四唑-5-基-丙酰基氨基)-戊酸
向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-{3-[1-(2-氰基-乙基)-1H-四唑-5-基]-丙酰基氨基}-2-甲基-戊酸乙酯(32mg，0.065mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入DBU(24mg，0.164mmol)。搅拌3小时后，加入另外的DBU(24mg，0.146mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物溶于MeOH中，用2M NaOH水溶液处理。搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl水溶液酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物经反相HPLC(0.1％TFA-H2O/MeCN)纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(3-1H-四唑-5-基-丙酰基氨基)-戊酸(14mg)。HPLC保留时间1.17分钟(条件C)；MS 408.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，J＝7.07Hz，3H)，1.34(ddd，J＝4.80，10.11，14.91Hz，1H)，1.78(ddd，J＝4.04，9.60，13.64Hz，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.52-2.59(m，2H)，2.68(d，J＝7.07Hz，2H)，3.03(dd，J＝7.58，7.58Hz，2H)，3.90-4.01(m，1H)，7.20(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，J＝9.09Hz，1H)，7.45(d，J＝7.83Hz，2H)，7.55(d，J＝8.34Hz，2H)，7.64(d，J＝7.33Hz，2H)，7.84(d，J＝8.34Hz，1H)，11.99(bs，1H).
实施例12-1：合成(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-环己基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸
向(S)-2-环己基-琥珀酸1-甲酯(0.144mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(0.216mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟后，加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(0.144mmol)和三乙胺(0.359mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯，用1M HCl水溶液和盐水洗涤混合物。将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到酯产物，将其直接用于随后的水解反应。
接下来，向所得酯产物(0.287mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1MNaOH水溶液(2mL，6.97mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液洗涤，将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物纯化，通过制备型HPLC采用MeCN/水(0.1％TFA)梯度分离非对映异构体。将正确的级分冷冻干燥，得到(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-环己基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。HPLC保留时间1.21分钟(条件A)；MS 466.4(M+1).
实施例13-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-[(1H-四唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
将(2R，4S)-4-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯和(2R，4S)-4-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯(126mg，0.225mmol)在MeOH中的混合物用10％Pd/C氢化6小时。将反应混合物浓缩，通过反相HPLC纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-[(1H-四唑-5-羰基)-氨基]-戊酸。HPLC保留时间1.16分钟(条件D)；MS 380.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.20Hz，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，4.22-4.34(m，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.43(dd，J＝7.83，7.83Hz，2H)，7.55(d，J＝10.23Hz，2H)，7.61-7.64(2H、m)，9.16(d，J＝9.09Hz，1H)，12.03，(s，1H).
实施例14-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-[(5-三氟甲基-[1，3，4]
二唑-2-羰基)-氨基]-戊酸
于室温向(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-{2-氧代-2-[N’-(2，2，2-三氟-乙酰基)-肼基]-乙酰基氨基}-戊酸苄基酯(177mg，0.319mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入Burgess试剂(304mg，1.274mmol)。使反应在130℃微波中进行30分钟。通过盐水淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩，经反相HPLC[70％至85％乙腈-H2O(含0.1％TFA)]纯化，得到标题化合物的苄基酯。将所得苄基酯中间体溶于MeOH(4mL)中，于室温用10％Pd/C氢化20分钟。将反应混合物经反相HPLC[45％至70％乙腈-H2O(含0.1％TFA)]纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-[(5-三氟甲基-[1，3，4]
二唑-2-羰基)-氨基]-戊酸。HPLC保留时间1.38分钟(条件D)；MS 448(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.3Hz，3H)，1.60-1.71(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，2.80-2.88(m，J＝13.9，6.1Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，4.21-4.34(m，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.44(t，J＝7.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61-7.66(m，2H)，9.50(d，J＝8.8Hz，1H)，12.05(br.s.，1H).
实施例15-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3，5-二氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸
于室温向(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(200mg，0.58mmol)在CH2Cl2(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中加入3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(108mg，0.58mmol)，然后加入TEA(0.32mL，2.3mmol)和HATU(262mg，0.69mmol)。将混合物于室温搅拌4小时，用饱和NaHCO3淬灭，稀释于乙酸乙酯中。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得物质经制备型硅胶薄层色谱板(洗脱剂：EtOAc/庚烷＝3/2)纯化，得到265mg(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接下来，在氮气下向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(125mg，0.260mmol)在DCM(2.6mL)中的溶液中缓慢加入BBr3(2.60mL，2.60mmol)。将反应物于室温搅拌18小时。将反应物用MeOH淬灭，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将所得物质经制备型硅胶薄层色谱法(MeOH在DCM中的7％溶液)纯化，得到100mg(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3，5-二氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接下来，于室温向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3，5-二氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(30mg，0.064mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(4mL，4.0mmol)。搅拌1小时后，将反应物用1M HCl水溶液(4mL，4.0mmol)淬灭。将混合物在减压下浓缩，过滤以除去NaCl盐。将所得残余物经制备型硅胶薄层色谱法(MeOH在DCM中的7％溶液)纯化，得到17.1mg(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3，5-二氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸。HPLC保留时间1.56分钟(条件B)；MS 440(M+1)；1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 1.19(d，J＝7.07Hz，3H)1.55(ddd，J＝14.27，10.74，3.79Hz，1H)1.90-1.96(m，1H)2.54-2.71(m，1H)2.91(dd，J＝6.69，3.16Hz，2H)4.25-4.43(m，1H)6.49(d，J＝9.60Hz，2H)6.93(d，J＝8.84Hz，1H)7.33-7.42(m，3H)7.49(t，J＝7.71Hz，2H)7.61(d，J＝8.34Hz，2H)7.67(dd，J＝8.34，1.26Hz，2H).
如上述实施例中所述在偶联反应后和在水解反应前制备和分离了如下化合物：
实施例16-1：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.12(d，J＝7.07Hz，3H)，1.19(t，J＝7.20Hz，3H)，1.59(m，1H)，1.92(m，1H)，2.58(m，1H)，2.78(dd，J＝7.20Hz，7.20Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.57Hz，6.69Hz，1H)，4.06(d，J-7.20Hz，2H)，4.19(m，1H)，7.30(m，3H)，7.41(t，J＝6.69Hz，2H)，7.52(d，J＝8.21Hz，2H)，7.58(dd，J＝1.01Hz，1.26Hz，2H)，8.93(d，J＝8.72Hz，1H).
实施例18-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(m，6H)，1.66(m，1H)，1.86(m，1H)，2.77-2.90(m，2H)，3.98(q，2H)，4.19(m，1H)，7.19(d，J＝3.54Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.33(t，1H)，7.44(t，1H)，7.58(d，J＝8.34Hz，2H)，7.64(d，J＝7.07，2H)，8.43(d，J＝8.84Hz，1H).
实施例19-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(m，6H)，1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，3.99(q，2H)，4.22(m，1H)，4.55(s，2H)，7.29(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(m，3H)，7.57-7.65(m，7H)，8.03(s，1H)，8.47(d，J＝8.46Hz，1H).
实施例20-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(m，6H)，1.78(m，1H)，1.88(m，1H)，2.48(m，1H)，2.80-2.98(m，2H)，3.97(q，2H)，4.30(m，1H)，7.29(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.56(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.20Hz，2H)，8.00(m，1H)，8.35(s，1H)，8.77(d，J＝9.35Hz，1H)，8.85(d，J＝4.29Hz，1H).
实施例21-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.110(t，6H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.55(m，1H)，2.80-2.91(m，2H)，3.99(q，2H)，4.23(m，1H)，7.29(d，J＝8.21Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.20Hz，2H)，7.92(m，1H)，8.39(s，1H)，8.76(d，J＝8.46Hz，1H)，8.84(d，J＝4.93Hz，1H).
实施例22-1：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)·ppm 1.18(m，6H)，1.79(m，1H)，2.04(m，1H)，2.59(m，1H)，2.95(m，2H)，4.07(q，J＝7.07Hz，2H)，4.44(m，1H)，7.30(m，3H)，7.40(m，2H)，7.50(m，2H)，7.55(m，2H)，8.54(s，1H)，8.98(d，J＝9.47Hz，1H)，9.42(s，1H).
实施例23-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.10(t，3H)，1.66(m，1H)，1.84(m，1H)，2.75-2.89(m，2H)，4.14(m，1H)，6.83(s，1H)，7.27(d，J＝8.21Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.58(d，J＝8.21Hz，2H)，7.64(d，J＝7.20Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.77(d，J＝8.84，1H).
实施例24-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.0.8(d，J＝7.07Hz，3H)，1.09(t，3H)，1.62(m，1H)，1.86(m，1H)，2.52(m，1H)，2.76-2.89(m，2H)，3.97(q，2H)，4.20(m，1H)，7.05(d，J＝8.59，1H)，7.29(d，J＝8.21，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.33Hz，2H)，7.93(m，1H)，8.00(s，1H)，8.25(d，J＝8.46Hz，1H)，11.16(s，1H).
实施例25-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.0.8(d，J＝7.07Hz，3H)，1.10(t，3H)，1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.53(m，1H)，2.75-2.90(m，2H)，3.98(q，2H)，4.19(m，1H)，7.18(s，宽，1H)，7.28(d，J＝8.34，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝7.33Hz，2H)，8.25(d，宽，J＝8.34Hz，1H).
实施例26-1：合成1-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸
于0℃向二氯甲烷/8％NaHCO3水溶液的剧烈搅拌的1∶1混合物(8mL)中加入三光气(28.4mg，0.096mmol)。将混合物于0℃搅拌5分钟后，加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(100mg，0.287mmol)，继续搅拌15分钟。分离有机相，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯。
接下来，向1H-吡唑-3-甲酸(32.2mg，0.287mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.05mL，0.287mmol)。15分钟后，滴加上述(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯在DMF(1mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌18小时。将混合物经制备型HPLC采用10％MeCN至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化。将适当的级分进行冷冻干燥，得到标题化合物。HPLC保留时间1.5分钟(条件A)；MS 450.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.10(t，3H)，1.86(t，2H)，2.52(m，1H)，2.85(m，1H)，2.98(m，1H)，3.98(q，2H)，4.11(m，1H)，6.85(d，J＝2.65Hz，1H)，7.28(d，J-8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.21Hz，2H)，7.63(d，J＝7.33Hz，2H)，8.29(d，J＝2.65Hz，1H)，8.58(d，J＝9.22Hz，1H)，13.33(s，宽，1H).
如实施例15-1所述在偶联反应后和在水解反应前制备和分离了如下化合物：
实施例27-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.05-1.10(m，6H)，1.49-1.56(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，2.52-2.56(m，1H)，2.77-2.86(m，2H)，3.91-3.99(q，J＝7.07Hz，2H)，4.11-4.20(m，1H)，6.73-6.74(d，J＝2.27Hz，2H)，7.27-7.29(d，J＝8.08Hz，2H)，7.31-7.35(J＝7.33Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.57-7.59(d，J＝8.08Hz，2H)，7.63-7.65(m，2H)，8.08-8.10(d，J＝8.34Hz，1H)，11.90(s，1H)，12.75(s，1H).
实施例28-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08-1.12(m，6H)，1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.52(m，1H)，2.79-2.88(m，2H)，3.95-4.03(m，3H)，4.20(m，1H)，7.29(d，J＝8.34Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(d，J＝7.07Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.39(d，宽，J＝8.34Hz，1H)，8.73(s，宽，1H).
实施例29-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.11(t，3H)，1.64(m，1H)，1.85(m，1H)，2.75-2.87(m，2H)，3.98(q，2H)，4.14(m，1H)，6.51(s，1H)，7.27(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.58(d，J＝8.34Hz，2H)，7.64(d，J＝7.07Hz，2H)，8.67(d，J＝8.59Hz，1H)，11.67(s，1H).
实施例30-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.07-1.12(m，6H)，1.69-1.77(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，3.96-4.01(q，J＝7.33Hz，2H)，4.23-4.31(m，1H)，7.26(s，br，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.56-7.58(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，7.94-7.95(d，J＝4.80Hz，1H)，8.85-8.88(d，J＝9.09Hz，1H)，9.02-9.03(d，J＝4.80Hz，1H).
实施例31-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.06-1.11(m，6H)，1.73-1.81(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.95-4.00(q，J＝7.07Hz，2H)，4.24-4.32(m，1H)，7.28-7.35(m，3H)，7.42-7.45(t，J＝8.08Hz，2H)，7.56-7.58(d，J＝8.34Hz，2H)，7.62-7.64(m，2H)，7.84-7.88(s，1H)，8.77-8.79(d，J＝8.08Hz，1H)，9.00(s，1H).
实施例32-1：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)·ppm 1.07(d，J＝7.06Hz，3H)1.11(t，J＝7.11Hz，3H)1.59-1.70(m，1H)1.79-1.90(m，1H)2.73-2.90(m，2H)3.98(d，J＝6.79Hz，2H)4.06-4.19(m，1H)6.50(s，1H)7.28(d，J＝8.07Hz，2H)7.41(s，1H)7.47(s，1H)7.62(d，J＝8.07Hz，3H)7.70(s，1H)8.68(d，J＝8.80Hz，1H)11.63-11.73(m，1H).
实施例33-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.09(q，6H)1.65(br.s.，1H)1.83(d，J＝9.60Hz，1H)2.71-2.95(m，2H)3.98(q，J＝7.07Hz，2H)4.19(dd，J＝8.97，6.19Hz，1H)7.29(d，J＝8.34Hz，2H)7.36-7.42(m，1H)7.46(t，J＝7.96Hz，1H)7.55-7.65(m，3H)7.69(t，J＝1.89Hz，1H)7.97-8.27(m，1H).
实施例34-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.03-1.14(m，6H)1.60-1.72(m，1H)1.85(ddd，J＝13.77，9.85，3.92Hz，1H)2.75-2.94(m，2H)3.98(q，J＝7.07Hz，2H)4.12-4.26(m，1H)7.10-7.21(m，2H)7.29(d，J＝8.08Hz，2H)7.37-7.42(m，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.62(d，J＝8.08Hz，3H)7.69(t，J＝1.89Hz，1H)8.37(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例35-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.07-1.10(m，6H)，1.49-1.56(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，2.47-2.56(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，3.94-3.99(q，J＝7.07Hz，14.05Hz，2H)，4.11--4.20(m，1H)，6.72-6.73(d，J＝2.27Hz，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.44-7.48(t，J＝7.83Hz，1H)，7.61-7.64(m，3H)，7.69-7.70(t，J＝1.77Hz，1H)，8.07-8.10(d，J＝8.34Hz，1H)，11.89(s，1H)，12.74(s，1H).
实施例36-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.05-1.13(m，6H)，1.53-1.60(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，2.43-2.50(m，1H)，2.71-2.83(m，2H)，3.96-4.00(m，3H)，7.26-7.28(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.46-7.50(t，J＝7.83Hz，1H)，7.61-7.65(m，3H)，7.70-7.71(t，J＝1.77Hz，1H)，9.60(s，1H).
实施例37-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸，和
实施例38-1：合成3-[((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-甲基]-苯甲酸
向中间体1(100mg，0.287mmol)、中间体21(57mg，0.316mmol)、EDCI(71.6mg，0.374mmol)和HOBt(50.5mg，0.374mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入三乙胺(116mg，0.159mL)，将混合物于室温搅拌18小时。通过过滤除去任何不溶的物质，减压除去溶剂。
接下来，将上述残余物溶于EtOH(8mL)中，加入1N NaOH(1.27mL，1.27mmol)。将混合物于50℃搅拌5小时，减压除去溶剂。加入水(5mL)，将混合物用1N HCl酸化。将混合物用EtOAc萃取，将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC采用梯度10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)进行纯化以洗脱出产物(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-戊酸，HPLC保留时间1.02分钟(条件C)；MS 446.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.46(m，1H)，2.79-2.90(m，2H)，3.62(s，2H)，4.25(m，1H)，7.29(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(d，J＝7.33Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.43(t，2H)，7.57(d，J＝8.08Hz，2H)，7.63(d，J＝8.08Hz，2H)，7.68(m，2H)，8.22(d，J＝8.34Hz，1H)和3-[((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-甲基]-苯甲酸，HPLC保留时间1.03分钟(条件C)；MS446.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝7.07Hz，3H)，1.36(m，1H)，1.81(m，1H)，2.41(m，1H)，2.63-2.75(m，2H)，3.37-3.46(m，2H)，3.94(m，1H)，7.15(d，J＝8.08Hz，2H)，7.32-7.50(m，7H)，7.61(d，J＝7.33Hz，2H)，7.80(m，1H)，7.88(s，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1H).
