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BRPI0721284A2 - Compostos orgânicos - Google Patents

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BRPI0721284A2
BRPI0721284A2 BRPI0721284-4A BRPI0721284A BRPI0721284A2 BR PI0721284 A2 BRPI0721284 A2 BR PI0721284A2 BR PI0721284 A BRPI0721284 A BR PI0721284A BR PI0721284 A2 BRPI0721284 A2 BR PI0721284A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
aryl
hydrogen
halogen
bond
Prior art date
Application number
BRPI0721284-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Adams
Qi-Ying Hu
Gary Michael Ksander
Julien Papillon
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se a novos derivados de imidazol que são usados como inibidores de aldosterona sintase, bem como para tra- tamento de um distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase (CYP11B2) e/ou 11 -beta-hidroxilase (CYP11B1).
A presente invenção fornece um composto de fórmula (I):
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, (C3-C7) cicloalquila, arila, hetero-
arila, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) al- cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, he- 15 teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)-, (CrC7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R2 é hidrogênio, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substitu- intes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, 20 ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilami- no, guanidino, ou heterociclila;
R3 é hidrogênio, metila, halogênio, ciano, (C1-C7) alquenila, (C1- C7) alquinila, (C1-C7) alquil-S02-, (C1-C7) alcóxi-S02-, sulfonamido, arila, he- teroarila, H(R9ON=)C-, R10O(CH2)n-, R11R12(R13O)C-, R14O-C(O)- ou R15- C(O)-, R16-C(O)-N(R17)-J ou R3 é (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de halogênio, ITiono-(Ci-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino; ou
R2 e R3 empregados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados opcionalmente formam um anel de 5 - 9 membros;
R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) 10 alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou hetero- ciclila; ou
R4 e R5 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para opcionalmente formar um anel de 3 - 9 membros;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é opcio-
nalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, Inono-(C1-C7) alqui- lamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1- 20 C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterocicli- la;
R7 e R8 são independentemente (C1-C7) alquila ou (C3-C7) ciclo- alquila, cada das quais é opcionalmente substituída por um a quatro substi- tuintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, 25 nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alqui- nila, amino, Inono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroari- la, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acila- mino, guanidino, ou heterociclila; ou
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, R18- O-, R18-S-, R19-C(O)-, ou R19-SO2-; n é 1, 2, 3, ou 4; X é -R20R21C -C(O)-, -O-, ,-C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S-, -SO-, - SO2 -, ou uma ligação;
W é -R20R21C -, -C(O)-, -O-, -NR22 -, -C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S -, -S0-, -SO2 -, ou uma ligação;
Y é -R20R21C -, -C(O)-, -O-, -NR22 -, -C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S -,
-S0-, -SO2 -, ou uma ligação; ou
X-Y é -(R22)C=C(R22)-
R9, R101 R11, R12, R13, e R16 são independentemente hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente 10 substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalqui- la, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, Inono-(C1-C7) alquilamino, di- (C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil- C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R14 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, arila, hete-
roarila, ou (C3-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) al- cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, he- 20 teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R15 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, amino, mono-(CrC7) alquilami- no, di-(CrC7) alquilamino, arilamino, diarilamino, aril-mono-(CrC7) alquila- mino;
R17 e R18 são independentemente hidrogênio, (CrC7) alquila,
arila, ou (C1-C4) haloalquila;
R19 é amino, hidróxi, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alqui- lamino, (C1-C7) alcóxi, ou heterociclila de 5 - 9 membros;
R20 e R21 são independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio, R24R25N-,(C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila; as referi- das arila e (C1-C7) alquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) al- cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, CJi-(C1-C7) alquilamino, arila, he- teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R22, R24, e R25Saoindependentemente hidrogênio, arila, heteroa-
rila, R26-S02-, R27-C(O)-, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halo- gênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(C-i-C7) al- 10 quilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1- C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R23, R25, R26 e R27 são independentemente (C1-C7) alquila, arila, heteroarila ou (C1-C4) haloalquila;
Com a condição de que (1) quando R4 e R5 forem hidrogênio e 15 X, Y, e W todos forem independentemente -CH2-, ou uma ligação, então R3 não seja hidrogênio; (2) X, W, e Y não possam simultaneamente ser uma ligação; (3) quando X for -O-, então Y não seja -C(O)- e W não seja -C(O)-; (4) quando Y for -O-, então X não seja -C(O)- e W não seja -C(O)-; (5) quan- do W for -O-, então X não seja -C(O)- e Y não seja -C(O)-; (6) quando Y for 20 NR22, então X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou W não seja -C(O)-; (7) quando W for NR22, então X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou Y não seja -C(O)-; ou
um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto
de fórmula (I), em que
R1, R2 e R6 são hidrogênio;
R3 é hidrogênio, (C1-C7) alquenila, ciano, R14-O-C(O)-, (Ra)(Rb)N-C(O)-, ou (Ra)(Rb)N-C(O)-NH-, (C6-C10) BriIoxi-(C1-C4) alquila, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) alcóxi, (Ce-C10) arilóxi, heterociclo de 5 - 7 membros, ou heteroarila de 5 - 7 membros; em que R14 é hidrogênio, (C1-C7) alquenila, ciano, (Ce-C10) arila, heteroarila de 5 - 9 membros, heterociclila de 3 - 9 membros, ou (C1-C7) al- quila que é opcionalmente substituída por um a três substituintes seleciona- dos de halogênio, hidróxi, (C1-C7) alcóxi; Ra e Rb são independentemente 5 hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) BriI-(C1-C4) alquila, (C1-C7) alquila, (C6-C10) arila, as referidas (C1-C7) alquila, (C6-C10) arila são opcionalmente substituídas por um a dois substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, ou (C1-C7) alquila; ou Ra e Rb empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de 5 - 9 membros representado pelas se- 10 guintes estruturas:
Ra
J
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C6- C10) arila, (C6-C10) aril-(CrC7) alquila; ou
R4 e R5 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles ligam-se, formam um anel de 3 - 9 membros;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alcóxi, (C1-
C7) alquila, nitro, ciano, halogênio, heteroarila de 5 - 7 membros, heterociclila de 5 - 7 membros, (C3-C7) cicloalquila, heterociclil-C(O)- de 5 - 7 membros, (C6-C10) arila opcionalmente substituída por um a três substituintes selecio- nados de halogênio, ou (Ra')(Rb')N-, em que Ra' é hidrogênio, ou (C1-C7) 20 alquila, Rb' é (C1-C7) alcanoíla, ou (C1-C7) alquil-S02-; ou Ra' e Rb' empre- gados juntos com o nitrogênio ligado formam um anel de 5 - 7 membros;
X é uma ligação, e Y e W são independentemente uma ligação, - (R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -Ni(C1-C4) alquil)-, - Ni(C1-C4) alcóxi)-, -N((C6-C10) arilóxi)-, em que R20 e R21 são independente- 25 mente hidrogênio, hidróxi, halogênio, (C1-C7) alcóxi, (C5-C10) arila que é op- cionalmente substituída por um a dois grupos (C1-C4) alcóxi; ou (C1-C7) al- quila que é opcionalmente substituída por um a dois átomos de halogênio; ou R20 e R21 são (Rc)(Rd)N-, em que Re e Rd são independentemente hi- drogênio, (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) aril-(C-i-C4) alquila; R23 30 é (C1-C7) alquila, ou (C6-C10) arila; ou R20 e R21 empregados juntos com o átomo de carbono ligado formam um cicloalquilideno de 3 - 7 membros;
com a condição de que (1) quando R4 e R5 forem hidrogênio e X, Y, e W forem independentemente -CH2-, ou uma ligação, então R3 não seja hidrogênio; (2) X, W, e Y não possam simultaneamente ser uma ligação; (3) 5 quando X for -O- ou, então Y não seja -C(O)- e W não seja -C(O)-; (4) quan- do Y for -O-, então X não seja -C(O)- e W não seja -C(O)-; (5) quando W for -O-, então X não seja -C(O)- e Y não seja -C(O)-; (6) quando Y for NR22, en- tão X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou W não seja -C(O)-; (7) quando W for NR22, então X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou Y não seja -C(O)-; ou 10 um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que R1, R2, R6 e R7 são hidrogênio; R3 é (CrC7) alquil-O- C(O)-, pirrolidina-carbonila, (CrC4) alquila substituída por um ou dois substi- 15 tuintes selecionados de hidróxi, (C1-C4) alcóxi, halogênio; ou R3 é Ra1-NH- C(O)-, em que Ra' é (C6-Ci0) aril-(CrC4) alquila, ou (C6-Ci0) arila substituída por um ou dois átomos de halogênio; R4 e R5 são independentemente hidro- gênio, (CrC7) alquila; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, nitro, cia- no, (CrC7) alcanoil-NH-, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi; X, Y e W 20 são independentemente uma ligação, -CH2-, -C(O)-, -C(=N-0-(CrC7) alquil)- , -CHF-, -CF2-, -S-, -S0-, ou -O-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que, R1, R2, R4, R5, R6 e R7 são hidrogênio; R3 é (CrC4) alquil-O-C(O)-; R8 é (CrC7) alcanoil-NH-; XeY são -CH2-, W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (CrC4) alqui- O-C(O)-; R4 e R5 são (CrC4) alquila, X é -CHF-, Y é -CH2-, W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (CrC4) alqui- O-C(O)-; R4 e R5 são (C1-C4) alquila, X é -CH2-, YeW são uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou 5 uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é Ra'- NH- C(O)-, em que Ra' é (C6-C10) aril-(CrC4) alquila, ou (C6-Ci0) arila substituída por um ou dois átomos de halogênio; ou R3 é (CrC4) alquila substituída por 10 um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, (CrC4) alcóxi; R4 e R5 são (CrC4) alquila, X é -CHF-, Y é -CH2-, W é uma ligação; ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto 15 de fórmula (I), em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (CrC4) alqui- la substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, halogê- nio; R4 e R5 são (CrC4) alquila, X é -CF2-, YeW são uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mis- tura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto
de fórmula (I), em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (C1- C4) alquil-O-C(O)-; X, Y e W são -CH2-; ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto 25 de fórmula (I), em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é hidrogênio, (C1-C4) alquenila, ou (C1-C4) alquila opcionalmente substituída por um ou dois grupos hidróxi ou átomos de halogênio; R4 e R5 são (C1-C4) alquila; X é -C(O)-, -S-, -SO2-, -O-, -C(=N-(CrC4) alcóxi)-, ou -(R20)(R21)C-, em que R20 e R21 são independentemente hidrogênio, hidróxi, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcó- 30 xi, ou (C5-C7) arila substituída por um a dois grupos (C1-C4) alcóxi; Y é -CH2-, ou uma ligação; W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que, R11 R2, R41 R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (Cr C4) alquil-O-C(O)-, ou Rx-NH-, em que Rx é (C3-C7) cicloalquil-NH-, ou hete- rociclila de 5 - 7 membros; R8 é ciano, heteroarila de 5 - 7 membros, (C3-C7) 5 cicloalquila, heterociclil-C(O)- de 5 - 7 membros, ou (C6-C7) arila substituída por um a dois átomos de halogênio; R8 é (Ra')(Rb')N-, em que Ra' é (C1-C4) alquila, hidrogênio, Rb' é (CrC4) alquil-S02-; XeY são -CH2-, W é uma liga- ção; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico des- te; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto
de fórmula (I), em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é CH3-O-C(O)- ; R4 e R5 são (CrC4) alquila; X é -(R20)CH-, onde R20 é Rc-NH-, ou (C6-C7) arila opcionalmente substituída por um a dois grupos (CrC4) alcóxi, em que Rc é (C5-C7) aril-(CrC4) alquila; Y é -CH2-; W é uma ligação; ou um sal far- 15 maceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (C6- C7) arilóxi-(CrC4) alquil-; X é -CH2-, Y é -S-, W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mis- tura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que, R11 R2, R6 e R7 são hidrogênio; R3 é CH3-O-C(O)-, heterociclil-O-C(O)- de 5 - 7 membros, (CrC4) alquenila, (CrC4) alquila op- 25 cionalmente substituída por um a dois grupos hidróxi ou grupos (CrC4) alcó- xi; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (CrC4) alquila, ou (C6-C7) arila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou ciano; X é -(R20)(R21)C-, em que R20 e R21 são independentemente hidrogênio, ou (CrC4) alquila; YeW são uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico 30 deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é hidrogênio, ou (CrC4) alquila opcionalmente substituída por um ou dois grupos hidróxi ou átomos de halogênio; R4 e R5 são (CrC4) alquila; X é -C(O)-, -O-, ou - (R20)(R21)C-, em que R20 e R21 são independentemente hidrogênio, (CrC4) alquila; YeW são uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável des- 5 te; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
Para os propósitos de interpretar esta especificação, as seguin- tes definições aplicar-se-ão e quando apropriado, os termos usados no sin- gular também incluirão o plural e vice-versa.
Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a uma porção de 10 hidrocarboneto ramificada ou não ramificada totalmente saturada. Preferi- velmente a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivel- mente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alqui- la incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- 15 butila, sec-butila, /'so-butila, ferc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n- hexila, 3-metílhexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n- decila e similares. Quando um grupo alquila inclui uma ou mais ligações insaturadas, ele pode ser referido como um grupo alquenila (ligação dupla) ou alquinila (ligação tripla).
O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos
monocíclicos ou bicíclicos tendo 6-20 átomos de carbono na porção de a- nel. Preferivelmente, a arila é uma (C6-Ci0) arila. Exemplos não Iimitantes incluem fenila, bifenila, naftila ou tetraidronaftila, cada das quais pode opcio- nalmente ser substituída por 1 - 4 substituintes, tais como alquila, trifluoro- 25 metila, cicloalquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, acila, alquil-C(0)-0-, aril-O-, heteroaril-O-, amino, tiol, alquil-S-, aril-S-, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)- , carbamoíla, alquil-S(O)-, sulfonila, sulfonamido, heterociclila e similares, em que R é independentemente hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, heteroaril-alquil- e similares.
Além disso, o termo "arila" como usado aqui, refere-se a um
substituinte aromático que pode ser um anel aromático único, ou anéis aro- máticos múltiplos que são fundidos juntos, ligados covalentemente, ou liga- dos a um grupo comum tal como uma porção de metileno ou etileno. O gru- po de ligação comum também pode ser uma carbonila como em benzofeno- na ou oxigênio como em difeniléter ou nitrogênio como em difenilamina.
Como usado aqui, o termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-, em que alquila é definida como aqui acima. Exemplos representativos de alcóxi in- cluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, ferc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, cicloexilóxi- e similares. Preferi- velmente, grupos alcóxi têm cerca de 1 - 7, mais preferivelmente cerca de 1 -
4 carbonos.
Como usado aqui, o termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)-
de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada, ou cí- clica ou uma combinação destas, ligado à estrutura origem através da fun- cionalidade de carbonila. Tal grupo pode ser saturado ou insaturado, e alifá- tico ou aromático. Preferivelmente, R no resíduo de acila é alquila, ou alcóxi, 15 ou arila, ou heteroarila. Também preferivelmente, um ou mais carbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto que o ponto de ligação à origem permaneça na carbonila. Exem- plos incluem porém não são limitados a, acetila, benzoíla, propionila, isobuti- rila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Acila inferior refere-se à 20 acila contendo um a quatro carbonos.
Como usado aqui, o termo "acilamino" refere-se a acil-NH-, em que "acila" é definida aqui.
Como usado aqui, o termo "alcanoíla" refere-se a alquil-C(O)-, em que alquila é definida aqui.
Como usado aqui, o termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-,
alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril-
NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil(aril-alquil)- NC(O)- e similares.
Como usado aqui, o termo "sulfonila" refere-se a R-SO2-, em que Ré hidrogênio, alquila, arila, hereoarila, aril-alquila, heteroaril-alquila, aril-O-, heteroaril-O-, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, ou heterociclila.
Como usado aqui, o termo "sulfonamido" refere-se a alquil- S(O)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, hete- roaril-alquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aril-alquil- S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-alquil-S(0)2-N(alquil)- e similares.
5 Como usado aqui, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" refere-
se a um grupo cíclico, aromático ou não aromático, totalmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclicos, 7 a 12 membros bicíclicos ou 10 a 15 membros tricíclicos, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos 10 um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico con- tendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de á- tomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os hete- roátomos de nitrogênio e enxofre podem também opcionalmente ser oxida- dos. O grupo heterocíclico pode ser ligado a um heteroátomo ou um átomo 15 de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli- la, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila,
2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamor- folinila, tiamorfolinila sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro- 1,1-dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, dii-
droidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzoti- azinila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, iso- quinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, 30 cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como fu- ro[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), diidroisoindoli- la, 1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4- oxo-quinazolinila), ftalazinila e similares.
Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e similares.
O termo "heterociclila" também refere-se a grupos heterocíclicos
como definidos aqui substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dos grupos consistindo no seguinte:
(a) alquila;
(b) hidróxi (ou hidróxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, isto é, =0;
(e) amino, alquilamino ou dialquilamino;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carbóxi;
(i) heterocicloóxi, em que heterocicloóxi denota um grupo hete- rocíclico ligado através de uma ponte de oxigênio;
(j) alquil-O-C(O)-;
(k) mercapto;
(I) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoíla ou sulfonamido;
(o) arila;
(p) alquil-C(0)-0-;
(q) aril-C(0)-0-;
(r) aril-S-;
(s) arilóxi;
(t) alquil-S-;
(u) formila, isto é, HC(O)-;
(v) carbamoíla;
(w) aril-alquil-; e
(x) arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, ami- no, alquil-C(0)-NH-, alquilamino, dialquílamino ou halogênio.
Como usado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se a grupos hi- drocarbonetos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados ou insatura- dos opcionalmente substituídos de 3 - 12 átomos de carbono, cada um dos 5 quais pode ser substituído por um ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alquil-C(O)-, acilamino, carbamoíla, alquil-NH-, (al- quil)2N-, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)-, sulfonila, sulfona- mido, sulfamoíla, heterociclila e similares. Grupos hidrocarbonetos monocí- clicos exemplares incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobuti- 10 Ia, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e similares. Grupos hidrocarbonetos bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, bici- clo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-
trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e similares. Grupos hidrocar- bonetos tricíclicos exemplares incluem adamantila e similares.
Como usado aqui, o termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS(0)2-, (a- ril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-NHS(0)2- e similares.
Como usado aqui, o termo "arilóxi" refere-se tanto a um grupo -
O-arila quanto n -O-heteroarila, em que a arila e heteroarila são definidas aqui.
Como usado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico ou policíclico fundido de 5 - 14 membros, 25 tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Preferivelmente, a heteroarila é um sistema de anel de 5 - 10 membros. Grupos heteroarila típi- cos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5- imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5- isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4- 30 triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou A- piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.
O termo "heteroarila" também refere-se a um grupo em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloalifático, ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heteroaromático. Exemplos não Iimitantes incluem porém não são limitados a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-,
3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinoliíla, 1-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliíla, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazo-
lila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou ΙΟ- Ι 5 fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- benzisoqui- nolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 ou 11 - 7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H- furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-,
4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5 - 1 H-pirazolo[4,3-d]- oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3-
d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9- furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11 - 4H-pirido[2,3- c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4-,
5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H-
pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila fundidos típicos incluem, porém não são limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-
benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila.
Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, pre- ferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico. Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a fluo- ro, cloro, bromo, e iodo.
Como usado aqui, o termo "haloalquila" refere-se a uma alquila como definida aqui, que é substituída por um ou mais grupos halo como de- finido aqui. Preferivelmente a haloalquila pode ser monohaloalquila, dihalo- alquila ou polihaloalquila incluindo perhaloalquila. Uma monohaloalquila po- de ter um iodo, bromo, cloro ou fluoro dentro do grupo alquila. Grupos diha- Ioalquila e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo dentro da alquila. Prefe- rivelmente, a polihaloalquila contém até 12, 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não Iimitantes de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, penta- fluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluo- roetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Uma perhaloalquila refe- re-se a uma alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de halo.
Como usado aqui, o termo "isômeros" refere-se a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém diferem-se na dis- posição e configuração dos átomos. Também como usado aqui, o termo "um 20 isômero ótico" ou "um estereoisômero" refere-se a quaisquer das várias con- figurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado com- posto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do 25 composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis um do outro. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoi- sômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são 30 imagens refletidas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto for um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral poderá ser es- pecificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dex- tro- ou levorrotatório) em que eles giram a Iuz polarizada plana no compri- mento de onda da linha D de sódio. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem a enanti- ômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A pre- sente invenção destina-se a incluir todos os tais possíveis isômeros, incluin- do misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediá- rios. Isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas conven- cionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte poderá ter configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila poderá ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são também pretendias ser incluídas.
Como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compos- tos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outra maneira inde- sejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes 20 de formar sais de ácido e/ou base por virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a eles. Sais de adição de ácido farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido 25 nítrico, ácido fosfórico, e similares. Ácidos orgânicos de cujos sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, 30 ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgâ- nicas e orgânicas. Bases inorgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e similares; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, 5 secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta de íon básicas, e similares, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilami- na, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de um composto 10 origem, uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apro- priada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato, ou similares), ou por reação de formas de base livre desses compostos com 15 uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipi- camente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistu- ra dos dois. Geralmente, meios não aquosos tipo éter, acetato de etila, eta- nol, isopropanol, ou acetonitrilo são preferidos, onde praticáveis. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Re- 20 mington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing Company, E- aston, Pa., (1985), que é aqui incorporado por referência.
Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitá- vel" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibacteria- 25 nos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo de absor- ção, sais, preservativos, fármacos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes desintegrantes, lubrificantes, agentes adoçantes, agen- tes aromatizantes, tinturas, tais como materiais e combinações destes, como seria conhecido por alguém versado na técnica (veja, por exemplo, Reming- 30 ton's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329, incorporado aqui por referência). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um com- posto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que evocará a resposta biológica ou médica de um indiví- duo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou sintomas de melhora, condições de alívio, progressão da doen- ça lenta ou retardada, ou prevenção de uma doença, etc. Em uma modali- dade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz” refe- re-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando adminis- trada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por aldosterona sintase, ou (ii) associada com atividade de aldoste- rona sintase, ou (iii) caracterizada por atividade de aldosterona sintase a- normal; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de aldosterona sintase; ou (3) re- duzir ou inibir a expressão de aldosterona sintase. Em outra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade de aldos- terona sintase; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão de aldosterona sintase.
Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Preferivelmente, o animal é um mamífero. Um indivíduo também refere-se a por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelha, cabras, cava- los, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e simi- lares. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um humano.
Como usado aqui, o termo "um distúrbio" ou "uma doença" refe- re-se a qualquer distúrbio ou anormalidade de função; um estado mental ou físico mórbido. Veja Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27a ed. 1988).
Como usado aqui, o termo "inibição" ou "inibir" refere-se à redu- ção ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou uma significante diminuição na atividade de referência de um processo ou atividade biológica. Preferivelmente, a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença é mediada por atividade de aldosterona sintase. Mais preferivelmente, a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença é associada 5 com a atividade de aldosterona sintase anormal ou a atividade biológica a- normal de aldosterona sintase, ou a condição ou sintoma ou distúrbio ou do- ença é associada com a expressão anormal de aldosterona sintase.
Como usado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, à melhora da doença ou 10 distúrbio (isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos desta). Em outra modalidade "tratar" ou "tratamento" refere-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser perceptível pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente, 15 (por exemplo, estabilização de um sintoma perceptível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se à prevenção ou retardo do início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
Como usado aqui, o termo "anormal" refere-se a uma atividade ou aspecto que se difere de uma atividade ou aspecto normal.
Como usado aqui, o termo "atividade anormal" refere-se a uma atividade que se difere da atividade da proteína ou gene nativo ou tipo sel- vagem, ou que se difere da atividade do gene ou proteína em um indivíduo sadio. A atividade anormal pode ser mais forte ou mais fraca do que a ativi- 25 dade normal. Em uma modalidade, a "atividade anormal" inclui a (super- ou sub-) produção anormal de mRNA transcrito de um gene. Em outra modali- dade, a "atividade anormal" inclui a (super- ou sub-) produção anormal de polipeptídeo de um gene. Em outra modalidade, a atividade anormal refere- se a um nível de um mRNA ou polipeptídeo que é diferente de um nível 30 normal do referido mRNA ou polipeptídeo em cerca de 15%, cerca de 25%, cerca de 35%, cerca de 50%, cerca de 65%, cerca de 85%, cerca de 100% ou maior. Preferivelmente, o nível anormal do mRNA ou polipeptídeo pode ser maior ou menor do que o nível normal do referido mRNA ou polipeptídeo. Ainda em outra modalidade, a atividade anormal refere-se à atividade fun- cional de uma proteína que é diferente de uma atividade normal da proteína tipo selvagem. Preferivelmente, a atividade anormal pode ser mais forte ou 5 mais fraca do que a atividade normal. Preferivelmente, a atividade anormal é devido às mutações no gene correspondente, e as mutações podem ser na região codificante do gene ou regiões não codificantes tais como regiões promotoras transcricionais. As mutações podem ser substituições, deleções, inserções.
Como usado aqui, os termos "um," "uma," "o/a" e termos simila-
res usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser construídos para abranger tanto o singular quanto plural a menos que de outra maneira indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Recitação de faixas de valores inclusos destina-se 15 meramente a servir como um método de taquigrafia de referência individu- almente a cada valor separado incluso na faixa. A menos que de outra ma- neira indicado aqui, cada valor individual é incorporado na especificação como se ele fosse individualmente recitado aqui. Todos os métodos descri- tos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que 20 de outra maneira indicado aqui ou de outra maneira claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exem- plar (por exemplo "tal como") fornecido aqui é pretendido meramente melhor ilustrar a invenção e não propor uma limitação do escopo da invenção de outra maneira reivindicada. Nenhuma linguagem na especificação deve ser 25 construída como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.
Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre- sente invenção pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R,S), prefe- rivelmente na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com Iiga- 30 ções insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis-(Z) ou trans-(E). Portanto, os compostos da presente invenção podem ser na forma de um dos possíveis isômeros ou misturas destes, por exemplo, como isô- meros (c/s ou trans) geométricos substancialmente puros, diastereômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas destes.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa- das com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros 5 geométricos puros ou óticos, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme- diários podem ser resolvidos nas antípodas óticas por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos destes, obtidos com 10 uma base ou ácido oticamente ativo, e liberação do composto acídico ou básico oticamente ativo. Em particular, a porção imidazolila pode desse mo- do ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em su- as antípodas óticas, por exemplo, por cristalização fracional de um sal for- mado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido 15 dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racê- micos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC) usando um adsorvente quiral.
Finalmente, compostos da presente invenção são obtidos na
forma livre, como um sal destes, ou como derivados de profármaco destes.
Quando um grupo básico estiver presente nos compostos da presente invenção, os compostos poderão ser convertidos em sais de adição de ácido destes, em particular, sais de adição de ácido com a porção imida- 25 zolila da estrutura, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes. Estes são formados, com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Áci- dos inorgânicos adequados incluem porém não são limitados a, ácido hidro- clórico, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou hidrohálico. Ácidos orgânicos adequados incluem porém não são limitados a, ácidos carboxílicos, tais co- 30 mo ácidos (CrC4)alcanocarboxílicos que, por exemplo, são não substituídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tais como ácidos dicarboxílico, por exemplo, oxalic, succinic, maléico ou ácido fumárico, tais como ácidos hidroxicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, áci- do glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ácidos sulfônicos orgânicos, tais co- mo ácidos (Ci-C4)alquilsulfônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou 5 ácidos arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio. Preferidos são sais formados com ácido hidroclórico, ácido metanossulfônico e ácido maléico.
Quando um grupo acídico estiver presente nos compostos da presente invenção, os compostos poderão ser convertidos em sais com ba- ses farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal de álcali, como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino terroso, como sais de cálcio e magnésio; sais de amônio com bases orgânicas, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de fr/s(hidroximetil)metilamina, sais de dicicloexilamina e sais de A/-metil-D-glucamina; sais com aminoáci- dos como arginina, Iisina e similares. Sais podem ser formados usando mé- todos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. A partir das soluções deste, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietílico. Sais resul- tantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com áci- dos. Estes ou outros sais podem também ser usados para purificação dos compostos obtidos.
Quando tanto um grupo básico quanto um grupo ácido estiverem presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção poderão também formar sais internos.
A presente invenção também fornece profármacos dos compos-
tos da presente invenção que se convertem in vivo nos compostos da pre- sente invenção. Um profármaco é um composto ativo ou inativo que é modi- ficado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tais como hidrólise, metabolismo e similares, em um composto desta invenção seguindo admi- 30 nistração do profármaco a um indivíduo. A conveniência e técnicas envolvi- das na preparação e uso de profármacos são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursores e profármacos portadores. Veja The Praetiee of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wer- muth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, profármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade com- 5 parados ao composto de fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos em uma forma ativa por metabo- lismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produ- tos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipi- camente, a formação de composto de fármaco ativo envolve um processo
metabólico ou reação que é um dos seguintes tipos:
1. Reações oxidativas, tais como oxidação de álcool, carbonila, e funções ácidas, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de ligações duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais conten-
do nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênico, e enxofre, N- desalquilação oxidativa, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxida- tiva, bem como outras reações oxidativas.
2. Reações redutivas, tais como redução de grupos carbonila, redução de grupos alcoólicos e ligações duplas carbono-carbono, redução
de grupos funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de redução.
3. Reações sem mudança no estado de oxidação, tais como hi- drólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples carbono- nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resultando de
reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.
Profármacos portadores são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a captação e/ou distri- buição localizada a um(ns) sítio(s) de ação. Desejavelmente para um tal pro-
fármaco portador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de trans- porte é uma ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é aceita- velmente não tóxica. Para profármacos onde a porção de transporte é pre- tendida realçar a captação, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que forne- ce liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais 5 como ciclodextrinas. Veja, Cheng e outro, US20040077595, Pedido n° de série 10/656.838, incorporado aqui por referência. Tais profármacos portado- res são frequentemente vantajosos para fármacos oralmente administrados. Profármacos portadores podem, por exemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: Iipofilicidade aumentada, duração 10 aumentada de efeitos farmacológicos, especificidade ao sítio aumentada, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou melhora em formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade fisicoquímica ou organoléptica indesejável). Por exemplo, Iipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidróxi com 15 ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos ácido carboxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemis- try, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001.
Profármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, em que acila tem um significado como definido aqui. Preferidos são deriva- dos de éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvólise sob condições fisiológicas no ácido carboxílico origem, por exemplo, ésteres al- quílicos inferiores, ésteres cicloalquílicos, ésteres alquenílicos inferiores, és- teres benzílicos, ésteres alquílicos inferiores mono- ou dissubstituídos, tais como os ésteresoo-(amino, alquilamino mono- ou di-inferior, carbóxi, alcoxi- carbonila inferior)-alquílicos inferiores, os ésteres_-( alcanoilóxi inferior, al- coxicarbonila inferior ou alquilaminocarbonila di-inferior)-alquílicos inferiores, tais como o éster pivaloiloximetílico e similares convencionalmente usados na técnica. Além disso, aminas foram mascaradas como derivados substituí- dos e arilcarboniloximetila que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, fármacos contendo um grupo NH acídico, tais como imidazol, imida, indol e similares, foram mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi foram mascarados co- mo ésteres e éteres. EP 039.051 (Sloan e Little) descreve profármacos de ácido hidroxâmico de base Mannich, sua preparação e uso.
5 Em vista da ligação íntima entre os compostos, os compostos na
forma de seus sais e os profármacos, qualquer referência aos compostos da presente invenção deve ser entendida como referindo-se também aos pro- fármacos correspondentes dos compostos da presente invenção, como a- propriado e conveniente.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus
sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem ou- tros solventes usados para sua cristalização.
Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco- lógicas valiosas. Os compostos da presente invenção são úteis como inibi- dores de aldosterona sintase. Aldosterona sintase (CYP11B2) é uma enzima do citocromo P450 mitocondrial que catalisa a última etapa de produção de aldosterona no córtex adrenal, isto é, a conversão de 11- desoxicorticosterona em aldosterona. Aldosterona sintase foi demonstrada ser expressa em todos os tecidos cardiovasculares tais como coração, cor- dão umbilical, artérias mesentéricas e pulmonares, aorta, endotélio e células vasculares. Além disso, a expressão de aldosterona sintase é intimamente correlacionada com produção de aldosterona em células. Foi observado que elevações de atividades de aldosterona ou níveis de aldosterona induzem diferentes doenças tais como insuficiência cardíaca congestiva, fibrose car- díaca ou miocardiana, insuficiência renal, hipertensão, arritmia ventricular e outros efeitos adversos, etc., e que a inibição de aldosterona ou aldosterona sintase seria métodos terapêuticos úteis. Veja por exemplo, Ulmschenider e outro. "Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2)," Bioorganic & Medicinal Chemistry Let- ters, 16: 25-30 (2006); Bureik e outro, Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11 β- hy- droxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new Iead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004); Bos e outro, "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron an- tagonist," J. Cardiovascular Pharmaeol, 45(1): 8-13 (2005); Jabere Madias, 5 "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323 - 1330 (2005); Khan e Movahed, "The role of al- dosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev. Car- diovase Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Faila., 1(4): 171-175( 2004); 10 Harris e Rangan, "Retardation of kidney failure - applying principies to prac- tice," Ann. Aead. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, publica- ção online em Novembro de 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ dam- age," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, "Antihyper- 15 tensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaeeutieal De- sign, 11: 2235-2242 (2005); Declayre e Swynghedauw, "Molecular mecha- nisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Moi Cell. Cardi- ol., 34: 1577-1584 (2002). Consequentemente, os compostos da presente invenção como inibidores de aldosterona sintase, são também úteis para 20 tratamento de um distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase ou responsiva à inibição de aldosterona sintase. Em particular, os compostos da presente invenção como inibidores de aldosterona sintase são úteis para tratamento de um distúrbio ou doença caracterizada por atividade de aldos- terona sintase anormal. Preferivelmente, os compostos da presente inven- 25 ção são também úteis para tratamento de um distúrbio ou doença seleciona- da de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós-miocárdico, doenças cardíacas coronarianas, inflamação, formação aumentada de colá- 30 geno, fibrose tal como fibrose cardíaca ou miocárdica e remodelagem se- guindo hipertensão e disfunção endotelial.
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de CYP11B1 (11-β-hidroxilase). CYP11B1 catalisa as últimas eta- pas de síntese de cortisol. Cortisol é o principal glicocorticoide em humano. Ele regula a mobilização de energia e desse modo a resposta ao estresse. Além disso, está envolvido na resposta imune do corpo humano. Nível de
cortisol anormalmente aumentado é a causa de uma variedade de doenças incluindo síndrome de Cushing. Consequentemente, os compostos da pre- sente invenção como inibidores de CYP11B1 são também úteis para o tra- tamento de um distúrbio ou uma doença ou uma condição caracterizada por atividade anormal ou nível anormal de CYP11B1. Os compostos da presente
invenção podem ser usados para o tratamento de um distúrbio, uma doença ou uma condição tal como síndrome de Cushing, nível de CYP11B1 exces- sivo, a síndrome de ACTH ectópica, a alteração em massa adrenocortical, complexo de Carney (CNC) de doença adrenocortical nodular pígmentada primária (PPNAD), anorexia nervosa, envenenamento alcoólico crônico, sín-
drome de abstinência de nicotina ou cocaína, a síndrome de estresse pós- traumático, o dano cognitivo após um acidente vascular cerebral e o excesso de mineralocorticoide induzido por cortisol, etc.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para uso como um medi-
camento;
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase, ou caracterizada por atividade de aldosterona sintase anormal, ou por expres-
são anormal de aldosterona sintase.