实施例37-2：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸，和
实施例38-2：合成5-[((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-甲基]-呋喃-2-甲酸
采用中间体1和22类似于实施例37-1和实施例38-1制得标题化合物。(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸，HPLC保留时间1.13分钟(条件C)；MS 436.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.85(m，1H)，2.41(m，1H)，2.75-2.88(m，2H)，3.74(s，2H)，4.19(m，1H)，6.39(d，J＝3.28Hz，1H)，7.01(d，J＝3.28Hz，1H)，7.27(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.64(d，J＝7.33Hz，2H)，8.08(d，J＝8.59Hz，1H).
5-[((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-甲基]-呋喃-2-甲酸，HPLC保留时间1.03分钟(条件C)；MS 436.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)，1.36(m，1H)，1.81(m，1H)，2.42(m，1H)，2.67-2.78(m，2H)，3.54(s，2H)，3.97(m，1H)，6.30(d，J＝3.28Hz，1H)，7.12(d，J＝3.28Hz，1H)，7.23(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.56(d，J＝8.34Hz，2H)，7.64(d，J＝7.33Hz，2H)，8.05(d，J＝8.34Hz，1H).
实施例38-3：(2R，4S)-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸
采用中间体22和31类似于实施例37-1和实施例38-1制得标题化合物。
HPLC保留时间1.37分钟(条件C)；MS(m+1)＝470.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.85(m，1H)，2.41(m，1H)，2.76-2.88(m，2H)，3.74(s，2H)，4.19(m，1H)，6.39(d，J＝3.28Hz，1H)，7.01(d，J＝3.28Hz，1H)，7.28(d，J＝8.08Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.46(t，2H)，7.59-7.63(m，3H)，7.69(m，1H)，8.09(d，J＝8.84Hz，1H)
实施例39-1：合成6-氨基-2-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-嘧啶-4-甲酸，和
实施例40-1：合成4-氨基-6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-嘧啶-2-甲酸
向1，3，5-三嗪-2，4，6-三甲基三乙基酯(J.Org.Chem.59，4950，1994)(2.02g，6.80mmol.)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入1-氨基乙烷氯化亚铵(1.29g，13.60mmol)。在添加后，将混合物于100℃加热18小时，然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到6-氨基嘧啶-2，4-二甲酸二乙基酯；HPLC保留时间0.89分钟(条件C)；MS 240.3(M+1).
接下来，向6-氨基嘧啶-2，4-二甲酸二乙基酯(120mg，0.50mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中加入1N NaOH(0.5mL)，将混合物于室温搅拌18小时。将溶液用1N HCl小心地酸化，减压除去溶剂，得到4-氨基-6-(乙氧羰基)嘧啶-2-甲酸和6-氨基-嘧啶-2，4-二甲酸2-乙基酯的混合物。
接下来，向中间体1(100mg，0.321mmol)和上述单酯混合物在DMF(8mL)中的溶液中加入HATU(122mg，0.321mmol)和三乙胺(0.134mL，0.963mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物直接用于下一步反应。
接下来，向上述残余物在EtOH(5mL)中的溶液中加入1N NaOH(3mL)，将混合物于室温搅拌2小时。将混合物用1N HCl酸化，减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TF)梯度进行纯化以洗脱出产物6-氨基-2-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-嘧啶-4-甲酸；HPLC保留时间1.03分钟(条件C)；MS 449.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-0.99(d，J＝6.82Hz，3H)，1.75-1.79(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，2.92-2.97(m，1H)，4.16-4.22(m，1H)，6.95(s，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.63-7.65(m，2H)，8.85-8.88(d，J＝8.84Hz，1H)和4-氨基-6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-嘧啶-2-甲酸；HPLC保留时间1.13分钟(条件C)；MS 449.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.09(d，J＝7.07Hz，3H)，1.57-1.65(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.86-2.89(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，7.06(s，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.62-7.64(m，2H)，8.78-8.80(d，J＝9.35Hz，1H)，12.05(s，1H)，12.89(s，1H).
实施例41-1：合成6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基氨甲酰基)-2-羟基-嘧啶-4-甲酸
向2-羟基嘧啶-4，6-二甲酸(71mg，0.39mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入HOBT(59mg，0.39mmol)和EDCI(74mg，0.39mmol)，将混合物于室温搅拌10分钟，然后加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体1)(120mg，0.35mmol)和三乙胺(0.15mL，1.16mmol)。将混合物于室温搅拌5小时后，加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物经制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度纯化以洗脱出标题化合物。HPLC保留时间1.32分钟(条件C)；MS 478.3(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.05-1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.09-1.12(t，J＝7.07Hz，3H)，1.72-1.79(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，2.44-2.49(m，1H)，2.77-2.82(m，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.95-4.01(q，J＝7.07Hz，2H)，4.16-4.26(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.62-7.64(m，2H)，8.73-8.76(d，J＝9.35Hz，1H).
实施例42-1：合成6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-2-乙氧基-嘧啶-4-甲酸
向中间体1(311mg，1mmol)和中间体24(260mg，1.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(380mg，1mmol)和三乙胺(0.418mL，3mmol)，将混合物于室温搅拌1小时。加入水，将混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基氨甲酰基)-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯，将其直接用于下一步反应。
接下来，向上述产物在EtOH(7mL)中的溶液中加入1N NaOH(10mL)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN梯度进行纯化以洗脱出标题化合物；HPLC保留时间1.15分钟(条件C)；MS 478.3(M+H)；1HNMR(400MHz，MeOD-d4)：δppm 1.18-1.20(d，J＝7.07Hz，3H)，1.43-1.46(t，J＝7.07Hz，3H)，1.76-1.83(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，2.55-2.61(m，1H)，2.96-2.98(d，J＝6.82Hz，2H)，4.42-4.49(m，1H)，4.55-4.61(q，J＝7.07Hz，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.37-7.41(t，J＝7.83Hz，2H)，7.50-7.52(d，J＝8.34Hz，2H)，7.55-7.57(d，J＝7.33Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.58-8.61(d，J＝9.35，1H).
实施例43-1：合成6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-丁基氨甲酰基)-2-甲氧基-嘧啶-4-甲酸
向6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基氨甲酰基)-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯(74mg，0.145mmol，来自实施例42-1)在THF(5mL)中的溶液中加入甲醇钠(47mg，0.218mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。加入水，将混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基氨甲酰基)-2-甲氧基-嘧啶-4-甲酸甲酯。
接下来，向上述二酯在EtOH(3mL)中的溶液中加入1N NaOH(3mL)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物酸化至pH3，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物；HPLC保留时间1.31分钟(条件C)；MS 464.3(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δppm 1.18-1.20(d，J＝7.07Hz，3H)，1.77-1.84(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，2.55-2.61(m，1H)，2.96-2.98(d，J＝7.07Hz，2H)，4.15(s，3H)，4.43-4.49(m，1H)，7.27-7.34(m，3H)，7.38-7.41(m，2H)，7.50-7.52(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，8.12(s，1H)，8.63-8.66(d，J＝9.35，1H).
实施例44-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(6-氨甲酰基-2-羟基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
向氨在MeOH(5mL)中的7N溶液中加入6-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基氨甲酰基)-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯(120mg，0.235mmol，来自实施例42-1)，将混合物于室温搅拌20分钟。减压除去溶剂，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(6-氨甲酰基-2-氯-嘧啶-4-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯；HPLC保留时间1.50分钟(条件C)；MS 495.3(M+H)；
接下来，向上述化合物在EtOH(5mL)中的溶液中加入1N NaOH(5mL)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物酸化至pH3，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物；HPLC保留时间1.08分钟(条件C)；MS 449.3(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.06-1.07(d，J＝7.07Hz，3H)，1.57-1.64(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，2.39-2.45(m，1H)，2.81-2.92(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，7.27-7.29(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.42-7.45(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，7.63-7.65(m，2H)，8.29-8.31(d，J＝9.35Hz，1H)，12.09(s，1H)，13.60(s，1H).
实施例45-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
由中间体2和5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸类似于实施例41-1制得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸苄基酯；HPLC保留时间1.32分钟(条件C)：MS 510.3(M-1).
接下来，向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸苄基酯(54mg，0.106mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(29.2mg，0.211mmol)和MeI(16.5mg，0.116mmol)，将所得混合物于室温搅拌过夜。然后加入冰/水，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸苄基酯，将其未经进一步纯化进行使用。HPLC保留时间1.55分钟(条件C)：MS 526.3(M+1).
接下来，向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸苄基酯在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入BCl3(0.12mL在二氯甲烷中的1M溶液)，将混合物于室温搅拌18小时。加入另外的0.12mL BCl3溶液，继续搅拌5小时。加入另外的0.12mL BCl3溶液，继续搅拌18小时。将混合物用水(2滴)淬灭，加入DMF(1mL)。将溶液通过制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化以洗脱出标题化合物；HPLC保留时间1.28分钟(条件C)：MS 436.1(M+1)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.30(m，3H)1.43-1.74(m，1H)1.74-1.99(m，1H)2.71-3.01(m，2H)3.17(s，1H)3.71(s，3H)3.97-4.42(m，1H)6.52-6.94(m，1H)7.15-7.37(m，2H)7.44(t，J＝7.71Hz，2H)7.59-7.71(m，2H)8.13(s，1H)8.77(d，J＝8.84Hz，1H).
实施例46-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯(实施例23-1)(50mg)在水(1mL)中的混悬液中加入甲基胺(1mL在水中的40％溶液)，将所得混合物加热至回流达6小时。将混合物处于减压下，经制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化以洗脱出标题化合物；HPLC保留时间1.21分钟(条件C)：MS 435.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(d，J＝7.07Hz，3H)1.45-1.65(m，1H)1.82-1.98(m，1H)2.25-2.38(m，1H)2.63-2.78(m，1H)2.79-2.97(m，1H)4.14-4.32(m，1H)6.45(br.s.，1H)7.26-7.39(m，2H)7.45(t，J＝7.58Hz，2H)7.55-7.68(m，4H)8.79(d，J＝9.09Hz，1H).
实施例47-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-[(哒嗪-4-羰基)-氨基]-戊酸
向哒嗪-4-甲酸(21mg，0.17mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入HOBT(26mg，0.17mmol)和HBTU(65mg，0.17mmol)，将混合物于室温搅拌10分钟。加入(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(50mg，0.14mmol)和DIEA(42mg，0.56mmol)。将混合物于室温搅拌18小时后，加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物；HPLC保留时间1.19分钟(条件C)；MS 390.3(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm1.08-1.10(d，J＝7.07Hz，3H)，1.59-1.66(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，2.85-2.87(d，J＝6.82Hz，2H)，4.22-4.30(m，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，7.91-7.93(q，J＝2.27Hz，1H)，8.76-8.78(d，J＝8.59Hz，1H)，9.41-9.43(m，1H)，9.45-9.46(m，1H)，12.09(s，1H).
如上述实施例中所述在偶联反应后和在水解反应前制备和分离了如下化合物：
实施例47-2：1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.11(d，J＝7.3Hz，3H)1.14(t，J＝7.2Hz，3H)1.64(ddd，J＝14.2，9.9，4.2Hz，1H)1.93(ddd，J＝14.0，9.5，4.0Hz，1H)2.57(m，1H)2.83(dd，J＝13.7，6.3Hz，1H)2.92(dd，J＝13.7，6.3Hz，1H)4.04(q，J＝7.2Hz，2H)4.22-4.42(m，1H)6.45(d，J＝6.6Hz，1H)6.68(d，J＝8.6Hz，1H)6.74(s，1H)7.19(d，J＝8.1Hz，2H)7.21-7.28(m，2H)7.33(t，J＝7.6Hz，2H)7.46(dd，J＝14.5，7.7Hz，4H)12.79(br.s.，1H)
实施例47-3：1H NMR(400MHz，CHLCROFORM-d)δppm 1.14-1.30(m，6H)1.55-1.76(m，1H)1.99-2.17(m，1H)2.55-2.75(m，1H)2.88-3.07(m，2H)4.02-4.22(m，2H)4.45-4.66(m，1H)6.49-6.69(m，1H)6.77-6.94(m，1H)7.24-7.36(m，3H)7.36-7.47(m，2H)7.48-7.65(m，5H)8.88(br.s.，1H)
实施例47-4：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.07-1.22(m，6H)1.80-2.16(m，2H)2.33-2.55(m，1H)2.70(dd，J＝13.4，7.4Hz，1H)2.80(dd，J＝13.4，7.4Hz，1H)3.69-3.87(m，1H)3.87-4.53(m，2H)5.46-5.70(m，1H)7.16(s，1H)7.25-7.31(m，2H)7.34-7.40(m，3H)7.42-7.48(m，2H)7.48-7.53(m，3H)
实施例47-5：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.15(d，J＝7.1Hz，3H)1.19(t，J＝7.1Hz，3H)1.62-1.75(m，1H)1.89-2.03(m，1H)2.50-2.64(m，1H)2.75-2.95(m，2H)3.98-4.14(m，2H)4.20-4.36(m，1H)7.29(d，J＝8.1Hz，3H)7.36-7.44(m，2H)7.52(d，J＝8.3Hz，2H)7.54-7.59(m，2H)
实施例47-6：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.1Hz，3H)1.13(t，J＝7.1Hz，3H)1.67(ddd，J＝14.1，10.2，4.3Hz，1H)1.86(ddd，J＝13.8，9.9，3.8Hz，1H)2.78(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)2.85(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)3.23-3.46(m，1H)3.92-4.08(m，2H)4.08-4.22(m，1H)7.27(d，J＝8.1Hz，2H)7.31-7.38(m，1H)7.45(t，J＝7.7Hz，2H)7.58(d，J＝8.3Hz，2H)7.64(d，J＝7.3Hz，2H)9.03(d，J＝8.8Hz，1H)13.10(br.s.，1H)
实施例47-7：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，J＝7.1Hz，3H)1.11(t，J＝7.1Hz，3H)1.85(ddd，J＝13.7，9.7，3.9Hz，1H)1.99(ddd，J＝12.4，8.8，3.0Hz，1H)2.09-2.25(m，1H)2.74-2.86(m，2H)3.91-4.05(m，2H)4.08-4.24(m，1H)5.95(br s，1H)7.27(d，J＝8.1Hz，2H)7.33(t，J＝7.6Hz，2H)7.45(q，J＝7.4Hz，2H)7.55-7.67(m，3H)7.74(s，1H)7.95(d，J＝8.6Hz，1H)
实施例47-8：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.12(d，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.54(ddd，J＝14.3，10.0，4.3Hz，1H)，1.93(ddd，J＝14.1，9.6，4.0Hz，1H)，2.47-2.64(m，1H)，2.76-2.99(m，2H)，3.65-3.76(m，3H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24-4.44(m，1H)，5.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.30-6.43(m，2H)，7.20-7.28(m，3H)，7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47-7.54(m，2H).
实施例47-9：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.23(d，J＝7.3Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68-1.86(m，1H)，1.91-2.04(m，1H)，2.73(ddd，J＝9.1，7.2，3.4Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.6，7.3Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，4.18(q，2H)，4.35-4.51(m，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.53-7.65(m，4H)，8.20(d，J＝2.3Hz，1H)，8.28(s，1H).