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionada de hipocalemia, hiperten- são, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular, in-
suficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós-miocárdico, doenças cardíacas coronarianas, forma- ção aumentada de colágeno, fibrose e remodelagem seguindo hipertensão e disfunção endotelial.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para uso como um medi- camento;
ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença ou condição mediada por CYP11B1, ou caracterizada por atividade anormal de CYP11B1, ou por expressão/nível anormal de CYP11B1.
ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença ou condição selecionada de síndrome de Cushing, nível de CYP11B1 excessivo, a síndrome de ACTH ectópica, a alteração em massa adrenocortical, complexo de Carney (CNC) de doença 15 adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD), anorexia nervosa, en- venenamento alcoólico crônico, síndrome de abstinência de nicotina ou co- caína, a síndrome de estresse pós-traumático, o dano cognitivo após um acidente vascular cerebral e o excesso de mineralocorticoide induzido por cortisol, etc.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos pro-
cedimentos descritos nas seguintes seções.
Geralmente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema A, que contém três etapas.
Esquema A:
5
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara-
10
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara-
O
R7 HO R4
Etapa 2
W
R1
R1
R
A
B
C
E
25
Na etapa um cetonas do tipo A podem passar por alquilação por 10
15
20
desprotonação com uma base forte não nucleofílica, preferivelmente hidreto de sódio. Tratamento subsequente com um haleto de alquila, por exemplo, iodometano fornece compostos do tipo B. Manipulação dos equivalentes de base e haleto de alquila permite mono- ou di-alquilação. Alternativamente, alguém pode abster-se da Etapa 1 e prosseguir para a Etapa 2 diretamente (R4 & R5= H). Compostos do tipo B podem passar por redução para álcoois do tipo C sob tratamento com uma fonte de hidreto apropriada, preferivel- mente boroidreto de sódio. Reações do tipo Mitsunobu de álcoois C com derivados de imidazol (D), na presença de trifenilfosfina e um azodicarboxila- to apropriado, por exemplo azodicarboxilato de diisopropila produzem com- postos do tipo E.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser prepa- rados de acordo com os Esquemas 1-10 nas seguintes seções.
Esquema 1:
Etapa 1
Etapa 3
25
& !Á
Na etapa 1 cetonas do tipo A onde X = O, S, ou CRaRa onde Ra = H ou alquila; Y = CH2, S, ou uma ligação; e W = CH2 ou uma ligação; po- dem passar por alquilação por desprotonação com uma base forte não nu- cleofílica, preferivelmente hidreto de sódio. Tratamento subsequente com um haleto de alquila, por exemplo, iodometano fornece compostos do tipo B. Manipulação dos equivalentes de base e haleto de alquila permite mono- ou di-alquilação. Alternativamente, alguém pode abster-se da Etapa 1 e prosse- guir para a Etapa 2 diretamente (R4 & R5= H). Compostos do tipo B podem passar por redução para álcoois do tipo C sob tratamento com uma fonte de hidreto apropriada, preferivelmente boroidreto de sódio. Reações do tipo Mitsunobu de álcoois C com ésteres de imidazol (D), preferivelmente 4- 10
15
imidazolcarboxilato de isopropila ou 4-imidazolcarboxilato de metila, na pre- sença de trifenilfosfina e um azodicarboxilato apropriado, por exemplo azodi- carboxilato de diisopropila produzem ésteres do tipo E. A funcionalidade do éster de compostos do tipo E pode então ser também manipulada empre- gando técnicas padrões para fazer análogos adicionais. Por exemplo, o éster pode ser reduzido a uma hidroxila, que pode também ser outra vez manipu- lada para fornecer éteres. Alternativamente, a hidroxila primária resultante pode ser oxidada no aldeído correspondente, que permite também manipu- lações tais como adições de Grignard, olefinações de Wittig, aminações re- dutivas, e difluorinação. Além disso, o éster inicial pode passar por transes- terificação, saponificação, ou formação de amida, empregando condições padrões. Além disso quando Y = So tratamento de F com um oxidante a- propriado, preferivelmente peróxido de hidrogênio na presença de ácido acé- tico, poderá fornecer os sulfóxidos e sulfonas correspondentes.
Esquema 2:
Etapa 1
o
OaO
20
Na etapa 1 álcoois do tipo C são tratados com 1,1'- carbonildiiimidazol em acetonitrilo ao refluxo para fornecer imidazóis monos- substituídos do tipo F.
Esquema 3:
R\
Etapa 1
OH
Etapa 3
Etapa 4
O N" D H Na etapa 1, di-cetonas do tipo G passam por alquilação sob a- ção de uma base não nucleofílica, preferivelmente fluoreto de potássio ab- sorvido em Celite®, e um haleto de alquila, preferivelmente iodometano para fornecer compostos do tipo H. A Etapa 2 envolve difluorinação de uma das 5 carbonilas por meio do emprego de um reagente de fluorinação adequado, preferivelmente trifluoreto de (dietilamino)súlfur (DAST) em um solvente a- propriado, preferivelmente clorobenzeno, na presença de um catalisador de álcool, preferivelmente etanol, ao refluxo para distribuir I. Compostos do tipo
I passam por redução para álcoois do tipo J (Etapa 3) sob tratamento com uma fonte de hidreto apropriada, preferivelmente boroidreto de sódio. Rea- ção do tipo Mitsunobu de álcoois J com ésteres de imidazol (D) na presença de trifenilfosfina e um azodicarboxilato apropriado, por exemplo, azodicarbo- xilato de di-f-butila produz ésteres do tipo K. A funcionalidade do éster de compostos do tipo K pode então ser também manipulada empregando técni- cas padrões para fazer análogos adicionais. Por exemplo, o éster pode ser reduzido a uma hidroxila, que pode também ser outra vez manipulada para fornecer éteres. Alternativamente, a hidroxila primária resultante pode ser oxidada no aldeído correspondente, que permite também manipulações tais como adições de Grignard, olefinações de Wittig, aminações redutivas, e difluorinação. Além disso, o éster inicial pode passar por transesterificação, saponificação, ou formação de amida, empregando condições padrões. Esquema 4:
Etapa 2
Na etapa 1 fenil sulfonas do tipo L passam por di-litiação por meio de tratamento com um reagente organolitio apropriado, preferivelmente A7-butil lítio. O diânion resultante é capturado com cloroformiato de metila pa- ra fornecer ceto-sulfona M. A Etapa 2 envolve a redução da cetona com uma fonte de hidreto apropriada, preferivelmente boroidreto de sódio para fome- 5 cer álcoois do tipo N. Reação do tipo Mitsunobu de álcoois N com ésteres de imidazol (D) na presença de trifenilfosfina e um azodicarboxilato apropriado, por exemplo, azodicarboxilato de di-f-butila produz ésteres O. A funcionali- dade do éster de compostos do tipo O pode então ser também manipulada empregando técnicas padrões para fazer análogos adicionais. Por exemplo, 10 o éster pode ser reduzido a uma hidroxila, que pode também ser outra vez manipulada para fornecer éteres. Alternativamente, a hidroxila primária re- sultante pode ser oxidada no aldeído correspondente, que permite também manipulações tais como adições de Grignard, olefinações de Wittig, amina- ções redutivas, e difluorinação. Além disso, o éster inicial pode passar por 15 transesterificação, saponificação, ou formação de amida, empregando con- dições padrões.
Esquema 5:
R3,
/
Iniciando do composto H (Esquema 3), monorredução empre- gando a fonte apropriada e equivalentes de hidreto, preferivelmente, 0,3 e- quivalentes de boroidreto de sódio, fornece álcoois do tipo P. Reação do tipo Mitsunobu de álcoois P com ésteres de imidazol (D) na presença de trifenil- fosfina e um azodicarboxilato apropriado, por exemplo, azodicarboxilato de 5 di-f-butila, produz ésteres do tipo Q (Etapa 2). A funcionalidade do éster de compostos do tipo Q pode então ser também manipulada empregando técni- cas padrões para fazer análogos adicionais. Por exemplo o éster pode pas- sar por transesterificação, saponificação, ou formação de amida, empregan- do condições padrões. Além disso, tratamento de compostos do tipo Q com 10 várias hidroxilaminas e aminas sob condições de condensação padrões permite conversão da funcionalidade de cetona em análogos de oxima e i- mina. Alternativamente, os ésteres do tipo Q, podem passar por bis-redução das funcionalidades de éster e cetona (Etapa 3) por meio de emprego da fonte de hidreto apropriada, preferivelmente hidreto de alumínio de lítio. A 15 Etapa 4 envolve a proteção quimiosseletiva da hidroxila primária resultante por meio de emprego de um grupo de proteção apropriado, preferivelmente éter f-butildimetilsilílico por meio de emprego de cloreto de f-butildimetilsilila na presença de imidazol. O álcool resultante, S, pode então ser oxidado, preferivelmente com óxido de manganês (IV) para fornecer cetonas do tipo 20 T. A Etapa 6 envolve a desproteção da hidroxila primária, preferivelmente por meio de tratamento com ácido hidroclórico em dioxano para fornecer compostos do tipo U. Alternativamente, cetonas do tipo U podem ser trata- das com várias hidroxilaminas e aminas sob condições de condensação pa- drões seguidas por desproteção, preferivelmente empregando fluoreto de 25 tetrabutilamônio para permitir acesso aos análogos de oxima e imina de U. Além disso a hidroxila primária de compostos do tipo U pode então ser tam- bém manipulada empregando técnicas padrões para fazer análogos adicio- nais. Por exemplo, a hidroxila pode ser alquilada para fornecer éteres. Além disso a hidroxila pode ser oxidada no aldeído correspondente, que permite 30 também manipulações tais como adições de Grignard, olefinações de Wittig, aminações redutivas, e difluorinação. Esquema 6
R
3a/
Etapa 1
Compostos do tipo E podem ser tratados com um excesso de reagente de Grignard, preferivelmente haletos de alquilmagnésio de cadeia curta para fornecer álcoois do tipo V. Além disso a hidroxila de compostos do tipo V pode então ser também manipulada empregando técnicas padrões para fazer análogos adicionais; por exemplo, a hidroxila pode ser alquilada para fornecer éteres.
Esquema 7
Etapa 1
Na etapa 1 ésteres do tipo E podem ser tratados com uma fonte 10 de hidreto, preferivelmente LiAIH4, para fornecer álcoois do tipo W. Se desse modo desejado, as hidroxilas resultantes podem então ser também manipu- ladas empregando técnicas padrões para fazer análogos adicionais; por e- xemplo, na etapa 2 a hidroxila pode ser desprotonada com a base apropria- da, preferivelmente NaH, e tratada com haletos de alquila para fornecer éte- 15 res do tipo X.
Esquema 8
Etapa 1
Etapa 2
Na etapa 1 álcoois do tipo W (Esquema 7) podem ser oxidados em aldeídos do tipo Y, por meio de emprego de um oxidante adequado, pre- ferivelmente óxido de manganês (IV). Sob tratamento com reagentes de Grignard1 preferivelmente, haletos de alquilmagnésio de cadeia curta, aldeí- dos do tipo Y podem ser convertidos em álcoois secundários do tipo Z. Além disso, a hidroxila de compostos do tipo Z pode então ser também manipula- 5 da empregando técnicas padrões para fazer análogos adicionais; por exem- plo, a hidroxila pode ser alquilada para fornecer éteres.
Esquema 9
preferivelmente empregando-se a reação de Wittig e variações comuns des- 10 ta, como descrito em Marynoff, B. E.; Reitz, Al. B. Chemical Reviews, 1989, 89, 863-927, para fornecer olefinas do tipo AA. Se desse modo desejado as olefinas geradas na etapa 1 podem passar por hidrogenação (Etapa 2), pre- ferivelmente empregando-se paládio sobre carbono e uma atmosfera de hi- drogênio para fornecer compostos do tipo BB.
Esquema 10
fluoro correspondentes (CC) sob tratamento com um agente de fluorinação, preferivelmente trifluoreto de (dietilamino)súlfur (DAST) em temperaturas elevadas.
podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica para resolver misturas racêmicas, tais como por formação e recrista-
R5 Etapa 1
Etapa 2
R1
Y
Ri
R'
AA
BB
Na etapa 1 aldeídos do tipo Y podem passar por olefinações,
R
Etapa 1
R
F
F
R
.5
Y
R
CC
Aldeídos do tipo Y podem ser convertidos nos derivados de di-
20
Geralmente, enantiômeros dos compostos da presente invenção lização de sais diastereoméricos ou por cromatografia quiral ou separação de HPLC utilizando fases estacionárias quirais.
Em intermediários e compostos de partida que são convertidos nos compostos da invenção de uma maneira descrita aqui, grupos funcionais 5 presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcional- mente protegidos por grupos de proteção convencionais que são comuns em química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi protegi- dos são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves em gru- pos amino tiol, carboxila e hidróxi livres sem a estrutura molecular ser des- 10 truída ou outras reações colaterais indesejadas ocorrerem.
O propósito de introduzir grupos de proteção é proteger os gru- pos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as condições usadas para realizar uma transformação química desejada. A ne- cessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular são 15 conhecidas por aqueles versados na técnica e dependem da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidróxi, grupo amino, etc.), da estrutu- ra e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condi- ções de reação.
Grupos de proteção bem conhecidos que passam por estas condições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, Inc., NY (1999).
As reações mencionadas acima são realizadas de acordo com 25 métodos padrões, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, tais como são inertes aos reagentes e são solventes destes, de catalisadores, agentes de condensação ou os referidos outros agentes, respectivamente e/ou atmosferas inertes, em temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, preferivelmente em ou perto do ponto de ebulição 30 dos solventes usados, e em pressão atmosférica ou superatmosférica. Os preferidos solventes, catalisadores e condições de reação são mencionados nos Exemplos ilustrativos anexos. A invenção também inclui qualquer variante dos presentes pro- cessos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio destes é usado como material de partida e as etapas restantes são realiza- das, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condi- 5 ções de reação, ou em que os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodas oticamente puras.
Compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos em cada outro de acordo com métodos geralmente conhecidos por si só.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição
farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veí- culo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser for- mulada para rotinas particulares de administração tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as 15 composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou emulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a opera- ções farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter 20 diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tampo- namento, bem como adjuvantes, tais como preservativos, estabilizantes, a- gentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas são comprimi- dos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio,
pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.
Comprimidos podem ser revestidos por película ou revestidos
5 entéricos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, kkkkk ççççç emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. 10 Composições pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes sele- cionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes aromatizan- tes, agentes colorantes e agentes de preservação a fim de fornecer prepara- 15 ções farmaceuticamente elegantes e saborosas. Comprimidos contêm o in- grediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cál- cio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agen- 20 tes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e a- gentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhe- cidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e 25 desse modo fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de gliceríla ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, 30 carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelati- na macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva. Composições injetáveis são preferivelmente suspensões ou so- luções isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de suspensões ou emulsões graxas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de preservação, es-
5 tabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composi- ções são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou re- vestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 - 75%, 10 preferivelmente cerca de 1 - 50%, do ingrediente ativo.
Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispo- 15 sitivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para distribuir o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pré-determinada durante um período prolongado de tempo, e métodos de prender o dispositi- 20 vo à pele.
Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para distribuição por aerosol ou similares. Tais sistemas de distribuição tópicos em particular serão apro- 25 priados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes de sol, loções, sprays e similares. Eles são desse modo particularmente apropriados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, 30 tampões e preservativos.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da pre- sente invenção como ingredientes ativos, uma vez que água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por e- xemplo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular armazenagem a longo prazo a fim de determinar caracterís- 5 ticas tais como meia vida ou a estabilidade de formulações em tempo pro- longado. Veja, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies
& Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. Na verdade, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Desse modo, o efeito de água sobre uma formulação pode ser de grande significância 10 uma vez que umidade (moisture) e/ou umidade (humidity) são comumente encontradas durante a fabricação, manuseio, empacotamento, armazena- gem, carregamento, e uso de formulações.
Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes contendo baixa umida- 15 de ou anidrosos e condições de baixa umidade (moisture) ou baixa umidade (humidity). Composições farmacêuticas e formas de dosagem que compre- endem Iactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma a- mina primária ou secundária são preferivelmente anidrosas se contato subs- tancial com umidade (moisture) e/ou umidade (humidity) durante fabricação, 20 empacotamento, e/ou armazenagem for esperado.
Uma composição farmacêutica anidrosa deve ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidrosa seja mantida. Consequen- temente, composições anidrosas são preferivelmente empacotadas usando materiais conhecidos para prevenir exposição à água de modo que eles 25 possam ser incluídos em kits formulários adequados. Exemplos de empaco- tamento adequado incluem, porém não são limitados a, folhas hermetica- mente seladas, plásticos, recipientes de dose única (por exemplo, frascone- tes), pacotes de empola, e pacotes de faixa.
A invenção também fornece composições farmacêuticas e for- mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa na qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo decomporará. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes," incluem, porém não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, sozinho 5 ou em uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, cada em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Tais agen- tes terapêuticos incluem pelo menos um ou dois ou mais selecionados dos seguintes grupos:
(i) antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farma-
ceuticamente aceitável deste,
(ii) inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(iii) inibidor de enzima de conversão de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(iv) bloqueador de canal de cálcio (CCB) ou um sal farmaceuti-
camente aceitável deste,
(v) inibidor de enzima de conversão de angiotensina/ endopepti- dase neutra (ACE/NEP) dual ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(vi) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente a-
ceitável deste,
(vii) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável
deste,
(viii) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(ix) um mímico de ApoA-I;
(ix) um agente antidiabético;
(x) um agente de redução de obesidade;
(xi) um bloqueador de receptor de aldosterona;
(xii) um bloqueador de receptor de endotelina;
(xiii) um inibidor de CETP;
(xiv) um inibidor de bomba de membrana de Na-K-ATPase;
(xv) um bloqueador de receptor beta-adrenérgico ou um bloque- ador de receptor alfa-adrenérgico; (xvi) um inibidor de endopeptidase neutra (NEP); e
(xvii) um agente inotrópico.
Um antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste é entendido ser um ingrediente ativo que se liga ao subtipo de receptor AT-] de receptor de angiotensina Il porém não
resulta em ativação do receptor. Como uma conseqüência da inibição do receptor AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados co- mo anti-hipertensivos ou para tratar insuficiência cardíaca congestiva.
A classe de antagonistas de receptor ATi compreende compos- 10 tos tendo aspectos estruturais diferentes, essencialmente preferidos são os não peptídicos. Por exemplo, menção pode ser feita aos compostos que são selecionados do grupo consistindo em valsartan, losartan, candesartan, e- prosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, o composto com a designação E-1477 da seguinte fórmula
o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula
e o composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Antagonista de receptor AT1 preferido são aqueles agentes que foram vendidos, mais preferido é valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Inibidores de HMG-Co-A redutase (também chamados inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase) são entendidos ser aqueles agentes ativos que podem ser usados para reduzir os níveis de lipí- deo incluindo colesterol no sangue.
A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende compostos tendo aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, menção po- de ser feita aos compostos que são selecionados do grupo consistindo em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, diidrocompactina, flu- 10 indostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina, e velostatina, ou, em cada caso, um sal farmaceuti- camente aceitável destes.
Inibidores de HMG-Co-A redutase preferidos são aqueles agen- tes que foram vendidos, mais preferidos são atorvastatina, fluvastatina e pi- tavastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.
A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I em angiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (também chama- dos inibidores de enzima de conversão de angiotensina) é uma variante bem-sucedida para a regulação de pressão sanguínea e desse modo tam- 20 bém torna disponível um método terapêutico para o tratamento de insufici- ência cardíaca congestiva.
A classe de inibidores de ACE compreende compostos tendo aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita aos compostos que são selecionados do grupo consistindo em alacepril, bena- 25 zepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enapri- lat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, um sal farmaceuti- camente aceitável destes.
Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foram vendidos, mais preferidos são benazepril e enalapril.
A classe de CCBs essencialmente compreende diidropiridinas (DHPs) e não DHPs tais como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil. Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente uma DHP representativa selecionada do grupo consistindo em amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é preferivelmente uma 5 não DHP representativa selecionada do grupo consistindo em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes. To- dos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo como fármacos anti-hipertensivos, antiangina pectoris ou antiarrítmicos.
CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina,
nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamil, ou, por exemplo dependentes do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável destes. Especialmente preferido como DHP é amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, deste. Um especial- 15 mente preferido representativo de não DHPs é verapamil ou um sal farma- ceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, deste.
Um inibidor de enzima de conversão de angiotensina/ endopeti- dase neutra (ACE/NEP) dual preferido é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou, se apropriável, um sal farmaceutica- mente aceitável deste.
Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosen- tan (cf. EP 526708 A), além disso, tezosentan (cf. WO 96/19459), ou em ca- da caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Inibidores de renina adequados incluem compostos tendo aspec- 25 tos estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita a compostos que são selecionados do grupo consistindo em ditecireno (nome químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1 -dimetiletóxi)carbonil]-L-prolil-L-fenilalanil- N-[2-hidróxi-5-metil-1 -(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1 -[[(2- piridinilmetil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L- 30 histidinamida); terlacireno (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4- morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(cicloexilrnetil)-2-hidróxi-3-(1-metiletóxi)-
3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinaamida); e zancireno (nome químico: [1S- [1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(cicloexilmetil)-2,3-diidróxi-5-metilhexil]-alfa-[[2- [[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4- tiazolepropanamida), preferivelmente, em cada caso, o sal de cloridrato des- tes, SPP630, SPP635 e SPP800 como desenvolvido por Speedel.
renina que é um derivado de amida de ácido ô-amino-y-hidróxi-co-aril- alcanóico da fórmula (C)
em que R1 é halogênio, C-|.6 halogenoalquila, C^alcoxi-Ci-ealquilóxi ou C1- 6alcóxi-C-i-6alquila; R2 é halogênio, C1^alquila ou C-|.4alcóxi; R3 e R4 são in- dependentemente C3-6 alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, C1^ alquila, C-i-6 hidroxialquila, C-i-ealcóxi-C-i-ealquila, C-i-ealcanoilóxi-C-i-ealquila, C1.
6aminoalquila, C-i-ealquilamino-C-i-ealquila, C-i-edialquilamino-C-i-ealquila, C1. 6alcanoilamino-C-|.6alquila, H0(0)C-C-|.6alquila, C-i-ealquil-O-íO^-C-i.ealquila, H2N-C(O)-C1-BaIquiIa, C-i-ealquil-HN-CÍO^C-i-ealquila ou (C-i-6alquil)2N-C(0)-
5
Inibidor de renina preferido da presente invenção inclui RO 66- 1132 e RO 66-1168 de fórmula (A) e (B)
respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em particular, a presente invenção refere-se a um inibidor de
R1
(C) C-i-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Como uma alquila, Ri pode ser linear ou ramificado e preferi- velmente compreender 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 ou 4 átomos de C. Exemplos são metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, pentila e hexila.
Como uma halogenoalquila, Ri pode ser linear ou ramificado e
preferivelmente compreender 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 áto- mos de C. Exemplos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorome- tila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
Como um alcóxi, R1 e R2 podem ser lineares ou ramificados e preferivelmente compreender 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metóxi, etó- xi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.
Como uma alcoxialquila, Ri pode ser linear ou ramificado. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 áto- mos de C, e um grupo alquila preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de 15 C. Exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxiexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4- etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxiexila, propiloximetila, butiloximetila, 2- propiloxietila e 2-butiloxietila.
Como um Ci.6alcóxi-Ci.6alquilóxi, Ri pode ser linear ou ramifica- do. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C, e o grupo alquilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi, 4- metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxiexilóxi, etoximetilóxi, 2-etoxietilóxi,
3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxiexilóxi, propiloximeti- lóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Em uma modalidade preferida, Ri é metóxi- ou etóxi-Ci . 4alquilóxi, e R2 é preferivelmente metóxi ou etóxi. Particularmente preferidos são compostos de fórmula (III), em que Ri é 3-metoxipropilóxi e R2 é metóxi.
Como uma alquila ramificada, R3 e R4 preferivelmente compre- endem 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isômeros ramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 em compostos de fórmula (C) são em cada caso i-propila. Como uma cicloalquila, R5 pode preferivelmente compreender 3 a 8 átomos de carbono de anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferidos. Al- guns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloocti- la. A cicloalquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais substi- 5 tuintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dial- quilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e similares.
Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma de alquila e preferivelmente compreender 1 a 6 átomos de C. Exemplos de al- quila são listados aqui acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila são preferidas.
Como uma C1^ hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreender 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2- hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hidro- xipentila e hidroxiexila.
Como um Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado.
O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e um grupo alquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2- metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2-, 3- ou 4-metoxibutila, 2- etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.
Como um Ci-6alcanoilóxi-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou rami-
ficado. O grupo alcanoilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e um grupo alquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são formiloximetila, formiloxietila, acetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxietila.
Como um Ci_6 aminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreender 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2- aminoetila, 2- ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.
Como Ci.6alquilamino-Ci-6alquila e C-i-6dialquilamino-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado. Um grupo alquilamino preferivelmente compreende grupos C-m alquila e um grupo alquila tem preferivelmente 2 a 4 30 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2- etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, 4- metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila. 10
15
20
25
Como uma H0(0)C-C-|.6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado e um grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.
Como um Ci-6alquil-0-(0)C-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado, e os grupos alquila preferivelmente compreendem independen- temente um do outro 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbo- nilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila, 4-metóxi- carbonilbutila, etoxicarbonilmetila, 2-etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila, e 4-etoxicarbonilbutila.
Como uma H2N-C(O)-Ci-BaIquiIa, R5 pode ser linear ou ramifica- do, e um grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Al- guns exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2- dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3- carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3- etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila, 4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbutila. Preferivelmente, R5 é 2-carbamido- 2,2-dimetiletila.
Consequentemente, preferidos são derivados de amida de ácido ô-amino-y-hidróxi-co-aril-alcanóico de fórmula (C) tendo a fórmula
(D)
em que R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4- hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida, também conhecido como aliscireno.
O termo "aliscireno", se não definido especificamente, deve ser entendido tanto como a base livre quanto como um sal deste, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável deste, mais preferivelmente um sal de hemifumarato deste. Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo consistindo em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clo- rotalidona. O mais preferido é hidroclorotiazida.
Um mímico de ApoA-I é, por exemplo, peptídeo D4F, especial- 5 mente de fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F.
Uns agentes antidiabéticos incluem realçadores de secreção de insulina que são ingrediente ativos que têm a propriedade de promover a secreção de insulina de células Lpancreáticas. Exemplos de realçadores de secreção de insulina são um derivado de biguanida, por exemplo, metformi- 10 na ou, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável deste, especial- mente o cloridrato deste. Outros realçadores de secreção de insulina inclu- em sulfoniluréias (SU), especialmente aquelas que promovem a secreção de insulina de células □ pancreáticas por transmissão de sinais de secreção de insulina por meio de receptores SU na membrana celular, incluindo (porém 15 não são limitados a) tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetoexamida;
4-cloro-N-[(1-pirolidinilamino)carbonil]-benzenossulfonamida (glicopiramida); glibenclamida (gliburida); gliclazida; 1-butil-3-metanililuréia; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepid; glibutiazol; glibuzol; gliexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; e tolilciclamida, ou sais farmaceutica- mente aceitáveis destes.
Realçadores de secreção de insulina além disso incluem realça- dores de secreção de insulina de ação curta, tais como o derivado de fenila- Ianina nateglinida [N-(trans-4-isopropilcicloexilcarbonil)-D-fenilalanina] (cf. EP 196222 e EP 526171) da fórmula
e repaglinida [ácido (S)-2-etóxi-4-{2-[[3-metil-1-[2-(1-piperidinil)fenil]butil]- amino]-2-oxoetil}benzóico], Repaglinida é descrito em EP 589874, EP 147850 A2, em particular Exemplo 11 da página 61, e EP 207331 Al. Ele pode ser administrado na forma como é vendido, por exemplo sob a marca registrada NovoNorm™; diidrato de (2S)-2-benzil-3-(cis-hexaidro-2- isoindolinilcarbonil)-propionato de cálcio (mitiglinida - cf. EP 507534); além disso representativos da nova geração de SUs tais como glimepirida (cf. EP 31058); em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. O termo na- teglinida da mesma maneira compreende modificações de cristal tais como descritas em EP 0526171 B1 ou US 5.488.510, respectivamente, a matéria objeto das quais, especialmente com respeito à identificação, fabricação e caracterização de modificações de cristal, é por meio deste incorporada por referência a este pedido, especialmente a matéria objeto das reivindicações 8 a 10 da referida Patente dos Estados Unidos (referindo à modificação de cristal de forma H) bem como as referências correspondentes à modificação de cristal tipo B em EP 196222 B1 a matéria objeto da qual, especialmente com respeito à identificação, fabricação e caracterização da modificação de cristal de forma B. Preferivelmente, na presente invenção, o tipo B ou H, mais preferivelmente o tipo H, é usado. Nateglinida pode ser administrado na forma como é vendido por exemplo sob a marca registrada STARLIX™.
Realçadores de secreção de insulina da mesma maneira inclu- em os inibidores de DPP-IV de realçador de secreção de insulina de ação longa, agonistas de GLP-1 e GLP-1.
DPP-IV é responsável pela inativação de GLP-1. Mais particu- larmente, DPP-IV gera um antagonista de receptor GLP-1 e desse modo encurta a resposta fisiológica a GLP-1. GLP-1 é um estimulador principal de secreção de insulina pancreática e tem efeitos benéficos diretos sobre dis- posição de glicose.
O inibidor de DPP-IV pode ser peptídico ou, preferivelmente, não 25 peptídico. Inibidores de DPP-IV são em cada caso genericamente e especifi- camente descritos por exemplo em WO 98/19998, DE 196 16 486 Al, WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso em particular nas reivindicações de composto e os produtos finais dos exemplos de trabalho, a matéria objeto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são 30 por meio deste incorporadas no presente pedido por referência a estas pu- blicações. Preferidos são aqueles compostos que são especificamente des- critos no Exemplo 3 de WO 98/19998 e Exemplo 1 de WO 00/34241, respec- tivamente.
GLP-1 é uma proteína insulinotrópica que foi descrita, por exem- plo, por W.E. Schmidt e outro em Diabetologia, 28, 1985, 704-707 e em US 5.705.483.
5 O termo "agonistas de GLP-1" usado aqui significa variantes e
análogos de GLP-1 (7-36)NH2 que são descritos em particular em US 5.120.712, US 5.118666, US 5.512.549, WO 91/11457 e por C. Orskov e outro em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. O termo "agonistas de GLP-1" compreende especialmente compostos como GLP-1 (7-37), em que o com- 10 posto da funcionalidade amida de terminal carbóxi de Arg36 é removido com Gli na 37a posição da molécula GLP-1 (7-36)NH2 e variantes e análogos des- te incluindo GLN9-GLP-I (7-37), D-GLN9-GLP-I (7-37), acetil LYS9-GLP-I (7- 37), LYS18-GLP-I (7-37) e, em particular, GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP-I (7- 37), GLI8-GLP-I (7-37), THR8-GLP-I (7-37), MET8-GLP-I (7-37) e 4- 15 imidazopropionil-GLP-1. Preferência especial é também dada ao análogo de agonista de GLP, exendin-4, descrito por Greig e outro em Diabetologia 1999, 42, 45-50.
Um realçador de sensibilidade à insulina restaura a função de receptor de insulina danificado para reduzir a resistência à insulina e conse- quentemente realçar a sensibilidade à insulina.
Um realçador de sensibilidade à insulina apropriado é, por e- xemplo, um derivado de tiazolidinadiona hipoglicêmico apropriado (glitazo- na).
Uma glitazona apropriada é, por exemplo, (S)-((3,4-diidro-2- (fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5- {[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona
(DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4- diona (BM-13,1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1- fenil-1 -ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108), 5- {[4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro- fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2- propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-
5 piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2- (5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4- ((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]- metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benzilóxi)naftalen-2- ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]- 10 metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi- N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297). Preferidas são pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona.
Outros agentes anti-diabéticos incluem, moduladores de série de reação de sinalização de insulina, como inibidores de proteína tirosina fosfa- tases (PTPases), compostos miméticos de molécula não pequena antidiabé- ticos e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT); compostos que influenciam uma produção de glicose hepática desregulada, como inibidores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6- bisfosfatase (F-1,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP), anta- gonistas de receptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvato carboxici- nase (PEPCK); inibidores de piruvato desidrogenase cinase (PDHK); inibido- res de esvaziamento gástrico; insulina; inibidores de GSK-3; agonistas de receptor de retinoide X (RXR); agonistas de Beta-3 AR; agonistas de proteí- nas de não acoplamento (UCPs); agonistas de PPARy tipo não glitazona; agonistas de PPARa/ PPARy duais; compostos contendo vanádio antidiabé- tico; hormônios incretina, como peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) e agonis- tas de GLP-1; antagonistas de receptor de imidazolina de célula beta; migli- tol; e antagonistas a2-adrenérgicos; em que os ingredientes ativos estão pre- sentes em cada caso em forma livre ou na forma de um sal farmaceutica- mente aceitável.
Um agente de redução de obesidade inclui inibidores de Iipase tais como orlistat e supressores de apetite tais como sibutramina, fentermi- na.
Um bloqueador de receptor de aldosterona inclui espironolacto- na e eplerenona.
Um bloqueador de receptor de endotelina inclui bosentan, etc.
5 Um inibidor de CETP refere-se a um composto que inibe o
transporte mediado por proteína de transferência de éster colesterílico (CETP) de vários ésteres colesterílicos e triglicerídeos de HDL a LDL e VL- DL. Tal atividade de inibição de CETP é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrões (por exemplo, Patente 10 dos Estados Unidos n° 6.140.343). Os inibidores de CETP incluem aqueles descritos em Patente dos Estados Unidos n° 6.140.343 e Patente dos Esta- dos Unidos n° 6.197.786. Inibidores de CETP descritos nestas patentes in- cluem compostos, tais como éster etílico de ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro- 15 2H-quinolina-1-carboxílico, que é também conhecido como torcetrapib. Inibi- dores de CETP são também descritos em Patente dos Estados Unidos n° 6.723.752, que inclui vários inibidores de CETP incluindo (2R)-3-{[3-(4-Cloro-
3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2- tetrafluoro-etóxi)~fenil]-metil]-amino}-1,1,1- trifluoro-2-propanol. Inibidores de CETP também incluem aqueles descritos 20 em Pedido de Patente dos Estados Unidos n° de série 10/807.838 deposita- do em 23 de março de 2004. Patente dos Estados Unidos n° 5.512.548 des- creve certos derivados de polipeptídeo tendo atividade como inibidores de CETP, também certos derivados de rosenonolactona inibitória de CETP e análogos contendo fosfato de éster colesterílico são descritos em J. Antibiot., 25 49(8): 815- 816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Além disso, os inibidores de CETP também incluem aque- les descritos em W02000/017165, W02005/095409 e W02005/097806.
Um inibidor de Na_K-ATPase pode ser usado para inibir a per- muta de Na e K através das membranas celulares. Tal inibidor pode ser por exemplo digoxina.
Um bloqueador de receptor beta-adrenérgico inclui porém não é limitado a: esmolol especialmente o cloridrato deste; acebutolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.857.952; alprenolol, que pode ser preparado como descrito em Pedido de Patente de Países Baixos n° 6.605.692; amosulalol, que pode ser preparado como des- crito em Patente dos Estados Unidos n° 4.217.305; arotinolol, que pode ser 5 preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.932.400; ate- nolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Uni- dos n° 3.663.607 ou 3.836.671; befunolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.853.923; betaxolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.252.984; 10 bevantolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.857.981; bisoprolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.171.370; bopindolol, que pode ser prepa- rado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.340.541; bucumo- Iol1 que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos 15 n° 3.663.570; bufetolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.723.476; bufuralol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.929.836; bunitrolol, que pode ser preparado como descrito em Patentes dos Estados Unidos n° 3.940.489 e 3.961.071; buprandolol, que pode ser preparado como descrito em Patente 20 dos Estados Unidos n° 3.309.406; cloridrato de butiridina, que pode ser pre- parado como descrito em Patente da França n° 1.390.056; butofilolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.252.825; carazolol, que pode ser preparado como descrito em Patente A- lemã n° 2.240.599; carteolol, que pode ser preparado como descrito em Pa- 25 tente dos Estados Unidos n° 3.910.924; carvedilol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.503.067; celiprolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.034.009; cetamolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.059.622; cloranolol, que pode ser preparado como 30 descrito em Patente Alemã n° 2.213.044; dilevalol, que pode ser preparado como descrito em Clifton e outro, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, que pode ser preparado como descrito em Pedido de Publica- ção de Patente Europeu n° 41.491; indenolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.045.482; labetalol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.012.444; levobunolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados 5 Unidos n° 4.463.176; mepindolol, que pode ser preparado como descrito em Seeman e outro, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; metipranolol, que pode ser preparado como descrito em Pedido de Patente da Tchecoslováquia n° 128.471; metoprolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.873.600; moprolol, que pode ser preparado como des- 10 crito em Patente dos Estados Unidos n° 3.501.7691; nadolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.935.267; na- doxolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados U- nidos n° 3.819.702; nebivalol, que pode ser preparado como descrito em Pa- tente dos Estados Unidos n° 4.654.362; nipradilol, que pode ser preparado 15 como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.394.382; oxprenolol, que pode ser preparado como descrito em Patente Britânica n° 1.077.603; perbu- tolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.551.493; pindolol, que pode ser preparado como descrito em Patente Suíça n° 469.002 e 472.404; practolol, que pode ser preparado como descri- 20 to em Patente dos Estados Unidos n° 3.408.387; pronetalol, que pode ser preparado como descrito em Patente Britânica n° 909.357; propranolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.337.628 e 3.520.919; sotalol, que pode ser preparado como descrito em Uloth e outro, Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, que po- 25 de ser preparado como descrito em Patente Alemã n° 2.728.641; talindol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.935.259 e 4.038.313; tertatolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.960.891; tilisolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.129.565; timolol, que 30 pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.655.663; toliprolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.432.545; e xibenolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.018.824.
Um bloqueador de receptor alfa-adrenérgico inclui porém não é limitado a: amosulalol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.217.307; arotinolol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.932.400; dapiprazol, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.252.721; doxazosina, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.188.390; fenspirida, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.399.192; indoramina, que pode ser prepa- rado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.527.761; labetolol, que pode ser preparado como descrito acima; naftopidil, que pode ser prepa- rado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.997.666; nicergoli- na, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.228.943; prazosin, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.511.836; tansulosin, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 4.703.063; tolazolina, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 2.161.938; trimazosin, que pode ser preparado como descrito em Patente dos Estados Unidos n° 3.669.968; e ioimbina, que pode ser isolado de fontes naturais de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
Os peptídeos natriuréticos constituem uma família de peptídeos que incluem os peptídeos atriais (ANP), derivados de cérbro (BNP) e natriu- réticos tipo C (CNP). Os peptídeos natriuréticos executam vasodilatação, natriurese, diurese, liberação de aldosterona diminuída, crescimento celular 25 diminuído, e inibição do sistema nervoso simpático e o sistema renina- angiotensina-aldosterona indicando seu envolvimento na regulação de pres- são sanguínea e de equilíbrio de sódio e água. Inibidores de endopeptidase neutra 24.11 (NEP) impedem a degradação de peptídeos natriuréticos e e- vocam ações farmacológicas potencialmente benéficas no manuseio de di- 30 versos distúrbios cardiovasculares. Um inibidor de NEP útil na referida com- binação é um agente selecionado do grupo representado por candoxatril, sinorfan, SCH 34826 e SCH 42495. Um agente inotrópico é selecionado do grupo consistindo em: digoxina, digitoxina, digitálicos, dobutamina, dopamina, epinefrina, milrinona, amrinona e norepinefrina, etc.
Um composto da presente invenção pode ser administrado si- 5 multaneamente, antes ou após o outro ingrediente ativo, separadamente pela mesma ou diferente rotina de administração ou juntos na mesma formu- lação farmacêutica.
Além disso, as combinações como descrito acima podem ser administradas a um indivíduo por meio de administração (uso) simultânea, separada ou seqüencial. Administração (uso) simultânea pode ocorrer na forma de uma combinação fixa com dois ou três ou mais ingredientes ativos, ou simultaneamente administrando-se dois ou três ou mais compostos que são formulados independentemente. Administração (uso) seqüencial preferi- velmente significa administração de um (ou mais) compostos ou ingredientes ativos de uma combinação em um ponto do tempo, outros compostos ou ingredientes ativos em um diferente ponto do tempo, isto é, de uma maneira cronicamente escalonada, preferivelmente de modo que a combinação mos- tre mais eficiência do que os compostos sozinhos administrados indepen- dentemente (especialmente mostrando sinergismo). Administração (uso) separada preferivelmente significa administração dos compostos ou ingredi- entes ativos da combinação independentemente um do outro em diferentes pontos do tempo, preferivelmente significando que dois, ou três ou mais compostos são administrados de modo que nenhuma sobreposição de ní- veis sanguíneos mensuráveis de ambos os compostos esteja presente de uma maneira sobreposta (ao mesmo tempo).
Também combinações de dois ou três ou mais de administra- ções seqüencial, separada e simultânea são possíveis, preferivelmente de modo que os fármacos de composto de combinação mostrem um efeito te- rapêutico comum que excede o efeito encontrado quando os fármacos de 30 composto de combinação são usados independentemente em intervalos de tempo tão grandes que nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêuti- ca pode ser encontrado, um efeito sinérgico sendo especialmente preferido. Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- uma composição farmacêutica ou combinação da presente in- venção para uso como um medicamento;
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis- túrbio ou doença mediada por ou associada com aldosterona sintase, ou responsiva à inibição de aldosterona sintase, ou caracterizada por atividade anormal ou expressão de aldosterona sintase.
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis- túrbio ou doença mediada por ou associada com CYP11B1, ou responsiva à inibição de CYP11B1, ou caracterizada por atividade anormal ou expressão de CYP11B1.
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da 15 presente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis- túrbio ou doença selecionada de hipocalemia, hipertensão, insuficiência car- díaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crôni- ca, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós- miocárdico, doenças cardíacas coronarianas, formação aumentada de colá-
geno, fibrose e remodelagem seguindo hipertensão e disfunção endotelial.
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para
o retardo de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença ou con- dição selecionada de síndrome de Cushing, nível de CYP11B1 excessivo, a
síndrome de ACTH ectópica, a alteração em massa adrenocortical, comple- xo de Carney (CNC) de doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD), anorexia nervosa, envenenamento alcoólico crônico, síndrome de abstinência de nicotina ou cocaína, a síndrome de estresse pós-traumático,
o dano cognitivo após um acidente vascular cerebral e o excesso de minera- Iocorticoide induzido por cortisol, etc.
A composição farmacêutica ou combinação da presente inven- ção pode ser em dosagem única de cerca de 1-1000 mg de ingredientes ati- vos para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, preferivelmente cerca de 1-500 mg, ou 1-250 mg, ou 1-200 mg, ou 1-100 mg de ingredientes ativos. A dosa- gem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações destas, é dependente das espécies do indivíduo, do pe- 5 so corporal, idade e condição individual, o distúrbio ou doença ou a severi- dade destes sendo tratada. Um médico, clínico ou veterinário de experiência ordinária pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada dos ingre- dientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do dis- túrbio ou doença.
As propriedades de dosagem citadas acima são testes in vitro e
in vivo demonstráveis usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, ca- mundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e prepara- ções destes. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, 15 e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, intra-arterialmente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução a- quosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10~3 molar e 10'9 molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1 - 500 mg/kg, pre- 20 ferivelmente entre cerca de 0,1 - 100 mg/kg.
As atividades de um composto de acordo com a presente inven- ção podem ser estimadas pelos seguintes métodos in vitro & in vivo bem descritos na técnica. Veja Fieber, A e outro (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin Il-Induced Organ Damage," Circulation, 25 111:3087-3094. A referência citada aqui é incorporada por referência em sua totalidade.
Em particular, as atividades inibitórias de aldosterona sintase in vitro podem ser determinadas pelo seguinte ensaio.
Linhagem de célula NCI-H295R de carcinoma adrenocortical humano é obtida de American Type Culture Collection (Manassas, VA). Su- plemento (ITS)-A de insulina/transferrina/selênio (100x), DMEM/F-12, antibi- ótico/antimicótico (100x), e soro de bezerro fetal (FCS) são adquiridos de Gibco (Grand lsland, NY). Contas de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) de PVT anticamundongo e placas de 96 cavidades NBS são obtidas de Amersham (Piscataway, NJ) e Corning (Acton, MA), respectivamente. Placas de base plana de 96 cavidades pretas sólidas foram adquiridas de 5 Costar (Corning, NY). Aldosterona e angiotensina (Ang II) são adquiridas de Sigma (St. Louis, MO). D-[1,2,6,7-3H(N)]aldosterona foi adquirida de Perki- nElmer (Boston, MA). Soro Nu foi um produto de BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ).
Para medição in vitro de atividade de aldosterona, células NCI-
H295R de carcinoma adrenocortical humano são semeadas em placas de 96 cavidades NBS em uma densidade de 25.000 células/cavidade em 100 μΙ de um meio de crescimento contendo DMEM/F12 suplementado com FCS a 10%, soro Nu a 2,5%, 1 pg de ITS/ml, e 1x de antibiótico/antimicótico. O meio é mudado após cultura durante 3 dias a 37 0C sob uma atmosfera de 15 5% de C02/95% de ar. No dia seguinte, células são enxaguadas com 100 μΙ de DMEM/F12 e incubadas com 100 μΙ de meio de tratamento contendo 1 μΜ de Ang Il e um composto em diferentes concentrações em cavidades quadruplicadas a 37 0C durante 24 hr. No final da incubação, 50 μΙ de meio são retirados de cada cavidade para medição de produção de aldosterona 20 por um RIA usando anticorpos monoclonais antialdosterona de camundongo.
Medição de atividade de aldosterona pode também ser realizada usando um formato de placa de 96 cavidades. Cada amostra de teste é in- cubada com 0,02 pCi de D-[1,2,6,7-3H(N)]aldosterona e 0,3 μg de anticorpo antialdosterona em salina tamponada por fosfato (PBS) contendo Triton X- 25 100 a 0,1%, albumina de soro bovino a 0,1%, e 12% de glicerol em um vo- lume total de 200 μΙ em temperatura ambiente durante 1 hr. Contas de SPA de PVT anticamundongo (50 μΙ) são então adicionadas a cada cavidade e incubadas durante a noite em temperatura ambiente antes da contagem em uma contadora de placa Microbeta. A quantidade de aldosterona em cada 30 amostra é calculada por comparação com uma curva padrão gerada usando quantidades conhecidas do hormônio.
As atividades inibitórias in vivo para aldosterona sintase podem ser determinadas pelo seguinte ensaio.
Compostos testes (isto é, inibidores de aldosterona sintase po- tenciais) são representados in vivo em um modelo de rato consciente de hi- peraldosteronismo secundário agudo. Ratos tipo selvagem são instrumenta- 5 dos cronicamente com cãnulas arteriais e venosas de demora, que são exte- riorizadas através de um sistema fixo/giratório. Os ratos de ambulatório são alojados em gaiolas especializadas para permitir amostragem sanguínea e administração de fármaco parenteral sem perturbar os animais. Angiotensina
Il é continuamente infundida intravenosamente em um nível suficiente para elevar a concentração de aldosterona plasmática (PAC) em -200 vezes a 1- nM. Este aumento de PAC é sustentado em um nível estável durante pelo menos 8-9 horas. Compostos testes são administrados p.o. (por meio de gavagem oral) ou parenteralmente (por meio do catéter arterial) após uma hora de infusão de angiotensina Il em um tempo quando PAC aumentou pa- ra um nível de estado constante. Amostras de sangue arterial são coletadas antes e em várias vezes (até 24 horas) após administração de agente de teste para determinação mais tardia de PAC e concentração de agente de teste. Destas medições, vários parâmetros podem ser derivados, por exem- plo, 1) início e duração de redução de PAC pelo agente de teste, 2) parâme- tros farmacocinéticos do agente de teste tais como meia vida, depuração, volume de distribuição, e biodisponibilidade oral, 3) resposta à dose/PAC, dose/concentração de agente de teste, e ligações de resposta à concentra- ção de agente de teste/PAC, e 4) potências de dose e concentração e eficá- cia do agente de teste. Um composto teste bem-sucedido diminui a PAC e um modelo dependente de dose e tempo na faixa de dose de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg i.a. ou p.o.
As atividades inibitórias in vitro para CYP11B1 podem ser de- terminadas pelo seguinte ensaio.
A linhagem de célula NCI-H295R foi originalmente isolada de um carcinoma adrenocortical e foi caracterizada na literatura através da secre- ção estimulável de hormônios esteroides e da presença das enzimas essen- ciais para esteroidogênese. Desse modo, as células NCI-H295R têm Cypl 1 BI (esteroide 11 p-hidroxilase). As células exibem a propriedade fisiológica de células adrenocorticais fetais humanas zonalmente indiferenciadas que, entretanto, têm a capacidade de produzir os hormônios esteroides que são formados nas três zonas fenotipicamente distinguíveis no córtex adrenal a- dulto.
As células NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA) são cultivadas em Meio F-12 EagIe1Ham Modifi- cado de Dulbeoco (DME/F12), que foi suplementado com Soro Ulroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França), insulina, transferrina, selenita 10 (l-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA) e antibióticos em vasos de cultura celular de 75 cm2 a 37°C e em uma atmosfera de 95% de ar-5% de dióxido de carbono. As células são subsequentemente transfe- ridas para formação de colônia em um vaso de incubação de 24 cavidades. Elas são cultivadas aqui em meio DME/F12, que é agora suplementado com 15 soro bovino a 0,1% em vez de Ultroser SF durante 24 horas. O experimento é iniciado cultivando-se as células em meio DME/F12 que é suplementado com albumina de soro bovino a 0,1% e composto teste, na presença ou au- sência de estimulantes de célula, durante 72 horas. A substância de teste é adicionada em uma faixa de concentração de 0,2 nanomolar a 20 milimola- 20 res. Estimulantes de célula que podem ser usados são angiotensina 11 (1D ou 100 nanomolares), íons de potássio (16 milimolares), forscolina (10 mi- cromolares) ou uma combinação de dois estimulantes.
A excreção de aldosterona, cortisol, corticosterona e estra- diol/estrona no meio de cultura pode ser detectada e quantificada por anti- corpos monoclonais específicos, comercialmente disponíveis em radioimu- noensaios de acordo com as instruções do fabricante.
Inibição da liberação de certos esteroides pode ser usada como uma medida da inibição de enzima respectiva pelos compostos testes adi- cionados. A inibição dependente de dose de atividade enzimática por um composto é calculada por meio de uma plotagem de inibição que é caracte- rizada por uma IC50.
Os valores de IC50 para compostos testes ativos são verificados por uma análise de regressão linear simples a fim de construir plotagens de inibição sem sobrecarga de dados. A plotagem de inibição é calculada por ajuste de uma função logística de 4 parâmetros aos pontos de dados brutos usando o método dos mínimos quadrados. A equação da função logística de 5 4 parâmetros é calculada como segue: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a onde: a = nível de dados mínimo, b = gradiente, c = ICED, d = nível de dados máximo, x = concentração inibidora.
Tabela 1. Atividade Inibitória de Compostos
# Nomes AS 11B1 IC50 (nM) % I @ 100 nM 1 Ent-2 Éster isopropílico de ácido 3- 44 99 (1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1- il)-3H-imidazol-4-carboxílico 2 R Éster 3-(1,2,3,4-tetraidro- 21 naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4- ílico de ácido propiônico 3 Ent-2 Éster isopropílico de ácido 3- 215 87 [7-(pirrolidina-1 -carbonil)- 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1- il]-3H-imidazol-4-carboxílico 4 R Éster isopropílico de ácido 3- 85 (6-acetilamino-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1 -il)-3H- imidazol-4-carboxílico R Éster isopropílico de ácido 3- 352 (7-metanossulfonil-metil- amino-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4- carboxílico 6 R Éster isopropílico de ácido 3- 197 (7-ciano-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4- carboxílico 7 R Éster isopropílico de ácido 3- 268 (6-ciclopropil-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1 -il)-3H- imidazol-4-carboxílico # Nomes AS 11B1 IC50 (nM) % I @ 100 nM 8 Ent-2 1 -(4,4-Dimetil-1,2,3,4- 35 100 tetraidro-naftalen-1 -il)-5-etil- 1H-imidazol 9 Ent-2 1-(4,4-Dimetil-1,2,3,4- 6 100 tetraidro-naftalen-1 -il)-5-etil- 1H-imidazol Ent-1 Éster metílico de ácido 3- 27 99 (2,2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1 -il)-3H- i m id azo l-4-ca rbox íl ico 11 Ent-1 Éster metílico de ácido 3- 59 100 (c/s-4-hidróxi-2,2-dimetil- 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-M- il)-3H-imidazol-4-carboxílico 12 Ent-2 Éster metílico de ácido 3- 14 (c/'s-4-hidróxi-2,2-dimetil- 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-r-1- il)-3H-imidazol-4-carboxílico 13 R Éster metílico de ácido 3-(4- 696 60 benzilamino-2,2-dimetil- 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 il)- 3H-imidazol-4-carboxílico 14 R 1 -(3,3-Dimetil-tiocroman-4-il)- 125 92 1 H-imidazol Ent-1 Éster isopropílico de ácido 3- 103 65 croman-4-il-3H-imidazol-4- carboxílico 16 Ent-2 Éster isopropílico de ácido 3- 150 croman-4-il-3H-imidazol-4- carboxílico 17 R Éster metílico de ácido espi- 175 100 ro[ciclopentano-1,2'-[3'-(7'- metil-croman-4,-il)-3'H- imidazol-4'-carboxílico]] 18 R 5-Benzilóxi-1 -isotiocroman-4- 152 il-1 H-imidazol # Nomes AS 11B1 IC50 (nM) % I @ 100 nM 19 R Benzilamida de ácido 3-(2,2- 17 dimetil-indan-1 -il)-3H- imidazol-4-carboxílico R (2-Hidróxi-etil)-amida de áci¬ 6 do 3-(2,2-dimetil-indan-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico 21 R 5-[3-(2,2-Dimetil-indan-1 -il)- 129 98 3H-imidazol-4-il]-3-metil- [1,2,4]oxadiazol 22 R 1 -(3,3-Dimetil-indan-1 -il)-5- 194 100 etil-1 H-imidazol 23 Ent-2 1 -(3,3-Difluoro-2,2-dimetil- 3 97 indan-1 -il)-5-etoximetil-1 H- imidazol 23 R 3-lmidazol-1-il-2,2-dimetil- 760 indan-1-ona 24 R [3-(2,2-Dimetil-1,1 -dioxo-2,3- 194 93 diidro-1 H-1lambda*6*- benzo[b]tiofen-3-il)-3H- imidazol-4-il]-metanol R Éster metílico de ácido 3- 46 96 (2,2-dimetil-2,3-diidro- benzofuran-3-il)-3H-imidazol- 4-carboxílico 26 R Éster isopropílico de ácido 3- 5 99 (6,7,8,9-tetraidro-5H- benzocicloepten-5-il)-3H- imidazol-4-carboxílico Ent-1: o primeiro enantiômero de eluição. Ent-2: o segundo enantiômero de eluição. AS: aldosterona sintase; 11B1: CYP11B1; 1%: porcentagem da taxa inibitória.
Abreviações aq.: aquoso
CDI: 1,1 ;-carbonildiimidazol
DAST: trifluoreto de (dietilamino)súlfur DCM: diclorometano
DIBAL-H: hidreto de diisobutilalumínio
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DME: dimetoxietano
5 DMF: Λ/,/V-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
EtOH: etanol
ESI: ionização por eletrovaporização
h: horas
HPLC: cromatografia líquida de pressão elevada
HRMS: espectometria de massa de alta resolução
I PA: isopropanol
IR: espectroscópio de infravermelho
KHMDS: hexametildisilazida de potássio
LAH: hidreto de alumínio de lítio
LC-MS: cromatografia líquida/espectrometria de massa
LDA: diisoproilamida de lítio
LHMDS: hexametildisilazida de lítio
min: minutos
MS: espectrometria de massa
NBS: /V-bromosucinimida
NMR: ressonância magnética nuclear
sat.: saturado
TBSCI: cloreto de terc-butildimetilsilila
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetraidrofurano
TMEDA: tetrametiletilenodiamina
TBS: dimetilsilila de terc-butila
TMSCI: cloreto de trimetilsilila
TLC: cromatografia de camada fina
Tr: tritila
tr: tempo de retenção w/: com
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser construídos como sendo limitações desta. As temperaturas são 5 fornecidas em graus centígrados. Se não mencionado de outra maneira, to- das as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mmHg e 100 mmHg (= 20- 133 mbar). A estrutura de pro- dutos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrões, por exemplo, características espectroscópicas e/ou mi- 10 croanálise, por exemplo, MS, IR, NMR. As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica. Os compostos nos seguintes exemplos foram descobertos ter valores de IC50 na faixa de cerca de 1 nM a cerca de 1000 nM para aldosterona sintase e ter valores de inibição percentual na faixa de cerca de 10% a cerca de 100% para CYP11B1 a 1 μΜ de concentrações.
EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 1 EXEMPLO 1
a) 4-imidazolcarboxilato de isopropila
Ao ácido imidazol-4-carboxílico (CAS# 1072-84-0, 3,0 g, 26,7 mmol) em propan-2-ol (60 mL) é adicionado cloreto de tionila (15,9 g, 13,4 20 mmol) e a solução é refluxada durante a noite. Os voláteis são removidos em vácuo e o resíduo é dividido entre acetato de etila e hidróxido de sódio aquoso a 4 M. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada para fornecer éster isopropílico de ácido imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 155,0 (M+H)+.
b) Éster isopropílico de ácido 3-(6,7.8.9-tetraidro-5H-benzocicloepten-5-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico. A uma solução de 4-imidazolcarboxilato de isopropila (601 mg, 3,9 mmol) em THF (30 ml_) é adicionado 6,7,8,9-tetraidro-5H- benzocicloepten-5-ol (CAS# 35550-94-8, 487 mg, 3,0 mmol), que pode ser preparado como descrito em Ollivier, R.; e outro. Journal of Medicinal Che- 5 mistry, 1997, 40, 952-960, seguido por trifenilfosfina (1,02 g, 3,9 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de diisopropila (755 □!_, 3,9 mmol) é adicionado. A reação é permitida aquecer para a temperatura ambi- ente e agitada até a análise de LC-MS indicar consumo completo de 6,7,8,9- tetraidro-5H-benzocicloepten-5-ol. A mistura reacional é diluída com NaH- 10 CO3 aquoso saturado e acetato de etila. As camadas são separadas e a ca- mada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo re- sultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- diclorometano, 0:1 a 1:1) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(6,7,8,9- tetraidro-5H-benzocicloepten-5-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; HRMS: (ESI) 15 m/z 299,1775 [(M+H)+; calculada para Ci8H23N2O2: 299,1760]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,18 (d,J = 6,3 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,36 - 1,50 (m, 1 H), 1,87 - 2,24 (m, 4 H), 2,37 - 2,49 (m, 1 H), 2,85 - 2,95 (m, 1 H), 2,97 - 3,09 (m, 1 H), 4,99 - 5,14 (m, 1 H), 5,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 6,97 - 7,08 (m, 1 H), 7,08 - 7,21 (m, 2 H), 7,82 - 7,93 (m, 2 20 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico, seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster isopropílico de ácido 3-(6,7,8,9-tetraidro-5H- benzocicloepten-5-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.
c) Éster isopropílico de ácido (R)- e (S)- 3-(6.7,8.9-tetraidro-5H- benzocicloepten-5-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.
A resolução dos enantiômeros da base livre do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AD-H com uma fase móvel de etanol-heptano de 2,3:1 para fornecer éster isopropílico de ácido 30 (R)- 3-(6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-5-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 12,1 min) e éster isopropílico de ácido (S)- 3-(6,7,8,9-tetraidro-5H- benzocicloepten-5-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 14,8 min). Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 1:
Éster isopropílico de ácido (R)- e (S)- 3-(1,2,3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz1 MeOD) do sal de HCI: δ ppm 1,43 (d, J = 6,3
Hz1 3 H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,71 - 1,82 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 2,27 - 2,42 (m, 2 H), 2,92 (ddd, J = 16,9, 9,3, 5,3 Hz, 1 H), 3,06 (dt, J = 16,9,
5,3 Hz, 1 H), 5,35 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,57 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz1 1 H), 7,30 - 7,42 (m, 2 H), 8,32 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 285,2 (M+H)+.
A resolução dos enantiômeros da base livre do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com uma fase mó- vel de acetato de etila-hexanos de 15:85 para fornecer éster isopropílico de ácido (f?)-3-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 15 27,6 min) e éster isopropílico de ácido (S)- 3-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 14,9 min).
Éster isopropílico de ácido 3-indan-1-il-3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 2,07 - 2,22 (m, 1 H), 2,67 - 2,90 (m, 1 H), 2,91 - 3,19 (m, 2 H), 5,15
- 5,34 (m, 1 H), 6,54 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1 H), 7,22 - 7,31 (m, 3 H), 7,33 -
7,40 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 271 (M+H)+
Éster isopropílico de ácido (R)- e (S)-3-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H- imidazol-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,33 - 1,48 (m, 6 H), 4,51 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1 H), 4,88 (dd, J = 10,9, 7,6 Hz, 1 H), 5,15 - 5,38 (m, 1 H), 6,58 (dd, J = 7,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,93 - 7,13 (m, 2 H), 7,31 - 7,45 (m, 3 H), 7,83 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 271 (M+H)+
A resolução dos enantiômeros da base livre do composto título é
obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com uma fase móvel de isopropanol-heptano de 1:9 para fornecer éster isopropílico de áci- do (R) -3-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 14,2 min) e éster isopropílico de ácido (S)-3-(2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4- carboxílico (tr = 17,8 min).
Éster isopropílico de ácido 3-(4,4-dimetil-1,2.3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,31 (s, 3 H), 1,36- 1,42 (m, 9 H), 1,60 - 1,69 (m, 2 H), 2,02-2,14 (m, 1 H), 2,23 - 2,38 (m, 1 H), 5,18 - 5,31 (m, 1 H), 6,23 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,11 - 7,18 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m/z 313,2 (M+H)+
Éster isopropílico de ácido 3-(3,3-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,31 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 1,99 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1 H),
2,72 (dd, J = 13,3, 7,7 Hz, 1 H), 5,20 - 5,30 (m, 1 H), 6,56 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m/z 299 (M+H)+.
Éster isopropílico de ácido 3-isotiocroman-4-il-3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,35 - 1,42 (m, 6 H), 3,02 - 3,16 (m, 1 H), 3,34 (dd, J = 14,4, 3,5 Hz, 1 H), 3,73 (dd, J = 16,4, 1,5 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,18 - 5,29 (m, 1 H), 6,46 (t, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz1 1 H), 7,18 - 7,36 (m, 4 H), 7,79 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m/z 303,2 (M+H)+.
EXEMPLO 2
a) Éster metílico de ácido 3-(1.2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico
A uma solução de 1,2,3,4-tetraidro-1-naftol (CAS# 529-33-9,
1,00 g, 6,74 mmol), que pode ser preparada como descrito em Ollivier, R.; e outro, Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 952-960, em THF (60 mL), a
0 0C são adicionados 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26-7, 0,85 g, 6,74 mmol) e trifenilfosfina, seguido por azodicarboxilato de diisopro- 20 pila (1,36 g, 6,74 mmol). O banho de resfriamento é em seguida removido. Após 16 horas, o solvente é evaporado em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluição com acetato de etila) para for- necer um produto parcialmente purificado, que é dissolvido em acetato de etila e extraído com HCI aquoso a 1 M. A camada aquosa é basificada para um pH de aproximadamente 9 com NaOH aquoso a 2 M, e em seguida ex- traída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas são combina- das, secadas com MgSO4, filtradas, e concentradas para fornecer éster me- tílico de ácido 3-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico;
MS: (ESI) m/z 257,2 (M+H)+. O sal de HNO3 do composto título é preparado dissolvendo-se a base livre em metanol, seguido por tratamento com um excesso de uma solução de 1:1 de HNO3-H2O. Concentração e trituração com éter dietílico e metanol, fornecem o sal de ácido nítrico de éster metílico de ácido 3-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; 1H NMR 10 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 - 1,87 (m, 2 H), 2,11 - 2,33 (m, 2 H), 2,81 (dt, J = 17,2, 6,5 Hz, 1 H), 2,93 (dt, J = 17,2, 6,0 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 6,33 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10 - 7,21 (m, 1 H), 7,21 - 7,35 (m, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 2:
Éster metílico de ácido (R)- e (S)-3-(2.3-diidro-benzofuran-3-iO-3H-imidazol-
4-carboxílico
-N
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,33 - 1,48 (m, 6 H), 4,51 (dd, J= 11,1, 2,5 Hz, 1 H), 4,88 (dd, J = 10,9, 7,6 Hz, 1 H), 5,15 - 5,38 (m, 1 H), 6,58 (dd, J = 7,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,93 - 7,13 (m, 2 H), 7,31 - 7,45 (m, 3 H), 7,83 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 271 (M+H)+.
A resolução dos enantiômeros da base livre do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com uma fase móvel de 1:9 de isopropanol-heptano para fornecer LDD871 (tr = 10,6 min) e LDD872 (tr = 12,2 min).
Éster metílico de ácido 3-(6-ciano-1,2.3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-
4-carboxílico 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,83 - 1,96 (m, 2 H), 2,11 - 2,20 (m, 1 H), 2,25 - 2,34 (m, 1 H), 2,84 - 2,93 (m, 1 H), 2,97 - 3,05 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 6,31 - 6,36 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,25 (s,
1 H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 289,19 (M+H)+.
Éster metílico de ácido 3-(4.4-dimetil-1,2,3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,31 (s, 3 H),
1,40 (s, 3 H), 1,60 - 1,77 (m, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 1 H), 2,24 - 2,37 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 6,23 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,11 - 7,18 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 285,2 (M+H)+.
Éster metílico de ácido 3-(3,3-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,31 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,98 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J = 13,4, 7,8 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 6,55 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 271 (M+H)+;
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano:etanol de 1:1 para fornecer dois enantiômeros (tr = 9,5 min, e tr = 15,0 min)
EXEMPLO 3
a) Éster metílico de ácido 3-(5-fluoro-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
5 A uma solução de 5-fluoroindanona (CAS# 700-84-5, 0,942 g,
6,274 mmol) em metanol (15 mL) a 0 °C é adicionado boroidreto de sódio (0,356 g, 9,411 mmol) em uma porção. O banho de resfriamento é removido e após 2 horas, a mistura é vertida em água (100 mL) e os orgânicos volá- teis são removidos em vácuo. Extração com diclorometano, secagem sobre 10 sulfato de magnésio, filtragem através de um tampão de algodão e concen- tração fornecem 5-fluoro-indan-1-ol, que é usado na próxima etapa sem ou- tra purificação.
A uma solução de 5-fluoro-indan-1-ol (0,293 g, 1,925 mmol) e 4- imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26-7, 0,163 g, 1,290 mmol) em THF (10 mL) a 0 0C são adicionados PMe2NPhP(Ph)2 (0,619 g, 1,925 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (94%, 0,414 g, 1,925 mmol). Após 1 hora a mistura é aquecida para a temperatura ambiente e após 18 horas é diluída com acetato de etila e extraída com HCI aquoso a 1 M. Os extratos são res- friados para 0 ^C1 e o pH é ajustado para aproximadamente 9 com NaOH aquoso a 4 M gelado. A fase aquosa básica é extraída três vezes com diclo- rometano, e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas através de um tampão de algodão, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluição com diclorometano-metanol, 1:0 a 99:1 a 49:1) para fornecer éster metílico de ácido 3-(5-fluoro-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z
261,0 (M+H)+. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dis- solução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster metílico de ácido 3-(5-fluoro-indan-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico; 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,06 - 2,20 (m, 1 Η), 2,71 - 2,85 (m, 1 Η), 2,87 - 3,00 (m, 1 Η), 3,00 - 3,14 (m, 1 Η), 3,87 (s, 3 Η), 6,47 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1 Η), 6,88 - 6,97 (m, 1 Η), 7,01 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 Η), 7,16 (dd, J= 8,6, 5,1 Hz, 1 Η), 7,19 (s, 1 Η), 7,77 (s, 1 Η).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira
similar como o Exemplo 3:
Éster metílico de ácido 3-(5-cloro-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) do sal de HCI: δ ppm 2,10 - 2,18 (m,
1 H), 2,76 - 2,85 (m, 1 H), 2,93 - 3,01 (m, 1 H), 3,05 - 3,13 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 6,51 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,23 - 7,25 (m,
2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 276,9, 278,9 (M+H)+.
Éster metílico de ácido 3-(5-ciano-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, MeOD) da base livre; δ ppm 2,33 - 2,42 (m, 1 H), 2,84 - 2,94 (m, 1 H), 3,09 - 3,17 (m, 1 H), 3,24 - 3,32 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 6,71 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,79 (br. s., 1 H), 7,80 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 268,1 (M+Hf.
Éster metílico de ácido cis- e trans-3-(2-fenil-indan-1-iP-3H-imidazol-4- carboxílico
O álcool requerido, 2-fenil-indan-1-ol (CAS # 53786-92-8), para a construção do composto título por meio do método descrito no Exemplo 3 pode ser preparado como descrito por Christol1 H.; e outro, Bulletin de Ia So- ciete Chimique de France, 1960, 1696-1699.
MS: (ESI) m/z 319,11 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) de uma mistura de aproximadamente 1:1 de diastereômeros: δ ppm 3,24 (dd, J = 15,9, 8,1 Hz, 1 H), 3,34 - 3,54 (m, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,69 - 3,72 (m, 1 H),
3,73 (s, 3 H), 4,12 (q, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,80 - 6,90 (m, 4 H), 7,04 - 7,20 (m, 6 H), 7,23 - 7,49 (m, 11 H), 7,51 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,0 Hz1 1 H).