实施例47-10：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.15(d，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.58(ddd，J＝14.2，10.6，4.0Hz，1H)，1.97(ddd，J＝13.9，10.2，3.7Hz，1H)，2.56(ddd，J＝10.5，7.0，4.0Hz，1H)，2.84(dd，J＝6.7，4.2Hz，2H)，3.96-4.15(m，2H)，4.19-4.37(m，1H)，7.03(s，1H)，7.20-7.34(m，3H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例47-11：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.1Hz，3H)1.12(t，J＝7.1Hz，3H)1.66(ddd，J＝14.1，10.3，4.4Hz，1H)1.83(ddd，J＝13.7，9.9，3.7Hz，1H)2.43-2.49(m，1H)2.77(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)2.85(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)3.94-4.05(m，2H)4.07-4.20(m，1H)7.28(d，J＝8.3Hz，2H)7.37-7.43(m，1H)7.47(t，J＝7.8Hz，1H)7.59-7.66(m，3H)7.70(t，J＝1.9Hz，1H)8.83(br.s.，1H)13.12(br.s.，1H).
实施例49-1：合成(2R，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异
唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸，和
实施例50-1：合成(2S，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
向3-羟基-异
唑-5-甲酸(中间体20)(74.6mg，0.578mmol)、HATU(264mg，0.694mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入吡啶(0.14mL，1.735mmol)，将所得混合物于室温搅拌15分钟。然后加入(S)-4-氨基-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体31)(200mg，0.578mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。过滤出任何不溶的物质，将滤液经制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化。将非对映异构的混合物进一步通过手性HPLC在Chirapak IA柱子上采用庚烷/乙醇(80∶20)(0.1％TFA)进行纯化以洗脱出各非对映异构体，(2R，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯和(2S，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异
唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯。
接下来，向(2R，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异
唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯(73mg，0.16mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入1NNaOH(2mL)，将所得混合物于室温搅拌2小时。将混合物用1N HCl酸化，减压除去溶剂。将所得残余物经制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化，得到(2R，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异
唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸；HPLC保留时间1.05分钟(条件C)：MS 429.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，3H)1.58(ddd，J＝13.89，9.98，4.42Hz，1H)1.87(ddd，J＝13.71，9.66，3.92Hz，1H)2.41(ddd，J＝9.54，7.14，4.55Hz，1H)2.82(dd，J＝6.69，3.41Hz，2H)4.10-4.24(m，1H)6.50(s，1H)7.28(d，J＝8.34Hz，2H)7.36-7.42(m，1H)7.47(t，J＝7.83Hz，1H)7.58-7.65(m，3H)7.70(t，J＝1.89Hz，1H)8.66(d，J＝8.59Hz，1H).
类似于上述实施例由(2R，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异
唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸乙酯的水解制得第二种非对映异构体(2S，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-异
唑-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸；HPLC保留时间1.17分钟(条件C)：MS 429.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(d，J＝7.07Hz，3H)1.55(ddd，J＝13.64，9.47，3.92Hz，1H)1.96(ddd，J＝13.83，10.67，4.80Hz，1H)2.32(ddd，J＝9.09，7.07，5.05Hz，1H)2.86(d，J＝7.07Hz，2H)4.17-4.31(m，1H)6.50(s，1H)7.30(d，J＝8.34Hz，2H)7.36-7.43(m，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.56-7.65(m，3H)7.70(t，J＝1.89Hz，1H)8.68(d，J＝9.09Hz，1H)11.67(s，1H).
采用与实施例49-1相似的方法、用适当的试剂和条件制得如下化合物：
实施例49-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)1.50-1.66(m，1H)1.78-1.94(m，1H)2.70-2.93(m，2H)4.22(br.s.，1H)7.29(d，J＝8.34Hz，2H)7.35-7.41(m，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.53-7.64(m，3H)7.69(t，J＝1.89Hz，1H)8.25(br.s.，1H).
实施例49-3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H，1.54-1.65(m，1H)1.81-1.93(m，1H)2.37-2.46(m，2H)2.85(dd，J＝10.23，6.95Hz，2H)4.23(br.s.，1H)7.16(d，J＝3.54Hz，1H)7.22(br.s.，1H)7.29(d，J＝8.34Hz，2H)7.34-7.42(m，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.57-7.65(m，3H)7.69(t，J＝1.89Hz，1H)8.40(d，J＝8.84Hz，1H).
实施例49-4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 1.08(d，J＝7.07Hz，3H)，1.46(m，1H)，1.88(m，1H)，2.45(m，1H)，2.83(d，J＝6.57Hz，2H)，4.19(m，1H)，6.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.29(d，J＝8.34Hz，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.46(t，2H)，7.62(d，J＝8.08Hz，3H)，7.70(m，1H)，8.09(d，J＝8.34，1H)，11.89(s，宽，1H).
实施例49-5：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.03-1.05(d，J＝7.07Hz，3H)，1.21-1.35(m，2H)，1.69-1.77(m，1H)，2.62-2.67(m，1H)，2.70-2.71(m，2H)，3.67-3.68(d，J＝5.81Hz，2H)，3.73-3.80(m，1H)，5.97-6.01(t，J＝8.08Hz，1H)，6.12-6.14(d，J＝8.34Hz，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45-7.49(t，J＝7.83Hz，1H)，7.59-7.64(m，3H)，7.69-7.70(t，J＝2.02Hz，1H)，12.09(s，1H)，12.43(s，1H).
实施例49-6：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.07-1.10(m，6H)，1.49-1.56(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，2.47-2.56(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，3.94-3.99(q，J＝7.07Hz，14.05Hz，2H)，4.11--4.20(m，1H)，6.72-6.73(d，J＝2.27Hz，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.44-7.48(t，J＝7.83Hz，1H)，7.61-7.64(m，3H)，7.69-7.70(t，J＝1.77Hz，1H)，8.07-8.10(d，J＝8.34Hz，1H)，11.89(s，1H)，12.74(s，1H).
实施例49-7：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，3H)1.64-1.74(m，1H)1.84-1.94(m，1H)2.41(ddd，J＝9.35，7.07，4.55Hz，1H)2.80-2.89(m，1H)2.92-3.01(m，1H)4.26-4.40(m，1H)7.30(d，J＝8.08Hz，2H)7.35-7.40(m，1H)7.45(t，J＝7.83Hz，1H)7.52-7.63(m，3H)7.68(t，J＝1.77Hz，1H)8.00(dd，J＝4.93，1.64Hz，1H)8.33(s，1H)8.78(d，J＝9.35Hz，1H)8.85(d，J＝4.80Hz，1H).
实施例49-8：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.08-1.10(d，J＝7.07Hz，3H)，1.62-1.69(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，2.85-2.98(m，2H)，4.26-36(m，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45-7.49(t，J＝7.83Hz，1H)，7.60-7.63(m，3H)，7.69-7.70(t，J＝2.02Hz，1H)，8.12-8.13(d，J＝5.05Hz，1H)，8.87-8.89(d，J＝9.09Hz，1H)，9.19-9.21(d，J＝5.05Hz，1H)，12.06(s，1H)，13.99(s，1H).
实施例49-9：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.07Hz，3H)1.68(ddd，J＝13.96，10.04，4.29Hz，1H)1.90(ddd，J＝13.71，9.79，4.04Hz，1H)2.79-2.96(m，2H)4.27(br.s.，1H)7.30(d，J＝8.34Hz，2H)7.37-7.42(m，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.56-7.64(m，3H)7.68(t，J＝1.77Hz，1H)9.24(br.s.，1H)11.59-12.34(m，1H)
实施例49-10：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.13(m，3H)1.59(ddd，J＝13.89，9.85，4.55Hz，1H)1.88(ddd，J＝13.71，9.54，4.04Hz，1H)2.42(ddd，J＝9.35，7.07，4.55Hz，1H)2.78-2.92(m，2H)4.13-4.29(m，1H)6.50(s，1H)7.24-7.32(m，2H)7.33-7.39(m，2H)7.41-7.49(m，2H)7.55-7.62(m，1H)8.68(d，J＝8.84Hz，1H)11.66(br.s.，1H)
采用与实施例50-1相似的方法、用适当的试剂和条件制得如下(2S，4S)-化合物：
实施例50-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)·ppm 0.99-1.13(m，J＝7.07，Hz 3H)1.42-1.65(m，1H)1.86-2.10(m，1H)2.73-2.96(m，2H)4.17-4.37(m，1H)7.28-7.34(m，2H)7.35-7.42(m，1H)7.45(t，J＝7.96Hz，1H)7.55-7.64(m，3H)7.66-7.72(m，1H)8.10-8.49(m，1H)12.12(br.s.，1H)13.98-14.30(m，1H).
实施例50-3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.04-1.05(d，J＝6.82Hz，3H)，1.50-1.58(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.80-2.89(m，2H)，4.22-4.31(m，1H)，6.72(d，J＝1.77Hz，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.38-7.40(m，1H)，7.44-7.48(t，J＝7.83Hz，1H)，7.61-7.63(m，3H)，7.70(s，1H)，8.10-8.12(d，J＝8.84Hz，1H)，11.91(s，1H).
实施例50-4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 1.10-1.12(d，J＝6.82Hz，3H)，1.48-1.55(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.82-2.89(m，2H)，4.06-4.13(m，1H)，7.27-7.29(d，J＝8.34Hz，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.46-7.50(t，J＝7.83Hz，1H)，7.61-7.65(m，3H)，7.70-7.71(t，J＝1.77Hz，1H)，9.25-9.28(d，J＝9.09Hz，1H).
实施例50-5：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：·ppm 0.99-1.01(d，J＝6.82Hz，3H)，1.35-1.42(m，1H)，1.62-1.69(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.71-2.74(m，2H)，3.68-3.69(d，J＝7.33Hz，2H)，3.84-3.91(m，1H)，5.98-6.01(m，1H)，6.07-6.13(m，1H)，7.27-7.29(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45-7.49(t，J＝7.71Hz，1H)，7.60-7.65(m，3H)，7.69-7.71(m，1H).
实施例50-6：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，3H)1.51-1.62(m，1H)2.01-2.11(m，1H)2.28-2.36(m，1H)2.86-2.95(m，1H)2.95-3.04(m，1H)4.38(br.s.，1H)7.31(d，J＝8.34Hz，2H)7.35-7.41(m，1H)7.45(t，J＝7.96Hz，1H)7.55-7.62(m，3H)7.68(t，J＝1.77Hz，1H)8.00(dd，J＝4.93，1.64Hz，1H)8.33(s，1H)8.78(d，J＝9.60Hz，1H)8.85(d，J＝5.05Hz，1H).
实施例50-7：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.06-1.08(d，J＝6.82Hz，3H)，1.54-1.61(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，2.31-2.37(m，1H)，2.91-2.99(m，2H)，4.31-40(m，1H)，7.32-7.34(m，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.42-7.46(t，J＝7.58Hz，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.67-7.68(t，J＝1.77Hz，1H)，8.10-8.11(d，J＝4.80Hz，1H)，8.88-8.90(d，J＝9.85Hz，1H)，9.17-9.18(d，J＝5.05Hz，1H)，12.11(s，1H)
实施例50-8：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，3H)1.59(ddd，J＝13.64，9.60，3.79Hz，1H)1.93-2.15(m，1H)2.28-2.44(m，1H)2.77-3.00(m，2H)4.32(br.s.，1H)7.32(d，J＝8.08Hz，2H)7.36-7.41(m，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.55-7.63(m，3H)7.68(t，J＝1.77Hz，1H)9.19(d，J＝9.09Hz，1H)12.13(br.s.，1H)
实施例51-1：合成(2R，4S)-4-(3-羧基甲基-脲基)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯
类似于实施例6-1中所述的方法，由(S)-4-氨基-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体31)和三光气制得(S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯。
接下来，向2-氨基乙酸叔丁基酯(140mg，1.065mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIEA(344mg，2.66mmol)。将溶液于室温搅拌5分钟，然后加入(S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-异氰酰基-2-甲基-戊酸乙酯(330mg，0.887mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，然后减压除去溶剂，得到(S)-4-(3-叔丁氧羰基甲基-脲基)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯，将其直接用于随后的反应。
接下来，将(S)-4-(3-叔丁氧羰基甲基-脲基)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(261mg，59.1mmol)在8mL二氯甲烷/TFA(1∶1)中的溶液于室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化，将产物通过手性HPLC在Chirapak OD-H柱子上采用庚烷/乙醇(90∶10)(0.1％TFA)进行进一步纯化以洗脱出标题化合物；HPLC保留时间1.48分钟(条件C)：MS 447.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.03-1.05(d，J＝7.07Hz，3H)，1.08-1.12(t，J＝7.33Hz，3H)，1.27-1.34(m，1H)，1.70-1.76(m，1H)，2.62-2.67(m，1H)，2.71-2.76(m，2H)，3.66-3.68(d，J＝5.81Hz，2H)，3.71-3.78(m，1H)，3.95-4.00(q，J＝7.07Hz，14.40Hz，2H)，5.94-5.97(t，J＝5.56Hz，1H)，6.07-6.09(d，J＝8.34Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45-7.49(t，J＝7.83Hz，1H)，7.60-7.63(m，3H)，7.69-7.70(t，J＝1.77Hz，1H)，12.42(s，1H).
实施例52-1：合成(2R，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-4-[(2H-四唑-5-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
向2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-甲酸(中间体32)(149mg，0.636mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU。将混合物于室温搅拌15分钟，然后加入(S)-4-氨基-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐(中间体31)(200mg，0.578mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。过滤出任何不溶的物质，将滤液经制备型HPLC采用10％MeCN/水至100％MeCN(0.1％TFA)梯度进行纯化，得到(S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-{[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-戊酸乙酯；HPLC保留时间1.79分钟(条件C)：MS562.4(M+1).
接下来，将(S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-{[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-戊酸乙酯(212mg，0.377mmol)在TFA(5mL)中的溶液于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，将残余物通过手性HPLC在ChirapakIA柱子上采用庚烷/乙醇(80∶20)(0.1％TFA)进行纯化以洗脱出标题化合物；HPLC保留时间1.59分钟(条件C)：MS 442.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.10(m，3H)1.10-1.16(m，3H)1.69-1.79(m，1H)1.88(ddd，J＝13.89，9.98，3.92Hz，1H)2.77-2.87(m，1H)2.87-2.96(m，1H)3.91-4.05(m，J＝10.72，7.14，7.14，3.66，3.66Hz，2H)4.24(br.s.，1H)6.85-6.85(m，0H)7.30(d，J＝8.34Hz，2H)7.37-7.42(m，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.56-7.64(m，3H)7.68(t，J＝1.77Hz，1H)9.18(br.s.，1H).
实施例53-1：合成(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-(1H-四唑-5-基氨甲酰基)-戊酸乙酯
采用与实施例52-1中所述相似的方法、用适当的中间体和条件制得。使用中间体1和苄基-H-四唑-5-羰基氯(按照J.Med.Chem.1986，29，538-549制得)代替中间体31和32。对于偶联反应，使用Et3N和DCM代替HATU和DMF。对于脱保护，使用采用披钯炭的氢化代替TFA。
HPLC保留时间1.36分钟(条件C)：MS 408(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(d，3H、J＝7.1Hz)，1.10(t，3H、J＝7.3Hz)，1.75(ddd，1H、J＝4.2，10.4，13.9Hz)，1.89(ddd，1H、J＝4.1，9.9，13.9Hz)，2.50-2.56(m，2H)，2.82(dd，1H、J＝6.1，13.6Hz)，2.91(dd，1H、J＝8.1，13.6Hz)，3.93-4.03(m，2H)，4.19-4.31(m，1H)，7.28(d，2H、J＝8.3Hz)，7.30-7.36(m，1H)，7.43(dd，2H、J＝7.8，7.8Hz)，7.56(d，2H、J＝8.1Hz)，7.62(d，2H、J＝7.1Hz).