EXEMPLO 4
a) Éster isopropílico de ácido 3-(5-metóxi-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
A uma solução de 5-metóxi-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (CAS# 33892-75-0, 10 g, 5,67 mmol) em metanol (40 mL) e diclorometano (5 mL) a 0 0C é adicionado boroidreto de sódio (0,579 g, 8,51 mmol) em uma porção.
O banho de resfriamento é removido e após 1,5 hora, a mistura é vertida em água (75 mL) e os orgânicos voláteis são removidos em vácuo. Extração com diclorometano, secagem sobre sulfato de sódio, filtragem através de um tampão de algodão e concentração fornecem 5-metóxi-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-ol, que é usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma suspensão de 5-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol (0,150 g, 0,842 mmol) e 4-imidazolcarboxilato de isopropila (0,087 g, 0,564 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 1, em THF (5 mL) a 0 0C é adicionado trífeniIfosfina (0,221 g, 0,842 mmol) seguido por azodi- 25 carboxilato de diisopropila (94%, 0,181 g, 0,842 mmol). Após 1 hora a mistu- ra é diluída com acetato de etila e extraída duas vezes com HCI aquoso a 1 M. A fase aquosa é basificada para um pH de aproximadamente 9 com Na- OH aquoso a 2 M e é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgâ- nicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e con- centradas para fornecer um resíduo incolor, que é purificado por cromatogra- fia flash de sílica gel (eluição com diclorometano-metanol, 99:1) para forne- 5 cer éster isopropílico de ácido 3-(5-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 315,1 (M+H)+. O sal de HCI do com- posto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico, seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução hete- rogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster iso- 10 propílico de ácido 3-(5-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,62 - 1,72 (m, 1 H), 1,90 -1,97 (m, 1 H), 2,26 - 2,34 (m,
2 H), 2,66 - 2,74 (m, 1 H), 2,95 - 3,02 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 5,30 - 5,40 (m,
1 H), 6,53 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 4:
Éster isopropílico de ácido 3-(7-metóxi-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) do sal de HCI: δ ppm 1,37 (d, J = 6,3
Hz, 3 H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,63 - 1,73 (m, 1 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H),
2,04 - 2,12 (m, 1 H), 2,14 - 2,22 (m, 1 H), 2,72 - 2,79 (m, 1 H), 2,87 (dt, J = 16,7, 5,5 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 5,23 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,23 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 315,1 (M+H)+.
Éster isopropílico de ácido 3-(6-ciano-1.2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz1 MeOD) do sal de HCI: δ ppm 1,40 (d, J = 6,3 Hz1 3 H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,86 - 2,03 (m, 2 H), 2,30 - 2,45 (m, 2 H),
2,97 (dt, J = 17,4, 6,5 Hz, 1 H), 3,10 (dt, J = 17,4, 6,3 Hz, 1 H), 5,28 (sept, J = 6,3 , 1 H), 6,55 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z
310,1 (M+H)+
Éster isopropílico de ácido 3-(5.7-dimetil-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1-iD-3H- imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz1 MeOD) do sal de HCI δ ppm 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,58 - 1,74 (m, 1 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 H),
2,24 - 2,29 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,64 - 2,73 (m, 1 H), 2,90 (dt, J = 17,4, 5,0 Hz, 1 H), 5,29 - 5,38 (m, 1 H), 6,44 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 313,2 (M+H)+. EXEMPLO 5 a) 7-Bromo-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1 -ol
OH
A uma solução de 7-bromo-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (CAS# 32281-97-3, 3,5 g, 0,015 mol) em metanol (7 mL) e diclorometano (10 ml_) a
0 0C é adicionado boroidreto de sódio (1,47 g, 0,038 mol) em uma porção. O banho de resfriamento é removido e após 1,5 hora, a mistura é vertida em água e os orgânicos voláteis são removidos em vácuo. Extração com diclo- rometano, secagem sobre sulfato de sódio, filtragem através de um tampão de algodão e concentração em vácuo fornecem 7-bromo-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-ol. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,72 (d, J = 6,3 Hz, 1 H),
1,74 - 1,90 (m, 2 H), 1,92 - 2,07 (m, 2 H), 2,62 - 2,71 (m, 1 H), 2,73 - 2,82 (m, 1 H), 4,73 - 4,77 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz1 1 H).
b) Éster isopropílico de ácido 3-(7-bromo-1.2.3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
A uma suspensão de 7-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol (2,5 g, 11,0 mmol) e 4-imidazolcarboxilato de isopropila (1,18 g, 7,66 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 1, (2,33 g, 10,98 mmol) em THF (20 ml_) a 0 0C são adicionados trifenilfosfina e azodicarboxilato de di- metila (40% em peso em tolueno, 4,01 g, 10,98 mmol). Após 10 min, o ba- nho de resfriamento é removido e após outros 30 min, água é adicionada e a mistura é extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de sílica gel (eluição com misturas de hexanos-acetato de etila) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(7- bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 363,02, 365,02 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,42 (d, J =
6,1 Hz, 3 H), 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,73 - 1,84 (m, 1 H), 1,89 - 1,98 (m, 1 H), 2,26 - 2,40 (m, 2 H), 2,82 - 2,91 (m, 1 H), 3,00 (dt, J = 17,2, 5,6 Hz, 1 H),
5,27 - 5,37 (m, 1 H), 6,50 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,50 (d, J= 1,0 Hz, 1 H).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 5:
Éster isopropílico de ácido 3-(7-nitro-1.2,3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, MeOD) do sal de HCI: δ ppm 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,94 - 2,01 (m, 2 H), 2,32 - 2,37 (m, 2 H),
3,02 (dt, J = 17,7, 6,0 Hz, 1 H), 3,17 (dt, J = 17,7, 6,8 Hz, 1 H), 5,20 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,41 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m/z 330,2 (M+H)+.
Éster isopropílico de ácido 3-croman-4-il-3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, MeOD) do sal de HCI: δ ppm 1,40 (d, J = 6,1 Hz1 6 H), 2,32 - 2,39 (m, 1 H), 2,43 - 2,52 (m, 1 H), 4,02 - 4,08 (m, 1 H), 4,31 (dd, J = 11,4, 4,3 Hz, 1 H), 5,26 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,30 (t, J = 4,8 Hz1 1 H), 6,94 - 6,97 (m, 2 H), 7,02 - 7,05 (m, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 287,0 (M+H)+.
A resolução dos enantiômeros da base livre do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com uma fase mó- vel de isopropanol-heptano de 1:19 para fornecer dois enantiômeros (tr =
12,7 min, e tr = 17,3 min).
EXEMPLO 6
a) 7-Ciano-1,2.3,4-tetraidro-naftalen-1 -ol
OH
A uma solução de 7-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol (0,708 g, 3,11 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 5, em DMF (6,5 ml_) é adicionado cianeto de zinco (0,274 g, 2,33 mmol). Quatro ciclos de enchimento de nitrogênio-evacuação são realizados e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0,072 g, 0,062 mmol) é adicionado. A mistura é 5 aquecida para 95 °C até a reação ser concluída, depois do que água e éter dietílico são adicionados. A mistura é filtrada através de Celite® e a fase or- gânica é lavada com água, secada com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 7-ciano-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,76 - 1,92 (m, 2 H), 1,95 - 2,13 (m, 2 H), 2,73 - 2,94 (m, 2 H), 4,77 - 10 4,80 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz1 1 H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,79 (br. s, 1 H).
b) Éster isopropílico de ácido 3-(7-ciano-1.2.3.4-tetraidro-naftalen-1-iO-3H- imidazol-4-carboxílico
A uma suspensão de 7-ciano-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol 15 (0,298 g, 1,72 mmol) e 4-imidazolcarboxilato de isopropila (0,185 g, 1,204 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 1, em THF (10 mL) a 0 0C é adicionado trifenilfosfina (0,451 g, 1,72 mmol), seguido por a- zodicarboxilato de diisopropila (94%, 0,369 g, 1,72 mmol). Após 1 hora a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica é 20 secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é purifica- do por cromatografia de sílica gel (eluição com misturas de hexanos-acetato de etila) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(7-ciano-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 310,1 (M+H)+. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietíli- 25 co seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster isopropílico de ácido 3-(7-ciano-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,90- 1,98 (m, 2 H), 2,29 - 2,33 (m, 2 H), 2,97 (dt, J = 17,7, 6,3 Hz, 1 Η), 3,12 (dd, J = 17,7, 6,8 Hz, 1 Η), 5,21 (sept, J = 6,3 Hz, 1 Η), 6,35 (t, J = 6,3 Hz, 1 Η), 7,25 (s, 1 Η), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,62 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, 1 Η), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η). EXEMPLO 7
a) 7-Pirrolidin-1 -il-3.4-diidro-2H-naftalen-1 -ona
Um frasco seco é carregado com 7-bromo-3,4-diidro-2H-
naftalen-1-ona (CAS# 32281-97-3, 0,102 g, 0,454 mmol), pirrolidina (0,065 g, 0,909 mmol), 2-(di-f-butilfosfino)-bifenila (0,020 g, 0,067 mmol), terc-butóxido de sódio (0,087 g, 0,905 mmol) e tolueno (3 mL). O frasco é evacuado e en- 10 chido com nitrogênio três vezes. Pd2(dba)3 (0,041 g, 0,045 mmol) é adicio- nado e a mistura é aquecida ao refluxo durante 3 horas, depois do que a mistura é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e con- centrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de sílica gel 15 (eluição com misturas de hexanos-acetato de etila) para fornecer 7-pirrolidin- 1-il-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,99 -
2,03 (m, 4 H), 2,06 - 2,14 (m, 2 H), 2,60 - 2,65 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 6,1 Hz, 2
H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
b) Éster isopropílico de ácido 3-(7-pirrolidin-1-il-1,2,3.4-tetraidro-naftalen-1- il)-3H-imidazol-4-carboxílico
(0,548 g, 2,55 mmol) em metanol (20 mL) a 0 0C é adicionado boroidreto de sódio (0,241 g, 3,54 mmol) e a reação é agitada durante 1,5 hora, depois do que água é adicionada e os voláteis são removidos em vácuo. A mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de só-
H), 3,28 - 3,35 (m, 4 H), 6,75 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1
A uma solução de 7-pirrolidin-1-il-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona dio, filtrada, e concentrada para fornecer 7-pirrolidin-1-il-3,4-diidro-2H- naftalen-1-ol, que é usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma suspensão de 7-pirrolidin-1-il-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ol (0,300 g, 1,382 mmol), e 4-imidazolcarboxilato de isopropila (0,149 g, 0,967 5 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 1, em THF (10 mL) a 0 0C são adicionados trifenilfosfina (0,293 g, 1,382 mmol) e azodicar- boxilato de dimetila (40% em peso em tolueno, 0,505 g, 1,382 mmol). Após 10 minutos, o banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada du- rante outros 30 minutos. Água é adicionada e a mistura é extraída com ace- 10 tato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con- centrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de sílica gel (eluição com misturas de hexanos-acetato de etila) para fornecer éster iso- propílico de ácido 3-(7-pirrolidin-1 -il-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 354,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, Me- 15 OD) δ ppm 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,66 - 1,75 (m, 1 H), 1,79 - 1,87 (m, 1 H), 1,98 - 2,01 (m, 4 H), 2,13 - 2,25 (m, 2 H), 2,77 (ddd, J = 16,7, 8,8, 5,3 Hz, 1 H), 2,88 (dt, J = 16,7, 5,6 Hz, 1 H), 3,12 - 3,24 (m, 4 H), 5,27 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 2,5 Hz1 1 H), 6,24 (t, J =
5,1 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 1,3 Hz, 1 H).
O seguinte composto pode ser preparado de uma maneira simi- lar como o Exemplo 7:
Éster isopropílico de ácido 3-(7-morfolin-4-il-1.2,3.4-tetraidro-naftalen-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz1 MeOD) da base livre; δ ppm 1,40 (d, J = 6,3
Hz, 3 H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,69 - 1,78 (m, 1 H), 1,81 - 1,90 (m, 1 H),
2,15 - 2,27 (m, 2 H), 2,80 (ddd, J = 16,7, 9,0, 5,8 Hz, 1 H), 2,93 (dt, J = 16,7, 5,6 Hz, 1 Η), 2,98 - 3,09 (m, 4 Η), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 4 Η), 5,25 (sept, J = 6,3 Hz, 1 Η), 6,27 (t, J = 5,1 Hz, 1 Η), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 6,99 (dd, J = 8,5,
2,5 Hz1 1 Η), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η), 7,32 (s, 1 Η), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); MS: (ESI) m/z 370,2 (Μ+Η)+.
EXEMPLO 8
a) A/-(5-Oxo-5.6.7.8-tetraidro-naftalen-2-il)-acetamida
o
A uma solução de 6-amino-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (CAS# 3470-53-9, 0,875 g, 5,44 mmol) em piridina (5 mL) é adicionado anidrido a- cético (0,83 g, 8,16 mmol). Após 1 hora, a solução é diluída com diclorome- 10 tano e lavada com água e HCI aquoso a 1 M. A fase orgânica é secada so- bre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer A/-(5-oxo-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-2-il)-acetamida; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,09 - 2,16 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,59 - 2,67 (m, 2 H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2 H),
7,21 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,42 (br. s., 1 H), 7,70 (br. s., 1 H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
b) Éster isopropílico de ácido 3-(6-acetilamino-1.2,3,4-tetraidro-naftalen-1-iD- 3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de A/-(5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- acetamida (1,00 g, 4,94 mmol) em metanol (20 mL) a 0 0C é adicionado bo- 20 roidreto de sódio (0,50 g, 7,41 mmol). A reação é agitada durante 1,5 hora, depois do que água é adicionada e os voláteis são removidos em vácuo. A mistura é extraída com diclorometano e a fase orgânica é secada sobre sul- fato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer /V-(5-hidróxi-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-2-il)-acetamida, que é usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma suspensão de A/-(5-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- acetamida (0,553 g, 2,69 mmol) e 4-imidazolcarboxilato de isopropila (0,290 g, 1,88 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 1, em THF (10 mL) a 0 °C são adicionados trifenilfosfina (1,415 g, 5,39 mmol) e azodicarboxilato de dimetila (40% em peso em tolueno, 1,97 g, 5,39 mmol).
O banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada durante 15 min. Água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila. A fase orgâ- nica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resul- 10 tante é purificado por cromatografia de sílica gel (eluição com misturas de diclorometano-metanol) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(6- acetilamino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 342,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,71 - 1,82 (m, 1 H), 1,83 - 1,92 (m, 1 H), 15 2,16 (s, 3 H), 2,17 - 2,30 (m, 2 H), 2,86 (ddd, J= 16,9, 8,3, 5,6 Hz, 1 H), 3,00 (dt, J = 16,9, 5,6 Hz, 1 H), 5,25 (sept., J = 6,3 Hz, 1 H), 6,30 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,34 - 7,36 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H),
7,74 (d, J= 1,0 Hz, 1 H).
d) Éster isopropílico de ácido (R)- e (S)-3-(6-acetilamino-1.2,3.4-tetraidro- naftalen-1-iP-3H-imidazol-4-carboxílico
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de hexanos- etanol de 17:3 para fornecer éster isopropílico de ácido (f?)-3-(6-acetilamino-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 12,8 min) e és- ter isopropílico de ácido (S)-3-(6-acetilamino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 33,4 min).
EXEMPLO 9
a) 7-Bromo-5-fluoro-3,4-diidro-2H-naftalen-1 -ona
o
A uma suspensão de brometo de (2-carboxietil)trifenilfosfônio (CAS# 51114-94-4, 1,822 g, 4,256 mmol) e 2-fluoro-4-bromobenzaldeído (CAS# 188813-02-7, 0,900 g, 4,256 mmol) em THF (4 mL) e DMSO (4 mL) sob nitrogênio é adicionado NaH (60% em suspensão em óleo mineral, 0,34 g, 8,511 mmol). Após 1,5 hora, a mistura é saciada com bissulfato de potás- 5 sio aquoso a 1 M e extraída com acetato de isopropila. A fase orgânica com- binada é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentra- da. O resíduo resultante é usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução de ácido (E)-4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-but-3- enóico (0,730 g, 2,536 mmol) em acetato de etila (12 mL) é adicionado palá- 10 dio sobre carbono (10% em peso, 0,270 g, 0,254 mmol) e o frasco é inunda- do com hidrogênio. Após 16 horas sob uma atmosfera de H2 (pressão de balão), a mistura é filtrada, concentrada e em seguida ressubmetida às mesmas condições. Após 6 horas, a mistura é filtrada e concentrada para fornecer ácido 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-butírico, que é usado na próxima 15 etapa sem purificação.
A uma solução de ácido 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-butírico (0,625 g, 2,154 mmol) e DMF (0,0084 g, 0,108 mmol) em diclorometano (10 mL) é adicionado cloreto de oxalila (0,558 g, 4,309 mmol). A mistura é agitada du- rante 30 min e concentrada em vácuo em temperatura ambiente para forne- cer um óleo amarelo, que é redissolvido em diclorometano (20 mL) e adicio- nado gota a gota ao cloreto de alumínio (0,402 g, 3,016 mmol) em dicloro- metano (20 mL). A mistura é refluxada durante 3,5 horas, e em seguida ver- tida em água gelada. A mistura resultante é extraída duas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, secadas sobre MgSO4, filtradas através de um tampão de algodão, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (hexanos-acetato de etila, 19:1 a 9:1) para fornecer 7-bromo-5- fluoro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona; 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,13 - 2,19 (m, 2 H), 2,67 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 7,40 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H).
b) Éster isopropílico de ácido 3-(7-bromo-5-fluoro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-
1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico F A uma solução de 7-bromo-5-fluoro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (0,290 g, 1,145 mmol) em metanol (8 mL) e diclorometano (2 mL) a 0 0C é adicionado boroidreto de sódio (0,066 g, 1,718 mmol) em uma porção. Após
2 horas a 0 °C, água (30 mL) é adicionada e os orgânicos voláteis são remo- 5 vidos em vácuo. A mistura resultante é extraída com diclorometano, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para fornecer 7-bromo-5- fluoro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ol, que é usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução de 7-bromo-5-fluoro-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ol (0,280 g, 1,10 mmol) e 4-imidazolcarboxilato de isopropila (0,121 g, 0,77 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 1, em THF (6 mL) a 0 0C são adicionados trifenilfosfina (0,291 g, 1,10 mmol) e azodicarboxilato de metila (40% em tolueno, 0,41 mL, 1,10 mmol). Após 1 hora, o banho de resfriamento é removido e após mais uma hora, a mistura é diluída com ace- tato de etila e lavada com salmoura meio saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por H- PLC de fase reversa semipreparativa (5 a 100% de acetonitrilo/água w/ TFA a 0,1%) para fornecer um óleo amarelo pálido. Após basificação livre, éster isopropílico de ácido 3-(7-bromo-5-fluoro-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico é obtido; MS: (ESI) m/z 381,1, 383,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,37 (d,J = 6,3 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,71-1,81 (m, 1 H), 1,83 - 1,92 (m, 1 H), 2,07 - 2,24 (m, 2 H), 2,72 (dt, J = 17,7, 6,8 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 17,7, 5,8 Hz, 1 H), 5,22 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,29 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,94 (br. s, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H).
EXEMPLO 10
a) 2,2-Dimetil-indan-1-ol A uma solução de 2,2-dimetil-indan-1-ona, que pode ser prepa- rada como descrito em Ranu1 B. C.; Jana1 U. Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 6380-6386, (13,0 g, 81,3 mmol) em metanol (200 mL) a -20 0C é adicionado NaBH4 (3,07 g, 81,3 mmol). Sob consumo completo da cetona de 5 partida, como determinado por análise de TLC, a reação é saciada com NH4CI aquoso saturado. A mistura reacional é em seguida concentrada até próximo a secura, diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica é em seguida secada com Na2SO4l filtrada, e concentrada. O resí- duo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de 10 etila-heptano, 0:1 a 1:8) para fornecer 2,2-dimetil-indan-1-ol. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 2,56 - 2,89 (m, 2 H), 4,70 (s, 1 H), 7,16 - 7,26 (m, 3 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H).
b) Éster metílico de ácido 3-(2.2-dimetil-indan-1-ilV3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de 2,2-dimetil-indan-1-ol (3,5 g, 21,6 mmol) em THF (160 mL) são adicionados 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26-7, 4,1 g, 32,3 mmol), e trifenilfosfina (9,09 g, 34,5 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de diisopropila (6,67 mL, 34,5 mmol) é adicionado. Após uma hora a reação é diluída com NaHCO3 aquoso satu- rado e acetato de etila. As camadas são separadas e a camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purifica- do por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 1:1) para fornecer éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico. HRMS: (ESI) m/z 271,1440 [(M+H)+ calculada para Ci6H19N2O2: 271,1447]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,60 - 3,08 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 6,25 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,15 - 7,46 (m, 4 H), 7,80 (d, J = 1,0 Hz, 1 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por disso- lução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para for- necer o sal de HCI de éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico.
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira
similar como o Exemplo 10:
Éster metílico de ácido (R)- e (S)-3-(2,2-dimetil-1.2,3.4-tetraidro-naftalen-1- il)-3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, MeOD) do sal de HNO3: δ ppm 0,87 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,67 - 1,74 (m, 1 H), 1,80 - 1,88 (m, 1 H), 2,97 - 3,15 (m, 2 H),
4,06 (s, 3 H), 6,57 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22 - 7,26 (m, 1 H), 7,32 - 7,40 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z
285,1 (M+H)+.
A resolução dos enantiômeros da base livre do composto título é 15 obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com uma fase mó- vel de acetato de etila-hexanos de 1:4 para fornecer éster metílico de ácido (R)-3-(2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 12,7 min) e éster metílico de ácido (S)-3-(2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 14,8 min).
Éster oxetan-3-ílico de ácido 3-(2.2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico
O composto título pode ser preparado empregando-se éster oxe- tan-3-ílico de ácido 3H-imidazol-4-carboxílico na etapa 3 do Esquema 1. És- ter oxetan-3-ílico de ácido 3H-imidazol-4-carboxílico pode ser preparado co- mo descrito na Parte a do Exemplo 1 usando-se oxetan-3-ol (CAS# 7748-36- 9) em vez de isopropanol.
MS: (ESI) m/z 313,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,74 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 2,65 - 3,04 (m, 2 H), 4,82 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 5,01 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 5,60 - 5,73 (m, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,20 - 7,41 (m, 4 H), 7,89 (s, 1 H).
Éster metílico de ácido c/s- e frans-3-r3-(4-metóxi-feni0-2,2-dimetil-indan-1- in-3H-imidazol-4-carboxílico
A cetona requerida, 3-(4-metóxi-fenil)-indan-1-ona (CAS #
53786-92-8), para a construção do composto título por meio do método des- crito no Exemplo 10 pode ser preparada como descrito por Barltrop, J. A.; e outro, Journal of the Chemical Society, 1956, 2928-2940.
Mistura diastereomérica de -10:1: MS: (ESI) m/z 377,2 (M+H); 15 Diastereômero Maior: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre δ ppm 0,75 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,23 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,86 - 6,92 (m, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,02 - 7,06 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,30 - 7,44 (m, 3 H), 7,82 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); Diastereômero Menor: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre δ ppm 0,78 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H), 3,80 20 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,98 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,85 - 7,45 (m, 9 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H).
Éster metílico de ácido c/s- ou frans-3-r4-(4-metóxi-feni0-2,2-dimetil-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-in-3H-imidazol-4-carboxílico A cetona requerida, 4-(4-Metóxi-fenil)-3,4-diidro-2H-naftalen-1- ona (CAS # 120133-20-2), para a construção do composto título por meio do método descrito no Exemplo 10 pode ser preparada como descrito por Mur- phy, W. S.; Kesra, A. Journal of Chemical Research Synopses, 1988, 10, 318-319.
MS: (ESI) m/z 391,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre δ ppm 0,98 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,96 - 2,11 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H),
3,91 (s, 3 H), 4,21 (dd, J = 11,49, 6,19 Hz, 1 H), 6,54 - 6,61 (m, 1 H), 6,76 (br. s., 1 H), 6,83 - 6,93 (m, 3 H), 7,04 - 7,15 (m, 4 H), 7,55 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H).
EXEMPLO 11
a) 2.2-Dimetil-benzofuran-3-ona
A uma solução heterogênea de uma dispersão em óleo a 60% de NaH (600 mg, 15,0 mmol) em THF (25 mL) a -30 0C é adicionada gota a 15 gota uma solução de benzofuran-3-ona (CAS# 7169-34-8, 670 mg, 5 mmol) em THF (10 mL). A reação é deixada agitar a -30 0C durante 20 min, em cujo tempo iodometano (0,93 mL, 15 mmol) é adicionado gota a gota. A reação é permitida aquecer para a temperatura ambiente e é em seguida saciada com HCI aquoso a 2 N e diluída com acetato de etila. As camadas são separadas 20 e a camada aquosa é extraída mais duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, filtradas, e con- centradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 1:10) para fornecer 2,2-dimetil-benzofuran-3- ona. MS: (ESI) m/z 163,0 (M+H)+.
b) 2.2-Dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-ol
OH
Ό
A uma solução de 2,2-dimetil-benzofuran-3-ona (1,58 g, 9,7 5 mmol) em metanol (30 mL) a 0 0C é adicionado NaBH4 (0,36 g, 9,7 mmol). A reação é colocada em temperatura ambiente e outro equivalente de NaBH4 (0,36 g, 9,7 mmol) é adicionado. Após três horas a reação é saciada com NH4CI aquoso saturado. A reação é concentrada para aproximadamente 3/4 de seu volume original, diluída com acetato de etila, e lavada com HCI aquo- 10 so a 2 N, seguido por salmoura. A camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:8) para fornecer 2,2- dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-ol; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,34 (s,
3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,87 - 6,95 (m, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 7,3 Hz, 1 H).
c) éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-#H- imidazol-4-carboxílico
A uma solução de 2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-ol (375 20 mg, 2,28 mmol) em THF (20 mL) é adicionado 4-imidazolcarboxilato de meti- Ia (CAS# 17325-26-7, 432 mg, 3,42 mmol), seguido por trifenilfosfina (896 mg, 3,42 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de di-t- butila (787 mg, 3,42 mmol) é adicionado. A reação é permitida aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reacional é em 25 seguida resfriada para 0 0C e saciada com HCI a 4 N em dioxano (5 mL, 20 mmol) e agitada durante 30 minutos. A reação é concentrada até próximo a secura e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é extraída três ve- zes com HCI aquoso a 1 N. Os extratos aquosos são combinados, neutrali- zados com Na2CO3, e extraídos três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O 5 resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 1:5) para fornecer éster metílico de ácido 3- (2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; HRMS: (E- Sl) m/z 245,0934 [(M+H)+: calculada para Ci3Hi3N2O3: 245,0926 ]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 6,32 (s, 1 10 H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,95 - 7,02 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,32 - 7,40 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H).
EXEMPLO 12
a) 7-lodo-isotiocroman-4-ona
A uma solução de 1-bromometil-3-iodo-benzeno (CAS# 49617- 15 83-6, 25,0 g, 84 mmol) em acetona (500 mL) é adicionado éster metílico de ácido mercapto-acético (9,0 g, 85 mmol) seguido por K2CO3 (15,2 g 110 mmol). A reação é permitida agitar durante a noite, na manhã seguinte a re- ação é filtrada e concentrada. O resíduo resultante contendo éster metílico de ácido (3-iodo-benzilsuifanil)-acético é em seguida dissolvido em metanol 20 (300 mL). A solução de metanol é carregada com água (100 mL) e hidróxido de lítio (6,0 g, 252 mmol). A reação é permitida agitar em temperatura ambi- ente até o éster de partida ser consumido como determinado por análise de TLC. A reação é em seguida conduzida para um pH < 4 pela adição de HCI aquoso a 3 N. A reação é em seguida concentrada para aproximadamente 25 3/4 de seu volume original e diluída com acetato de etila. As camadas são separadas e a camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada e concentra- da para fornecer um resíduo contendo ácido 3-iodo-benzilsulfanil)-acético. O resíduo é dissolvido em clorobenzeno (500 mL) e tratado com P2Os (64g, 450 mmol). A reação é aquecida ao refluxo durante a noite. A reação é em seguida resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O eluente é em seguida concentrado até a secura. O resíduo resultante é dissolvido em ace- tato de etila e lavado com salmoura. A camada orgânica é em seguida seca- da com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-hexanos, 0:1 a 1: 5) para fornecer 7-iodo-isotiocroman-4-ona; MS: (ESI) m/z 308,0 (M+NH4)+
b) 4-Oxo-isotiocroman-7-carbonitrilo
NC
A uma solução de 7-iodo-isotiocroman-4-ona (290 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) são adicionados Zn(CN)2 (117 mg, 1,0 mmol) e Pd(PPh3)4 10 (124 mg, 0,1 mmol). A reação é em seguida aquecida para 95 0C durante 3 horas, em cujo tempo ela é resfriada para a temperatura ambiente e concen- trada até a secura. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 1:10 a 3:10) para fornecer 4- oxo-isotiocroman-7-carbonitrilo; MS: (ESI) m/z 188,2 (M-H)'.
c) 4-Hidróxi-isotiocroman-7-carbonitrilo
NC
A uma solução de 4-oxo-isotiocroman-7-carbonitrilo (830 mg, 4,4 mmol) em metanol (25 mL) a 0 0C é adicionado NaBH4 (330 mg, 8,8 mmol). A reação é permitida agitar durante 1 hora e em seguida saciada com HCI aquoso a 1 N. A reação é concentrada para aproximadamente metade de 20 seu volume original e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é se- parada, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-hexanos, 0:1 a 1: 1) para fornecer 4-hidróxi-isotiocroman-7-carbonitrilo; MS: (ESI) m/z
192,1 (M+H)+
d) Éster metílico de ácido 3-(7-ciano-isotiocroman-4-il)-3H-imidazol-4- carboxílico A uma solução de 4-hidróxi-isotiocroman-7-carbonitrilo (630 mg,
3,3 mmol) em THF (20 mL) são adicionados 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26-7, 460 mg, 3,6 mmol), e trifeniIfosfina (909 mg, 3,4 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de diisopropila (0,66 mL, 3,4 mmol) é adicionado. A reação é permitida aquecer para a temperatura ambiente e agitada até a análise de LC-MS indicar consumo completo de 4- hidróxi-isotiocroman-7-carbonitrilo. A mistura reacional é diluída com NaH- CO3 aquoso saturado e acetato de etila. As camadas são separadas e a ca- mada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo re- sultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- diclorometano, 0:1 a 1:1) para fornecer éster metílico de ácido 3-(7-ciano- isotiocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 300,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,08 - 3,23 (m, 1 H), 3,32 (dd, J = 14,4, 4,0 Hz, 1 H), 3,73 - 4,07 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 6,46 - 6,61 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietí- lico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster metílico de ácido 3-(7-ciano-isotiocroman-4-il)-3H-imidazol-4- carboxílico.
EXEMPLO 13
a) Éster 2,2-dimetil-1,2.3.4-tetraidro-naftalen-1-ílico de ácido acético
A uma suspensão de NaH a 60% em uma dispersão em óleo (20 g, 500 mmol) em THF (600 mL) a 0 0C é adicionada uma solução de _- tetralona (24,8 g, 166,5 mmol) em THF (40 mL) por meio de cânula, seguido por iodometano (119 g, 833 mmol). A reação é permitida aquecer para a temperatura ambiente e após uma hora é saciada com bissulfato de sódio aquoso a 1 M. A mistura reacional é dividida entre água e acetato de etila e 5 a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magné- sio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é em seguida dissolvido em metanol (600 mL) e diclorometano (100 mL). Boroidreto de sódio (37,8 g, 262 mmol) é em seguida adicionado em cinco porções durante 20 minutos. Após uma hora a reação é diluída com água, e os solventes orgânicos são 10 em seguida evaporados em vácuo. A mistura resultante é extraída com ace- tato de etila, e o extrato orgânico é secado com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O resíduo resultante é em seguida dissolvido em diclorome- tano (300 mL). A solução resultante são adicionados trietilamina (50 g, 490 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (4 g, 33 mmol). A reação é resfriada para 0 15 0C e carregada com anidrido acético (42 g, 408 mmol). A reação é permitida agitar durante 10 minutos, em seguida é diluída com acetato de etila, e lava- da com NaHSO4 aquoso a 1 M, seguido por NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. O óleo resultante é em seguida purificado por destilação (110 0C a 0,2 torr) pa- 20 ra fornecer éster 2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ílico de ácido acéti- co; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,95 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 1,84 - 1,99 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 2,76 - 2,94 (m, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 7,08-7,31 (m, 4 H).
b) Éster 2.2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ílico de ácido acético
o
A uma solução de éster 2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-
ílico (380 mg, 1,71 mmol) em 1,2-dicloroetano (7 mL) é adicionado tetra- cis(caprolactam) de dirródio (II) [Rh2(Cap)4, CAS# 138984 - 26-6] (15 mg, 0,017 mmol) seguido por uma solução de decano a 5,5 M de hidroperóxido de í-butila [TBHP] (3,1 mL, 17,1 mmol). A mistura reacional é colocada a 40 0C. Após quatro horas a reação é carregada com Rh2(Cap)4 adicional (7,5 mg, 0,008 mmol) e TBHP (1,55 mL, 8,53 mmol). Após agitação a 40 0C du- 5 rante um adicional de 20 horas a mistura reacional é carregada novamente com Rh2(Cap)4 (7,5 mg, 0,008 mmol) e TBHP (1,55 mL, 8,53 mmol). Após um total de 48 horas a reação é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos são em seguida tratados com FeSO4 aquoso a 1,6 M e a solução bifásica 10 resultante é permitida agitar durante 30 minutos, em cujo tempo as camadas são separadas e a camada orgânica é secada com sulfato de magnésio, fil- trada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia fla- sh de sílica gel (acetato de etila-hexanos, 1:9 a 1:4) para fornecer éster 2,2- dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ílico de ácido acético; 1H NMR (400 15 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,45 - 2,53 (m, 1 H), 2,85 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 7,38 - 7,49 (m, 2 H), 7,54 -
7,64 (m, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H).
c) 4-Hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1 -ona
OH
A uma solução de éster 2,2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro- 20 naftalen-1-ílico de ácido acético (4,03 g, 16,7 mmol) em metanol (50 mL) e diclorometano (10 mL) é adicionado carbonato de potássio (2,33 g, 16,66 mmol). A reação é permitida agitar durante 8 horas em cujo tempo ela é dilu- ída com acetato de etila e a solução resultante é lavada sucessivamente com água e salmoura. As fases aquosas são em seguida extraídas nova- 25 mente com diclorometano e as fases orgânicas são então combinadas, se- cadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas para fornecer A- hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 2,07 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 2,46 (d, J = 16. 7 Hz, 1 H), 2,78 (d, J = 16, 7 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 1 Η), 7,59 - 7,63 (m, 2 Η), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η).
d) éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-4-oxo-1.2.3.4-tetraidro-naftalen-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de 4-hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1- ona (2,87 g, 13,88 mmol) e 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26- 7, 1,25 g, 9,72 mmol) em THF (80 mL) a 0 0C são adicionados trifenilfosfina (3,68 g, 13,88 mmol) e azodicarboxilato de dimetila (40% em tolueno, 5,14 mL, 13,88 mmol) e o banho de resfriamento é removido. Após 15 horas, a mistura é concentrada e o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etila (250 mL) e é extraído cinco vezes com HCI aquoso a 1 M (porções de 40 mL). As fases aquosas acídicas são resfriadas para 0 0C e o pH é ajustado para aproximadamente 12 com NaOH aquoso a 4 M a 0 °C. A fase aquosa é em seguida extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e filtradas, e concentradas. O resí- duo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (diclorometa- no-metanol, 49:1) para fornecer éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-4-oxo-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 299,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,97 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 2,63 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 2,74 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 6,79 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,13 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H);
e) Éster metílico de ácido (R)- e (S)- 3-(2.2-dimetil-4-oxo-1.2,3.4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com hexanos: álcool reagente de 7:3 para fornecer éster metílico de ácido (R)- 3-(2,2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 14,7 min) e éster metíli- co de ácido (S)- 3-(2,2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico (tr = 20,9 min).
EXEMPLO 14
a) 7-Metóxi-2,2-dimetil-3.4-diidro-2H-naftalen-1-ona
6836-19-7, 2,00 g, 11,24 mmol) em THF (20 mL) é canulada a uma suspen- são de NaH (60%, 1,35 g, 33,71 mmol) em THF (60 mL) a 0 0C sob nitrogê- nio. Após 45 min a 0 °C, iodometano (8,05 g, 56,18 mmol) é adicionado gota a gota e o banho de resfriamento é removido. Após 19 horas, a mistura é 10 saciada com bissulfato de sódio aquoso a 1 M e em seguida dividida entre água e éter dietílico. A camada aquosa é extraída uma vez com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (hexanos-acetato de etila, 97:3) para fornecer 7-metóxi- 15 2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,22 (s, 6 H), 1,97 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H),
7,05 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, 1
b) Éster 7-metóxi-2.2-dimetil-4-oxo-1.2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ílico de ácido acético
ona (1,42 g, 6,81 mmol) em metanol (15 mL) e diclorometano (5 mL) é adi- cionado NaBH4 (1,04 g, 27,25 mmol) em uma porção. Após 15 min, água é adicionada e os solventes orgânicos são evaporados em vácuo. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são
o
5
Uma solução de 7-metóxi-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (CAS#
H).
o
A uma solução de 7-metóxi-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1- secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas para fornecer 7-metóxi-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ol, que é usado na próxima e- tapa sem outra purificação.
A uma solução de 7-metóxi-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1- 5 ol (1,40 g, 6,52 mmol) e DMAP (0,16 g, 1,30 mmol) em diclorometano (30 mL) são adicionados trietilamina (1,99 g, 19,55 mmol) e anidrido acético (1,68 g, 16,29 mmol). Após 45 min, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com bissulfato de sódio aquoso a 1 M, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura. A fase orgânica é secada sobre sul- 10 fato de magnésio, filtrada, e concentrada para fornecer éster 7-metóxi-2,2- dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ílico de ácido acético, que é usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução de éster 7-metóxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-ílico (0,108 g, 0,426 mmol) em diclorometano (2 mL) é adicionado óxido de crômio (VI) (0,022 g, 0,213 mmol) e água (0,5 mL) e a mistura é vigorosamente agitada até a dissolução do óxido de crômio (VI). TBHP (5-6 M em decano, 0,45 mL, 2,25-2,7 mmol) é adicionado e após 65 horas, outra porção de TBHP (5-6 M em decano, 0,45 mL, 2,25-2,7 mmol) é adicionada. Após mais 7 horas, CrO3 (0,022 g, 0,213 mmol) é adicionado. Após mais16 horas, água é adicionada e a mistura é extraída duas vezes com diclorome- tano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluição com hexanos-acetato de etila, 9:1 a 4:1) para fornecer és- ter 7-metóxi-2,2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ílico de ácido acé- tico; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,02 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,42 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 2,79 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 5,86 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,02 (d, J =
8,6 Hz, 1 H).
c) éster isopropílico de ácido 3-(7-metóxi-2,2-dimetil-4-oxo-1.2.3.4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico A uma solução de éster 7-metóxi-2,2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-ílico de ácido acético (0,94 g, 3,44 mmol) em diclorome- tano (2 mL) e metanol (10 mL) é adicionado K2CO3 (0,48 g, 3,44 mmol) e a mistura é vigorosamente agitada durante 8 horas. Acetato de etila é adicio- 5 nado e a mistura é lavada duas vezes com água e salmoura. As fases aquo- sas são extraídas novamente uma vez com diclorometano e a fase orgânica combinada é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para fornecer 6-metóxi-4-hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona, que é usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução de 6-metóxi-4-hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-
naftalen-1-ona (0,75 g, 3,28 mmol), 4-imidazolcarboxilato de isopropila (0,36 g, 2,30 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 1, em THF (20 mL) a 0 0C é adicionado trifenilfosfina (0,87 g, 3,28 mmol), seguido por azodicarboxilato de dimetila (40% em tolueno, 1,2 mL, 3,28 mmol) e o 15 banho de resfriamento é removido. Após 16 horas, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com salmoura meio saturada. A mistura é extraída cinco vezes com HCI aquoso a 1 M (porções de 20 mL). As fases aquosas acídicas são em seguida resfriadas para 0 °C, o pH é ajustado para aproximadamente 9 com NaOH aquoso a2MaO°Cea fase aquosa é ex- 20 traída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é puri- ficado por cromatografia flash de sílica gel (diclorometano-metanol, 99:1 a 49:1) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(7-metóxi-2,2-dimetil-4-oxo-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 357,1 (M+H)+ . O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster isopropílico de ácido 3-(7-metóxi-2,2-dimetil-4-oxo-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz1 MeOD) δ ppm 1,00 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 2,61 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 2,78 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 5 3 H), 5,34 - 5,47 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H);. EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 2 EXEMPLO 15
a) (R)- e (S)- 1-(2,2-Dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-1 H-imidazol
A uma solução de 2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-ol, que
pode ser preparada como descrito no Exemplo 11, (260 mg, 1,58 mmol) em acetonitrilo (5 mL) é adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (310 mg, 1,90 mmol). A mistura é em seguida aquecida ao refluxo durante a noite. A reação é res- friada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante é 15 dissolvido em diclorometano e lavado com NaHCO3 aquoso saturado e sal- moura. A solução orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 4:1) para fornecer 1-(2,2-dimetil-2,3-diidro- benzofuran-3-il)-1 H-imidazol; HRMS: (ESI) m/z 215.1187 [(M+H)+: calculada 20 para Ci3Hi4N2O: 215.1184 ]. O sal de HCI do composto título pode ser pre- parado por dissolução em éter dietílico, seguido por tratamento com um ex- cesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 1-(2,2-dimetil-2,3-diidro- benzofuran-3-il)-1 H-imidazol. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (s, 3 25 H), 1,55 (s, 3 H), 5,90 (s, 1 H), 6,99 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H).
A resolução dos enantiômeros da base livre deste composto é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano:etanol de 9:1 para fornecer LDA568 (tr = 13,0 min) e LDA569 (tr = 15,0 min)
obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com isopropanol- heptano de 1:4 para fornecer (R)- 1 -(2,2-Dimetil-indan-1-il)-1 H-imidazol (tr =
13,7 min) e (S)-1 -(2,2-Dimetil-indan-1 -il)-1 H-imidazol (tr = 15,9 min) EXEMPLO 16
a) 1-Tiocroman-4-il-1 H-imidazol
mmol) e 1,1'-carbonil diimidazol (320 mg, 2 mmol) em 15 mL de acetonitrilo seco é aquecida ao refluxo durante 4 horas. A reação é concentrada e o re- síduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol- diclorometano, 1:9) para fornecer 1-tiocroman-4-il-1 H-imidazol; MS: (ESI) m/z 217 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,38 - 2,63 (m, 2H), 2,87
- 3,04 (m, 2H), 5,41 - 5,44 (m, 1H), 6,86 - 7,54 (m, 7H)
EXEMPLO 17
a) Ácido 2,2-dimetil-3-fenilsulfanil-propiônico
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 15:
(R)- e (S)-1-(2,2-Dimetil-indan-1-il)-1 H-imidazol
H NMR da base livre (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,75 (s, 3 H),
1,28 (s, 3 H), 2,70 - 3,03 (m, 2 H), 5,19 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H),
7,15 - 7,38 (m, 4 H), 7,46 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 213,2 (M+H)+
A resolução dos enantiômeros da base livre deste composto é
15
Uma mistura de tiocroman-4-ol (CAS# 40316-60-7, 320 mg, 2,0 ο
"OH
's
A uma solução de tiofenol (5 g, 45 mmol) em DMF (100 mL) são adicionados ácido 3-bromo-2,2-dimetil-propiônico (CAS# 2843-17-6, 3,98 g, 22 mmol), e fluoreto de potássio (1,56 g, 27 mmol). A reação é aquecida a 120 0C durante a noite. A reação é em seguida resfriada para a temperatura 5 ambiente e vertida em água gelada. Um precipitado branco é filtrado e lava- do com água gelada. O sólido é em seguida dissolvido em NaOH aquoso a 1 M e é lavado com diclorometano. A solução aquosa é acidificada com HCI a 1 M e o precipitado resultante é coletado para fornecer ácido 2,2-dimetil-3- fenilsulfanil-propiônico; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,31 (s, 6 H), 2,72 10 (br. s., 1 H), 3,19 (s, 2 H), 7,09 - 7,21 (m, 1 H), 7,21 - 7,32 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2 H).
b) 3,3-Dimetil-tiocroman-4-ol
Uma mistura de ácido 2,2-dimetil-3-fenilsulfanil-propiônico (290 mg, 1,38 mmol) e reagente de Eaton (7 mL) é agitada durante a noite a 65 °C.A mistura é vertida em gelo e basificada pela adição de NaOH aquoso a
1 M. A mistura é extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgâni- cos são secados com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante é em seguida dissolvido em etanol (10 mL). A solução resultante é carrega- da com NaBH4 (82,6 mg, 2,18 mmol). A mistura é agitada durante 48 horas, 20 saciada com HCI aquoso a 10%, e concentrada até a secura. O resíduo re- sultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- heptano, 1:4) para fornecer (3,3-dimetil-tiocroman-4-ol); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,98 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 1,58 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,50 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,26 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,99 - 25 7,09 (m, 1 H) 7,11 - 7,20 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H).
c) 1 -(3.3-Dimetil-tiocroman-4-il)-1 H-imidazol A uma solução de 3,3-dimetil-tiocroman-4-ol (675mg, 3,5mmol)
em acetonitrilo (15 mL) é adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (845 mg, 5,2mmol). A solução resultante é aquecida ao refluxo durante 4 horas. O solvente é em seguida concentrado e o resíduo resultante é dissolvido em 5 diclorometano (20 mL) e lavado com água, secado com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:50) para fornecer 1-(3,3-dimetil- tiocroman-4-il)-1 H-imidazol; HRMS: (ESI) m/z 245,1107 [(M+H)+ calculada para C14H17N2S 245,1112); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 (s, 3 H) 10 1,15 (s, 3 H) 2,61 (dd, J = 13,1, 1,3 Hz, 1 H) 3,00 (d,J = 13,1 Hz, 1 H) 4,78 (s, 1 H) 6,78 - 6,87 (m, 1 H) 6,98 - 7,02 (m, 2 H) 7,04 (s, 1 H) 7,17 - 7,23 (m,
2 H) 7,57 (s, 1 H).
d) (R)- e (S)-1 -(3.3-Dimetil-tiocroman-4-il)-1 H-imidazol
a coluna ChiraIPak OD-H como uma fase móvel de etanol-heptano de 1:9 para fornecer (R)- e (S)-1 -(3,3-Dimetil-tiocroman-4-il)-1 H-imidazol com tr =
12,7 min e (R)- e (S)-1 -(3,3-Dimetil-tiocroman-4-il)-1 H-imidazol tr = 14,9 min. EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 3 EXEMPLO 18 a) 2.2-Dimetil-indan-1.3-diona
do de Sigma-Aldrich Co.] (5,8 g, -50 mmol) é aquecido a 135 0C durante 2 horas sob vácuo (< 20 torr). O sólido é em seguida permitido resfriar para a temperatura ambiente e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio em cujo tempo uma solução de indan-1,3-diona (CAS# 606-23-5, 1,46 g, 10,0 mmol)
A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral usando
o
o
Fluoreto de potássio sobre Celite® [peso de carga: 50% adquiri- em acetonitrilo (15 mL) é adicionada seguido por iodometano (1,8 mL, 30 mmol). A reação é aquecida em um vaso selado a 70 0C durante a noite. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite®. O eluente é concentrado e o resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:9) para fornecer 2,2-dimetil-indan-1,3-diona. 1H NMR (400 MHz, CD- Cl3) δ ppm 1,30 (s, 6 H), 7,84 - 7,89 (m, 2 H), 7,96 - 8,02 (m, 2 H).
b) 3.3-Difluoro-2.2-dimetil-indan-1 -ona
F
A uma solução de 2,2-dimetil-indan-1,3-diona (770 mg, 4,42 10 mmol) em clorobenzeno (3 mL) é adicionado trifluoreto de (dietilamino)súlfur (2,9 mL, 22,1 mmol) seguido por etanol (52 2L, 0,9 mmol). A reação é aque- cida ao refluxo durante 3 horas, em cujo tempo a mistura é resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água e NaHCO3 aquoso saturado. A solução é extraída duas vezes com acetato de etila e os extratos orgânicos 15 são combinados, secados com Na2SO4, filtrados, e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- heptano, 0:1 a 1:10) para fornecer 3,3-difluoro-2,2-dimetil-indan-1-ona; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,31 (t, J = 1,9 Hz, 6 H), 7,69 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,78 - 7,89 (m, 3 H).
c) 3.3-Difluoro-2,2-dimetil-indan-1 -ol
F F
A uma solução de 3,3-difluoro-2,2-dimetil-indan-1-ona (520 mg, 2,65 mmol) em etanol (15 mL) é adicionado NaBH4 (100 mg, 2,65 mmol). Após 15 minutos a reação é saciada com NH4CI aquoso saturado e concen- trada até próximo a secura. O resíduo resultante é diluído com acetato de 25 etila e lavado com salmoura, secado com Na2SO4, filtrado, e concentrado. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:6) para fornecer 3,3-difluoro-2,2-dimetil-indan-1-ol; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 1,27 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 4,79 - 4,83 (m, 1 H), 7,41 - 7,46 (m, 1 H), 7,48 - 7,60 (m, 3 H).
d) Éster metílico de ácido 3-(3.3-difluoro-2.2-dimetil-indan-1-iD-3H-imidazol- 5 4-carboxílico
A uma solução de 3,3-difluoro-2,2-dimetil-indan-1-ol (388 mg, 1,96 mmol) em THF (16 mL) são adicionados 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26-7, 370 mg, 2,94 mmol), e trifenilfosfina (770 mg, 2,94 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de di-t-butila (670 10 mg, 2,94 mmol) é adicionado. A reação é colocada em temperatura ambien- te e permitida agitar durante seis horas e em seguida é aquecida para 40 0C durante a noite. No dia seguinte a mistura reacional é resfriada para 0 0C e saciada com HCI a 4 N em dioxano (5 mL, 20 mmol) e agitada durante 30 minutos. A reação é concentrada até próximo a secura e diluída com acetato 15 de etila. A camada orgânica é extraída três vezes com HCI aquoso a 1 N. Os extratos aquosos são combinados, neutralizados com Na2CO3, e extraídos três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são se- cadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purifi- cado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 20 a 1:5) para fornecer éster metílico de ácido 3-(3,3-difluoro-2,2-dimetil-indan- 1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico. MS: (ESI) m/z 307,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,87 (d, J = 2,5 Hz, 3 H), 1,33 (d, J = 3,0 Hz, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 6,43 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 1 H), 7,56 -
7,64 (m, 2 H), 7,69 - 7,76 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H)
EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 4 EXEMPLO 19
a) 2,2-Dimetil-1,1-dioxo-1,2-diidro-1 lambda*6*-benzorb1tiofen-3-ona A uma solução de (propano-2-sulfonil)-benzeno (CAS# 4238-09- 9), que pode ser preparada como descrito em Cram1 D. J. e outro, Journal of the American Chemical Society, 1967, 89, 2072-2077, (1,18 g, 6,4 mmol) em THF (60 mL) a 0 0C é adicionado uma solução a 2,5 M de n-butil lítio em he- xanos (5,8 mL, 14,7 mmol). A reação é lentamente aquecida para a tempera- tura ambiente durante uma hora, em cujo tempo ela é resfriada novamente para -78 0C e metilcloroformiato (0,74 mL, 9,6 mmol) é adicionado. A reação é trazida para a temperatura ambiente e permitida agitar durante 16 horas. A reação é em seguida saciada com NH4CI aquoso saturado e diluída com a- cetato de etila. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é puri- ficado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:4) para fornecer 2,2-dimetil-1,1 -dioxo-1,2-diidro-1 lambda*6*-benzo[b]tiofen- 3-ona. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,63 (s, 6 H), 7,79 - 7,86 (m, 1 H),
7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2 H).
b) 2.2-Dimetil-1,1-dioxo-2,3-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzofb1tiofen-3-ol
OH
A uma solução de 2,2-dimetil-1,1-dioxo-1,2-diidro-1lambda*6*- benzo[b]tiofen-3-ona (240 mg, 1,14 mmol) em etanol (30 mL) a 0 0C é adi- 20 cionado NaBH4 (43 mg, 1,14 mmol). A reação é colocada em temperatura ambiente e permitida agitar durante uma hora. A reação é saciada com NH4CI aquoso saturado, e concentrada até próximo a secura . O resíduo re- sultante é diluído com acetato de etila e lavado com salmoura, secado com Na2SO4, filtrado, e concentrado. O resíduo resultante é purificado por croma- 25 tografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:0) para fornecer
2,2-dimetil-1,1 -dioxo-2,3-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[b]tiofen-3-ol; MS: (ESI) m/z 213 (M+H)+.
c) Éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-1.1-dioxo-2.3-diidro-1H-1lambda*6*- benzofb1tiofen-3-iD-3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de 3, 2-dimetil-1,1-dioxo-2,3-diidro-1 H- 1lambda*6*-benzo[b]tiofen-3-ol (3,1 g, 14,6 mmol) em THF (100 mL) são adicionados 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26-7, 2,76 g, 2,1,9 mmol), e trifenilfosfina (5,73 g, 21,9 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de di-t-butila (5,04 g, 21,9 mmol) é adicionado. A reação é colocada em temperatura ambiente e permitida agitar durante três horas. A mistura reacional é resfriada para 0 0C e saciada com HCI a 4 N em dioxano (5 mL, 20 mmol) e agitada durante 30 minutos. A reação é concentrada até próximo a secura e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é extra- ída três vezes com HCI aquoso a 1 N. Os extratos aquosos são combinados, neutralizados com Na2CO3, e extraídos três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4, filtradas, e con- centradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 3:7) para fornecer éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-1,1 -dioxo-2,3-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[b]tiofen-3-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 321 (M+H)+; 1H NMR: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,18 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 6,69 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 1 H), 7,68 - 7,76 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,91 - 7,97 (m,
1 H).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 19:
Éster isopropílico de ácido 3-(2,2-dimetil-1,1-dioxo-2.3-diidro-1 H-1 lambda*6*- benzorbltiofen-3-iD-3H-imidazol-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) da base livre δ ppm 1,19 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 5,15 - 5,40 (m, 1 H), 6,74 (s, 1 H),
7,38 (s, 1 H), 7,41 - 7,48 (m, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7,92 -
7,98 (m, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 349,1221 [(M+H)+: calculada para Ci7H2IN2O4S: 349,1222]
A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak AS-H com uma fase móvel de etanol-heptano de 1:9 para fornecer dois enantiômeros com tr = 15,2 min e tr = 18,8 min.
EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 5 EXEMPLO 20
a) 3-Hidróxi-2,2-dimetil-indan-1 -ona
OH
A uma solução de 2,2-dimetil-indan-1,3-diona (430 mg, 2,47 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 18, em etanol (80 mL) a -30 0C é adicionada uma solução de NaBH4 (29 mg, 0,74 mmol) em 15 etanol (3 mL). Após uma hora a reação é saciada com NH4CI aquoso satu- rado e a mistura é trazida para a temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada para aproximadamente metade de seu volume original e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada aquosa é em seguida extraída novamente duas vezes com acetato de etila. As cama- 20 das orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, filtradas, e concen- tradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:6) para fornecer 3-hidróxi-2,2-dimetil-indan- 1-ona; MS: (ESI) m/z 177,0 (M+H)+. b) Éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-3-oxo-indan-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico
A uma solução de 3-hidróxi-2,2-dimetil-indan-1-ona (2,0 g, 11,3 mmol) em THF (50 mL) são adicionados 4-imidazolcarboxilato de metila 5 (CAS# 17325-26-7, 1,72 g, 13,6 mmol), e trifenilfosfina (3,56 g, 13,6 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de di-t-butila (3,13 g, 13,6 mmol) é adicionado. A reação é colocada em temperatura ambiente e permi- tida agitar durante três horas. A mistura reacional é resfriada para 0 0C e sa- ciada com HCI a 4 N em dioxano (5 mL, 20 mmol) e agitada durante 30 mi- 10 nutos. A reação é concentrada até próximo a secura e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é extraída três vezes com HCI aquoso a 1 N. Os extratos aquosos são combinados, neutralizados com Na2CO3, e extraídos três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são se- cadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purifi- 15 cado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 3:7) para fornecer éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-3-oxo-indan-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico; HRMS: (ESI) m/z 285,1246 [(M+H)+: calculada para C16H16N2O3: 285,1239]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,82 (s, 3 H),
1,46 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 1 H), 7,72 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,79 - 7,86 (m, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 2 H). EXEMPLO 21
a) c/s- e fr~ans-3-(5-Hidroximetil-imidazol-1-iO-2.2-dimetil-indan-1-ol
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-3-oxo- indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (1,5 g, 5,3 mmol), que pode ser prepa- rada como descrito no Exemplo 20, em THF (35 mL) a 0 0C é adicionado LiAIH4 (300 mg, 7,9 mmol). A reação é permitida agitar durante 30 minutos, em cujo tempo ela é saciada a 0 0C pela adição consecutiva de THF/H20 de 5 9:1 (4,0 mL), NaOH aquoso a 2 M (4,5 mL), e H2O (2,9 mL). A reação é a- quecida para a temperatura ambiente e diluída com THF (30 mL). Após adi- ção de MgSO4 (4,2 g), a mistura heterogênea é agitada durante 15 min e em seguida filtrada através de uma almofada de Celite®. A almofada de Celite® é lavada com acetato de etila e o filtrado combinado é concentrado. O resí- 10 duo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol- diclorometano, 0:1 a 1:9) para fornecer uma mistura diastereomérica de a- proximadamente 5,5:1 de 3-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1- ol; MS: (ESI) m/z 259,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Diastereômero Maior: δ ppm 0,77 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 4,69 (s, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 5,43 (s, 15 1 H), 6,96 (br. s., 1 H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,30 - 7,57 (m, 4 H); Diaste- reômero Menor: δ ppm 0,82 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 4,73 (s, 2 H), 4,97 (s, 1
b) 3-r5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-in-2.2-dimetil-indan-1-ol
indan-1-ol (348 mg, 1,34 mmol) em DMF (8 mL) é adicionado imidazol (96 mg, 1,41 mmol) e a reação é resfriada para -20 0C. Em seguida uma solução de cloreto de í-butildimetilsilila (193 mg, 1,28 mmol) em DMF (3 mL) é adi- cionada. A reação é deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a 25 noite, na manhã seguinte a reação é concentrada até próximo a secura e diluída com água e acetato de etila. As camadas são separadas e a camada
H), 5,59 (s, 1 H), 6,96 (br. s., 1 H), 7,23 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,31 - 7,57 (m, 4 H).
Si — /
20
OH
A uma solução de 3-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil- aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combi- nadas, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:20) para fornecer 3-[5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-il]-2,2- dimetil-indan-1-ol; MS: (ESI) m/z 373,1 (M+H)+.
c) 3-í5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1 -ill-2.2-dimetil-indan-1 -ona
Si— /
A uma solução de 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-
1 -il]-2,2-dimetil-indan-1-ol (372 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano é adicionado óxido de manganês(IV) (1,74 g, 20 mmol). A reação é em seguida aquecida 10 a 100 0C durante uma hora, resfriada para a temperatura ambiente, filtrada, e concentrada para fornecer 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1 - il]-2,2-dimetil-indan-1-ona sem a necessidade de outra purificação; MS: (ESI) m/z 371,1 (M+H) +.
d) (R)- e (S)- 3-(5-Hidroximetil-imidazol-1-il)-2.2-dimetil-indan-1-ona
A 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1 -il]-2,2-dimetil-
indan-1-ona (370 mg, 1 mmol) é adicionado HCI a 4 N em 1,4-dioxano (20 mL, 0,80 mmol). A reação é permitida agitar durante 2 horas, em cujo tempo ela é saciada com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com acetato de etila. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com 20 acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cro- matografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:20) para forne- cer 3-(5-Hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1-ona; HRMS: (ESI) m/z 257,1295 [(M+H)+: calculada para Ci5Hi7N2O2: 257.1290]; 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 0,87 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 4,69 - 4,97 (m, 2 H), 5,93 (s, 5 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,5 Hz,
1 H), 7,72 - 7,82 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).
A resolução dos enantiômeros deste composto é obtida por H- PLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano:etanol de 85:15 para fornecer (R) - 3-(5-Hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1-ona (tr =13,6 min) e (S)- 3-(5-Hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1-ona (tr =
15,7 min).
EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 6 EXEMPLO 22
a) (R)- e (S)- 2-í3-(3,3-Difluoro-2.2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il1- propan-2-ol
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(3,3-difluoro-2,2- dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (300 mg, 0,98 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 18, em THF (10 mL) a 0 0C é adi- cionada uma solução a 3,0 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico 20 (1,63 mL, 4,9 mmol). Após uma hora de agitação a reação é saciada com NH4CI aquoso saturado. A reação é extraída três vezes com acetato de etila e os extratos orgânicos são combinados, lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados, e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 1:5) 25 para fornecer 2-[3-(3,3-difluoro-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]- propan-2-ol; HRMS: (ESI) m/z 307,1628 [(M+H)+: calculada para Ci7H21N2OF2: 307,1622 ]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,97 (d, J = 2,53 Hz, 3 H), 1,29 (d, J = 3,28 Hz, 3 H), 1,79 (s, 6 H), 6,16 (d, J = 3,79 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 Η), 7,03 (s, 1 Η), 7,33 - 7,41 (m, 1 Η), 7,47 - 7,59 (m, 2 Η), 7,62 - 7,72 (m, 1 Η).
A resolução dos enantiômeros deste composto é obtida por H- PLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com heptano.etanol de 4:1 para fornecer (R)- 2-[3-(3,3-Difluoro-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]- propan-2-ol (tr = 8,5 min) e (S)- 2-[3-(3,3-Difluoro-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H- imidazol-4-il]-propan-2-ol (tr =11,0 min).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 22:
2-í3-(2.2-Dimetil-indan-1-in-3H-imidazol-4-il1-propan-2-ol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base Iivre δ ppm 0,89 (s, 3 H),
1,24 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 2,13 (br. s., 1 H), 2,75 - 3,11 (m, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,97 (br. s., 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 2 H), 7,28 -
7,36 (m, 2 H); HRMS: (ESI) m/z 271,1809 [(M+H)+: calculada para Ci7H23N20:271.1810],
(R)- e (S)-2-f3-(2,2-Dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-il1- propan-2-ol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre δ ppm 1,14 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,74 (s, 6 H), 6,05 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,87 - 6,95 (m, 3 H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 273,1613 [(M+H)+: calculada para Ci6H2iN202: 273.1603]
A resolução dos enantiômeros deste composto é obtida por H- PLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano.etanol de 9:1 para fornecer (R)- 2-[3-(2,2-Dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-il]- propan-2-ol (tr = 6,5 min) e (S)-2-[3-(2,2-Dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)- 3H-imidazol-4-il]-propan-2-ol (tr = 8,8 min).
3-í3-(2,2-Dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-in-pentan-3-ol
OH
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre δ ppm 0,81 - 0,92 (m, 6 H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,85 - 2,14 (m, 4 H), 2,71 - 3,13 (m, 2 H), 5,95 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,11 - 7,17 (m, 1 H), 7,18 -
7,25 (m, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 2 H); MS: (ESI) m/z 299,3 (M+H)+.
EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 7 EXEMPLO 23
a) f3-(2.2-Dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-in-metanol
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-2,3- diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (2,2 g, 8,1 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 11, em THF (80 mL) a 0 0C é adi- cionado LiAIH4 (310 mg, 8,1 mmol). Após 30 minutos a reação é saciada a 0 15 0C pela adição consecutiva de THF/H2O de 9:1 (3,5 mL), NaOH aquoso a 2 M (1,4 mL), e H2O (2,6 mL). A reação é aquecida para a temperatura ambi- ente e diluída com THF (30 mL). Após a adição de MgSO4 (3,75 g), a mistu- ra heterogênea é agitada durante 15 min e em seguida filtrada através de uma almofada de Celite®. A almofada de Celite® é lavada com acetato de 20 etila e o filtrado combinado é concentrado. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:20) para fornecer 3-(2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-il]-metanol; HRMS: (ESI) m/z 245,1296 [(M+H)+: calculada para C14H17N2O2: 245.1290]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,10 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 4,57 - 4,87 (m, 2 Η), 5,60 (s, 1 Η), 6,81 - 7,06 (m, 4 Η), 7,22 (d, J = 7,45 Hz, 1 Η), 7,34 (t, J =
7,45 Hz, 1 Η).
b) (R)- e (SH3-(2.2-Dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-iri- metanol
A resolução dos enantiômeros deste composto é obtida por H-
PLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AD-H com heptano:etanol de 9:1 para fornecer (R)- e (S)-[3-(2,2-Dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H- imidazol-4-il]-metanol (tr = 3,2 min) e (R)- e (S)-[3-(2,2-Dimetil-2,3-diidro- benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-il]-metanol (tr = 3,7 min).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira
similar como o Exemplo 23:
f3-(2.2-Dirnetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-in-metanol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre δ ppm 0,83 (s, 3 H),
1,29 (s, 3 H), 2,76 - 3,07 (m, 2 H), 4,61 - 4,93 (m, 2 H), 5,44 (s, 1 H), 6,95 - 7,42 (m, 6 H); HRMS: (ESI) m/z 243.1496 [(M+H)+: calculada para Ci5H19N2O: 243.1497],
A resolução dos enantiômeros deste composto é obtida por H- PLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com hexanos:etanol de 9:1 para fornecer os dois enantiômeros com tr = 6,2 min e tr = 11,0 min.
r3-(2,2-Dimetil-1,1 -dioxo-2,3-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[b]tiofen-3-il)-3H- imidazol-4-ill-metanol
1H NMR (400 MHz, CD3OD) do sal de HCI: δ ppm 1,20 (s, 3 H),
1,57 (s, 3 H), 4,72 - 4,84 (m, 2 H), 5,95 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H),
7,47 - 7,58 (m, 1 H), 7,72 - 7,82 (m, 2 H), 7,87 - 7,96 (m, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 293.0961 [(M+H)+: calculada para C14H17N2O3S 293.0960].
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com heptano:etanol de 65:35 para fornecer LDF013 (tr = 9,9 min) e LDF014 (tr = 12,4 min)
r3-(4,4-Dimetil-1,2.3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-il1-metanol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre δ ppm 1,33 (s, 3 H),
1,40 (s, 3 H), 1,67 - 1,82 (m, 2 H), 2,12 - 2,31 (m, 2 H), 4,55 - 4,71 (m, 2 H), 5,53 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,06 (t, J =
7,45 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); MS: (ESI) m/z 257 (M+H)+.
EXEMPLO 24
a) (R)- e (S)-f3-(3,3-Difluoro-2.2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-metanol
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(3,3-difluoro-2,2- dimetil-indan-1-il)-#H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparada como 15 descrito no Exemplo 18, (218 mg, 0,71 mmol) em THF (6 mL) a 0 0C é adi- cionado LiAIH4 (27 mg, 0,71 mmol). A reação é colocada em temperatura ambiente e após 15 minutos é saciada a 0 0C pela adição consecutiva de THF/H2O de 9:1 (0,35 mL), NaOH aquoso a 2 M (0,14 mL), e H2O (0,26 mL). A reação é aquecida para a temperatura ambiente e diluída com THF (3,00 20 mL). Após adição de MgSO4 (375 mg), a mistura heterogênea é agitada du- rante 15 min e em seguida filtrada através de uma almofada de Celite®. A almofada de Celite® é lavada com acetato de etila e o filtrado combinado é concentrado. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:15) para fornecer [3-(3,3-Difluoro-
2.2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-metanol; HRMS: (ESI) m/z 279.1312 [(M+H)+: calculada para Ci5Hi7F2N2O: 271.1309]. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico, seguido por trata-
mento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogê- nea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de [3-(3,3-Difluoro-
2.2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-metanol; 1H NMR: (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 0,99 (d, J = 2,8 Hz, 3 H), 1,37 (d, J = 3,0 Hz, 3 H), 4,85 - 4,96 (m, 2 H), 5,98 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,46 - 7,55 (m, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,68 - 7,74
(m, 2 H), 7,74 - 7,82 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H)
obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com hepta- no:etanol de 85:15 para fornecer (R) -[3-(3,3-Difluoro-2,2-dimetil-indan-1-il)- 3H-imidazol-4-il]-metanol (tr = 13,5 min) e (S)-[3-(3,3-Difluoro-2,2-dimetil- indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-metanol (tr = 20,9 min).
b) (R) e (S)-1-(3.3-Difluoro-2.2-dimetil-indan-1-il)-5-etoximetil-1 H-imidazol
imidazol-4-il]-metanol, (160 mg, 0,575 mmol) em DMF (5 mL) é adicionada uma dispersão a 60% de NaH em óleo (46 mg, 1,15 mmol). A reação é per- 20 mitida agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente, em cujo tempo iodoetano (0,05 mL, 0,63 mmol) é adicionado. A reação é permitida agitar durante 2 horas em cujo tempo ela é diluída com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etila. As camadas são separadas e a camada orgânica é seca- da com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por 25 cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 1: 6) para fornecer 1 -(3,3-difluoro-2,2-dimetil-indan-1 -il)-5-etoximetil-1 H-imidazol; HRMS: (ESI) m/z 307.1634 [(M+H)+: calculada para Ci7H21N2OF2: 307,1622
A resolução dos enantiômeros da base livre deste composto é
F
A uma solução de [3-(3,3-difluoro-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H- ]; 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 0,94 (d, J = 2,5 Hz, 3 Η), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 Η), 1,33 (d, J = 3,3 Hz, 3 Η), 3,51 - 3,68 (m, 2 Η), 4,54 - 4,70 (m, 2 Η),
5,58 (br. s., 1 Η), 7,19 (s, 1 Η), 7,23 - 7,26 (m, 1 Η), 7,34 (s, 1 Η), 7,55 - 7,63 (m, 2 Η), 7,69 - 7,76 (m, 1 Η).
A resolução dos enantiômeros da base livre deste composto é
obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com hepta- no:etanol de 9:1 para fornecer (R) -1-(3,3-Difluoro-2,2-dimetil-indan-1-il)-5- etoximetil-1 H-imidazol (tr = 7,4 min) e (S)-1-(3,3-Difluoro-2,2-dimetil-indan-1- il)-5-etoximetil-1 H-imidazol (tr = 10,5 min).