实施例54-1：合成(2R，4S)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-甲酰氨基)戊酸
向5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯(25mg，0.055mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(4mL)。于室温搅拌2小时后，将粗品用1N HCl萃取，在减压下浓缩以除去MeOH。将粗品用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冷冻干燥，得到(2R，4S)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-甲酰氨基)戊酸(22mg)。HPLC保留时间＝1.64分钟(条件B)；MS(m+1)＝430.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.18(d，J＝7.1Hz，3H)1.68(ddd，J＝14.3，10.5，4.0Hz，1H)1.99-2.05(m，1H)2.55(ddd，J＝10.2，6.8，3.9Hz，1H)2.80-2.97(m，2H)4.27-4.44(m，1H)7.28-7.35(m，3H)7.39(t，J＝7.8Hz，1H)7.49-7.55(m，3H)7.58(t，J＝1.9Hz，1H)
实施例55-1：合成(2R，4S)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
二唑-2-甲酰氨基)戊酸
向5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
二唑-2-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯(91mg，0.198mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(4mL，4mmol)。于室温搅拌2小时后，将粗品用1N HCl淬灭，在减压下浓缩以除去MeOH，用EtOAc稀释，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冷冻干燥，得到(2R，4S)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
二唑-2-甲酰氨基)戊酸(62mg)。HPLC保留时间＝1.60分钟(条件B)；MS(m+1)＝430.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.12(d，J＝7.1Hz，3H)1.60(ddd，J＝13.8，9.9，4.3Hz，1H)1.85(ddd，J＝13.6，9.6，4.0Hz，1H)2.35-2.47(m，1H)2.79(dd，J＝13.7，7.8Hz，1H)2.86(dd，J＝13.7，7.8Hz，1H)4.11-4.28(m，1H)7.28(d，J＝8.3Hz，2H)7.35-7.43(m，1H)7.47(t，J＝7.8Hz，1H)7.57-7.65(m，3H)7.70(t，J＝1.8Hz，1H)8.84(d，J＝8.8Hz，1H)12.05(br.s.，1H)12.92(s，1H).
实施例56-1：合成5-(联苯-4-基)-2-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯
向5-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基噻唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯、中间体19(171mg，0.38mmol)在二
烷(6mL)中的溶液中加入HCl在二烷中的4M溶液(0.25mL，1.00mmol)。将粗品于室温搅拌5小时。将残余物通过制备型HPLC采用MeCN/水(0.1％TFA)梯度进行纯化。将正确的级分冷冻干燥，得到5-(联苯-4-基)-2-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯(57mg)。HPLC保留时间＝1.80分钟(条件A)，MS 439.3(M+1).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17(d，J＝7.1Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(ddd，J＝14.0，10.0，3.5Hz，1H)，1.85-2.03(m，1H)，2.51-2.69(m，1H)，2.77-2.91(m，1H)，2.93-3.05(m，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.26-4.42(m，1H)，5.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17-7.29(m，2H)7.29-7.37(m，1H)7.42(t，J＝7.6Hz，2H)7.53(d，J＝7.8Hz，2H)7.57(d，J＝8.1Hz，2H)9.46(br.s.，1H).
实施例57-1：5-(联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
二唑-2-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯
向5-(联苯-4-基)-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯、中间体24(200mg，0.50mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入CDI(86mg，0.53mmol)。将粗品于室温搅拌4小时。将粗品加热至60℃达30分钟。将反应物用水淬灭，用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物粗品经HPLC MeCN/水(0.1％TFA)纯化，得到5-(联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯(69mg)。HPLC保留时间＝1.79分钟(条件A)，MS 424.2(M+1).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17(d，J＝7.1Hz，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.66(ddd，J＝14.3，10.2，3.8Hz，1H)，2.02(ddd，J＝14.2，10.0，3.8Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.89(dd，1H)，2.96(dd，1H)，4.03-4.19(q，2H)，4.37-4.47(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.49-7.60(m，4H)，10.51(br.s.，1H).
实施例58-1：合成5-(联苯-4-基)-2-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢
唑-5-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯
于室温向5-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯、中间体20(175mg，0.40mmol)在二
烷(5mL)中的溶液中加入4M HCl在二
烷中的溶液(501μL，2.01mmol)。于室温搅拌1小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冷冻干燥，得到5-(联苯-4-基)-2-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢
唑-5-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯(154mg)。HPLC保留时间＝1.89分钟(条件B)；MS 423.3(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.1Hz，3H)1.11(t，J＝7.1Hz，3H)1.61(ddd，J＝14.0，10.2，4.3Hz，1H)1.81(ddd，J＝13.8，9.9，3.9Hz，1H)2.41-2.50(m，1H)2.73(dd，J＝13.3，7.3Hz，1H)2.83(dd，J＝13.3，7.3Hz，1H)3.99(q，J＝7.1，2H)4.05-4.22(m，1H)7.26(d，J＝8.1Hz，2H)7.30-7.39(m，1H)7.44(t，J＝7.7Hz，2H)7.53(s，1H)7.58(d，J＝8.3Hz，2H)7.64(d，J＝7.1Hz，2H)8.10(d，J＝8.8Hz，1H)11.25(s，1H)
实施例59-1：合成5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二
唑-2-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯
于室温向5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯、中间体26(542mg，1.25mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入CDI(244mg，1.50mmol)。于室温搅拌18小时后，将反应物用H2O和1MHCl淬灭，稀释于EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)和经手性-HPLC(OJ-H 21x250mm，EtOH(0.1％TFA)/庚烷＝30/70)纯化，得到5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二
唑-2-甲酰氨基)戊酸(2R，4S)-乙基酯(333mg)。HPLC保留时间＝1.74分钟(条件A)；MS 458.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.1Hz，3H)1.12(t，J＝7.1Hz，3H)1.58-1.74(m，1H)1.76-1.91(m，1H)2.45-2.50(m，1H)2.77(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)2.86(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)4.00(q，J＝7.1Hz，2H)4.06-4.22(m，1H)7.28(d，J＝8.1Hz，2H)7.37-7.42(m，1H)7.47(t，J＝7.8Hz，1H)7.58-7.66(m，3H)7.67-7.73(m，1H)8.86(d，J＝8.8Hz，1H)12.95(s，1H).
实施例60-1：合成(2S，4S)-5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙基
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸
实施例61-1：(2R，4S)-5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙基
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸
向2-乙基
唑-5-甲酸(95mg，0.68mmol)在DMF(2mL)和DCM(2mL)中的溶液中加入4-氨基-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯盐酸盐(215mg，0.56mmol)、HATU(321mg，0.84mmol)和TEA(392μL，2.81mmol)。搅拌2小时后，将反应物用H2O淬灭，将粗品用EtOAc稀释，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，得到5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙基
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯(264mg)，HPLC保留时间＝0.71分钟(条件B)；MS(m+1)＝469.3.
接下来，向5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙基
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯(264mg，0.56mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(4mL)。于室温搅拌2小时后，将粗品在减压下浓缩以除去MeOH，用EtOAc稀释，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。
将所得残余物经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后经手性-HPLC(OJ-H，15％EtOH(0.1％TFA)/庚烷)纯化，然后冷冻干燥，得到(2S，4S)-5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙基
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(43mg)，HPLC保留时间＝1.63分钟(条件B)；MS(m+1)＝441.2；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(d，J＝7.1Hz，3H)1.35(t，J＝7.7Hz，3H)1.69(ddd，J＝14.0，8.3，3.9Hz，1H)2.06(ddd，J＝14.1，10.8，5.9Hz，1H)2.39-2.55(m，1H)2.85(q，J＝7.6Hz，2H)2.90(dd，J＝13.4，7.6Hz，1H)2.95(dd，J＝13.1，5.8Hz，1H)4.31-4.52(m，1H)7.26-7.35(m，3H)7.38(t，J＝7.8Hz，1H)7.46-7.55(m，4H)7.57(t，J＝1.9Hz，1H)和(2R，4S)-5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙基唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(60mg)。HPLC保留时间＝1.62分钟(条件B)；MS(m+1)＝441.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.18(d，J＝7.1Hz，3H)1.35(t，J＝7.6Hz，3H)1.69(ddd，J＝14.1，10.4，4.3Hz，1H)2.01(ddd，J＝14.0，10.0，3.8Hz，1H)2.46-2.63(m，1H)2.85(q，J＝7.6Hz，2H)2.91(d，J＝7.1Hz，2H)4.30-4.49(m，1H)7.26-7.34(m，3H)7.38(t，J＝7.8Hz，1H)7.46-7.52(m，3H)7.52(s，1H)7.56(t，J＝1.9Hz，1H)8.31(d，J＝9.1Hz，1H).
采用实施例60-1和实施例61-1所述的相似方法，经各种胺盐酸盐中间体与各种羧酸和HATU的酰胺键偶联反应制得如下实施例。在NaOH水溶液条件下在甲醇中于室温进行乙基酯水解反应。
实施例62-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.18(d，J＝6.8Hz，3H)1.34(t，J＝7.6Hz，3H)1.71(ddd，J＝14.0，8.4，3.9Hz，1H)2.07(ddd，J＝14.0，10.7，5.8Hz，1H)2.41-2.56(m，1H)2.85(q，J＝7.6Hz，2H)2.92(dd，J＝13.6，8.3Hz，1H)2.97(dd，J＝13.6，6.3Hz，1H)4.37-4.52(m，1H)7.26-7.35(m，6H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.52(s，1H)8.30(d，J＝9.3Hz，1H).
实施例63-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.1Hz，3H)1.26(t，J＝7.6Hz，3H)1.57(ddd，J＝13.9，9.7，4.2Hz，1H)1.89(ddd，J＝13.9，9.5，4.2Hz，1H)2.35-2.47(m，1H)2.80(q，J＝7.6Hz，2H)2.84(d，J＝4.0Hz，1H)2.87(dd，J＝13.9，7.8Hz，1H)4.15-4.30(m，1H)7.29(d，J＝8.3Hz，2H)7.36(d，J＝8.3Hz，2H)7.42-7.48(m，2H)7.55-7.61(m，2H)8.30(d，J＝8.6Hz，1H)12.00(br.s.，1H).
实施例64-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(d，J＝7.1Hz，3H)1.35(t，J＝7.6Hz，3H)1.70(ddd，J＝14.1，8.4，4.0Hz，1H)2.05(ddd，J＝14.1，10.8，5.7Hz，1H)2.41-2.52(m，1H)2.86(q，J＝7.6Hz，2H)2.90(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)2.93(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)3.72(s，3H)4.33-4.49(m，1H)6.94-7.06(m，3H)7.26(d，J＝8.1Hz，2H)7.39(d，J＝8.1Hz，2H)7.53(s，1H)8.29(d，J＝9.1Hz，1H).
实施例65-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.19(d，J＝7.1Hz，3H)1.35(t，J＝7.7Hz，3H)1.69(ddd，J＝14.2，10.3，4.0Hz，1H)2.02(ddd，J＝14.0，10.0，3.8Hz，1H)2.49-2.61(m，1H)2.86(q，J＝7.7Hz，2H)2.90(d，J＝7.1Hz，2H)3.72(s，3H)4.34-4.46(m，1H)6.95-7.04(m，3H)7.25(d，J＝8.3Hz，2H)7.38(d，J＝8.1Hz，2H)7.52(s，1H)8.29(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例66-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.19(d，J＝7.1Hz，3H)1.70(ddd，J＝14.2，10.3，4.0Hz，1H)2.04(ddd，J＝13.9，9.9，3.8Hz，1H)2.47-2.64(m，1H)2.87-2.93(m，J＝13.6，7.8Hz，1H)2.97(dd，J＝13.6，6.3Hz，1H)4.29-4.56(m，1H)7.28-7.34(m，6H)7.44(d，J＝8.6Hz，1H)7.64(s，1H)8.28(s，1H).
实施例67-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.18(d，J＝6.8Hz，3H)1.68-1.74(m，1H)2.07(ddd，J＝14.0，10.7，5.9Hz，1H)2.42-2.55(m，1H)2.91(dd，J＝13.6，8.1Hz，1H)2.98(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H)4.37-4.51(m，1H)7.29-7.35(m，6H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.64(s，1H)8.28(s，1H).
实施例68-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.19(d，J＝7.3Hz，3H)1.70(ddd，J＝14.1，10.4，4.0Hz，1H)2.03(ddd，J＝14.0，10.0，3.8Hz，1H)2.47-2.66(m，1H)2.89(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)2.95(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)4.33-4.51(m，1H)7.10-7.20(m，1H)7.27-7.36(m，3H)7.38-7.47(m，3H)7.65(s，1H)8.28(s，1H).
实施例69-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.18(d，J＝7.1Hz，3H)1.71(ddd，J＝14.0，8.2，4.0Hz，1H)2.07(ddd，J＝14.0，10.7，6.1Hz，1H)2.40-2.59(m，1H)2.91(dd，J＝13.4，8.1Hz，1H)2.97(dd，J＝13.6，6.3Hz，1H)4.36-4.53(m，1H)7.09-7.20(m，1H)7.27-7.36(m，3H)7.39-7.47(m，3H)7.65(s，1H)8.28(s，1H).
实施例70-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(d，J＝6.8Hz，3H)1.35(t，J＝7.7Hz，3H)1.70(ddd，J＝14.1，8.3，3.9Hz，1H)2.06(ddd，J＝14.0，10.7，5.8Hz，1H)2.40-2.55(m，1H)2.85(q，J＝7.6Hz，2H)2.91(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)2.96(dd，J＝13.6，6.3Hz，1H)4.35-4.55(m，1H)7.16(dd，J＝10.1，8.8Hz，1H)7.27-7.37(m，3H)7.39-7.47(m，3H)7.53(s，1H).
实施例71-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.19(d，J＝7.3Hz，3H)1.34(t，J＝7.7Hz，3H)1.70(ddd，J＝14.1，10.4，4.0Hz，1H)2.02(ddd，J＝14.0，10.0，3.8Hz，1H)2.46-2.65(m，1H)2.85(q，J＝7.6Hz，2H)2.90(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)2.95(dd，J＝14.1，6.6Hz，1H)4.27-4.52(m，1H)7.15(dd，J＝10.1，8.8Hz，1H)7.26-7.37(m，3H)7.42(d，J＝9.3Hz，3H)7.53(s，1H).
实施例72-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(d，3H)1.56(ddd，J＝13.64，9.47，3.92Hz，1H)1.88-2.03(m，1H)2.33(ddd，J＝9.16，6.76，5.05Hz，1H)2.88(d，J＝6.82Hz，2H)4.25(dd，J＝9.09，6.57Hz，1H)6.50(s，1H)7.26-7.33(m，2H)7.33-7.39(m，2H)7.42-7.49(m，2H)7.52-7.63(m，1H)8.62-8.77(m，1H)11.66(br.s.，1H)11.97-12.31(m，1H)
实施例73-1：合成5-(5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)-4-(3-羟基异
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯
实施例74-1：合成5-(5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)-4-(3-羟基异
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2S，4S)-乙基酯
向3-羟基异
唑-5-甲酸(137mg，1.06mmol)在DMF(3mL)和DCM(3mL)中的溶液中加入4-氨基-5-(5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯盐酸盐(350mg，0.88mmol)、HATU(504mg，1.33mmol)和TEA(616μL，4.42mmol)。搅拌2小时后，将反应物用H2O淬灭，将粗品用EtOAc稀释，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。
将所得残余物经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后经手性-HPLC(OJ-H、15％EtOH(0.1％TFA)/庚烷)纯化，然后冷冻干燥，得到5-(5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)-4-(3-羟基异
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯(110mg)，HPLC保留时间＝1.46分钟(条件A)；MS(m+1)＝471.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(d，J＝7.1Hz，3H)1.19(t，J＝7.1Hz，3H)1.70(ddd，J＝14.2，10.7，3.9Hz，1H)1.98(ddd，J＝14.0，10.4，3.7Hz，1H)2.49-2.63(m，1H)2.85(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)2.89(dd，J＝13.6，7.3Hz，1H)3.72(s，3H)4.02-4.12(m，2H)4.23-4.42(m，1H)6.42(s，1H)7.00(d，J＝7.8Hz，3H)7.24(d，J＝8.1Hz，2H)7.39(d，J＝8.3Hz，2H)8.58(d，J＝8.8Hz，1H)和5-(5′-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)-4-(3-羟基异唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2S，4S)-乙基酯(66mg)。HPLC保留时间＝1.60分钟(条件A)；MS(m+1)＝471.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.15(d，J＝7.1Hz，3H)1.19(t，J＝7.1Hz，3H)1.70(ddd，J＝14.1，7.5，3.9Hz，1H)2.05(ddd，J＝14.0，10.6，6.7Hz，1H)2.43-2.55(m，1H)2.86(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)2.92(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)3.72(s，3H)3.97-4.10(m，2H)4.32-4.43(m，1H)6.41(s，1H)6.97-7.04(m，3H)7.25(d，J＝8.3Hz，2H)7.39(d，J＝8.1Hz，2H).