O seguinte composto pode ser preparado de uma maneira simi-
lar como o Exemplo 24:
1 -(3,3-Dimetil-indan-1 -il)-5-etoximetil-1 H-imidazol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 2,10 (dd, J = 13,0, 8,2 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J= 13,0, 7,7 Hz, 1 H), 3,45 - 3,53 (m, 2 H), 4,51 (dd, J =16,4, 12,9 Hz, 2 H), 5,82 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,02 - 7,08 (m, 2 H), 7,20 - 7,30 (m, 2 H), 7,32 -
7,38 (m, 2 H); (ESI) m/z 271.1811 [(M+H)+ ; calculada para C17H23N2O: 271.1810].
EXEMPLO 25 a) 1-lsotiocroman-4-il-5-metoximetil-1 H-imidazol
A uma solução de LiAIH4 (171 mg, 4,48 mmol) em THF (100 mL) a 0 0C é adicionada uma solução de éster metílico de ácido 3-isotiocroman-
4-il-3H-imidazol-4-carboxílico [que pode ser preparada de isotiocroman-4-ol (CAS# 109819-33-2) como descrito no Exemplo 2; MS: (ESI) m/z 275,2 (M+H)+] (1,23 g, 4,48 mmol) em THF (50 mL). A reação é permitida agitar durante 4 horas, em cujo tempo ela é saciada pela adição lenta de água. A mistura reacional é em seguida filtrada, diluída com acetato de etila e lavada 5 com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. Uma porção do resíduo resultante contendo (3- isotiocroman-4-il-3H-imidazol-4-il)-metanol (240 mg, aproximadamente 0,5 mmol) é em seguida dissolvida em THF (25 mL) e resfriada para -48 0C. A mistura reacional é em seguida carregada com uma solução de THF a 1 M 10 de f-butóxido de potássio (0,75 mL, 0,75 mmol). A reação é permitida agitar durante 30 minutos e em seguida carregada com iodometano (0,2 mL, 0,61 mmol). Após 3,5 horas a reação é saciada com NaHCO3 aquoso saturado e também diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso saturado, e em seguida secada com Na2SO4, filtrada, e 15 concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:19) para fornecer 1-isotiocroman-
4-il-5-metoximetil-1 H-imidazol; MS: (ESI) m/z 261,1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,07 - 3,30 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,88 (br. s., 2 H), 4,35
- 4,57 (m, 2 H), 5,64 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1
H), 7,15 - 7,28 (m, 3 H), 7,39 (s, 1 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 1-isotiocroman-4-il-5- metoximetil-1 H-imidazol.
O seguinte composto pode ser preparado de uma maneira simi-
lar como o Exemplo 25:
5-Benzilóxi-1 -isotiocroman-4-il-1 H-imidazol
1H NMR da base livre (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,00 - 3,30 (m, 2 Η), 3,77 - 3,94 (m, 2 Η), 4,43 - 4,67 (m, 4 Η), 5,64 (t, J = 5,18 Hz, 1 Η), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 7,08 (s, 1 Η), 7,12 - 7,44 (m, 9 H); MS: (ESI) m/z 337,2 (Μ+Η)+.
EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 8 EXEMPLO 26
a) 3-(2.2-Dimetil-indan-1 -iO-3H-imidazol-4-carbaldeído
A uma solução de [3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]- metanol (120 mg, 0,5 mmol), que pode ser preparada como descrito no E- xemplo 23, em 1,4-dioxano (5 mL) é adicionado óxido de manganês (IV) 10 (434 mg, 5 mmol). A reação é em seguida aquecida a 90 0C durante 1 hora, em cujo tempo a reação é resfriada para a temperatura ambiente e filtrada para fornecer 3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído sem a ne- cessidade de outra purificação; MS: (ESI) m/z 241,1 (M+H)+.
b) cis- e trans- 1-í3-(2.2-Dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-iH-etanol
A uma solução de 3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-
carbaldeído (120 mg, 0,5 mmol), em THF (5 mL) a 0 0C é adicionada uma solução de éter dietílico a 3,0 M de brometo de metilmagnésio (0,25 mL, 0,75 mmol). A reação é agitada durante 15 minutos e em seguida diluída com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etila. As camadas são separa- 20 das e a camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer uma mistura diastereomérica de aproximadamente 1:1 de cis- e trans- 1-[3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-etanol sem a necessidade de outra purificação; HRMS: (ESI) m/z 257.1645 [(M+H)+: calculada para C-I6H2-IN2O: 257.1654 ]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) de diastereômero A: δ ppm 0,78 (s, 3 Η), 1,27 (s, 3 Η), 1,74 (d, J = 6,57 Hz, 3 Η), 2,70 - 3,06 (m, 2 Η), 4,96 (q, J = 6,48 Hz, 1 Η), 5,61 (s, 1 Η), 7,00 (s, 1 Η), 7,05 (s, 1 Η), 7,15 -
7,37 (m, 4 Η). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) de Diastereômero Β: δ ppm 0,88 (s, 3 Η), 1,26 (s, 3 Η), 1,69 (d, J = 6,3 Hz, 3 Η), 2,66 - 3,15 (m, 2 Η), 5,02 (q,
J = 6,3 Hz, 1 Η), 5,30 (s, 1 Η), 6,94 (br. s., 1 Η), 6,96 (br. s., 1 Η), 7,10 (d, J =
7,6 Hz, 1 Η), 7,20 (t, J = 6,2 Hz, 1 Η), 7,27 - 7,35 (m, 2 Η).
c) c/s- e trans- 1-r3-((R)-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il1-etanol ou
cis- e trans- 1-f3-((S)-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il1-etanol [3-(2,2-Dimetil-indan-1 -il)-3H-imidazol-4-il]-metanol (LCX703)
enantiomericamente puro, que pode ser preparado como descrito no Exem- plo 23, pode ser usado para gerar o material de partida do aldeído requerido para este exemplo. Sob adição de Grignard a mistura diastereomérica resul- tante de cis- e frans-1-[3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-etanol e- 15 nantiomericamente pura pode ser separada para fornecer cis- e trans- 1 -[3- ((R)-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-etanol e cis- e trans- 1-[3-((S)-
2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-etanol por meio de HPLC quiral usan- do uma coluna ChiraIPak AS-H com hexanos:isopropanol de 9:1 para forne- cer o diastereômero LCY146 (tr = 7,3 min) e o diastereômero LCY147 (tr = 9,2 min).
cis- e trans- 1-[3-((R)-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]- etanol: HRMS: (ESI) m/z 257.1645 [(M+H)+: calculada para C16H21N2O: 257.1654];
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,78 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,74 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,70 - 3,06 (m, 2 H), 4,96 (q, J = 6,5 Hz, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,15 - 7,37 (m, 4 H).
cis- e trans- 1-[3-((S)-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]- etanol: HRMS: (ESI) m/z 257.1645 [(M+H)+: calculada para Ci6H2IN2O: 257.1654 ]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 30 1,69 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 2,66 - 3,15 (m, 2 H), 5,02 (q, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 6,94 (br. s., 1 H), 6,96 (br. s., 1 H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 2 H). O seguinte composto pode ser preparado de uma maneira simi- lar como o Exemplo 26:
cis- e fr~a/is-1-í3-(2,2-Dimetil-2.3-diidro-benzofuran-3-il)-3H-imidazol-4-il1- etanol
Mistura de diastereômeros de -2,3:1: HRMS: (ESI) m/z
259.1441 [(M+H)+: calculada para Ci5H18N2O2: 259.1447]; Diastereômero Maior: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,53 (s,
3 H), 1,69 - 1,74 (m, 3 H), 4,82 - 4,92 (m, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 6,82 - 7,43 (m,
6 H). Diastereômero Menor: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,16 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,69 - 1,76 (m, 3 H), 5,00 - 5,08 (m, 1 H), 5,57 (s,
1 H), 6,82 - 7,43 (m, 6 H).
EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 9 EXEMPLO 27
a) r3-(3,3-Dimetil-indan-1 -iD-3H-imidazol-4-il1-metanol
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(3,3-dimetil-indan-1-
il)-3H-imidazol-4-carboxílico (1,31 g, 4,85 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 2, em THF (405 mL) a 0 0C é adicionado LiAIH4 (220 mg, 5,6 mmol). A reação é permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas em cujo tempo a reação é resfriada para 0 0C, carregada 20 com fluoreto de sódio (205 mg, 4,88 mmol), e diluída com água. A reação é trazida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação é em seguida filtrada e o eluente é extraído três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1: 10) para fornecer 3-(3,3-dimetil- indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-metanol; MS: (ESI) m/z 243,1 (M+H)+.
b) 3-(3.3-Dimetil-indan-1 -iO-3H-imidazol-4-carbaldeído
A uma solução de 3-(3,3-dirnetiMndan-1-il)-3H-imidazol-4-il]- 5 metanol (470 mg, 1,94 mmol) em 1,4-dioxano (20,0 mL) é adicionado óxido de manganês (IV) (1,7 g, 19,6 mmol) e a reação é aquecida ao refluxo du- rante 15 horas, em cujo tempo a reação é filtrada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- diclorometano, 0:1 a 1:19) para fornecer 3-(3,3-dimetil-indan-1-il)-3H- 10 imidazol-4-carbaldeído; MS: (ESI) m/z 241,0 (M+H)+.
c) 1 -(3.3-Dimetil-indan-1 -il)-5-vinil-1 H-imidazol
A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio/amida de só- dio [2,4 mmol/grama de sal (0,86 g, 2,06 mmol)] em THF (3,0 mL) é adicio- nada uma solução de 3-(3,3-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído 15 (165 mg, 0,69 mmol) em THF (2 mL). A reação é permitida agitar em tempe- ratura ambiente durante 30 minutos e é em seguida saciada com NH4CI a- quoso saturado. A reação é diluída com acetato de etila e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. 20 O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (aceta- to de etila-diclorometano, 0:1 a 1: 4) para fornecer 1-(3,3-dimetil-indan-1-il)-
5-vinil-1 H-imidazol semipuro. Também purificação por meio de HPLC de fa- se reversa semipreparativa (5 a 100% de acetonitrilo/água w/ NH4OH a 0,1%), fornece 1-(3,3-dimetil-indan-1-il)-5-vinil-1 H-imidazol; MS: (ESI) m/z 239 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,29 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 2,11 (dd, J = 13,0, 7,7 Hz, 1 H), 2,54 (dd, J = 12,9, 7,8 Hz, 1 H), 5,20 (dd, J =
11,4, 1,3 Hz, 1 H), 5,62 (dd, J = 17,4, 1,3 Hz, 1 H), 5,72 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 5 6,42 (dd, J = 17,4, 11,1 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 3 H), 7,32 (s, 1 H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico, seguido por trata- mento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogê- nea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 1-(3,3-dimetil- 10 indan-1 -il)-5-vinil-1 H-imidazol.
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 27:
1 -(2.2-Dimetil-indan-1 -il)-5-vinil-1 H-imidazol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,80 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 2,70 - 3,06 (m, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 5,53 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 5,83 (d, J= 17,4 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 17,3, 11,2 Hz, 1 H), 7,17 - 7,44 (m, 6 H); HRMS: (ESI) m/z 239,1552 [(M+H)+: calculada para Ci6H19N2: 239.1548]
1 -(4.4-Dimetil-1,2,3.4-tetraidro-naftalen-1 -il)-5-vinil-1 H-imidazol
ví)
N
0
1H NMR (400 MHz1 CDCI3) da base livre: δ ppm 1,34 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 2 H), 5,20 (dd, J = 11,2,
1,1 Hz, 1 H), 5,34 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,62 (dd, J = 17,7, 1,3 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J = 17,4, 11,1 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,09 - 7,16 (m, 2 H),
7,25 (s, 1 H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1 H); MS: (ESI) m/z 253,1 (M+H)+ EXEMPLO 28
a) 1 -(3.3-Dimetil-indan-1 -il)-5-etil-1 H-imidazol
A uma solução de 1-(3,3-dimetil-indan-1-il)-5-vinil-1 H-imidazol (210 mg, 0,882 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 27, em metanol (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado palá- dio sobre carbono a 5 % em peso (-200 mg, -0,09 mmol). A atmosfera do vaso de reação é evacuada e enchida novamente com gás hidrogênio (pres- são de balão). A reação é permitida agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas e é em seguida diluída com acetato de etila e filtrada através de uma almofada de Celite®. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- diclorometano, 1:19 a 1:4) para fornecer 1-(3,3-dimetil-indan-1-il)-5-etil-1H- imidazol; HRMS: (ESI) m/z 241,1716 [(M+H)+; calculada para Ci6H2IN2: 241.1705]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,29 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 2,04 (dd, J= 12,9, 8,3 Hz, 1 H), 2,51 - 2,68 (m, 3 H),
5,59 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1 H),
7,21 - 7,29 (m, 3 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H); o sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea re- sultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 1-(3,3-dimetil-indan-1- il)-5-etil-1 H-imidazol.
b) (R)- e (S)-I -(3.3-Dimetil-indan-1-il)-5-etil-1 H-imidazol
A resolução dos enantiômeros da base livre do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano:etanol de 9:1 para fornecer (R)- 1-(3,3-Dimetil-indan-1-il)-5-etil-1 H-imidazol (tr = 13 min) e (S)-1-(3,3-Dimetil-indan-1-il)-5-etil-1 H-imidazol (tr = 17 min).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 28: 1 -(2.2-Dimetil-indan-1 -iD-5-etil-1 H-imidazol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,78 (s, 3 H),
1,26 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,76 - 3,03 (m, 2 H), 5,09 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,36 (m, 3 H); HRMS: (ESI) m/z 241.1701 [(M+H)+: calculada para C16H2-IN2: 241.1705]
1 -(3.3-Dimetil-indan-1 -il)-5-propil-1 H-imidazol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,67 - 1,78 (m, 2 H), 2,04 (dd,J = 12,9, 10 8,3 Hz, 1 H), 2,49 - 2,64 (m, 3 H), 5,59 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,29 (m, 3 H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1 H); (ESI) m/z 255.1854 [(M+H)+ ; calculada para Ci7H23N2: 255.1861]. 1-(3,3-Dimetil-indan-1-il)-5-(2-etóxi-etil)-1 H-imidazol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,98 - 2,06 (m, 1 H), 2,55 (dd, J= 12,9,
7,6 Hz, 1 H), 2,83 - 2,97 (m, 2 H), 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,73 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); (ESI) m/z 285.1975 [(M+H)+ ; calculada para Ci8H25N2O: 285.1967], 5-Butil-1-(3.3-dimetil-indan-1-il)-1 H-imidazol
1H NMR (400 MHz1 CDCI3) da base livre: δ ppm 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,38 - 1,48 (m, 5 H), 1,63 - 1,72 (m, 2 H), 1,98 - 2,08 5 (m, 1 H), 2,50 - 2,66 (m, 3 H), 5,59 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,29 (m, 3 H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); (ESI) m/z 269.2017 [(M+H)+ ; calculada para C18H25N2: 269.2018].
1 -(4,4-Dimetil-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-5-etil-1 H-imidazol
1H NMR (400 MHz1 CDCI3) da base livre: δ ppm 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 1,67 - 1,88 (m, 2 H), 2,05 - 2,27 (m, 2 H), 2,47 - 2,70 (m, 2 H), 5,21 (dd, J = 7,8, 5,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 1 H), 7,38
- 7,43 (m, 1 H); MS: (ESI) m/z 255,2 (M+H)+ T
A resolução dos enantiômeros da base livre do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com hepta- no:isopropanol de 90:10 para fornecer os dois enantiômeros com tr = 16,0 min e tr = 18,5 min.
EXEMPLOS PARA O ESQUEMA GERAL 10
EXEMPLO 29
a) (R)- e (S)- 5-Difluorometil-1-(2.2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-1 H- imidazol A uma solução de 3-(2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-3H- imidazol-4-il]-metanol (1,94 g, 7,94 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 23 em 1,4-dioxano (40 ml_) é adicionado óxido de man- ganês(IV) (6,9 g, 79 mmol) em duas porções. A reação é aquecida ao refluxo 5 até a análise de LC-MS indicar consumo completo do material de partida de álcool. A reação é resfriada para a temperatura ambiente, filtrada, e concen- trada. O aldeído resultante é empregado diretamente na próxima reação.
A uma solução do aldeído preparado acima (224 mg, 0,926 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL) é adicionado trifluoreto de (dietilami- 10 no)súlfur (DAST) (0,360 mL, 2,8 mmol). A reação é aquecida a 90 0C duran- te 6 horas. A solução é resfriada para a temperatura ambiente, saciada com NaHCO3 aquoso saturado, e diluída com diclorometano. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso saturado, secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante 15 é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 1:10) para fornecer 5-difluorometil-1-(2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-
1 H-imidazol; MS: (ESI) m/z 265 (M+H)+. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico, seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea re- 20 sultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 5-difluorometil-1-(2,2- dimetil-2,3-diidro-benzofuran-3-il)-1 H-imidazol; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,09 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 5,69 (s, 1 H), 6,70 (t, J = 54,69 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,12 (br. s., 1 H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,87 (br. s., 1 H).
A resolução dos enantiômeros da base livre deste composto é
obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano:etanol de 9:1 para fornecer (R)- 5-Difluorometil-1-(2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-
3-il)-1 H-imidazol (tr = 13,5 min) e (S)- 5-Difluorometil-1-(2,2-dimetil-2,3-diidro- benzofuran-3-il)-1 H-imidazol (tr = 20,9 min)
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 29:
(R)- e (S)-1-(3.3-Difluoro-2,2-dimetil-indan-1-il)-5-difluorometil-1 H-imidazol
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,95 (d, J = 2,8
Hz, 3 H), 1,31 (d, J = 3,3 Hz, 3 H), 5,58 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 6,86 (t, J = 52,7 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,30 - 7,35 (m, 1 H), 7,39 (br. s., 1 H), 7,54 - 7,63 (m,
2 H), 7,67 - 7,76 (m, 1 H); MS: (ESI) m/z 299,0 (M+H)+.
A resolução dos enantiômeros da base livre deste composto é 10 obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com hepta- no:etanol de 9:1 para fornecer LDE270 (tr = 10,0 min) e LDE272 (tr = 14,5 min)
3-(5-Difluorometil-imidazol-1 -il)-2,2-dimetil-indan-1 -ona
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,89 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 5,83 (s, 1 H), 6,93 (t, J = 52,6 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,52 (br. s., 1 H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 8,1 Hz,
1 H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 277.1149 [(M+H)+: calcula- da para C15H15N2OF2: 277.1152 ]
EXEMPLOS PARA COMPOSTOS NÃO ABRANGIDOS PELOS ESQUEMAS
GERAIS
EXEMPLO 30
a) 3-lmidazol-1 -il-2.2-dimetil-indan-1 -ona A uma solução de anidrido trifluorometansulfônico (1,13 mL, 6,75 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78 0C é adicionada, por meio de cânula, uma solução de diisopropiletilamina (1,8 mL, 10,1 mmol) e 3-hidróxi-2,2- dimetil-indan-1-ona, preparada como descrito no Exemplo 20, (400 mg, 2,25 5 mmol) em diclorometano (5 mL). A reação é agitada a -78 0C durante 10 mi- nutos e em seguida é colocada a -10 0C durante 10 minutos. A reação é em seguida resfriada novamente para -78 0C e uma solução de imidazol (920 mg, 13,5 mmol) em diclorometano (12 mL) é adicionada por meio de cânula. A reação é em seguida colocada em temperatura ambiente durante 1 hora, 10 em cujo tempo ela é diluída com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de eti- la. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas com MgSO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cro- matografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 1:3 a 1:0) para 15 fornecer 3-imidazol-1-il-2,2-dimetil-indan-1-ona; MS: (ESI) m/z 227 (M+H)+; 1H NMR: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,80 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 5,52 (s, 1 H),
6,73 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,62 (t, J =
7,5 Hz, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). b) (R)- e (S)- 3-lmidazol-1-il-2,2-dimetil-indan-1-ona A resolução dos enantiômeros deste composto é obtida por H-
PLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano-etanol de 4:1 para fornecer (R)-3-lmidazol-1-il-2,2-dimetil-indan-1-ona (tr = 5,8 min) e (S)- 3- lmidazol-1-il-2,2-dimetil-indan-1-ona (tr = 7,7 min)
EXEMPLO 31 a) 5-Trifluorometil-1 H-imidazol
F\ H
λ íí A uma solução de 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona (CAS# 431-67-4, 10 g, 37,1 mmol) em água (40 mL) é adicionado acetato de sódio (6,1 g, 74,2 mmol). A reação é aquecida ao refluxo durante 1 hora e em seguida resfriada para a temperatura ambiente, em cujo tempo uma so- 5 lução aquosa a 37 % em peso de formaldeído (2,8 mL, 37,1 mmol) é adicio- nada seguido por uma solução de hidróxido de amônio aquoso a 28% (50 mL), que leva à formação de um precipitado branco. A reação é permitida agitar durante 6 horas, em cujo tempo o precipitado cristalino é filtrado e la- vado com água. Os cristais resultantes são secados em vácuo para fornecer 10 5-trifluorometil-1 H-imidazol; 1H NMR: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,42 (s, 1 H),
7,73 (s, 1 H), 9,49 (br. s., 1 H).
b) (R)- e (SV1-(2,2-Dimetil-indan-1-il)-5-trifluorometil-1 H-imidazol
A uma solução de 2,2-dimetil-indan-1-ol, preparada como descri- to no Exemplo 10, (400 mg, 2,47 mmol) em THF (30 mL) a 0 0C são adicio- 15 nados 5-trifluorometil-1 H-imidazol (510 mg, 3,75 mmol), trifenilfosfina (982 mg, 3,75 mmol) e uma solução a 40 % em peso de azodicarboxilato de di- metila em tolueno (1,4 mL, 3,75 mmol). A reação é em seguida colocada em temperatura ambiente e permitida agitar durante 1 hora, em cujo tempo ela é diluída com éter dietílico e água, e é em seguida carregada com Na2CO3 (1,9 20 g, 17,9 mmol) . A reação é permitida agitar durante 10 minutos e as cama- das são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura e as cama- das aquosas são combinadas e extraídas novamente com éter dietílico. As camadas orgânicas são combinadas, secadas com MgSO4, filtradas, e con- centradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica 25 gel (acetato de etila-hexanos, 15:85 a 1:1) para fornecer 1-(2,2-dimetil-indan- 1-il)-5-trifluorometil-1 H-imidazol; HRMS: (ESI) m/z 281.1266 [(M+H)+; calcu- lada para C15Hi5F3N3: 281.1276]. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico, seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 1-(2,2-dimetil-indan-1-il)-5- trifluorometil-1 H-imidazol; 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 0,91 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 2,83 - 3,24 (m, 2 H), 5,46 (s, 1 H), 7,25 - 7,50 (m, 4 H), 8,12 (s, 5 1 H), 8,18 (s, 1 H).
A resolução dos enantiômeros da base livre deste composto é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano:etanol de 95:5 para fornecer LCX758 (tr = 11 min) e LCX759 (tr = 13 min). EXEMPLO 32 a) (3H-lmidazol-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona
°- H N
Uma solução de 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325- 26-7, 460 mg, 3,6 mmol), e pirrolidina (7 mL) é aquecida por irradiação de microondas a 110 0C durante 3,5 horas em um vaso selado. A reação é em seguida concentrada até a secura. O resíduo resultante é purificado por 15 cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:10) para fornecer (3H-imidazol-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona; MS: (ESI) m/z 166,2 (M+H)+.
b) 4-f5-(Pirrolidina-1 -carbonil)-imidazol-1 -ill-isotiocroman-7-carbonitrilo
A uma solução de 4-hidróxi-isotiocroman-7-carbonitrilo, que po- de ser preparada como descrito no Exemplo 12, (300 mg, 1,6 mmol) em THF (20 mL) são adicionados (3H-imidazol-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona (200 mg,
1,2 mmol), e trifenilfosfina (420 mg, 1,6 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de diisopropila (310 _L, 1,6 mmol) é adicionado. A re- ação é permitida aquecer para a temperatura ambiente e agitada até a análi- se de LC-MS indicar consumo completo de 4-hidróxi-isotiocroman-7- carbonitrilo. A mistura reacional é diluída com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etila. As camadas são separadas e a camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 1:1)
para fornecer 4-[5-(Pirrolidina-1-carbonil)-imidazol-1-il]-isotiocroman-7- carbonitrilo; MS: (ESI) m/z 339,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm
1,88 - 2,08 (m, 4 H), 3,17 - 3,37 (m, 2 H), 3,53 - 3,68 (m, 2 H), 3,69 - 3,77 (m,
2 H), 3,79 - 3,98 (m, 2 H), 6,55 (t, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
7,39 (s, 1 H), 7,43 - 7,48 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por trata- mento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogê- nea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 4-[5-(Pirrolidina- 1 -carbonil)-imidazol-1 -il]-isotiocroman-7-carbonitrilo.
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 32:
Benzilamida de ácido 3-(2.2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,76 (s, 3 H),
1,26 (s, 3 H), 2,69 - 3,01 (m, 2 H), 4,63 - 4,67 (m, 2 H), 6,35 (br. s., 1 H), 6,42 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,22 - 7,42 (m, 9 H), 7,47 (s, 1 H); MS: (ESI) m/z 346,2 (M+H)+.
4-Cloro-benzilamida de ácido 3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,80 (s, 3 H),
1,26 (s, 3 H), 2,66 - 3,06 (m, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,25 - 7,40 (m,
6 H), 7,55 - 7,62 (m, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,77 (br. s., 1 H); MS: (ESI) m/z 366,13. 368,02 (M+H)+.
EXEMPLO 33
a) Éster r(2-bromo-benziD-metil-carbamoin-metílico de ácido acético
o
A uma solução de 2-bromo-N-metil benzilamina (CAS# 698-19-1,
0,57 mL, 3,89 mmol) em THF (10 mL) a 0 0C é adicionado trietilamina (0,98 mL, 1,03 mmol) seguido por acetoxiacetilcloreto (0,63 mL, 5,86 mmol). A 10 reação é permitida aquecer para a temperatura ambiente e após duas horas a reação é saciada com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com acetato de etila. As camadas são separadas e a camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purificado porcroma- tografia flash de sílica gel (acetato de etila-hexanos, 1:4 a 3:2) para fornecer 15 éster [(2-bromo-benzil)-metil-carbamoil]-metílico de ácido acético; MS: (ESI) m/z 300,1, 302,1 (M+H)+.
b) N-(2-Bromo-benzil)-2-hidróxi-N-metil-acetamida
metílico de ácido acético (11,0 g, 36,8 mmol) em metanol (250 mL) é adicio- nada uma solução de carbonato de potássio (7,63 g, 55,2 mmol) em água (45 mL). Após agitação durante 90 minutos a reação é concentrada até pró- ximo a secura e em seguida dissolvida em diclorometano. A solução resul- tante é lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (meta- nol-diclorometano, 1:99 a 3:47) para fornecer N-(2-bromo-benzil)-2-hidróxi- N-metil-acetamida; MS: (ESI) m/z 258,1, 260,1 (M+H)+.
o
A uma solução de éster [(2-bromo-benzil)-metil-carbamoil]- c) Éster metílico de ácido 3-(f(2-bromo-benzil)-metil-carbamoil1-metil)-3H- imidazol-4-carboxílico
A uma solução de N-(2-bromo-benzil)-2-hidróxi-N-metil- acetamida (1,02 g, 3,95 mmol) em THF (40 mL) a 0 0C são adicionados trife- 5 nilfosfina (1,15 g, 4,36 mmol), 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325- 26-7, 0,50 g, 3,96 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila ( 0,85 mL, 4,36 mmol). A reação é permitida aquecer para a temperatura ambiente e deixada agitar 18 horas. A reação é em seguida adsorvida diretamente em sílica gel e submetida à cromatografia flash de sílica gel (dietilamina-metanol- 10 diclorometano, 1:3:96) para fornecer éster metílico de ácido 3-{[(2-bomo- benzil)-metil-carbamoil]-metil}-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 366,2, 368,2 (M+H)+.
d) Éster metílico de ácido 3-(2-metil-3-oxo-1.2.3,4-tetraidro-isoquinolin-4-i0- 3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 3-{[(2-bomo-benzil)-
metil-carbamoil]-metil}-3H-imidazol-4-carboxílico (542 mg, 1,43 mmol) em DMF (10 mL) são adicionados CsCO3 (1,39 g, 4,3 mmol) e uma quantidade catalítica de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll). A reação é aquecida ao refluxo durante 2 horas e em seguida concentrada até a secura. O resíduo 20 resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (dietilamina- metanol-diclorometano, 1:2:97) para fornecer éster metílico de ácido 3-(2- metil-3-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 286,2 (M+H)+.
e) Éster metílico de ácido 3-(2-metil-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3H- imidazol-4-carboxílico A uma solução de éster metílico de ácido 3-(2-metil-3-oxo-
1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (90 mg, 0,316 mmol) em THF (2 mL) é adicionada uma solução a 1 M de borano em THF (1,6 mL, 1,6 mmol). A reação é permitida agitar durante 1 hora, em cujo
tempo ela é saciada com HCI aquoso a 1 M. A reação acidificada é permitida agitar durante uma hora e em seguida é tratada com NaOH aquoso a 1 N até o pH ser > 7. A mistura é em seguida extraída com diclorometano. O ex- trato orgânico é secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado. O resíduo resultante é purificado por HPLC de fase reversa semi preparativa (5 a 100% 10 de acetonitrilo/água w/ NH4OH a 0,1%) para fornecer éster metílico de ácido
3-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 272,2 (M+H)+. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada 15 para fornecer o sal de HCI de éster metílico de ácido 3-(2-metil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolín-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; 1H NMR (400 MHz, CD- Cl3) δ ppm 2,39 (s, 3 H), 2,80 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 1 H), 2,94 - 3,02 (m, 1 H),
3,40 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,90 - 3,96 (m, 1 H), 6,35 (m, 1 H),
7,11 - 7,23 (m, 3 H), 7,24 - 7,32 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H).
EXEMPLO 34
a) Éster metílico de ácido (R)- e (S)-3-(4-[(E)-metoxiimino1-2,2-dimetil-
1.2.3.4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido (R)- ou (S)- 3-(2,2- dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0,091 g, 0,299 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 13, e cioridrato de metoxiamina (0,076 g, 0,897 mmol) em metanol (2 mL) é adi- cionada piridina (0,24 g, 2,99 mmol) e a mistura é aquecida para 50 °C. Após 5 1,5 hora, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com sulfato de cobre aquoso, duas vezes com 1:9 de v/v de hidróxido de amônio aquoso-cloreto de amônio aquoso saturado, água, e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer éster metílico de ácido (R)- ou (S)-3-{4-[(E)-metoxiimino]-2,2-dimetil-1,2,3,4- 10 tetraidro-naftalen-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico como uma relação de 19:1 de isômero geométrico sem a necessidade de outra purificação. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 2,52 (d, J = 17,9 Hz1 1 H), 2,99 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 6,65 (s, 1 H), 7,17 -
7,26 (m, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 2 H), 8,18 - 8,22 (m, 2 H), 8,27 (br. s., 1 H).
Os compostos títulos podem também ser obtidos a partir do ma-
terial racêmico por resolução de HPLC usando a coluna ChiraIPak AS-H com uma fase móvel de 19:1 de heptano/álcool reagente para fornecer éster me- tílico de ácido (R) -3-{4-[(E)-Metoxiimino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-il}-3H-imidazol-4-carboxílico (tr = 10,6 min) e éster metílico de áci- 20 do (S)-3-{4-[(E)-Metoxiimino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il}-3H- imidazol-4-carboxílico (tr = 12,3 min).
EXEMPLO 35
a) O-metil-oxima de (R)- ou (S)-4-(5-hidroximetil-irnidazol-1-il)-3.3-dimetil-
3,4-diidro-2H-naftalen-1 -ona
HO r-N N
A uma solução de éster metílico de ácido (R)- ou (S)-3-{4-[(E)-
metoxiimino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il}-3H-imidazol-4- carboxílico (aproximadamente 100 mg, aproximadamente 0,299 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 34 , em diclorometano (2 mL) a -78 0C é adicionado DIBAL-H (1,0 M em hexano, 0,91 mL, 0,91 mmol) em porção durante 45 minutos. Metanol (0,1 mL) é em seguida adicionado e o banho de resfriamento é removido. A mistura é diluída com diclorometano e 5 uma solução aquosa de sal de Rochelle é adicionada. A mistura é vigorosa- mente agitada durante 1 hora, também diluída com sal de Rochelle aquoso, em seguida extraída com diclorometano. O extrato orgânico é secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia flash de sílica gel (diclorometano-metanol, 97:3 a 19:1) 10 para fornecer O-metil-oxima de (R)- ou (S)-4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)- 3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona como uma mistura de 19:1 de isô- meros geométricos; MS: (ESI) m/z 300,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) de Isômero Maior: δ ppm 0,96 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 2,71 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 2,86 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 4,74 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 4,78 15 (d,J = 13,9 Hz, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,14 - 7,16 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,34 - 7,40 (m, 2 H), 8,11-8,15 (m, 1 H).
EXEMPLO 36
a) Éster isopropílico de ácido 3-(7-metóxi-4-f(E)-metoxiimino1-2,2-dimetil-
1,2,3.4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster isopropílico de ácido 3-(7-metóxi-2,2-
dimetil-4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparada como descrito no Exemplo 14, (0,053 g, 0,147 mmol) e cloridrato de metoxiamina (0,038 g, 0,442 mmol) em isopropanol (1 mL) é adicionado piridina (0,118 g, 1,472 mmol). A mistura é aquecida para 50 0C e 25 após 2 horas, é diluída com acetato de etila, e lavada duas vezes com bis- sulfato de sódio aquoso a 1 M, água, e salmoura. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluição com heptano-acetato de etila, 4:1 a 7:3) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-{7-metóxi-4-[(E)- metoxiimino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il}-3H-imidazol-4- 5 carboxílico; MS: (ESI) m/z 386,0 (M+H)+. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea re- sultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster isopropílico de ácido 3-{7-metóxi-4-[(£)-metoxiimino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1- 10 il}-3H-imidazol-4-carboxílico; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,96 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 2,43 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 5,40 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H).
b) Éster isopropílico de ácido (R)- e (S)-3-(7-metóxi-4-í(E)-metoxiimino1-2,2- dimetil-1,2.3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de heptano- etanol de 9:1 para fornecer éster isopropílico de ácido (R)- 3-{7-Metóxi-4- [(E)-metoxiimino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il}-3H-imidazol-4-
carboxílico (tr = 6,9 min) e éster isopropílico de ácido (S)-3-{7-Metóxi-4-[(E)- metoxiimino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il}-3H-imidazol-4- carboxílico (tr = 8,7 min).
EXEMPLO 37
a) Éster metílico de ácido (IR)- ou (1S)-3-(frans-4-hidróxi-2,2-dimetil-1,2,3.4- tetraidro-naftalen-r-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico e
éster metílico de ácido (1R)- ou (1S)-3-(c/s-4-hidróxi-2,2-dimetil-1,2.3.4- tetraidro-naftalen-M-iP-SH-imidazoM-carboxílico OH
Éster metílico de ácido tanto c/s- quanto trans-^R)- ou (1S)-3-(4- hidróxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-r-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico pode ser isolado da mistura que resulta do uso do seguinte procedimento. A uma solução de éster metílico de ácido (R)- 3-(2,2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4- 5 tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0,130 g, 0,431 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 13, em metanol (4 mL) a 0 0C é adicionado NaBH4 (0,025 g, 0,647 mmol). Após 10 min, tampão aquoso de PH 7 é adicionado e a mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e filtrada através de um tampão de al- 10 godão para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia flash de sílica gel (diclorometano-metanol, 99:1 a 49:1) para fornecer éster metílico de ácido (1f?)-3-(/-4-hidróxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-r-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 301,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, Me- OD) δ ppm 0,95 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,87 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz1 1 H), 2,19 15 (dd, J = 13,5, 5,9 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 5,01 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,70 (d,J = 7,6 Hz1 1 H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz1 1 H), 7,83 (d, J = 1,0 Hz1 1 H); e éster metílico de ácido (1R)-3-(c-4-hidróxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-r-1- il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 301,0 (M+H)+; 1H NMR (400 20 MHz, MeOD) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,82 (dd, J = 13,9, 10,4 Hz, 1 H), 1,95 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 6,32 (s, 1 H), 7,08 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz1 1 H). Os respectivos enantiômeros éster metílico de ácido (1S)-3-(M-hidróxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-r-1- il)-3H-imidazol-4-carboxílico e éster metílico de ácido (1S)-3-(c-4-hidróxi-2,2- dimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-r-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico podem ser obtidos a partir do éster metílico de ácido (S)- 3-(2,2-dimetil-4-oxo-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico.
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 37:
Éster metílico de ácido c/s- e frans-3-(3-etóxi-2.2-dimetil-indan-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
Este composto pode ser preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 37, quando éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-3-oxo-indan-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparado como descrito no Exem- plo 20, for empregado em vez de éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-4-oxo-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico. Além disso a hidro- xila secundária resultante pode ser alquilada por meio de desprotonação com NaH e tratamento com iodoetano para fornecer uma mistura isomérica de éster metílico de ácido c/s- e írans-3-(3-etóxi-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico.
Mistura isomérica de -4,5:1. MS: (ESI) m/z 315,12 (M+H)+. Dias- 20 tereômero Maior: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,80 (s, 3 H), 1,16 - 1,24 (m, 6 H), 3,58 - 3,67 (m, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,24 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 7,18 - 7,52 (m, 5 H), 7,77 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); Diastereômero Menor: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,81 (s, 3 H), 1,16 - 1,23 (m, 6 H), 3,58 - 3,67 (m, 1 H), 3,72 - 3,80 (m, 1 H), 3,92 25 (s, 3 H), 4,58 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,19 - 7,51 (m, 4 H), 7,80 (d ,J = 1,0 Hz, 1 H).
EXEMPLO 38 a) Éster metílico de ácido 3-((1S,4R)-4-hidróxi-2.2,4-trimetil-1.2,3,4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico e éster metílico de ácido 3-((1R,4R)-
4-hidróxi-2.2.4-trimetil-1.2,3.4-tetraidro-naftalen-1-iO-3H-imidazol-4- carboxílico 5 ou
éster metílico de ácido 3-((1S,4S)-4-hidróxi-2,2,4-trimetil-1.2.3,4-tetraidro- naftalen-1-iD-3H-imidazol-4-carboxílico e éster metílico de ácido 3-((1R,4S)-
4-hidróxi-2,2.4-trimetil-1.2,3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-4-oxo-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser prepa- rada como descrito no Exemplo 13, (985 mg, 3,31 mmol) em tolueno (35 mL) a -78 0C é adicionada uma solução a 2,0 M de trimetil alumínio em tolueno (3,3 mL, 6,6 mmol) seguido por uma solução a 1,0 M de zinco de dimetila em 15 heptano (6,6 mL, 6,6 mmol). A reação é deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante aproximadamente 48 horas. A reação é em se- guida saciada com NH4CI aquoso saturado, e diluída com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura reacional é em seguida extraída com diclorometano. O extrato orgânico é secado com Na2SO4, filtrado, e concentrado. O resíduo 20 resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (dietilamina- metanol-diclorometano, 1:2:97) para fornecer éster metílico de ácido 3-(4- hidróxi-2,2,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico como um diastereômero único; MS: (ESI) m/z 315 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,97 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,59 (br. s., 1 H), 1,65 (s, 3 25 H), 1,95 - 2,18 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 6,44 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,16 - 7,25 (m, 1 H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H); A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com hexanos:etanol de 1:1 para fornecer tr = 14,3 min e tr = 17,9 min.
EXEMPLO 39
5 a) Éster metílico de ácido cis- e fr~ans-3-(4-benzilamino-2,2-dimetil-1.2,3,4- tetraidro-naftalen-1il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-4-oxo-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser prepa- rada como descrito no Exemplo 13, (400 mg, 1,34 mmol) em etanol (10 mL) a 0 0C é adicionado benzilamina (0,22 mL, 2,01 mmol) seguido por isopropó- xido de titânio (IV) (0,70 mL, 2,38 mmol). A mistura reacional é permitida a- quecer para a temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. A mistura reacional é em seguida aquecida para 60 0C durante 1,5 hora, resfriada para a temperatura ambiente e carregada com triacetoxiboroidreto de sódio (500 mg, 2,36 mmol). A reação é permitida agitar durante aproximadamente 48 horas, em cujo tempo boroidreto de sódio (200 mg, 5,28 mmol) é adicionado em duas porções e a reação é aquecida a 60 0C durante 3 horas. A reação é resfriada para a temperatura ambiente e saciada com NaHCO3 aquoso satu- rado, diluída com metanol, filtrada, e concentrada para remover os solventes orgânicos. A mistura resultante é em seguida extraída com acetato de etila.
O extrato orgânico é secado com Na2SO4, filtrado, e concentrado. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol- diclorometano, 0:1 a 1:9) e também purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (30 a 100% acetonitrilo/água w/ NH4OH a 0,1%) para forne- cer éster metílico de ácido c/s-3-(2,2-dimetil-4-fenilamino-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; HRMS: (ESI) m/z 390,2191 [(M+H)+ ; calculada para C24H2SN3O2: 390.2182]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,79 (s, 3H), 1,08 (s, 3 H), 1,77 - 2,01 (m, 2 H), 3,87-4,11 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 6,23 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 7,07 Hz1 1 H), 7,20 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,25 - 7,42 (m, 6 H), 7,45 - 7,55 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,81 - 7,89 (m,
1 H); e éster metílico de ácido trans-3-(2,2-dimetil-4-fenilamino-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; HRMS: (ESI) m/z 390,2191 [(M+H)+ ; calculada para C24H28N3O2: 390.2182]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,86 (dd, J= 13,3, 10,2 Hz, 1 H), 2,20 (dd, 10 J= 13,4, 5,8 Hz, 1 H), 3,82 - 3,99 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,09 - 4,18 (m, 1 H), 6,56 - 6,65 (m, 2 H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,23 - 7,40 (m, 6 H), 7,41 -
7,48 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H). O sal de HCI dos com- postos títulos são preparados dissolvendo-se os compostos separadamente em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. As soluções heterogêneas resultantes são concentradas para fornecer os sais de HCI de éster metílico de ácido c/s- e trans-3-(2,2-dimetil-
4-fenilamino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.
b) Éster metílico de ácido 3-((1S.4S)-4-benzilamino-2,2-dimetil-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-iD-3H-imidazol-4-carboxílico e
Éster metílico de ácido 3-((1R,4R)-4-benzilamino-2.2-dimetil-1,2.3,4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A resolução dos enantiômeros do isômero trans (LDA268) do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano: etanol de 9:1 para fornecer tr = 18 min e tr = 28 min.
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 39:
Éster metílico de ácido c/s- ou frans-3-(2,2-dimetil-4-propilamino-1.2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) da base livre: δ ppm 0,95 (s, 3 H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz1 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,47 - 1,67 (m, 2 H), 1,79 (dd, J = 13,4, 10,4 Hz, 1 H), 2,14 (dd, J = 13,5, 5,68 Hz, 1 H), 2,57 - 2,75 (m, 2 H),
3,88 (s, 3 H), 4,04 - 4,15 (m, 1 H), 6,54 - 6,63 (m, 2 H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,25 - 7,33 (m, 1 H), 7,39 (br. s., 1 H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,86 (br. s., 1 H); HRMS: (ESI) m/z 342.2184 [(M+H)+ ; calculada para C24HaeN3O2: 342.2182],
Éster metílico de ácido c/s- ou trans- 3-(4-cicloexilamino-2,2-dimetil-1.2,3,4- tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico (Isômero Maior)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 0,93 (s, 3 H),
1,02 (s, 3 H), 1,15 - 1,42 (m, 5 H), 1,60 - 1,71 (m, 2 H), 1,74 - 1,86 (m, 3 H),
2,00 - 2,08 (m, 1 H), 2,16 (dd, J = 13,4, 5,8 Hz, 1 H), 2,69 - 2,84 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,00 - 4,14 (m, 1 H), 6,51 - 6,64 (m, 2 H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,22 - 7,32 (m, 1 H), 7,37 (br. s., 1 H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (br. s., 1 H); HRMS: (ESI) m/z 382.2476 [(M+H)+ ; calculada para C23H32N3O2: 382.2495],
Éster metílico de ácido c/s- ou trans- 3-(4-cicloexilamino-2,2-dimetil-1,2.3.4- tetraidro-naftalen-1-il)- )-3H-imidazol-4-carboxílico (Isômero Menor) 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) da base livre: δ ppm 0,76 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,21 - 1,42 (m, 5 H), 1,57 - 1,72 (m, 2 H), 1,74 - 2,00 (m, 4 H),
2,02 - 2,12 (m, 1 H), 2,72 - 2,87 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,99 - 4,07 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,30 - 7,41 (m, 2 H), 7,69 - 7,91 (m, 2 H); HRMS: (ESI) m/z 382.2503 [(M+H)+ ; calcula- da para C23H32N3O2: 382.2495].
EXEMPLO 40
a) Éster metílico de ácido 3-(2,2,4-trimetil-1.2-diidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
A uma solução de metanol anidrosa a 1,25 M de HCI (3 mL) é
adicionado éster metílico de ácido 3-(4-hidróxi-2,2,4-trimetil-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparada como des- crito no Exemplo 38, (85 mg, 0,27 mmol). A reação é em seguida aquecida para 50 0C, e é em seguida concentrada até a secura. O resíduo resultante é 15 purificado por cromatografia flash de sílica gel (dietilamina-metanol- diclorometano, 0,5:1:98,5) para fornecer éster metílico de ácido 3-(2,2,4- trimetil-1,2-diidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z
297,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,86 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 2,15 (d, J = 1,3 Hz, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 5,56 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 7,16 - 7,26 (m, 2 H), 7,31 - 7,41 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster metílico de ácido 3-(2,2,4-trimetil-1,2-diidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico.
EXEMPLO 41
a) Éster metílico de ácido (MR)- ou (1S)-3-(c-4-fluoro-2.2-dimetil-1.2.3.4- tetraidro-naftalen-r-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico e
Éster metílico de ácido (1R)- ou (1S)-3-(M-fluoro-2.2-dimetil-1.2.3.4- tetraidro-naftalen-r-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico e Éster metílico de ácido (R)- ou (S)-3-(2,2-dimetil-1.2-diidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
o
0
O
Os compostos estruturados acima podem ser isolados da mistu- ra que resulta do emprego do seguinte procedimento. A uma solução de és- ter metílico de ácido (1ft)- ou (1 S)-3-(í-4-hidróxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- 15 naftalen-r-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0,610 g, 1,990 mmol), que pode ser preparada como descrito no Exemplo 37, em diclorometano (30 mL) a 0 °C sob nitrogênio é adicionado DAST (1,013 g, 5,971 mmol) gota a gota. A- pós 10 minutos, a mistura é diluída com diclorometano e lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido por água e salmoura. As fases aquosas combinadas são extraídas novamente uma vez com diclo- rometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas através de um tampão de sílica gel em um funil sinteri- zado (eluição com diclorometano em seguida diclorometano-metanol, 49:1).
Após concentração do filtrado, o resíduo é purificado por HPLC sobre uma Chiralpak IA eluindo com 9:1 de heptano-álcool reagente, para fornecer. To- dos os três produtos podem ser convertidos no sal hidroclórico por dissolu- ção em éter dietílico seguida por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para for- 10 necer os respectivos sais de HCI:
Éster metílico de ácido (R)- ou (S)-3-(2,2-dimetil-1,2-diidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 283,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz1 MeOD) do sal de HCI: δ ppm 0,97 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H),
4,05 (s, 3 H), 5,88 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz1 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 3 H), 7,44 - 7,49 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H).
Éster metílico de ácido (1R)- ou (1S)-3-(c-4-fluoro-2,2-dimetil-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-r-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z
303,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) do sal de HCI: δ ppm 0,97 (s, 3 H),
1,20 (s, 3 H), 2,07-2,17 (m, 1 H), 2,21 -2,30 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 5,81 (dt, J = 50,8, 7,1 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H),
8,57 (s, 1 H);
Éster metílico de ácido (1R)- ou (1S)-3-(f-4-fluoro-2,2-dimetil-
1 ^,S^-tetraidro-naftalen-r-l-ip-SH-imidazoM-carboxílico; MS: (ESI) m/z 303,0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) do sal de HCI: δ ppm 0,89 (s, 3 H),
1,23 (s, 3 H), 2,05 - 2,31 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 5,84 (dt, J= 51,0, 4,5 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz1 1 H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz1 1 H), 7,52 (t, J = 7,6Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,11 (s, 2 H).
EXEMPLO 42 a) 1-(3,3-Dimetil-indan-1-il)-1 H-imidazol A uma solução de 3,3-dimetil-indan-1-ol (CAS# 38393-92-9, 1,62 g, 1,0 mmol)] em tolueno (30 mL) é adicionado imidazol (1,36 g, 20,0 mmol) seguido por tri-f-butilfosfina (2,5 mL, 10,1 mmol). A reação é colocada a 0 0C e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida (1,72 g, 10 mol) é em seguida adi- 5 cionado. A reação é permitida agitar durante 10 minutos a 0 0C e em seguida é aquecida a 60 0C durante a noite, na manhã seguinte a reação é diluída com heptano (30 mL) e filtrada. O filtrado é extraído duas vezes com HCI aquoso a 1 N. Os extratos aquosos são combinados, lavados com acetato de etila e em seguida basificados (pH >10) pela adição cuidadosa de NaOH 10 aquoso a 5 N. A solução aquosa é em seguida extraída três vezes com di- clorometano. Os extratos orgânicos combinados são secados com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (15 a 85% de acetonitrilo/água w/ NH4OH a 0,1%) para fornecer 1-(3,3-dimetil-indan-1-il)-1 H-imidazol; HRMS: (ESI) m/z 15 213.1397 [(M+H)+ ; calculada para C14Hi7N2: 213.1392]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,28 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 2,11 (dd, J = 12,9, 8,3 Hz, 1 H),
2,57 (dd, J = 12,9, 7,6 Hz, 1 H), 5,72 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,19 - 7,29 (m, 2 H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por 20 dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 1-(3,3-dimetil-indan-1-il)-1 H-imidazol.
EXEMPLO 43
a) Éster isopropílico de ácido 3-(7-tiofen-2-il-1.2.3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-
25
3H-imidazol-4-carboxílico Um frasco é carregado com éster isopropílico de ácido 3-(7- bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0,225 g, 0,520 mmol), que pode ser preparado como descrito no Exemplo 5, ácido 2- tienilborônico (0,145 g, 1,041 mmol), carbonato de sódio aquoso (2 M, 1,30 5 mL, 2,60 mmol) e DMF (35 mL). Tetracis(trifenilfosfina) paládio (0,060 g, 0,052 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida para 150 0C em um tubo selado sob condições de irradiação de microondas durante 12 minutos. A reação é em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato 10 de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia de sílica gel (misturas de hexanos-acetato de etila) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-[7-tiofen-2-il-1,2,3,4-tetraidro-naftalen- 1-il]-3H-imidazol-4-carboxílico. MS: (ESI) m/z 367,2 (M+H)+. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido 15 por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster isopropílico de ácido 3-[7-tiofen-2-il-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il]-3H- imidazol-4-carboxílico; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,38 (d, J = 6,3 Hz,
3 H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,80 - 1,97 (m, 2 H), 2,22 - 2,34 (m, 2 H), 2,86 - 2,94 (m, 1 H), 3,04 (dt, J = 17,2, 6,0 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,36 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1 H), 7,18 (br. s, 1 H), 7,28 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1 H),
7,48 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 1,0 Hz1 1 H). EXEMPLO 44
a) Éster isopropílico de ácido 3-r7-(pirrolidina-1-carbonil)-1.2,3,4-tetraidro- naftalen-1 -il1-3H-imidazol-4-carboxílico e
Éster isopropílico de ácido 3-r7-(dimetilcarbamoi0-1.2.3.4-tetraidro-naftalen-
1 -in-3H-imidazol-4-carboxílico Ester isopropílico de ácido 3-[7-(pirrolidina-1-carbonil)-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il]-3H-imidazol-4-carboxílico e éster isopropílico de ácido
3-[7-(dimetilcarbamoil)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il]-3H-imidazol-4- carboxílico podem ser obtidos da mistura reacional resultando deste proce- dimento. Um tubo de pressão adaptado com um septo é carregado com és- ter isopropílico de ácido 3-(7-bromo-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparado como descrito no Exemplo 5, (0,304 g, 0,836 mmol), pirrolidina (0,298 g, 4,184 mmol), dicloreto de (bis- trifenilfosfina)paládio (0,029 g, 0,418 mmol), e DMF (4 mL). Monóxido de carbono é borbulhado através da solução durante 15 min, e em seguida o septo é substituído com uma tampa de rosca e a mistura é aquecida para 100 0C durante a noite. A reação é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purifi- cado por cromatografia de sílica gel (misturas de diclorometano-metanol) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-[7-(pirrolidina-1-carbonil)-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il]-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 382,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,85 - 2,01 (m, 6 H), 2,28 - 2,33 (m, 2 H), 2,90 - 2,98 (m, 1 H), 3,09 (dt, J = 17,4, 6,3 Hz, 1 H), 3,27 - 3,33 (m, 1 H), 3,38 - 3,42 (m, 1 H),
3.56 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 5,21 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,37 (t, J = 5,9 Hz, 1 H),
7,05 (br. s, 1 H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H),
7.56 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H); e
Éster isopropílico de ácido 3-[7-(dimetilcarbamoil)-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il]-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 356,2 (Μ+Η)+; 1H NMR (400 ΜΗζ, MeOD) δ ppm 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3 Η), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3 Η), 1,88 - 1,96 (m, 2 Η), 2,27 - 2,32 (m, 2 Η), 2,90 - 2,98 (m, 1 Η), 2,94 (s, 3 Η), 3,04 - 3,14 (m, 1 Η), 3,06 (s, 3 Η), 5,22 (sept, J = 6,3 Hz, 1 Η), 6,36 (t, J = 6,1 Hz, 1 Η), 6,96 (br. s., 1 Η), 7,34 - 7,40 (m, 2 Η), 7,55 (br. s., 1 Η), 7,76 (br. s., 1 Η).
b) Éster isopropílico de ácido (R)- e (S)-3-í7-(pirrolidina-1-carbonil)-1.2.3,4- tetraidro-naftalen-1-ill-3H-imidazol-4-carboxílico
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com acetonitrilo a 100% para fornecer dois isômeros com tr = 17,0 min e tr = 22,5 min.
EXEMPLO 45
a) Éster isopropílico de ácido 3-(7-amino-1.2,3.4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster isopropílico de ácido 3-(7-nitro-1,2,3,4- 15 tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparada como descrito no Exemplo 5, (3,24 g, 9,84 mmol) em etanol (125 mL) é adi- cionado paládio sobre carbono (10% em peso, 0,65 g, 0,61 mmol). O frasco é inundado com hidrogênio e agitado sob pressão de balão em temperatura ambiente durante a noite. O catalisador é em seguida filtrado através de Ce- 20 lite®. A massa de Celite® é lavada com metanol e o filtrado combinado é concentrado para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(7-acetilamino-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,38 (d,J = 6,3 Hz, 3 H), 1,62 - 1,83 (m, 2 H), 2,01 - 2,08 (m, 1 H), 2,13 - 2,21 (m, 1 H), 2,67 - 2,84 (m, 2 H), 5,22 25 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,17 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H).
b) Éster isopropílico de ácido 3-(7-acetilamino-1.2,3.4-tetraidro-naftalen-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster isopropílico de ácido 3-(7-amino-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0,180 g, 0,602 mmol) e píri- dina (0,052 g, 0,662 mmol) em diclorometano (2 mL) é adicionado cloreto de acetila (0,052 g, 0,662 mmol) a 0 cC e a reação é agitada durante 2,5 horas. A solução é em seguida com HCI aquoso a 10% e água e as fases aquosas combinadas são extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combi- nadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia de sílica gel (mistu- ras de diclorometano-metanol) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(7- acetilamino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 342,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,78 - 1,92 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,16 - 2,31 (m, 2 H), 2,81 - 2,89 (m, 1 H), 2,98 (dt, J = 16,9, 6,1 Hz, 1 H), 5,25 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,32 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,17 (br. s, 1 H), 7,22 (d, J =
8,3 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz,
1 H).
EXEMPLO 46
a) Éster isopropílico de ácido 3-(7-metanossulfonilarnino-1.2.3.4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster isopropílico de ácido 3-(7-amino-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparada como descrito no Exemplo 45, (0,408 g, 1,36 mmol) e piridina (0,162 g, 2,04 mmol) em diclorometano (4 mL) a 0 0C é adicionado cloreto de metanossul- fonila (0,168 g, 1,47 mmol) e a reação é agitada durante 2,5 horas. A solu- ção é em seguida com HCI aquoso a 10% e água e as fases aquosas com- binadas são extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia de sílica gel (misturas de di- 5 clorometano-metanol) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(7- metanossulfonilamino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico; MS: (ESI) m/z 378,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,84 - 1,93 (m, 2 H), 2,19 - 2,33 (m, 2 H), 2,87 (dt, J = 16,9, 6,6 Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 3,01 (dt, J = 16,9, 10 6,3 Hz, 1 H), 5,24 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,32 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,75 (d, J= 1,0 Hz, 1 H).
EXEMPLO 47
a) Éster isopropílico de ácido 3-(7-metanossulfonil-metil-amino-1.2.3,4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A uma suspensão de éster isopropílico de ácido 3-(7- metanossulfonilamino-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico, que pode ser preparada como descrito no Exemplo 46, (0,145 g, 0,384 mmol) e carbonato de potássio (0,106 g, 0,769 mmol) em DMF (5 mL) 20 a 0 0C é adicionado iodeto de metila (0,082 g, 0,576 mmol) e a reação é agi- tada durante 2 horas. Após diluição, a solução é lavada com HCI aquoso a 10% e água e as fases aquosas combinadas são extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para fornecer um resíduo, que é purificado por 25 cromatografia de sílica gel (misturas de diclorometano-metanol) para forne- cer éster isopropílico de ácido 3-(7-metanossulfonil-metil-amino-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 392,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3 Η), 1,79 - 1,96 (m, 2 Η), 2,20 - 2,33 (m, 2 Η), 2,83 (s, 3 Η), 2,86
- 2,94 (m, 1 Η), 3,00 - 3,08 (m, 1 Η), 3,24 (s, 3 Η), 5,22 (sept, J = 6,3 Hz, 1 Η), 6,33 (t, J = 5,9 Hz, 1 Η), 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 Η), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 7,37 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 Η), 7,47 (s, 1 Η), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1 Η).
EXEMPLO 48
a) Éster 5-oxo-5.6.7,8-tetraidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro- metanossulfônico
o
A uma solução de 6-hidróxi-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona (CAS# 3470-50-6, 0,10 g, 0,62 mmol) em piridina (3 mL) é adicionado anidrido tri- 10 fluorometano sulfônico (0,26 g, 0,92 mmol) e a solução é agitada durante 1 hora. Após diluição com diclorometano, a solução é lavada com água e HCI aquoso a 1 M, secada e concentrada para fornecer éster 5-oxo-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanossulfônico ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,15 - 2,24 (m, 2 H), 2,67 - 2,73 (m, 2 H), 3,03 (t, J = 6,1 15 Hz, 2 H), 7,20 - 7,23 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
b) Éster isopropílico de ácido 3-(6-trifluorometanossulfonilóxi-1.2,3.4- tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanossulfônico (8,63 g, 0,027 mol) em metanol (75 mL) a 0 0C é adicionado boroidreto de sódio (2,84 g, 0,075 mol) em uma porção. O banho de resfriamento é removido e após 1,5 hora a mistura é vertida em água (75 mL). Os orgânicos voláteis são em seguida removidos em vácuo. A mistura resultante é extraída com diclorometano, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para fornecer éster 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro- naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanossulfônico, que é usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma suspensão de éster 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-
ílico de ácido trifluoro-metanossulfônico (5,0 g, 0,016 mol) e 4- imidazolcarboxilato de isopropila, que pode ser preparada como descrito no Exemplo 1 (1,72 g, 0,011 mol) em THF (100 mL) a 0 0C são adicionados tri- fenilfosfina (4,20 g, 0,016 mol) e azodicarboxilato de dimetila (40% em peso 10 em tolueno, 5,85 g, 0,016 mol). Após 1 hora, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia de sílica gel (eluição com misturas de hexanos-acetato de etila) para forne- cer éster isopropílico de ácido 3-(6-trifluorometanossulfonilóxi-1,2,3,4- 15 tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,88 - 1,97 (m, 2 H), 2,27 - 2,34 (m, 2 H), 2,96 (dd, J = 17,4, 6,3 Hz, 1 H), 3,11 (dd, J = 17,4, 6,6 Hz, 1 H), 5,22 (t, J =
6,8 Hz, 1 H), 6,36 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,0 Hz, 1 H).
c) Éster isopropílico de ácido 3-í6-(4-fluoro-feniQ-1.2.3,4-tetraidro-naftalen-1- il1-3H-imidazol-4-carboxílico
o.
'F
Um frasco é carregado com éster isopropílico de ácido 3-(6- trifluorometanossulfonilóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico (0,225 g, 0,520 mmol), ácido 4-fluorofenilborônico (0,145 g, 1,041 mmol), carbonato de sódio aquoso (2 M, 1,30 mL, 2,60 mmol) e DMF (35 mL). Tetracis(trifenilfosfina) paládio (0,060 g, 0,052 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida para 150 0C em um tubo selado sob condições de irradi- ação de microondas durante 12 minutos. A reação é resfriada para a tempe- ratura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano. A fase or- gânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer um resí- 5 duo, que é purificado por cromatografia de sílica gel (misturas de hexanos- acetato de etila) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-[6-(4-fluoro-fenil)-
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il]-3H-imidazol-4-carboxílico. MS: (ESI) m/z 379,2 (M+H)+. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em 10 éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster isopropílico de ácido 3-[6-(4-fluoro-fenil)-1,2,3,4- tetraidro-naftalen-1-il]-3H-imidazol-4-carboxílico; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,47 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,75 - 1,86 (m, 1 H), 1,93-2,02 (m, 1 H), 2,31 -2,47(m, 2 H), 2,99 (ddd, J =17,0, 9,3, 5,6 Hz, 15 1 H), 3,13 (dt, J = 17,0, 5,3 Hz1 1 H), 5,36 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,61 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,19 - 7,25 (m, 3 H), 7,51 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 1,3 Hz, 1 H).
O seguinte composto pode ser preparado de uma maneira simi- lar como o Exemplo 48:
Éster isopropílico de ácido 3-(6-tiofen-2-il-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, MeOD) do sal de HCI: δ ppm 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,46 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,72 - 1,80 (m, 1 H), 1,92 - 2,00 (m, 1 H), 2,28 - 2,41 (m, 2 H), 2,96 (ddd, J = 17,3, 9,1, 5,3 Hz, 1 H), 3,09 (dt, J = 17,3, 5,3 Hz, 1 H), 5,35 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,57 (t, J = 5,1 Hz1 1 H), 7,15 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1 H),
7,48 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (br. s, 1 Η), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η), 8,64 (d, J= 1,3 Hz, 1 H); MS: (ESI) m/z 367,2 (M+H)+.
EXEMPLO 49
a) Éster isopropílico de ácido 3-(6-ciclopropil-1,2.3.4-tetraidro-naftalen-1-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico
Um frasco é carregado com éster isopropílico de ácido 3-(6- trifluorometanossulfonilóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico (0,183 g, 0,426 mmol), que pode ser preparado como descrito no Exemplo 48, ácido ciclopropilborônico (0,091 g, 1,059 mmol), fluoreto de po- 10 tássio (0,081 g, 1,39 mmol), brometo de sódio (0,043 g, 0,423 mmol) e tolu- eno (5 mL). Tetracis(trifenilfosfina) paládio (0,015 g, 0,013 mmol) é adiciona- do e a mistura é aquecida para 90 0C durante a noite. A reação é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometa- no. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para for- 15 necer um resíduo, que é purificado por cromatografia de sílica gel (eluição com misturas de hexanos-acetato de etila) para fornecer éster isopropílico de ácido 3-(6-ciclopropil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico; MS: (ESI) m/z 325,2 (M+H)+. O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento 20 com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea re- sultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster isopropílico de ácido 3-(6-ciclopropil-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-
carboxílico; 1H NMR (400 MHz1 MeOD) δ ppm 0,71 - 0,75 (m, 2 H), 1,00 -
1,05 (m, 2 H), 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,46 (d,J = 6,3 Hz, 3 H), 1,65 - 1,76 (m, 1 H), 1,87 - 1,98 (m, 2 H), 2,24 - 2,39 (m, 2 H), 2,87 (ddd, J = 16,9, 9,3,
5,3 Hz, 1 H), 3,00 (dt, J = 16,9, 5,0 Hz, 1 H), 5,34 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H),
6,51 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 9,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 1,0 Hz, 1 H). EXEMPLO 50
a) Ácido 3-( 1,2,3.4-tetraidro-naftalen-1 -iD-3H-imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparada como des- crito no Exemplo 2, (0,510 g, 1,990 mmol) em etanol (20 mL) é adicionado LiOH a 4 M aquoso (5 mL, 20 mmol) fazendo com que um precipitado imedi- ato forme-se. Após 3 horas, a mistura é evaporada até a secura, redissolvida em uma quantidade mínima de água, e o pH é ajustado para 6 com HCI a 2 M aquoso, fazendo com que um precipitado forme-se. A reação é resfriada para 0 0C e deixada descansar durante 30 minutos. O precipitado é em se- guida filtrado e lavado com tampão de fosfato resfriado (pH 6). Sob descan- so, um sólido precipitou-se do tampão de fosfato que é filtrado e combinado com o precipitado inicial para produzir, sob secagem sob vácuo elevado, ácido 3-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 243,2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,77 - 1,96 (m, 2 H),
2,21 - 2,36 (m, 2 H), 2,87 - 2,95 (m, 1 H), 3,05 (dt, J = 16,9, 5,8 Hz, 1 H),
6,57 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 1,0 Hz, 1 H).
EXEMPLO 51
a) O-etil-oxima de 3-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-2.2-dimetil-indan-1-ona
A uma solução de 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-irnidazol- 1-il]-2,2-dimetil-indan-1-ona (1,07 g, 2,9 mmol), que pode ser preparada co- mo descrito no Exemplo 21, em etanol (30 mL) é adicionada piridina (4,7 mL, 58 mmol) seguido pelo sal de HCI de O-etil-hidroxilamina (850 mg, 8,7 mmol). A reação é em seguida aquecida ao refluxo durante 1 hora, em cujo tempo ela é resfriada para a temperatura ambiente e concentrada até próxi- mo a secura. O resíduo resultante é diluído com acetato de etila e lavado 5 com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é empregado diretamente na próxima etapa, em que ele é dissolvido em THF (30 mL) e em seguida trata- do com uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (5,0 mL,
5,0 mmol). A reação é permitida agitar durante 1 hora, em cujo tempo ela é diluída com NH4CI aquoso saturado e acetato de etila. As camadas são se- paradas e a camada aquosa é extraída mais duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:20) para fornecer O-etil-oxima de 3-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1-ona como uma mistura de isômeros geométricos; HRMS: (ESI) m/z 300.1710 [(M+H)+: calculada para C-I7H2-IN3O2: 300.1712 ]; mistura isomérica de -1:1,25. Maior: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,08 (s, 3 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,68 - 4,82 (m, 2 H), 5,59 (s, 1 H), 6,87 - 7,00 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,34 - 7,52 (m, 2 H), 7,71 - 7,79 (m, 1 H), Minor: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,92 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,44 (s,
3 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,69 - 4,82 (m, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 6,88 - 7,01 (m, 2 H), 7,28 - 7,30 (m, 1 H), 7,34 - 7,50 (m, 2 H), 8,37 - 8,45 (m, 1 H). EXEMPLO 52
a) 5-f3-(2,2-Dimetil-indan-1 -il)-3H-imidazol-4-ill-3-metil-í1,2.41oxadiazol
A uma solução de N-hidróxi-acetamidina (137 mg, 1,85 mmol) em THF (5 mL) são adicionadas peneiras moleculares de 4 angstrom (500 mg) seguido por uma dispersão a 60% de óleo de NaH (80 mg, 2,0 mmol). A mistura heterogênea é aquecida a 60 0C durante 1 hora em cujo tempo uma solução de éster metílico de ácido 3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4- carboxílico, que pode ser preparada como descrito no Exemplo 10, (200 mg, 0,74 mmol) em THF (5 mL) é adicionada. A reação é aquecida ao refluxo 5 durante 1,5 hora, em cujo tempo a reação é resfriada para 0 0C e saciada com água. A reação é diluída com diclorometano e filtrada. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas são combinadas, secadas com NaaSO4, filtradas, e con- centradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica 10 gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 1:9) para fornecer 5-[3-(2,2-Dimetil- indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]-3-metil-[1,2,4]oxadiazol; HRMS: (ESI) m/z 259.1566 [(M+H)+: calculada para C17H19N4O: 295.1559 ]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,75 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,71 - 3,10 (m,
2 H), 6,37 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,23 - 7,43 (m, 4 H), 7,98 (s, 1 H).
b) (R)- e (S)- 5-[3-(2,2-Dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il1-3-metil- Γ1,2,41oxadiazol
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak AS-H com heptano:etanol de 7:3 para fornecer dois isômeros com tr = 4,8 min e tr = 6,5 min.