类似于实施例73-1和实施例74-1、采用中间体31或31-3制得标题化合物。
实施例75-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.15(m，6H)，1.69-1.77(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，2.83-2.88(m，1H)，2.94-2.99(m，2H)，3.97-4.02(q，J＝6.95Hz，14.02Hz，2H)，4.24-4.33(m，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.45-7.49(t，J＝7.83Hz，1H)，7.61-7.63(m，3H)，7.68-7.69(t，J＝1.77Hz，1H)，8.08-8.10(d，J＝5.18Hz，1H)，8.83-8.85(d，J＝7.33Hz，1H)，9.17-9.18(d，J＝4.80Hz，1H).
实施例76-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.20(m，6H)1.70-1.82(m，1H)1.82-1.91(m，1H)2.79-2.87(m，1H)2.90-2.98(m，1H)3.92-4.01(m，2H)4.19-4.33(m，1H)7.30(d，J＝8.34Hz，2H)7.36-7.42(m，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.56-7.63(m，3H)7.68(t，J＝1.77Hz，1H)7.96(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)8.32(s，1H)8.73(d，J＝9.35Hz，1H)8.78(d，J＝5.05Hz，1H)
实施例77-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.16(m，6H)1.65(ddd，J＝14.02，10.11，4.42Hz，1H)1.86(ddd，J＝13.77，9.85，3.92Hz，1H)2.75-2.93(m，2H)3.93-4.03(m，2H)4.09-4.23(m，1H)6.50(s，1H)7.25-7.32(m，2H)7.33-7.40(m，2H)7.41-7.49(m，2H)7.54-7.63(m，1H)8.69(d，J＝8.84Hz，1H)11.71(br.s.，1H)
实施例79-1：合成2H-四唑-5-甲酸((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-4-甲磺酰基氨基-3-甲基-4-氧代-丁基)-酰胺
于室温向((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-4-甲磺酰基氨基-3-甲基-4-氧代-丁基)-氨甲酸叔丁基酯(90mg，0.195mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL，12.98mmol)。将反应物于室温搅拌。将混合物浓缩，得到N-((2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酰基)-甲烷磺酰胺。接下来，于0℃将该粗品加入2-苄基-2H-四唑-5-羰基氯(131mg，0.588mmol)在DCM中的溶液的一半中，然后加入TEA(0.109mL，0.782mmol)的一半。然后过半小时后，将另一半试剂加入反应物中。使反应物缓慢温热至室温。将反应物用盐水淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。进行反相HPLC[历经10分钟由15至50％ACN-H2O(0.1％NH4OH)，X-桥苯基柱]，得到2-苄基-2H-四唑-5-甲酸((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-4-甲磺酰基氨基-3-甲基-4-氧代-丁基)-酰胺。HPLC保留时间＝1.50分钟(条件C)，MS(M-1)＝545.3.
接下来，将2-苄基-2H-四唑-5-甲酸((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-4-甲磺酰基氨基-3-甲基-4-氧代-丁基)-酰胺在MeOH/EtOAc中的溶液在H2气囊中通过催化剂10％Pd/C(湿)催化2小时。将反应物过滤出催化剂，浓缩。进行反相HPLC[历经10分钟由35至80％ACN-H2O(0.1％TFA)，SunfireC18柱]，得到2H-四唑-5-甲酸((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-4-甲磺酰基氨基-3-甲基-4-氧代-丁基)-酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(d，J＝7.1Hz，2H)，1.66(ddd，J＝13.8，10.9，3.5Hz，1H)，1.91(ddd，J＝13.7，10.7，3.4Hz，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.79-2.86(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.24(s，3H)，4.15-4.28(m，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.36(m，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59-7.65(m，2H)，9.19(br.s.，1H)，11.54(br.s.，1H)。HPLC保留时间＝1.24min(method C)：MS(m+1)＝457.1.
按照如下方式制得原料或中间体：
中间体1：(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯
采用与WO2008083967或US005217996中所述相同的方法。
中间体2：(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯盐酸盐
向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-戊酸(采用WO2008083967中所述的方法制得)(1.0g，2.61mmol)和苄基溴(468mg，2.74mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(541mg，3.91mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余的油经柱色谱法采用庚烷/EtOAc(4∶1)纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-戊酸苄基酯。
接下来，向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-戊酸苄基酯在THF(5mL)中的溶液中加入HCl在二
烷中的4M溶液(3mL)，将溶液于室温搅拌1小时。减压除去溶剂，得到标题化合物。MS 374.4(M+1).
中间体3：(2R，4S)-4-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯和(2R，4S)-4-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯
向4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-苄基酯(92mg，0.224mmol)和Et3N(0.078mL，0.561mmol))在DCM(2mL)中的溶液中加入苄基-H-四唑-5-羰基氯(1和2-苄基异构体的混合物，60mg，0.269mmol，按照J.Med.Chem.1986，29，538-549制得)。搅拌0.5小时后，加入Et3N(0.078mL，0.561mmol)和酰氯(60mg，0.269mmol)。搅拌0.5小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到(2R，4S)-4-[(1-苄基-1H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯和(2R，4S)-4-[(2-苄基-2H-四唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯的混合物。HPLC保留时间1.71分钟(条件D)；MS 560.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(d，J＝7.07Hz，3H)，1.62-1.71(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，2.89-3.00(m，2H)，4.45-4.56(m，1H)，5.05(d，J＝12.38Hz，1H)，5.13(d，J＝12.38Hz，1H)，5.79(s，2H)，6.97(d，J＝9.09Hz，1H)，7.21(d，J＝8.08Hz，2H)，7.27-7.50(m，15H)，7.55(d，J＝7.07Hz，2H).
中间体4：(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-{2-氧代-2-[N’-(2，2，2-三氟-乙酰基)-肼基]-乙酰基氨基}-戊酸苄基酯
在冰浴中向(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基-戊酸苄基酯HCl盐(800mg，2.142mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入乙基草酰氯(0.288mL，2.57mmol)，然后加入三乙胺(0.657mL，4.71mmol)。将混合物在冰浴中搅拌5分钟，将反应物用盐水淬灭，加入二氯甲烷。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经快速色谱法(硅胶，20％至40％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(乙氧基草酰基-氨基)-2-甲基-戊酸苄基酯(830mg，82％收率)。HPLC保留时间1.61分钟(条件D)；MS 474.0(M+1).
接下来，于-20℃向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(乙氧基草酰基-氨基)-2-甲基-戊酸苄基酯(645mg，1.362mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中加入水合肼(0.066mL，1.362mmol)在EtOH(10mL)中的溶液，将混合物于-20℃至-5℃搅拌。3小时后，再加入水合肼，将反应物于-20℃至-5℃继续搅拌。将混悬的混合物过滤以收集(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(肼基草酰基-氨基)-2-甲基-戊酸苄基酯(555mg，89％收率)。HPLC保留时间1.44分钟(条件D)；MS460.0(M+1).
接下来，向在冰浴中冷却的(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(肼基草酰基-氨基)-2-甲基-戊酸苄基酯(200mg，0.435mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.099mL，0.566mmol)，然后加入三氟乙酸酐(0.080mL，0.566mmol)。将反应物于室温搅拌。将反应物用盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经快速色谱法(硅胶，1％至5％MeOH/DCM)纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-甲基-4-{2-氧代-2-[N’-(2，2，2-三氟-乙酰基)-肼基]-乙酰基氨基}-戊酸苄基酯(177mg)。HPLC保留时间1.01分钟(条件E)；MS554.0(M-1).
中间体5：反式-1，2-环丙烷二甲酸单乙基酯
向反式-1，2-环丙烷二甲酸二乙基酯(110mg，0.59mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.65mL，0.65mmol)，将混合物于室温搅拌48小时。向该混合物中加入0.65mL 1M HCl水溶液，减压除去溶剂，得到标题化合物。
中间体6：5-氯间苯二酸单甲基酯
向5-氯间苯二酸二甲基酯(457mg，2mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(1.0mL，0.65mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，向残余物中加入水。将溶液用乙酸乙酯洗涤，水相用1M HCl水溶液酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物。MS 213.2(M-1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δppm 3.91(s，3H)，8.15(s，2H)，8.38(s，1H)，13.71(s，1H).
中间体7：5-氨甲酰基甲氧基间苯二酸单甲基酯
向5-羟基间苯二酸二甲基酯(500mg，2.38mmol)和氯乙酰胺(245mg，2.62mmol)在DMF(7mL)中的混合物中加入碳酸钾(986mg，7.14mmol)，将混合物于室温搅拌2天。向混合物中加入水，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将有机溶液浓缩至四分之一体积，得到沉淀物。将固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，在减压下干燥，得到5-氨甲酰基甲氧基间苯二酸二甲基酯。MS 268.2(M+1)；)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δppm 3.96(s，6H)，4.59(s，2H)，5.87(s，宽，1H)，6.55(s，宽，1H)，7.79(s，2H)，8.37(s，1H).
接下来，向5-氨甲酰基甲氧基间苯二酸二甲基酯(371mg，1.39mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(1.39mL，1.39mmol)，将混合物于50℃搅拌18小时。减压除去溶剂，向残余物中加入水。将水溶液用1M HCl水溶液酸化，过滤出所得沉淀物，用水洗涤，在减压下干燥，得到5-氨甲酰基甲氧基间苯二酸单甲基酯。MS 254.3(M+1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δppm 3.89(s，3H)，4.59(s，2H)，7.43(s，1H)，7.70(m 3H)，8.10(s，1)，13.38(s，1H).
中间体8：嘧啶-4，6-二甲酸
按照J.Chem.Soc.525(1959)中所述的方法，通过2，6-二甲基嘧啶的KMnO4氧化制得。
中间体9：(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酸
向肼基羰基乙酸乙基酯(1.0g，6.84mmol)和二异丙基乙基胺(1.77g，13.69mmol)在THF(7mL)中的混合物中滴加丙酰氯(633mg，6.84mmol)在THF(2mL)中的溶液，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到3-氧代-3-(N′-丙酰基肼基)-丙酸乙基酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δppm 1.21(t，3H)，1.30(t，3H)，2.31(q，2H)，3.43(s，2H)，4.23(q，2H)，8.27(s，1H)，9.63(s，1H).
接下来，将3-氧代-3-(N′-丙酰基肼基)-丙酸乙基酯(600mg，2.97mmol)和Lawesson’s试剂(3.6g，8.90mmol)在THF(30mL)中的混合物于50℃搅拌18小时。减压除去溶剂，将残余物经柱色谱法采用20-50％庚烷/EtOAc梯度纯化以洗脱出产物(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酸乙基酯。MS 201.2(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δppm 1.31(t，3H)，1.43(t，3H)，3.14(q，2H)，4.17(s，2H)，4.24(q，2H).
接下来，向(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酸乙基酯(230mg，1.15mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(2mL，2.0mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物用1M HCl水溶液酸化，减压除去乙醇。将剩余的水溶液冷冻干燥，得到(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酸。
中间体10：3-苯磺酰氨基丙酸
向苯磺酰氯(500mg，2.83mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入3-氨基-丙酸乙基酯(672mg，8.49mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物经柱色谱法采用10-50％庚烷/EtOAc梯度纯化，得到3-苯磺酰氨基丙酸乙基酯。MS 258.3(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δppm 1.24(t，3H)，2.53(t，2H)，3.21(q，2H)，5.22(m，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.87(d，J＝7.20Hz，2H).
接下来，向3-苯磺酰氨基丙酸乙基酯(340mg，1.32mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(4mL，4.0mmol)，将混合物于室温搅拌4小时。将混合物倒入水中，用乙醚萃取。将水相用1M HCl水溶液酸化，将溶液冷冻干燥，得到3-苯磺酰氨基丙酸。
中间体11：3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丙酸
将6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑(275mg，1mmol)、丙烯酸甲酯(103mg，1.2mmol)、二乙酰氧基钯(22mg，0.1mmol)和三乙胺(304mg，3mmol)MeCN(8mL)的混合物在微波仪器中于100℃加热10分钟后。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法(庚烷∶EtOAc，2∶1)纯化，得到(E)-3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丙烯酸甲酯。MS 234.3(M+1).
接下来，将(E)-3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丙烯酸甲酯在乙酸乙酯(10mL)中的溶液于1atm经10％Pd/C(22mg，10％w)氢化18小时。经Celite过滤出催化剂，减压除去溶剂。残余物经快速色谱法纯化(庚烷∶EtOAc，2∶1)，得到3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丙酸甲酯。MS 236.3(M+1).
接下来，向3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丙酸甲酯(150mg，1.67mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(5mL)，将混合物于室温搅拌2小时。将溶液用1M HCl水溶液酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC采用10-100％MeCN/水(0.1％TFA)梯度进行纯化，得到3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丙酸。
中间体12：4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸
将6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑(275mg，1mmol)、丁-3-烯酸甲酯(100mg，1.2mmol)、二乙酰氧基钯(22mg，0.1mmol)和三乙胺(304mg，3mmol)MeCN(8mL)的混合物在微波仪器中于130℃加热30分钟。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法纯化(庚烷∶EtOAc，2∶1)，得到(E)-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁-3-烯酸甲酯。MS 248.3(M+1).
接下来，将(E)-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁-3-烯酸甲酯在THF(10mL)中的溶液于1atm经10％Pd/C(22mg，10％湿)氢化48小时。经Celite过滤出催化剂，减压除去溶剂。将残余物经快速色谱法纯化(庚烷∶EtOAc，2∶1)，得到4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸甲酯。MS 250.4(M+1).
接下来，向4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸甲酯在EtOH(4mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(4mL)，将混合物于室温搅拌2小时。用1MHCl水溶液将溶液酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，得到4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸。MS 236.3(M+1).
中间体13：2-甲基-琥珀酸1-叔丁基酯
按照J.Org.Chem.59，4862(1994)中所述的方法制得琥珀酸单-叔丁基酯。
于-78℃向LDA(6.3mmol，2M己烷溶液)在THF(5mL)中的搅拌溶液中滴加琥珀酸单-叔丁基酯(523mg，3mmol)在THF(2mL)中的溶液。在添加后，将混合物缓慢温热至-20℃，于-20℃搅拌30分钟。将溶液再次冷却至-78℃，滴加MeI(511mg，3.6mmol)。将混合物温热至室温，搅拌18小时。将混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，得到2-甲基-琥珀酸1-叔丁基酯。
中间体14：1-羧基甲基-环戊烷甲酸苄基酯
向环戊烷甲酸(1.14g，10mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(2.07g，15mmol)和苄基溴(1.71g，10mmol)。将混悬液于室温搅拌18小时。将混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法纯化(庚烷∶EtOAc，10∶1)，得到环戊烷甲酸苄基酯。
接下来，于-78℃向LDA(4mmol，2M己烷溶液)在THF(8mL)中的搅拌溶液中滴加环戊烷甲酸苄基酯(817mg，4mmol)在THF(3mL)中的溶液。在添加后，将混合物于-78℃搅拌5小时，然后滴加烯丙基溴(726mg，6mmol)。在4小时期间将混合物温热至室温，然后将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭。加入硫酸镁(2g)，搅拌直至所有MgSO4溶解。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法纯化(庚烷∶EtOAc，10∶1)，得到1-烯丙基-环戊烷甲酸苄基酯。
接下来，向1-烯丙基-环戊烷甲酸苄基酯在二氯甲烷(15mL)中的溶液中通入臭氧30分钟，然后加入PS-三苯酚膦(300mg)，将混合物于室温搅拌5小时。过滤出树脂，减压除去溶剂。将残余物经快速色谱法纯化(庚烷∶EtOAc，10∶1)，得到1-(2-氧代-乙基)-环戊烷甲酸苄基酯MS 247.3(M+1).
接下来，向1-(2-氧代-乙基)-环戊烷甲酸苄基酯(200mg，0.81mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氧化银(II)(201mg，1.62mmol)和1M NaOH水溶液(0.81mL 1.0N，0.81mmol)，将混悬液于室温搅拌18小时。将混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，得到1-羧基甲基-环戊烷甲酸苄基酯MS 263.3(M+1).
中间体15：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[3-(2-氰基-乙基氨甲酰基)-丙酰基氨基]-2-甲基戊酸乙酯
于室温向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(采用US005217996中所述的方法制得)(200mg，0.486mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入EDC-HCl(112mg，0.583mmol)和HOAt(79mg，0.583mmol)。搅拌10分钟后，加入3-氨基丙腈(41mg，0.583mmol)和三乙胺(0.081mL，0.583mmol)，搅拌过夜。加入另外的EDC-HCl(66mg，0.292mmol)、HOAt(40mg，0.292mmol)、氨基丙腈(21mg，0.292mmol)和三乙胺(0.081mL，0.583mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物加热至50℃，搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[3-(2-氰基-乙基氨甲酰基)-丙酰基氨基]-2-甲基戊酸乙酯。HPLC保留时间1.37分钟(条件B)；MS 464(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17(d，J＝7.33Hz，3H)，1.25(t，J＝7.07Hz，3H)，1.51(ddd，J＝4.29，0.85，14.14Hz，1H)，1.95(ddd，J＝4.29，9.60，13.89Hz，1H)，2.41-2.59(m，5H)，2.58(t，J＝6.57Hz，2H)，2.83(d，J＝6.57Hz，2H)，3.45(ddd，J＝2.53，8.00，12.0Hz，2H)，4.14(ddd，J＝2.53，8.00，14.01Hz，2H)，4.21-4.31(m，1H)，5.64(d，J＝9.09Hz，1H)，6.60-6.67(m，1H)，7.24(d，J＝8.34Hz，2H)，7.34(t，J＝7.33Hz，1H)，7.43(t，J＝7.83Hz，2H)，7.53(d，J＝8.34Hz，2H)，7.58(d，J＝7.07Hz，2H).
中间体16：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-{3-[1-(2-氰基-乙基)-1H-四唑-5-基]-丙酰基氨基}-2-甲基-戊酸乙酯
向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[3-(2-氰基-乙基氨甲酰基)-丙酰基氨基]-2-甲基戊酸乙酯(150mg，0.324mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入三苯膦(85mg，0.324mmol)。搅拌10分钟后，加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.063mL，0.324mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.043mL，0.324mmol)。将混合物搅拌8小时，加入另外的三苯膦、偶氮二甲酸二异丙基酯和三甲基甲硅烷基叠氮化物(各0.324mmol)。搅拌过夜后，将混合物浓缩，经硅胶柱色谱法纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-{3-[1-(2-氰基-乙基)-1H-四唑-5-基]-丙酰基氨基}-2-甲基-戊酸乙酯。HPLC保留时间1.42分钟(条件B)；MS 489(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11(d，J＝7.07Hz，3H)，1.23(t，J＝7.07Hz，3H)，1.47(ddd，J＝4.29，10.10，14.39Hz，1H)，1.91(ddd，J＝4.04，9.60，13.64Hz，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.67-2.81(m，4H)，3.00(t，J＝6.82Hz，2H)，3.05-3.17(m，2H)，4.03-4.22(m，3H)，4.50-4.68(m，2H)，5.69(d，J＝9.09Hz，1H)，7.14(d，J＝8.08Hz，2H)，7.34(t，J＝7.33Hz，1H)，7.44(t，J＝7.83Hz，2H)，7.50(d，J＝8.34Hz，2H)，7.59(d，J＝7.07Hz，2H).
中间体17：1H-吡咯-2，5-二甲酸单甲基酯
按照Eur.J.Org.Chem.2397(1999)中所述的方法，由2-吡咯甲酸甲酯制得。
中间体18：1H-吡咯-2，5-二甲酸单苄基酯
向1H-吡咯-2-甲酸(1.11g，10mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.07g，15mmol)和(溴甲基)苯(1.80g，10.50mmol)。将混合物于室温搅拌18小时后，加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯＝5∶1)，得到1H-吡咯-2-甲酸苄基酯。
接下来，于5℃向1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(2.0g，9.94mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的搅拌溶液中依次加入DMF(1.12g，15.31mmol)和磷酰三氯(2.35g，15.31mmol)。在添加后，将混合物加热至50℃，搅拌1小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯；HPLC保留时间1.64分钟(条件C)：MS 230.3(M+1).
接下来，向5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(1.10g，4.80mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中滴加高锰酸钾(1.52g，9.60mmol)在150mL丙酮/水(1∶1)中的溶液，将混合物搅拌3小时。将混合物倒入10％NaHSO3在1NHCl中的200mL溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物；HPLC保留时间0.88分钟(条件C)：MS 244.3(M-1).
中间体19：1-甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酸单苄基酯
向5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(来自中间体18的制备)(400mg，1.75mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(853mg，2.62mmol)和MeI(297mg，2.09mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，然后加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯；HPLC保留时间1.26分钟(条件C)：MS 244.3(M+1).
接下来，向5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(400mg，1.64mmol)在丙酮(25mL)中的搅拌溶液中滴加高锰酸钾(520mg，3.29mmol)在40mL丙酮/水(1∶1)中的溶液，将混合物搅拌3小时。将混合物倒入10％NaHSO3在1N HCl中的60mL溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物。HPLC保留时间1.10分钟(条件C)；MS 260.3(M+H).
中间体20：3-羟基-异唑-5-甲酸
向3-羟基-异
唑-5-甲酸甲酯(286mg，2.0mmol)在甲醇(7mL)中的溶液中加入1N NaOH(4.0mL，4.0mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，向残余物中加入4.0mL 1N HCl。将所得溶液冷冻干燥，得到产物，将其原样用于随后的反应。
中间体21：3-羧基甲基苯甲酸
向3-溴甲基苯甲酸(2.29g，10mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入氰化钠(0.49g，10mmol)，将混合物于70℃搅拌2小时。减压除去溶剂，向残余物中加入水。将混合物用乙醚萃取，将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残余物经柱色谱法采用CH2Cl2作为洗脱剂进行纯化，得到3-氰基甲基苯甲酸。
接下来，将3-氰基甲基苯甲酸(950mg，5.42mmol)在水(2.5mL)和硫酸(2.5mL，d 1.84)中的混合物于115℃加热18小时。将混合物冷却至室温，过滤出所得沉淀物，用水洗涤，在减压下干燥，得到3-羧基甲基苯甲酸。
中间体22：5-羧基甲基-呋喃-2-甲酸
向5-甲氧基羰基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(250mg，1.26mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入1N NaOH(2.78mL，2.78mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，向残余物中加入2.78mL 1N HCl。将所得溶液冷冻干燥，得到产物，将其原样用于随后的反应。
中间体23：5-甲氧基羰基甲基-呋喃-2-甲酸
向中间体22(220mg，1.29mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入Amberlyst-15树脂(50mg)，将混合物于室温搅拌18小时。过滤出树脂，减压除去溶剂，得到产物，将其原样用于随后的反应。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.75(s，3H)，3.82(s，2H)，6.45(d，J＝3.54Hz，1H)，7.29(d，J＝3.54Hz，1H)，10.17(s，宽，1H).
中间体24：2-氯-嘧啶-4，6-二甲酸单甲基酯
向2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(3.73g，20mmol.)在二
烷(20mL)中的搅拌溶液中加入二氧化硒(3.55g，32mmol)，将混合物于105℃加热12小时。将混悬液经Celite过滤，用二
烷充分洗涤。减压除去溶剂，得到2-氯-嘧啶-4，6-二甲酸单甲基酯；HPLC保留时间0.65分钟(条件C)；MS 217.2(M+1).
中间体25：2-羟基-嘧啶-4，6-二甲酸
接下来，向2-氯-嘧啶-4，6-二甲酸单甲酯(120mg，0.55mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中加入1N NaOH(1.10mL)，将混合物于室温搅拌18小时。将溶液用1N HCl小心酸化，减压除去溶剂，得到2-羟基嘧啶-4，6-二甲酸。将其原样用于随后的反应。
中间体26：嘧啶-2，4-二甲酸
向1，3，5-三嗪-2，4，6-三甲酸三乙基酯(J.Org.Chem.59，4950，1994)(2.02g，6.80mmol.)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入1-氨基乙烷氯化亚铵(1.29g，13.60mmol)。在添加后，将混合物于100℃加热18小时，然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到6-氨基嘧啶-2，4-二甲酸二乙基酯；HPLC保留时间0.89分钟(条件C)；MS 240.3(M+1).
接下来，于60℃向亚硝酸叔丁基酯(268mg，2.34mmol.)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中滴加6-氨基嘧啶-2，4-二甲酸二乙基酯(280mg，1.17mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，将混合物于60℃加热18小时。将混合物冷却至室温，倒入1N HCl(10mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到嘧啶-2，4-二甲酸二乙基酯。
接下来，向嘧啶-2，4-二甲酸二乙基酯(130mg，0.58mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中加入1N NaOH(2mL)，将混合物于室温搅拌3小时。将溶液用1N HCl小心酸化，减压除去溶剂，得到嘧啶-2，4-二甲酸。将其原样用于随后的反应。
中间体27：1H-咪唑-2，4-二甲酸2-甲基酯
按照专利申请WO2005/040345中所述的方法制得该中间体。
中间体28：2-氯甲基-
唑-5-甲酸
将2-氯甲基-
唑-5-甲酸乙基酯(J.Chromatography B，674，167，1995)(190mg，1mmol)和1N NaOH(2mL，2mmol)的混合物于室温搅拌3小时，然后加入1N HCl(2mL，2mmol)，减压除去溶剂，得到标题化合物，将其原样用于随后的反应。
中间体29：5-羟基-6-氧代-6H-吡喃-2-甲酸
按照Nippon Kagaku Zasshi，82，932(1961)中所述的方法制得该中间体。
中间体30：(E)-(R)-5-(4-溴-苯基)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-戊-2-烯酸乙基酯
向(R)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(1.0g，2.91mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.041g，3.2mmol)，将混合物于室温搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(1.031g，7.26mmol)，将混合物于室温搅拌约72小时。通过添加1N HCl将pH调节至5～6，然后将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到(R)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。HPLC保留时间1.49分钟(条件C)：MS 358.3(M-1).
接下来，于-78℃通过注射泵向(R)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(1.0g，2.79mmol)在DCM(20mL)中的溶液中缓慢加入DIBAL-H(4.85mL，1.0M在DCM中的溶液)。在添加完成后，通过添加EtOAc使反应物淬灭，将混合物温热至室温。然后加入饱和酒石酸钠钾，将混合物于室温搅拌1小时。分离出有机相，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到[(R)-1-(4-溴-苄基)-2-氧代-乙基]-氨甲酸叔丁基酯，将其直接用于下一步反应。
接下来，向[(R)-1-(4-溴-苄基)-2-氧代-乙基]-氨甲酸叔丁基酯(800mg，2.438mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入(亚乙酯基)三苯膦((carbethoxylidene)triphenylphosphorane)(1.767g，4.88mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物经柱色谱法纯化，得到标题化合物。
中间体31：(S)-4-氨基-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯盐酸盐
向(R)-5-(4-溴-苯基)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-戊-2-烯酸乙基酯(中间体30)(2.6g，6.31mmol)、3-氯苯基硼酸(1.085g，6.94mmol)，PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.257g，0.315mmol)在DMF(30mL)中的混合物中充入氮气10分钟，然后加入Na2CO3(6.3mL 2N水溶液)。将所得混合物加热至100℃达2小时，然后冷却至室温。加入冰水混合物，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到(E)-(R)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙基酯。
接下来，向(E)-(R)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙基酯(2.5g，5.63mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入Pt/C(250mg)，将混合物在氢气氛围(H2气囊)下搅拌过夜。经Celite垫过滤出催化剂，将滤液浓缩，得到(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接下来，向(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(2.47g，5.54mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入5mL HCl(4N二烷溶液)，将混合物于室温搅拌2小时。减压除去溶剂，得到标题化合物；HPLC保留时间1.48分钟(条件C)：MS 346.2(M+1).
按照上文所述的方法，采用(E)-(R)-5-(4-溴-苯基)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-戊-2-烯酸乙基酯与相关的硼酸的铃木(Suzuki)反应、氢化反应和HCl介导的Boc基团脱保护反应以给出相应的胺盐酸盐，合成了如下中间体。
中间体32：2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-甲酸
向钠四唑-5-甲酸乙基酯(2g，12.19mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入4-甲氧基苄基溴(3.68g，18.28mmol)，然后加入三乙胺(5.10mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜，然后加入冰/水。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物经柱色谱法纯化，得到2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-甲酸乙基酯；HPLC保留时间1.37分钟(条件C)：MS 263.2(M+1).
接下来，向2-(4-甲氧基-苄基)-2H-四唑-5-甲酸乙基酯(1.5g，5.72mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1N NaOH(10mL，10mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。减压除去溶剂，将混合物用1N HCl酸化。将混合物用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物；HPLC保留时间0.73分钟(条件C)：MS 233.2(M-1).
中间体33：(S)-1-羧基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
向氯乙酸苄基酯(1.8g，9.75mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.51g，11.70mmol)、二异丙基乙基胺(4.09mL，23.40mmol)和四丁基碘化铵(3.60g，9.75mmol)，将所得混合物于室温搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物经柱色谱法采用2-45％EtOAc/庚烷梯度进行纯化，得到(S)-1-苄氧羰基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.81-2.05(m，3H)，2.13-2.24(m，1H)，2.78-2.84(m，1H)，3.15-3.20(m，1H)，3.57-3.69(m，3H)，3.70(s，3H)，5.15(s，2H)，7.36(m，5H).
接下来，向(S)-1-苄氧羰基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.50g，9.01mmol)在甲醇(30mL)/乙酸乙酯(30mL)中的溶液中加入Pd/C(300mg)，将混合物在氢气氛围(H2气囊)下搅拌18小时。经Celite垫过滤出催化剂，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物；HPLC保留时间0.94分钟(条件C)：MS 188.4(M+1).
中间体34：5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-甲酸乙基酯
于室温向2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙酸乙基酯(2g，15.14mmol)在二
烷(15.00mL)中的溶液中加入CDI(2.7g，16.65mmol)和DBU(2.5mL，16.65mmol)。于80℃搅拌1小时后，将反应物用1N HCl淬灭，将粗品用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-甲酸乙基酯(2.4g)。HPLC保留时间＝0.72分钟(条件B)；MS 159.1(M+1).
中间体35：5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-甲酸
于室温向粗的5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-甲酸乙基酯(2.4g，15.14mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(4mL，4mmol)。于室温搅拌5小时后，将反应物用1N HCl(5mL，5mmol)淬灭，将粗品在减压下浓缩以除去MeOH。将粗品用EtOAc稀释，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-甲酸(1.9g).
中间体36：6-甲氧基-5-(三氟甲基)烟酸
于室温向6-甲氧基-5-(三氟甲基)烟腈(2g，9.89mmol)在EtOH(12mL)中的溶液中加入5M NaOH(11.9mL，59.4mmol)。将粗品回流1.5小时。将粗品浓缩以除去EtOH。将粗品在乙醚和水中稀释。将水层用乙醚萃取。水层用1N HCl酸化，此时形成白色沉淀物。将该粗品重新溶于乙醚中。将乙醚层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到6-甲氧基-5-(三氟甲基)烟酸(1.7g).
中间体37：合成6-羟基-5-(三氟甲基)烟酸
向TMSCl(0.75mL，5.88mmol)在无水MeCn中的溶液中加入碘化钾(0.98g，5.88mmol)。将粗品于室温搅拌10分钟。向该粗品中加入6-甲氧基-5-(三氟甲基)烟酸(1.3g，5.88mmol)在MeCN(2mL)中的溶液。将粗品于80℃搅拌4小时，于室温搅拌过夜。将粗品浓缩，在乙醚和1N HCl中稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗品经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，得到6-羟基-5-(三氟甲基)烟酸(377mg)。HPLC保留时间＝0.85分钟(条件B)；MS 208.0(M+1).1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.34(s，2H).
中间体38：5-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基噻唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯
向2-甲氧基噻唑-5-甲酸(101mg，0.64mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入HOAt(107mg，0.58mmol)、EDCI(133mg，0.69mmol)和TEA(0.48mL，3.47mmol)。将粗品于室温搅拌15分钟。向该粗品中加入4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯盐酸盐。将粗品于室温搅拌过夜。将粗品用1N HCl和水淬灭，稀释于EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物经快速柱色谱法采用30％EtOAc/庚烷至70％EtOAc/庚烷进行纯化，得到5-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基噻唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯(170mg)。HPLC保留时间1.94分钟(条件A)；MS453.3(M+1)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.18(d，J＝7.1Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.71(ddd，J＝14.0，9.9，3.9Hz，1H)，1.88-2.04(m，1H)，2.56-2.73(m，1H)，2.78-2.96(m，1H)，2.96-3.09(m，1H)，4.09(s，3H)，4.09-4.18(m，2H)，4.30-4.47(m，1H)，6.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝6.8Hz，2H)，7.29-7.36(m，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H).
中间体39：5-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯
向2-甲氧基
唑-5-甲酸、中间体22(68mg，0.47mmol)在DMF(2mL)和DCM(2mL)中的溶液中加入4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯盐酸盐(150mg，0.43mmol)、HATU(246mg，0.65mmol)和三乙胺(180μL，1.29mmol)。将反应物于室温搅拌2小时后，将反应物用H2O淬灭，将粗品稀释于EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN)纯化，然后冷冻干燥，得到5-(联苯-4-基)-4-(2-甲氧基
唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯(175mg)。HPLC保留时间＝1.71分钟(条件A)；MS 437.5(M+1)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.20(d，J＝7.1Hz，3H)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)1.65(ddd，J＝14.3，10.0，4.3Hz，1H)1.96-2.10(m，1H)2.63(ddd，J＝9.4，7.1，4.2Hz，1H)2.92(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)2.99(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)4.11(s，3H)4.12-4.18(m，2H)4.34-4.54(m，1H)6.15(d，J＝8.8Hz，1H)7.28(d，J＝8.3Hz，2H)7.31-7.37(m，1H)7.40-7.47(m，3H)7.54(d，J＝8.3Hz，2H)7.59(dd，J＝8.3，1.26Hz，2H)
中间体40：2-氧代-2，3-二氢
唑-4-甲酸
按照Okonya，J.F.；Hoffman，R.V.；Johnson，M.C.；J.Org.Chem.2002，67，1102-1108制得该中间体。
中间体41：2-甲氧基唑-5-甲酸
向2-氯
唑-5-甲酸乙基酯(510mg，2.90mmol)在无水MeCN(10mL)和无水MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOMe(628mg，11.62mmol)。将粗品于回流搅拌2小时。向该粗品中加入另外的MeOH。将粗品回流另外4小时。将粗品冷却，然后浓缩，重新溶于MeOH(10mL)中。向该粗品中加入1N NaOH(10mL，10mmol)。将粗品于室温搅拌3小时。将粗品用浓HCl淬灭，经pH试纸指示器将PH调节至7。将粗品浓缩以除去MeOH。将粗品稀释于水中。将水层用浓HCl酸化，稀释于EtOAc中。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-甲氧基
唑-5-甲酸(290mg)。该酸未经进一步纯化进行使用。HPLC保留时间＝0.58分钟(条件B)；MS 144.0(M+1).
中间体42：5-(联苯-4-基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯
向4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯盐酸盐(1g，2.87mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入TEA(0.42mL，3.02mmol)，然后加入2-氯-2-氧代乙酸乙基酯(392mg，2.87mmol)。将粗品于室温搅拌1小时。向粗品中加入另外的0.2mL 2-氯-2-氧代乙酸乙基酯，然后加入三乙胺(1.26mL，9.06mmol)。将粗品用水淬灭，稀释于EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗品经快速色谱法采用30％EtOAc/庚烷至50％EtOAc/庚烷进行纯化，得到5-(联苯-4-基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯(970mg).
中间体43：5-(联苯-4-基)-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯
向5-(联苯-4-基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯(970mg，2.34mmol)在无水MeOH(20mL)中的冷却至-20℃的搅拌溶液中滴加50％wt水合肼(0.15mL，2.36mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。使粗品在2小时内温热至室温，搅拌过夜。过滤出粗的白色沉淀物，得到5-(联苯-4-基)-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(2R，4S)-乙基酯(870mg)。HPLC保留时间＝1.70分钟(条件A)；MS 398.2(M+1).
中间体44：5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯
于室温向4-氨基-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯盐酸盐(600mg，1.74mmol)在DMF(13.1mL)中的溶液中加入TEA(0.25mL，1.82mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙基酯(0.19mL，1.74mmol)。将该反应物于室温搅拌1小时后，将反应物用H2O淬灭，稀释于EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经快速柱色谱法(洗脱剂：庚烷/EtOAc＝70∶30至50∶50)纯化，得到5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯(637mg)。HPLC保留时间＝1.66分钟(条件A)；MS 446.5(M+1).
中间体45：5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯
于-20℃向5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯(637mg，1.43mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入50％wt肼(0.09mL，1.43mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。于室温搅拌18小时后，将反应混合物在减压下浓缩，得到5-(3′-氯联苯-4-基)-4-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)-2-甲基戊酸(4S)-乙基酯(542mg)。HPLC保留时间＝1.54分钟(条件A)；MS 432.3(M+1).
中间体46：2-乙烯基
唑-5-甲酸乙基酯
于室温向三丁基(乙烯基)锡烷(1.1mL，3.83mmol)和2-氯
唑-5-甲酸乙基酯(546mg，3.11mmol)在二
烷(37mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(222mg，0.32mmol)。于100℃在氮气下搅拌4小时后，将溶液冷却至环境温度，然后用H2O淬灭。将粗品用EtOAc稀释，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物经快速柱色谱法(洗脱剂：庚烷/EtOAc＝90∶10至80∶20)纯化，得到2-乙烯基
唑-5-甲酸乙基酯(470mg)。HPLC保留时间＝0.39分钟(条件B)；MS(m+1)＝168.2；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.38(t，J＝7.1Hz，3H)4.38(q，J＝7.2Hz，2H)5.88(d，J＝11.4Hz，1H)6.39(d，J＝17.7Hz，1H)6.69(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)7.83(s，1H)
中间体47：2-乙基
唑-5-甲酸
于室温向2-乙烯基
唑-5-甲酸乙基酯(470mg，2.81mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中加入10％wt.Pd/C(100mg，0.094mmol)。于室温在氢气气囊下搅拌1小时后，将粗品过滤以除去Pd/C。收集滤液并浓缩，得到2-乙基
唑-5-甲酸乙基酯(470mg)。HPLC保留时间＝1.09分钟(条件A)；MS(m+1)＝170.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝7.6Hz，3H)1.36(t，J＝7.2Hz，3H)2.87(q，J＝7.7Hz，2H)4.35(q，J＝7.2Hz，2H)7.71(s，1H)
接下来，向2-乙基
唑-5-甲酸酯(470mg，2.81mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入1N NaOH(6mL，6mmol)。于室温搅拌18小时后，将粗品在减压下浓缩以除去MeOH，用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-乙基
唑-5-甲酸(244mg).1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.36(t，J＝7.7Hz，3H)2.89(q，J＝7.6Hz，2H)5.15(br.s.，1H)7.69(s，1H)
中间体48：((2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基戊酸
采用与WO2008083967中所述相同的方法。
中间体49：((1S，3R)-1-联苯4基甲基-4-甲磺酰基氨基-3-甲基-4-氧代-丁基)-氨甲酸叔丁基酯
于室温向(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-戊酸(500mg，1.304mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入甲基磺酰胺(223mg，2.347mmol)、EDC.HCl(450mg，2.347mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(284mg，2.086mmol)和DIPEA(0.501mL，2.87mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应物用盐水淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。进行反相HPLC[历经10分钟由15至60％ACN-H2O(0.1％NH4OH)，X-桥苯基柱]，得到((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-4-甲磺酰基氨基-3-甲基-4-氧代-丁基)-氨甲酸叔丁基酯(333mg，55％)。HPLC保留时间＝1.03分钟(条件D)，MS(m-1)＝495.5，MS(m-55)＝405.3，MS(m-99)＝361.3.
可以看出，本发明的化合物可用作中性内肽酶(EC 3.4.24.11)活性的抑制剂，因此可用于治疗与中性内肽酶(EC 3.4.24.11)活性相关的疾病和病症、例如本文所述的疾病。
将可以理解，本发明已经通过仅实施例进行了描述，可以进行变通而同时保留在本发明的范围和宗旨内。
Claims (19)
1.式(I’)化合物或其可药用盐，
其中：
R1是C1-7烷基；
对于每次出现，R2独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc对于每次出现独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或双环的，并且其可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、羟基-C1-7烷基、NRbRc、硝基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C2-7链烯基、C6-10芳基、杂芳基、-C(O)C1-7烷基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基和苄基；R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；且X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苄基或-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2；
A1是价键或被一个或多个取代基取代的直链C1-4亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、O-乙酸酯基、C1-7烷基和C3-7环烷基；其中两个孪位烷基可以任选地组合形成C3-7环烷基；或
A1是直链或支链C2-6亚链烯基；或
A1是其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子替换的直链C1-4亚烷基；且A1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-7烷基；其中Ra对于每次出现独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或
A1是C3-7环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；或
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任一个方向；且
A2是价键或任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-7亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯基和C3-7环烷基；
n是0、1、2、3、4或5；
其中杂芳基各自是包含5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的饱和或部分饱和、但是是非芳族的单环部分，
其中杂芳基或杂环基的杂原子各自独立地选自O、N和S。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，
其中：
R1是C1-7烷基；
对于每次出现，R2独立地是C1-7烷基、NO2、CN、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc对于每次出现独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是C6-10芳基或杂芳基，其可以是单环或双环的，并且其可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、羟基-C1-7烷基、硝基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、杂芳基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基或苄基；
R5是H、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；且X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基或NRbRc、-O-C6-10芳基；其中烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2；
A1是价键或被一个或多个取代基取代的直链C1-4亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、O-乙酸酯基、C1-7烷基和C3-7环烷基；其中两个孪位烷基可以任选地组合形成C3-7环烷基；或
A1是其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子替换的直链C1-4亚烷基；其中A1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-7烷基；其中Ra对于每次出现独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或
A1是C3-7环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；或
A1是-C1-4亚烷基-C6-10-芳基-、-C1-4亚烷基-杂芳基-或-C1-4亚烷基-杂环基-，其中A1可以是任一个方向；且
A2是价键或任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-7亚烷基，所述取代基独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯基和C3-7环烷基；n是0、1、2、3、4或5；
其中杂芳基各自是包含5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的饱和或部分饱和、但是是非芳族的单环部分，
其中杂芳基或杂环基的杂原子各自独立地选自O、N和S。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中：
R1是C1-7烷基；
对于每次出现，R2独立地是C1-7烷基、卤素、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；其中Rb和Rc对于每次出现独立地是H或C1-7烷基；
R3是A1C(O)X1或A2-R4；
R4是芳基或杂芳基，其可以是单环或双环的，并且其可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-7烷氧基、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、杂芳基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基和苄基；
R5是H；且
X和X1独立地是OH、-O-C1-7烷基或NRbRc；
A1是被一个或多个取代基取代的直链C1-4亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、O-乙酸酯基、C1-7烷基和C3-7环烷基；其中两个孪位烷基可以任选地组合形成C3-7环烷基；或
A1是其中一个或多个碳原子被选自O、NRa的杂原子替换的直链C1-4亚烷基；其中A1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-7烷基；其中Ra对于每次出现独立地是H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或
A1是C3-7环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2；且
A2是价键或任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-7亚烷基，其中所述取代基独立地选自卤素、C1-7烷氧基、羟基、O-乙酸酯基和C3-7环烷基；
n是0、1、2、3、4或5；
其中杂芳基各自是包含5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的饱和或部分饱和、但是是非芳族的单环部分，
其中杂芳基或杂环基的杂原子各自独立地选自O、N和S。
4.根据权利要求1、2或3的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式II或IIA结构：
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式III或IIIA结构：
其中Y1、Y2和Y3独立地是N、NH、S、O或CH。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式IV或IVA结构：
其中Y4各自独立地是N、S、O或CH。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式V或VA结构：
其中W1、W2、W3和W4独立地是N或CRe，其中Re各自独立地选自H、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、NRbRc、OCH2CO2H和OCH2C(O)NH2。
8.根据权利要求1、2或3的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式VI或VIA结构：
其中A2是(CH2)p，且p是0、1、2或3。
9.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中A2是价键，R4是选自如下的5-元环杂芳基：
唑、吡咯、吡唑、异唑、三唑、四唑、二
唑、
二唑酮、噻唑、异噻唑、噻吩、咪唑和噻二唑，其中杂芳基任选被一个或多个独立地选自羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、卤代-C1-7烷基和苄基的取代基取代。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是甲基，R2独立地是卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基和C1-7烷氧基，n是0、1或2，且X和X1独立地是OH或-O-C1-7烷基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐，其中n是1或2；R2是间位氯，其它任选的R2基团是卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基和C1-7烷氧基。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体。
13.组合产品，其包含权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种选自如下的治疗活性剂：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂、CETP抑制剂或5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
14.在需要其的受治疗者中抑制中性内肽酶EC.3.4.24.11.活性的方法，该方法包括：给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐。
15.在需要其的受治疗者中治疗与中性内肽酶EC.3.4.24.11.活性相关的障碍或疾病的方法，该方法包括：给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐。
16.根据权利要求15的方法，其中障碍或疾病选自高血压、肺高压、单纯收缩期高血压、抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维变性、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)、肾纤维变性、多囊性肾病(PKD)、肺动脉高压、肾衰竭、循环水肿、梅尼埃病、醛固酮过多症、高钙尿、腹水、青光眼、月经紊乱、早产、先兆子痫、子宫内膜异位症、生殖系统障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫癎、情感障碍、抑郁和精神病、痴呆、老年精神错乱、肥胖和胃肠道障碍、创伤愈合、败血症性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、男性和女性性功能障碍。
17.用作药剂的权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐。
18.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐用于在需要该治疗的受治疗者中治疗与中性内肽酶EC.3.4.24.11.活性相关的障碍或疾病的治疗中的用途。
19.权利要求18的用途，其中障碍或疾病选自高血压、肺高压、单纯收缩期高血压、抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维变性、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)、肾纤维变性、多囊性肾病(PKD)、肺动脉高压、肾衰竭、循环水肿、梅尼埃病、醛固酮过多症、高钙尿、腹水、青光眼、月经紊乱、早产、先兆子痫、子宫内膜异位症、生殖系统障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫癎、情感障碍、抑郁和精神病、痴呆、老年精神错乱、肥胖和胃肠道障碍、创伤愈合、败血症性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、男性和女性性功能障碍。
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Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014198195A1 (zh) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104350052A (zh) * | 2012-05-31 | 2015-02-11 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂 |
| CN104470521A (zh) * | 2012-06-08 | 2015-03-25 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| CN105008337A (zh) * | 2013-02-14 | 2015-10-28 | 诺华股份有限公司 | 具有改善的体内功效的作为nep抑制剂的取代的联苯基丁酸衍生物 |
| CN105523964A (zh) * | 2015-12-09 | 2016-04-27 | 苏州楚凯药业有限公司 | 一种抗心衰药物中间体的制备方法 |
| WO2016086798A1 (zh) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用 |
| WO2016119574A1 (zh) * | 2015-01-26 | 2016-08-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沙库比曲的制备方法 |
| CN107602399A (zh) * | 2016-07-11 | 2018-01-19 | 江西东邦药业有限公司 | 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法 |
| CN108892624A (zh) * | 2018-06-20 | 2018-11-27 | 重庆威鹏药业有限公司 | 沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用 |
| CN111655671A (zh) * | 2018-02-07 | 2020-09-11 | 诺华股份有限公司 | 作为nep抑制剂的经取代的双苯基丁酸酯衍生物 |
| CN115806501A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-17 | 中国药科大学 | N-草酰-d-苯丙氨酸类化合物及其酯类前药、制法、药物组合物和应用 |
| CN116509847A (zh) * | 2023-05-10 | 2023-08-01 | 重庆医科大学 | 1,4甲基咪哚乙酸在制备防治肥胖的药物或食品中的应用 |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| ME01923B (me) | 2009-05-28 | 2015-05-20 | Novartis Ag | Supstituisani derivati aminopropionske kiseline kao inhibitori neprilizina |
| UY32660A (es) | 2009-05-28 | 2010-12-31 | Novartis Ag | Derivados aminobutricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
| JO2967B1 (en) * | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| US8673974B2 (en) * | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| CA2817368C (en) | 2010-12-15 | 2019-12-31 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| CA2819153A1 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| WO2012112742A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| WO2012154249A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-11-15 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| ES2653215T3 (es) | 2011-05-31 | 2018-02-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
| ES2642883T3 (es) | 2011-05-31 | 2017-11-20 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
| WO2012166390A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| TWI560172B (en) * | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| TWI562986B (en) * | 2012-02-15 | 2016-12-21 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds |
| AR089954A1 (es) * | 2012-02-15 | 2014-10-01 | Theravance Inc | Forma cristalina del ester 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilico del acido (2s,4r)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1h-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico |
| WO2013148768A1 (en) * | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of (r)-3-[n-(3'-chlorobiphenyl-4-ylmethyl)-n'-(3-hydroxyisoxazole-5-carbonyl)hydrazino]-2-hydroxypropionic acid isopropyl ester |
| PL2864292T3 (pl) * | 2012-06-08 | 2017-10-31 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitory neprylizyny |
| AR092073A1 (es) * | 2012-08-08 | 2015-03-18 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| LT2956464T (lt) | 2013-02-14 | 2018-07-10 | Novartis Ag | Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai |
| RS56300B1 (sr) | 2013-03-05 | 2017-12-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
| JP6501775B2 (ja) | 2013-07-25 | 2019-04-17 | ノバルティス アーゲー | 心不全治療用の環状ポリペプチド |
| AP2016009019A0 (en) | 2013-07-25 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
| MX2016009759A (es) | 2014-01-30 | 2016-11-17 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina. |
| SG11201605965UA (en) | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| WO2015154673A1 (en) * | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Zhaoyin Wang | Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases |
| MX385777B (es) * | 2014-12-24 | 2025-03-04 | Lg Chemical Ltd | Derivado de biarilo como agonista de gpr120. |
| PE20171328A1 (es) | 2015-01-23 | 2017-09-12 | Novartis Ag | Conjugados de acidos grasos y apelina sintetica con mayor vida media |
| MX372773B (es) | 2015-02-11 | 2020-06-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Ácido (2s, 4r)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxalilamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico. |
| MX370065B (es) * | 2015-02-19 | 2019-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Acido (2r,4r)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-m etiloxazol-2-carbonil)amino]pentanoico. |
| DE102015011861B4 (de) | 2015-09-10 | 2018-03-01 | Rudolf Schindler | Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren |
| MX377177B (es) | 2016-03-08 | 2025-03-07 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Acido (2s,4r)-5-(5'-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxiisoxazol-5-carboxamido)-2-metilpentanoico cristalino, y sus usos. |
| CN108586386A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-09-28 | 河南福萌商贸有限公司 | 一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法 |
| EP3887388A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| US20230089867A1 (en) | 2018-11-27 | 2023-03-23 | Novartis Ag | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
| WO2021022186A1 (en) * | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Deuterated mk2 pathway inhibitors and methods of using the same |
| WO2021195475A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Process, compositions, and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
| TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
Family Cites Families (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2090595B (en) | 1978-11-25 | 1983-05-11 | Nippon Kayaku Kk | Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylacetice acid derivatives |
| DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| DE3162404D1 (en) | 1980-04-11 | 1984-04-05 | Wellcome Found | Pharmaceutical amides, and preparation, formulations and use thereof |
| PT72878B (en) | 1980-04-24 | 1983-03-29 | Merck & Co Inc | Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
| US4721726A (en) | 1980-12-18 | 1988-01-26 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| US4610816A (en) | 1980-12-18 | 1986-09-09 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| JPS5865260A (ja) | 1981-10-13 | 1983-04-18 | Microbial Chem Res Found | ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物 |
| FR2518088B1 (fr) | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| EP0103077B1 (en) | 1982-06-17 | 1988-05-18 | Schering Corporation | Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions |
| US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4889861A (en) | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
| GR81744B (zh) | 1983-01-28 | 1984-12-12 | Schering Corp | |
| US4559332A (en) | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
| EP0136883B1 (en) | 1983-10-03 | 1987-11-25 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| DE3347565A1 (de) | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS60248659A (ja) | 1984-05-25 | 1985-12-09 | Microbial Chem Res Found | ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤 |
| JPS6354321A (ja) | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| US4743587A (en) | 1985-09-10 | 1988-05-10 | G. D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| FR2597865B1 (fr) | 1986-04-29 | 1990-11-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| FR2605004B1 (fr) | 1986-09-25 | 1989-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
| FR2609289B1 (fr) | 1987-01-06 | 1991-03-29 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| CA1337400C (en) | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| WO1990001940A1 (en) | 1988-08-18 | 1990-03-08 | California Biotechnology Inc. | Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors |
| FR2651229B1 (fr) | 1989-08-24 | 1991-12-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique. |
| AU7168091A (en) | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| JP3262329B2 (ja) | 1990-01-24 | 2002-03-04 | アイ． バックレイ，ダグラス | 糖尿病治療に有用なｇｌｐ―１アナログ |
| US5223516A (en) | 1990-03-22 | 1993-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same |
| US5200426A (en) | 1990-08-14 | 1993-04-06 | Board Of Regents, The University Of Texas | Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents |
| JPH04149166A (ja) | 1990-10-12 | 1992-05-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ケト酸アミド誘導体 |
| CA2058797A1 (en) | 1991-02-01 | 1992-08-02 | Michael John Broadhurst | Amino acid derivatives |
| AU654331B2 (en) | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
| US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
| RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| PL170210B1 (pl) | 1991-06-21 | 1996-11-29 | Thomae Gmbh Dr K | Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL |
| GB9114006D0 (en) | 1991-06-28 | 1991-08-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New propionamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| ATE149483T1 (de) | 1991-07-30 | 1997-03-15 | Ajinomoto Kk | Kristalle von n-(trans-4- isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanin und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0533130A1 (de) | 1991-09-19 | 1993-03-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung |
| ZA927211B (en) | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
| US5273990A (en) | 1992-09-03 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives |
| US5250522A (en) | 1992-10-09 | 1993-10-05 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives |
| WO1993011782A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments |
| JPH06234630A (ja) | 1992-12-17 | 1994-08-23 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| WO1994020457A1 (en) | 1993-03-02 | 1994-09-15 | G.D. Searle & Co. | N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3576193B2 (ja) | 1993-12-03 | 2004-10-13 | 第一製薬株式会社 | ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体 |
| US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5517996A (en) | 1994-04-21 | 1996-05-21 | Hitachi Medical Corporation | Ultrasonic diagnostic apparatus |
| IT1270261B (it) | 1994-06-21 | 1997-04-29 | Zambon Spa | Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| US5891912A (en) | 1994-11-04 | 1999-04-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3-dialkylurea derivatives having a hydroxyl group |
| WO1996018606A1 (en) | 1994-12-14 | 1996-06-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 1,3-dialkylurea derivatives |
| TW313568B (zh) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5550119A (en) | 1995-03-02 | 1996-08-27 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors |
| US5710171A (en) | 1995-05-24 | 1998-01-20 | Merck & Co., Inc. | Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| DE122010000020I1 (de) | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| GB9609794D0 (en) | 1996-05-10 | 1996-07-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| IL118657A0 (en) | 1996-06-14 | 1996-10-16 | Arad Dorit | Inhibitors for picornavirus proteases |
| EP0927156A1 (en) | 1996-09-04 | 1999-07-07 | Warner-Lambert Company | Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| FR2755135B1 (fr) | 1996-10-25 | 2002-12-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent |
| TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| DE69833654T2 (de) | 1997-05-29 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
| WO1999026923A1 (en) | 1997-11-20 | 1999-06-03 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
| AU1463499A (en) | 1997-11-21 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
| JP2001524465A (ja) | 1997-11-24 | 2001-12-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害剤としての置換β−アラニン誘導体 |
| MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| US6169103B1 (en) | 1998-03-03 | 2001-01-02 | Warner-Lambert | Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
| US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| JP4070357B2 (ja) | 1999-06-03 | 2008-04-02 | 花王株式会社 | 皮膚外用剤 |
| GB2354440A (en) | 1999-07-20 | 2001-03-28 | Merck & Co Inc | Aryl amides as cell adhesion inhibitors |
| US6683113B2 (en) | 1999-09-23 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6509330B2 (en) | 2000-02-17 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors |
| AR032316A1 (es) | 2000-04-12 | 2003-11-05 | Novartis Ag | Uso de una composicion farmaceutica para la fabricacion de medicamentos y una composicion farmaceutica |
| ATE310719T1 (de) | 2000-09-29 | 2005-12-15 | Topotarget Uk Ltd | Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren |
| WO2003059345A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors |
| JP4233353B2 (ja) | 2002-02-27 | 2009-03-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| US20040063761A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-04-01 | Kuduk Scott D. | 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives |
| AU2003253387A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions |
| CA2505752A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Novartis Ag | Imidazo[1,5a]pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases |
| US20040142379A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-22 | Carlsberg Research Laboratory | Affinity fishing for ligands and proteins receptors |
| EP1631260A2 (en) | 2003-02-28 | 2006-03-08 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| WO2004099171A2 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted amino carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
| US20070197541A1 (en) | 2003-07-29 | 2007-08-23 | Oyelere Adegboyega K | Biaryl heterocyclic amines,amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same |
| US7501538B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
| EP1697352B1 (en) | 2003-09-24 | 2012-06-27 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase |
| WO2005097806A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for treating dyslipidemia |
| UA90269C2 (ru) | 2004-04-02 | 2010-04-26 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения |
| TW200616623A (en) | 2004-05-28 | 2006-06-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| EP1748986B1 (en) | 2004-05-28 | 2010-12-01 | Novartis AG | Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors |
| CN1956987A (zh) | 2004-05-28 | 2007-05-02 | 斯皮德尔实验股份公司 | 杂环化合物及其作为醛固酮合酶抑制剂的应用 |
| WO2006005726A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic compounds |
| EP1778214A4 (en) | 2004-07-27 | 2010-04-14 | Glaxosmithkline Llc | NEW BIPHENYL COMPOUNDS AND THEIR USE |
| EP1814869A2 (en) | 2004-11-18 | 2007-08-08 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors |
| WO2006069096A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Pharmacyclics, Inc. | Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| MY146830A (en) | 2005-02-11 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| TW200716105A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Imidazole compounds |
| TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| TW200716634A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| WO2007045663A2 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure |
| CN101300030A (zh) | 2005-11-08 | 2008-11-05 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和另一活性物质的组合产品 |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| AR056888A1 (es) | 2005-12-09 | 2007-10-31 | Speedel Experimenta Ag | Derivados de heterociclil imidazol |
| WO2007116908A1 (ja) | 2006-04-04 | 2007-10-18 | Taiyo Nippon Sanso Corporation | メタン分離方法、メタン分離装置及びメタン利用システム |
| TW200808813A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
| TW200808812A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
| EP2018166A2 (en) | 2006-05-15 | 2009-01-28 | Irm Llc | Terephthalamate compounds and compositions, and their use as hiv integrase inhibitors |
| EP1886695A1 (en) | 2006-06-27 | 2008-02-13 | Speedel Experimenta AG | Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist |
| US20080058535A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-03-06 | Zhengming Chen | Methods and compositions for production, formulation and use of 1 aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes |
| RU2009110442A (ru) | 2006-08-25 | 2010-09-27 | Новартис АГ (CH) | Конденсированные производные имидазола для лечения нарушений, опосредованных альдостеронсинтазой, и/или 11-бета-гидроксилазой, и/или ароматазой |
| EP1903027A1 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
| BRPI0721284A2 (pt) | 2006-12-18 | 2014-04-08 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
| BRPI0721290A2 (pt) | 2006-12-18 | 2014-03-25 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
| AU2007333902A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Novartis Ag | 4-imidazolyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as aldosterone/11-beta-hydroxylase inhibitors |
| MY151993A (en) | 2007-01-12 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid |
| TW200838501A (en) | 2007-02-02 | 2008-10-01 | Theravance Inc | Dual-acting antihypertensive agents |
| CN101711252A (zh) | 2007-03-29 | 2010-05-19 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 杂环螺环化合物 |
| TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
| US8980833B2 (en) | 2007-05-10 | 2015-03-17 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysine derivatives |
| TWI406850B (zh) | 2007-06-05 | 2013-09-01 | Theravance Inc | 雙效苯并咪唑抗高血壓劑 |
| FI3067043T3 (fi) | 2007-11-06 | 2023-03-18 | Novartis Ag | Angiotensiinireseptoriantagonistin/-salpaajan (arb) ja neutraalin endopeptidaasin (nep) estäjän superrakenteisiin perustuvia farmaseuttisia koostumuksia |
| CA2705921A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Theravance, Inc. | Dual-acting benzoimidazole derivatives and their use as antihypertensive agents |
| EP2070928A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-17 | NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. | 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors |
| AR070176A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis |
| WO2010011821A2 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
| WO2011035569A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for manufacture of n-acylbphenyl alanine |
| UY32660A (es) | 2009-05-28 | 2010-12-31 | Novartis Ag | Derivados aminobutricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
| ME01923B (me) | 2009-05-28 | 2015-05-20 | Novartis Ag | Supstituisani derivati aminopropionske kiseline kao inhibitori neprilizina |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| CA2817368C (en) | 2010-12-15 | 2019-12-31 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| WO2012112742A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| WO2012154249A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-11-15 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
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2011
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2012
- 2012-06-07 US US13/490,562 patent/US9006249B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-03-02 US US14/635,311 patent/US9603819B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GARY M. KSANDER, ET AL.: "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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