EXEMPLO 53
a) Éster isopropílico de ácido 3-(2-oxo-2lambda*4*-isotiocroman-4-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
A uma solução de éster isopropílico de ácido 3-isotiocroman-4-il- 3H-imidazol-4-carboxílico, que pode ser preparada como descrito no Exem- pio 1, (100 mg, 0,33 mmol) em ácido acético (3 mL), é adicionada uma solu- ção a 50% em peso de peróxido de hidrogênio aquoso (62 _ L, 0,92 mmol). A reação é em seguida aquecida para 50 0C durante 1 hora. A mistura rea- cional é resfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado. As camadas são separadas, e a camada orgâ- nica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- 5 diclorometano, 0:1 a 4:1) para fornecer uma mistura diastereomérica de és- ter isopropílico de ácido 3-(2-oxo-2lambda*4*-isotiocroman-4-il)-3H-imidazol-
4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 319 (M+H)+; Maior: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,28 (d,J = 6,3 Hz, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 1 H), 3,65 - 3,77 (m, 1 H), 4,06 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,99 - 5,10 (m, 1 H), 6,58 - 6,66 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,19 -
7,40 (m, 3 H), 7,56 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), Menor: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,30 - 1,37 (m, 6 H), 3,36 - 3,44 (m, 1 H), 3,66 - 3,76 (m, 1 H), 4,01 -
4,06 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 5,12 - 5,21 (m, 1 H), 6,56 - 6,66 (m,
1 H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 - 7,40 (m, 3 H), 7,66 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 15 H). O sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de éster isopropílico de ácido 3-(2-oxo-2lambda*4*-isotiocroman-4-il)- 3H-imidazol-4-carboxílico.
EXEMPLO 54
a) 1 -(1.1 -Dioxo-tiocroman-4-il)-1 H-imidazol
A uma solução de 1-tiocroman-4-il-1 H-imidazol, que pode ser preparada como descrito no Exemplo 16, (130 mg, 0,60 mmol) em metanol (3 mL) a 0 0C é adicionada gota a gota uma solução de Oxone® (excesso) 25 em água (3 mL). A mistura reacional é agitada durante a noite em tempera- tura ambiente. A reação é em seguida concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano de 0:1 a 1:19), para fornecer 1-(1,1-dioxo-tiocroman-4-il)-1 H-imidazol; MS: (ESI) m/z 249,1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,83 - 3,13 (m, 2 H), 3,42 - 3,65 (m, 1 H), 3,64 - 3,82 (m, 1 H), 6,18 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 - 7,78 (m, 4 H), 8,02 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 9,06 (s, 1 H).
5 EXEMPLO 55
a) 1 -(2.2-Dimetil-indan-1 -il)-5-isopropil-1 H-imidazol
A uma solução de 2-[3-(2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-il]- propan-2-ol, que pode ser preparada como descrito no Exemplo 22, (180 mg, 0,665 mmol) em piridina (3 mL) são adicionados 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,4 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,52 mL, 0,665 mmol). A reação é permitida agitar durante 90 minutos, em cujo tempo ela é diluída com acetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado. As camadas são separa- das e a camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é dissolvido em etanol (3 mL) e carregado com paládio sobre carbono a 5% (283 mg, 0,135 mmol). A reação é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 1,5 hora, em cujo tempo ela é filtrada e o eluente concentrado. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 1:9) para fornecer 1-(2,2-dimetil-indan-1-il)-5-isopropil-1 H-imidazol. HRMS: (ESI) m/z 255.1870 [(M+H)+: calculada para C17H23N2: 255.1861 ]; o sal de HCI do composto título pode ser preparado por dissolução em éter dietílico seguido por tratamento com um excesso de HCI a 1 N em éter dietílico. A solução heterogênea resultante é concentrada para fornecer o sal de HCI de 1 -(2,2- dimetil-indan-1 -il)-5-isopropil-1 H-imidazol; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,84 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,42 (d,J = 6,6 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H),
2,84 - 3,18 (m, 2 H), 3,23 - 3,32 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 7,24 - 7,48 (m, 4 H),
7,51 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 1,3 Hz, 1 H).
EXEMPLO 56 a) 1 -Ciclopropil-3-í3-( 1.2,3.4-tetraidro-naftalen-1 -il)-3H-imidazol-4-il1-uréia
O composto título pode ser preparado em 3 etapas a partir de
1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol (CAS # 529-33-9) como representado no es- quema abaixo:
gando 5-nitro-1 H-imidazol (CAS # 3034-38-6) pode ser pré-formada como descrito no Exemplo 1. O 5-nitro-1 (1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-1 H-imidazol resultante, pode então ser reduzido por meio do emprego de paládio sobre carbono sob uma atmosfera de hidrogênio. A amina resultante pode passar 10 por tratamento com fosgênio seguido pela adição de ciclopropilamina para fornecer 1-ciclopropil-3-[3-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazo!-4-il]- uréia; MS: (ESI) m/z 297,1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,46 -
5
Na primeira etapa uma reação de Mitsunobu modificada empre-
0,57 (m, 2 H), 0,68 - 0,77 (m, 2 H), 1,78 - 2,29 (m, 4 H), 2,49 - 2,60 (m, 1 H), 2,79 - 3,01 (m, 2 H), 5,17 - 5,31 (m, 1 H), 5,34 - 5,43 (m, 1 H), 6,33 - 6,43 (m,
1 H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 -
7,26 (m, 3 H).
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 56: Γ3-(1.2,3.4-Tetraidro-naftalen-1-il)-3H-imidazol-4-in-amida de ácido morfolina- 4-carboxílico
1H NMR (400 MHz, CDCI3) da base livre: δ ppm 1,72 - 2,15 (m, 5 H), 2,19 - 2,32 (m, 1 H), 2,77 - 2,99 (m, 2 H), 3,25 - 3,42 (m, 4 H), 3,63 - 3,72 5 (m, 4 H), 5,31 - 5,42 (m, 1 H), 6,28 (br. s., 1 H), 6,93 (d, J = 1,01 Hz, 1 H), 6,99 - 7,05 (m, 1 H), 7,10 - 7,26 (m, 4 H); MS: (ESI) m/z 327,1 (M+H)+. EXEMPLO 57
a)_3-f5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-il1-6-cloro-2.2-dimetil-
indan-1-ol
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(5-cloro-2,2-dimetil-
3-oxo-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico [MS: (ESI) m/z 319,1 (M+H)+], que pode ser preparada iniciando de 5-cloro-indan-ona (CAS# 42348-86-7) de uma maneira análoga ao Exemplo 13, (740 mg, 2,3 mmol) em THF (25 mL) a 0 0C é adicionado hidreto de alumínio de lítio (140 mg, 3,68 mmol) em 15 três porções. A reação é permitida agitar durante 30 minutos, em cujo tempo ela é saciada a 0 0C pela adição consecutiva de THF/H20 de 9:1 (2,0 mL), NaOH aquoso a 2 M (2,3 mL), e H2O (1,5 mL). A reação é aquecida para a temperatura ambiente e diluída com THF (15 mL). Após adição de MgSO4 (2,2 g), a mistura heterogênea é agitada durante 15 min e em seguida filtra- 20 da através de uma almofada de Celite®. A almofada de Celite® é lavada com acetato de etila e o filtrado combinado é concentrado. O resíduo resul- tante é dissolvido em DMF (25 mL) e resfriado para 0 0C. À solução resultan- te é adicionado imidazol (290 mg, 4,26 mmol) seguido por TBSCI (425 mg, 2,8 mmol). A reação é colocada em temperatura ambiente e permitida agitar durante 2,5 horas. A reação é saciada com etanol, concentrada até próximo a secura e diluída com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etila. As ca- madas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila.
5 As camadas orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 1:4 a 1:0) para fornecer 3-[5-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1 -il]-6-cloro-2,2-dimetil-indan-1 -ol como uma mistura diastereomérica; MS: (ESI) m/z 407,2 (M+H)+
b) (R) e (S)- 6-Cloro-3-(5-hidroximetil-imidazol-1-iO-2.2-dimetil-indan-1-ona
A uma solução de 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol- 1-il]-6-cloro-2,2-dimetíl-índan-1-ol (400 mg, 0,98 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) é adicionado óxido de manganês(IV) (2,0 g, 20 mmol). A solução hete- rogênea resultante é aquecida a 80 0C durante 60 minutos, resfriada para a 15 temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é em se- guida dissolvido em metanol, resfriado para 0 0C e tratado com ácido hidro- clórico a 4 N em 1,4-dioxano (1 mL, 4,0 mmol). A reação é colocada em temperatura ambiente e permitida agitar durante 3 horas, em cujo tempo a reação é resfriada para 0 0C e diluída com NaHCO3 aquoso saturado. A mis- 20 tura reacional é em seguida concentrada em vácuo para aproximadamente um quarto do volume original e diluída com acetato de etila. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de 25 sílica gel (etanol-acetato de etila, 0:1 a 1:10) para fornecer 6-cloro-3-(5- hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1-ona; HRMS: (ESI) m/z 291.0891 [(M+H)+: calculada para C15H16N2O2CI: 291.0900 ]; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,87 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,89 (br. s., 1 H), 4,70 - 4,92 (m, 2 Η), 5,75 (s, 1 Η), 6,92 (s, 1 Η), 7,07 (s, 1 Η), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,69 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1 Η), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η).
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano:etanol de 85:15 para fornecer dois isômeros com tr = 8,4 min e tr = 13,0 min.
Os seguintes compostos podem ser preparados de uma maneira similar como o Exemplo 57:
(R)- e (S)-5-Fluoro-3-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-2.2-dimetil-indan-1-ona
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,86 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 4,81 (m, 2 H), 5,87 (s, 1 H), 7,07 (s, 1H), 7,10 (s, 1 H), 7,18 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,28-7,36 (m, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 275.1184 [(M+H)+: calculada ParaC15H16N2O2F: 275.1196],
A resolução dos enantiômeros de composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak OD-H com heptano:etanol de 90:10 para fornecer os dois isômeros tr = 8,4 min e tr = 10,5 min.
Exemplo 58
a) 4-Cloro-2,2-dimetil-indan-1.3-diona
Fluoreto de potássio sobre Celite® [peso de carga: 50% adquiri- do de Sigma-Aldrich Co.] (17,4 g, 50 mmol) é aquecido a 135 0C durante 2 horas sob vácuo (< 20 torr). O sólido é em seguida permitido resfriar para a temperatura ambiente e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio, em cujo tempo uma solução de 4-cloro-indan-1,3-diona (CAS# 20926-88-9, 5,6 g,
31,0 mmol), que pode ser preparada como descrito por Smith, H.; e outro, Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16, 1334-1339, em acetonitrilo (45 mL) é adicionada. Iodometano (5,4 mL, 90 mmol) é em seguida adicionado à mistura. A reação é aquecida em um vaso selado a 70 0C durante a noite. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite®. O eluente é concentrado e a mistura reacional 5 é resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite®. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:9) para fornecer 4-cloro-2,2-dimetil- indan-1,3-diona; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,32 (s, 6 H), 7,74 - 7,82 (m, 2 H), 7,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1 H).
b) 7-Cloro-3-hidróxi-2,2-dimetil-indan-1 -ona
OH
A uma solução de cloro-2,2-dimetil-indan-1,3-diona (1,82 g, 8,7 mmol) em etanol (100 mL) a -40 0C é adicionado NaBH4 (100 mg, 2,6 mmol). A reação é aquecida para -20 0C e agitada durante 1 hora. A reação é diluí- da com NH4CI aquoso saturado e concentrada em vácuo para remover os 15 orgânicos voláteis. A mistura é em seguida diluída com acetato de etila e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída mais vezes com ace- tato de etila e as camadas orgânicas são combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer 7-cloro-3-hidróxi-2,2-dimetil- indan-1-ona sem a necessidade de outra purificação; MS: (ESI) m/z 211,15 20 (M+H)+
c) Éster metílico de ácido 3-(4-cloro-2.2-dimetil-3-oxo-indan-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
A uma solução de 7-cloro-3-hidróxi-2,2-dimetil-indan-1-ona (1,10 g, 5,24 mmol) em THF (50 mL) é adicionado 4-imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26-7, 1,0 g, 7,85 mmol), seguido por trifenilfosfina (2,1 g, 7,85 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxilato de di-t-butila (1,8 g,
7,85 mmol) é adicionado. A reação é permitida aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reacional é em seguida resfri- 5 ada para 0 0C, saciada com HCI a 4 N em dioxano (5 mL, 20 mmol) e agita- da durante 30 minutos. A reação é concentrada até próximo a secura e diluí- da com acetato de etila. A camada orgânica é extraída três vezes com HCI aquoso a 1 N. Os extratos aquosos são combinados, neutralizados com Na2CO3, e extraídos três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas 10 são combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- heptano, 0:1 a 1:1) para fornecer éster metílico de ácido 3-(4-cloro-2,2- dimetil-3-oxo-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 319,0 (M+Hf
d}_3-[5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-in-7-cloro-2,2-dimetil-
indan-1-ona
Uma solução de éster metílico de ácido 3-(4-cloro-2,2-dimetil-3- oxo-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (1,67 g, 5,24 mmol) em THF (25 mL) é adicionada a uma solução de hidreto de alumínio de lítio (300 mg, 20 7,86 mmol) em THF (200 mL) a 0 0C por meio de cânula. A reação é permiti- da agitar durante 60 minutos, em cujo tempo ela é saciada a 0 0C pela adi- ção consecutiva de THF/H20 a 9:1 (4,0 mL), NaOH aquoso a 2 M (4,6 mL), e H2O (3,0 mL). A reação é aquecida para a temperatura ambiente e diluída com THF (30 mL). MgSO4 (4,4 g) é em seguida adicionado. A mistura hete- 25 rogênea resultante é agitada durante 15 min e em seguida filtrada através de uma almofada de Celite®. A almofada de Celite® é lavada com acetato de etila e o filtrado combinado é concentrado. O resíduo resultante é dissolvido em DMF (100 mL) e resfriado para 0 0C. À solução resultante é adicionado imidazol (390 mg, 5,76 mmol) seguido por TBSCI (789 mg, 5,24 mmol). A reação é colocada em temperatura ambiente e permitida agitar durante 2,5 horas. A reação é saciada com etanol, concentrada até próximo a secura, e 5 diluída com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etila. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é dissolvido em 1,4-dioxano (80 mL), carregado com óxido de manganês(IV) (9,1 g, 91 mmol), e aquecido para 110 0C durante 10 duas horas. A reação é em seguida resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-diclorometano, 0:1 a 1:2) para fornecer 3- [5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-il]-7-cloro-2,2-dimetil-indan-1- ona; MS: (ESI) m/z 405,1 (M+H)+
e) (R)- e (S)-7-Cloro-3-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-2.2-dimetil-indan-1-ona
A uma solução de 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol- 1-il]-7-cloro-2,2-dimetil-indan-1-ona (650 mg, 1,6 mmol) em metanol (20 mL) é adicionado uma solução a 1 N de HCI em éter dietílico (15 mL, 15 mmol). A reação é permitida agitar durante 30 minutos, em cujo tempo a reação é 20 resfriada para 0 0C e diluída com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura rea- cional é em seguida concentrada em vácuo para aproximadamente um quar- to do volume original e diluída com acetato de etila. As camadas são sepa- radas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2SO4, filtrados e con- 25 centrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:19) para fornecer 7-cloro-3-(5- hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1-ona; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,86 (s, 3 Η), 1,41 (s, 3 Η), 4,77 (dd, 2 Η), 5,88 (s, 1 Η), 7,01 (s, 1 Η), 7,09 (s, 1 Η), 7,45 (d, J = 7,58 Hz, 1 Η), 7,62 (d, J = 7,83 Hz, 1 Η),
7,74 (t, J = 7,71 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 291.0898 [(M+H)+: calculada pa- ra Ci5H16N2O2CI: 291.0900],
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por
HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak OD-H com heptano:etanol de 80:20 para fornecer os dois isômeros com tr = 9,7 min e tr = 11,5 min. Exemplo 59
a) Éster 4-cloro-3-hidróxi-2,2-dimetil-indan-1-ílico de ácido acético
A uma solução de 7-cloro-3-hidróxi-2,2-dimetil-indan-1-ona, que
pode ser preparada como descrito no Exemplo 58, (287 mg, 1,36 mmol) em diclorometano (15 mL) são adicionados piridina (1,1 mL, 13,6 mmol), e ani- drido acético (0,26 mL, 2,72 mmol). A reação é permitida agitar durante 1 hora e é em seguida diluída com água e extraída duas vezes com diclorome- 15 tano. Os extratos orgânicos combinados são lavados sucessivamente com HCI aquoso a 4 N e NaHCO3 aquoso saturado, secados sobre Na2SO4, fil- trados e concentrados. O resíduo resultante é em seguida diluído com etanol (10,0 mL) e resfriado para -10 0C. A solução é em seguida carregada com uma solução de NaBH4 (100 mg, 2,63 mmol) em etanol (6 mL). A reação é 20 permitida aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora, em cujo tempo NaBH4 adicional (50 mg, 1,31 mmol) é adicionado. A reação é permi- tida agitar durante mais 1,5 hora e em seguida diluída com NH4CI aquoso saturado. A mistura reacional é concentrada para remover os voláteis orgâ- nicos e em seguida extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos 25 orgânicos são combinados, secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentra- dos. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:2) para fornecer éster 4-cloro-3-hidróxi-2,2- dimetil-indan-1-ílico de ácido acético; MS: (ESI) m/z 237,17 (M-OH)+
b) Éster metílico de ácido 3-(3-acetóxi-7-cloro-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H- imidazol-4-carboxílico
/
A uma solução de éster 4-cloro-3-hidróxi-2,2-dimetil-indan-1-ílico de ácido acético (1,55 g, 6,1 mmol) em THF (30 mL) são adicionados 4- imidazolcarboxilato de metila (CAS# 17325-26-7, 1,53 g, 12,2 mmol), e trife- 5 nilfosfina (3,2 g, 12,2 mmol). A reação é resfriada para 0 0C e azodicarboxila- to de di-t-butila (2,81 g, 12,2 mmol) é adicionado. A reação é colocada em temperatura ambiente e permitida agitar durante aproximadamente 12 horas e em seguida é aquecida para 40 0C durante 1,5 hora. A mistura reacional é resfriada para 0 0C, saciada com HCI a 4 N em dioxano (20 mL, 80 mmol), e 10 agitada durante 30 minutos. A reação é concentrada até próximo a secura e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é extraída três vezes com HCI aquoso a 1 N. Os extratos aquosos são combinados, neutralizados com Na2CO3, e extraídos três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo 15 resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila- diclorometano, 0:1 a 1:3) para fornecer éster metílico de ácido 3-(3-acetóxi- 7-cloro-2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS: (ESI) m/z 332,04 (M+H)+.
ç]_3-r5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-il1-4-cloro-2,2-dimetil-
indan-1-ona
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(3-acetóxi-7-cloro- 2,2-dimetil-indan-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (1,4 g, 3,86 mol) em THF (30 mL) a O 0C é adicionado hidreto de alumínio de lítio (290 mg, 7,71 mmol) em três porções. A reação é permitida agitar durante 30 minutos, em cujo tempo ela é saciada a 0 0C pela adição consecutiva de THF/H20 de 9:1 (4,0 mL), NaOH aquoso a 2 M (4,5 mL), e H2O (3,0 mL). A reação é aquecida para a 5 temperatura ambiente e diluída com THF (30 mL). MgSO4 (4,5 g) é em se- guida adicionado e a mistura heterogênea resultante é agitada durante 15 min e em seguida filtrada através de uma almofada de Celite®. A almofada de Celite® é lavada com acetato de etila e o filtrado combinado é concentra- do. O resíduo resultante é dissolvido em DMF (30 mL) e resfriado para 0 0C. 10 À solução resultante é adicionado imidazol (350 mg, 5,1 mmol) seguido por TBSCI (640 mg, 4,24 mmol). A reação é colocada em temperatura ambiente e permitida agitar durante aproximadamente 15 horas. A reação é em segui- da saciada com etanol, concentrada até próximo a secura, e diluída com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etila. As camadas são separadas e a 15 camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo re- sultante é dissolvido em 1,4-dioxano (30 mL) e óxido de manganês(IV) (7,5 g, 75 mmol) é adicionado. A solução heterogênea resultante é aquecida a 110 0C durante 90 minutos, resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e 20 concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:4) para fornecer 3-[5-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1 -il]-4-cloro-2,2-dimetil-indan-1 -ona; MS: (E- Sl) m/z 405,11 (M+H)+.
d) (R)- e (S)- 4-Cloro-3-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1-ona
A uma solução de 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-
1-il]-4-cloro-2,2-dimetil-indan-1-ona (2,4 g, 5,9 mmol) em metanol (40 mL) é adicionada uma solução a 4 N de HCI em 1,4-dioxano (9 mL, 36 mmol). A reação é permitida agitar durante 30 minutos, em cujo tempo a reação é res- friada para O 0C e diluída com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura reacional é em seguida concentrada em vácuo para aproximadamente um quarto do volume original e diluída com acetato de etila. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos 5 orgânicos combinados são secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash de sílica gel (meta- nol-diclorometano, 0:1 a 1:19) para fornecer 4-cloro-3-(5-hidroximetil- imidazol-1-il)-2,2-dimetil-indan-1-ona; HRMS: (ESI) m/z 291.0909 [(M+H)+: calculada para Ci5Hi6N2O2CI: 291.0909]; 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) δ ppm 10 0,91 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 4,80 (d, J = 4,29 Hz, 2 H), 5,88 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 2 H).
A resolução dos enantiômeros do composto título é obtida por HPLC quiral usando uma coluna ChiraIPak IA com heptano:etanol de 90:10 para fornecer os dois isômeros com tr = 12,0 min e tr = 18,2 min.
Os compostos listados nas Tabelas 2-8 foram descritos e ca-
racterizados nas referências correspondentes, porém as propriedades bioló- gicas como inibidores de aldosterona sintase são novas.
Tabela 2
X μ # X Y Z Q Exemplifica¬ do 1 COOCH3 2-CH2CH3 H H US5246915 2 COOCH3 2-(CH2)4 - H US5246915 2 3 COOCH3 2-CH2CH3 2- H US5246915 CH2CH3 4 COO-CH2CH3 2-CH3 2-CH3 H US5246915 5 CH F2 2-CH3 2-CH3 H US4994103 6 COOCH3 2-CH3 2-CH3 7- EP0287512 OCH3 7 COOCH3 H H 5-N02 US5246915 Tabela 3
>X5 N Q # X Q Exemplificado 1 C00CH3 O US4898607 EP0305330 2 COOCH3 N-OCH3 EP0305330 3 C00CH3 N-O-Benzila EP0305330 Tabela 4
οφ)η Y # X Y n Exemplificado 1 COOCH3 OH 1 US4898607 EP0305330 2 C00CH3 H 2 US5246915 Tabela 5
Λ} # A X Y Z W Exemplifi¬ cado 1 O C00CH3 2-CH3 2-CH3 H EP0234656 2 O C00CH3 2-CH3 H H EP0234656 3 O COOCH3 3-(CH2)4 - 3 6-OCH3 EP0234656 4 O C00CH3 3-(CH2)4 - 3 7-CH3 EP0234656 Tabela 6
TABELA 5 .-o σ> # A X Y Z Exemplificado 1 S COOCH3 CH3 CH3 US4904300 Tabela 7
‘Hpí # X Y Z W Exemplifi¬ cado 1 COOCH2CH3 2-CH3 2-CH3 H US5246915 2 COO-Ph 2-CH3 2-CH3 H EP0277384 3 C00CH3 2- 2- H US5246915 CH2CH3 CH2CH3 4 C00CH3 2-Benzila 2-Benzila H US5246915 5 C00CH3 2-CH3 H H US5246915 6 C00CH3 2-CH3 H 7-F US5246915 7 C00CH3 2-CH3 2-CH3 4-F US5246915 8 C00CH3 2-CH3 2-CH3 5-F US5246915 9 C00CH3 2-CH3 2-CH3 6- US5246915 OC H3 10 C0-NH-CH3 2-(CH2)4 - 2 H EP0277384 11 CO-NH- 2-CH3 2-CH3 H EP0277384 CH2CH20H 12 Λ-τ 2-CH3 2-CH3 H EP0277384 W0 13 CN 2-CH3 2-CH3 H US4921955 14 nK 2-CH3 2-CH3 H EP0277384 CF3 15 CH F2 2-CH3 2-CH3 H EP0289066 Tabela 8
H οφ W # X Y Z W Exemplificado 1 CO-NH-CH3 CH3 CH3 O US4898607 2 COOCH3 CH3 CH3 N-OCH3 US4898607

Claims (25)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 181</formula> em que R11 R2 e R6 são hidrogênio; R3 é hidrogênio, (CrC7) alquenila, ciano, R14-O-C(O)-, (Ra)(Rb)N-C(O)-, ou (Ra)(Rb)N-C(O)-NH-, (C6-C10) arilóxi-(CrC4) alquila, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (CrC7) alquila, (C1-C7) alcóxi, (Ce-C10) arilóxi, heterociclo de 5 - 7 membros, ou heteroarila de 5 - 7 membros; em que R14 é hidrogênio, (C1-C7) alquenila, ( C6-C10) arila, hete- roarila de 5 - 9 membros, heterociclila de 3 - 9 membros, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, (C1-C7) alcóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogê- nio, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) aril-(CrC4) alquila, (C1-C7) alquila, (C6-C10) arila, cada referida de (C1-C7) alquila, (C6-C10) arila é opcionalmente substi- tuída por um a dois substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, ou (C1- C7) alquila; ou Ra e Rb empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de 5 - 9 membros representado pelas seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 181</formula> R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C6- C10) arila, (C6-Ci0) aril-(CrC7) alquila; ou R4 e R5 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles ligam-se, formam um anel de 3 - 9 membros; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alcóxi, (C1- C7) alquila, nitro, ciano, halogênio, heteroarila de 5 - 7 membros, heterociclila de 5 - 7 membros, (C3-C7) cicloalquila, heterociclil-C(O)- de 5 - 7 membros, (C5-Ci0) arila opcionalmente substituída por um a três substituintes selecio- nados de halogênio, ou (Ra')(Rb')N-, em que Ra' é hidrogênio, ou (CrC7) alquila, Rb' é (CrC7) alcanoíla, ou (CrC7) alquil-S02-; ou Ra' e Rb' empre- gados juntos com o nitrogênio ligado formam um anel de 5 - 7 membros; X, é uma ligação, -(R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, - SO2-, -O-, e Y e W são independentemente uma ligação, -(R20)(R21)C-, - C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, N((CrC4 )alquila, N((CrC4 )alcóxi, N((C6-C io )arilóxi, em que R20 e R21 são independentemente hidrogênio, hi- dróxi, halogênio, (CrC7) alcóxi, (C6-Ci0) arila que é opcionalmente substituí- da por um a dois grupos (C1-C4) alcóxi; ou R20 e R21 são (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a dois átomos de halogênio; ou R20 e R21 são (Rc)(Rd)N-, em que Re e Rd são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) aril-(CrC4) alquila; R23 é (C1-C7) alquila, ou (C6-C10) arila; ou R20 e R21 empregados juntos com o átomo de carbono ligado formam um cicloalquilideno de 3 - 7 membros; com a condi- ção de que (1) quando R4 e R5 forem hidrogênio e X, Y, e W todos forem independentemente -CH2-, ou uma ligação, então R3 não seja hidrogênio; (2). X, W, e Y não possam simultaneamente ser uma ligação; (3). Quando X for -O-, então Y não seja -C(O)- e/ou W não seja -C(O)-; (4) quando Y for -O- , então X não seja -C(O)- e/ou W não seja -C(O)-; (5) quando W for -O-, ou, então X não seja -C(O)- e/ou Y não seja -C(O)-; (6) quando Y for NR22, en- tão X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou W não seja -C(O)-; (7) quando W for NR22, então X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou Y não seja -C(O)-, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R4, R5, R6 e R7 são hidrogênio; R3 é (C1-C4) alquil-O-C(O)-; R8 é (C1-C7) al- canoil-NH-; XeY são -CH2-, W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óti- cos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R61 R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (CrC4) alqui-O-C(O)-; R4 e R5 são (CrC4) alquila, X é -CHF-, Y é -CH2-, W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R21 R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (CrC4) alquil-O-C(O)-; R4 e R5 são (CrC4) alquila, X é -CH2-, YeW são uma ligação; ou um sal farmaceuticamente a- ceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óti- cos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é Ra1-NH-C(O)-, em que Ra' é (C6-C10) aril- (C1-C4) alquila, ou (C6-C10) arila substituída por um ou dois átomos de halo- gênio; ou R3 é (C1-C4) alquila substituída por um ou dois substituintes sele- cionados de hidróxi, (C1-C4) alcóxi; R4 e R5 são (C1-C4) alquila, X é -CHF-, Y é -CH2-, W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (C1-C4) alquila substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, ou halogênio; R4 e R5 são (C1-C4) al- quila, X é -CF2-, YeW são uma ligação; ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (C1-C4) alquil-O-C(O)-, X, Y e W são -CH2-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é hidrogênio, (C1-C4) alquenila, ou (C1-C4) alquila opcionalmente substituída por um ou dois grupos hidróxi ou átomos de halogênio; R4 e R5 são (C1-C4) alquila; X é -C(O)-, -S-, -SO2-, -O-, -C( = N-(C1-C4) alcóxi)-, ou -(R20)(R21)C-, em que R20 e R21 são independentemen- te hidrogênio, hidróxi, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, ou (C6-C7) arila substitu- ida por um a dois grupos (C1-C4) alcóxi; Y é -CH2-, ou uma ligação; W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R41 R51 R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (C1-C4) alquil-O-C(O)-, ou Rx-NH-, em que Rx é (C3-C7) cicloalquil-NH-C(O)-, ou heterociclila de 5 - 7 membros; R8 é ciano, heteroarila de 5 - 7 membros, (C3-C7) cicloalquila, heterociclil- C(O)- de 5 - 7 membros, ou (Ce-C7) arila substituída por um a dois átomos de halogênio; R8 é (Ra1)(Rb1)N-, em que Ra1 é (C1-C4) alquila, hidrogênio, Rb' é (C1-C4) alquil-S02-; XeY são -CH2-, W é uma ligação; ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R61 R7 e R8 são hidrogênio; R3 é CH3-O-C(O)-; R4 e R5 são (C1-C4) alquila; X é -(R20)CH-, onde R20 é Rc-NH-, ou (C6-C7) arila opcionalmente substituída por um a dois grupos (C1-C4) alcóxi, em que Rc é (C6-C7) aril-(C-i-C4) alqui- la; Y é -CH2-; W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio; R3 é (C6-C7) arilóxi-(C-i-C4) alquil-; X é - CH2-, Y é -S-, W é uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R , R , R6 e R7 são hidrogênio; R3 é CH3-O-C(O)-, heterociclil-O-C(O)- de 5 - 7 membros, (C1-C4) alquenila, (C1-C4) alquila opcionalmente substituída por um a dois grupos hidróxi ou grupos (C1-C4) alcóxi; R4 e R5 são independen- temente hidrogênio, (C1-C4) alquila, ou (C6-C7) arila; R8 é hidrogênio, ou cia- no; X é -(R20)(R21)C-, em que R20 e R21 são independentemente hidrogênio, ou (C1-C4) alquila; YeW são uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óti- cos.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que, R1, R2, R61 R7 e R8 são hidrogênio; R3 é hidrogênio, ou (CrC4) alquila opcionalmen- te substituída por um ou dois grupos hidróxi ou átomos de halogênio; R4 e R5 são (CrC4) alquila; X é -C(O)-, -O-, ou -(R20)(R21)C-, em que R20 e R21 são independentemente hidrogênio, (CrC4) alquila; YeW são uma ligação; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
14. Método de inibir a atividade de aldosterona sintase em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) em que R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, (C3-C7) cicloalquila, arila, hetero- arila, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) al- cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, Pnono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, he- teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila; R2 é hidrogênio, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substitu- intes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilami- no, guanidino, ou heterociclila; R3 é hidrogênio, metila, halogênio, ciano, (C1-C7) alquenila, (C1- C7) alquinila, (C1-C7) alquil-S02-, (C1-C7) alcóxi-S02-, sulfonamido, arila, he- teroarila, H(R9ON = )C-, R10O(CH2)n-, R11R12(R13O)C-, R14O-C(O)- ou R15- C(O)-, R16-C(O)-N(R17)-J ou R3 é (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de halogênio, Imono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino; ou ReR empregados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados opcionalmente formam um anel de 5 - 9 membros; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou hetero- ciclila; ou R4 e R5 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para opcionalmente formar um anel de 3 - 9 membros; R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é opcio- nalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alqui- lamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1- C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterocicli- la; R7 e R8 são independentemente (C1-C7) alquila ou (C3-C7) ciclo- alquila, cada um dos quais são opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) al- cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, he- teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Imono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, R18- O-, R18-S-, R19-C(O)-, ou R19-SO2-; n é 1, 2, 3, ou 4; X é -R20R21C -C(O)-, -O-,,-C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S -, -S0-, - SO2 -, ou uma ligação; W é -R20R21C -, -C(O)-, -O-,, NR221-C(N-OR2s)-, -C(NR23)-, -S -, - SO-, -SO2 -, ou uma ligação; Y é -R20R21C -, -C(O)-, -O-,NR22, -C(N-OR2s)-, -C(NR23)-, -S -, - SO-, -SO2 -, ou uma ligação; ou X-Y é -(R22)C = C(R22)- R9, R10, R11, R121 R13, e R16 são independentemente hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalqui- la, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di- (C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil- C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila; R14 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, arila, hete- roarila, ou (C3-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) al- cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, he- teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (CrC7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila; R15 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, amino, Hiono-(C1-C7) alquilami- no, di-(CrC7) alquilamino, arilamino, diarilamino, aril-mono-(CrC7) alquila- mino; R17 e R18 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila; R19 é amino, hidróxi, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alqui- lamino, (C1-C7) alcóxi, ou heterociclila de 5 - 9 membros; R20 e R21 são independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio, R24R25N-, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila; as referi- das arila e (C1-C7) alquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) al- cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, he- teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila; R22, R24, e R25Saoindependentemente hidrogênio, arila, heteroa- rila, R26-S02-, R27-C(O)-, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halo- gênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, Inono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) al- quilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1- C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila; R23, R25, R26 e R27 são independentemente (C1-C7) alquila, arila, heteroarila ou (C1-C4) haloalquila; Com a condição de que (1) quando R4 e R5 forem hidrogênio e X, Y, e W forem independentemente -CH2-, ou uma ligação, então R3 não seja hidrogênio; (2). X, W, e Y não possam simultaneamente ser uma liga- ção; (3) quando X for -O- ou, então Y não seja -C(O)- e W não seja -C(O)-; (4) quando Y for -O-, então X não seja -C(O)- e W não seja -C(O)-; (5) quan- do W for -O-, então X não seja -C(O)- e Y não seja -C(O)-; (6) quando Y for NR22, então X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou W não seja -C(O)-; (7) quando W for NR22, então X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou Y não seja -C(O)-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
15. Método de tratar um distúrbio ou uma doença em um indiví- duo mediada por aldosterona sintase, em que o método compreende admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 14.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, o distúrbio ou do- ença em um indivíduo é caracterizado por uma atividade de aldosterona sin- tase anormal.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o distúr- bio ou a doença é selecionada de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós-miocárdico, doenças cardíacas corona- rianas, formação aumentada de colágeno, fibrose cardíaca e remodelagem seguindo hipertensão e disfunção endotelial.
18. Método de acordo com a reivindicação 14 ou 15, em que R1, R2 e R6 são hidrogênio; R3 é hidrogênio, (CrC7) alquenila, ciano, R14-O-C(O)-, (Ra)(Rb)N-C(O)-, ou (Ra)(Rb)N-C(O)-NH-, (C6-Ci0) arilóxi-(CrC4) alquila, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (CrC7) alquila, (C1-C7) alcóxi, ou (C6- C10) arilóxi; em que R14 é hidrogênio, (C1-C7) alquenila, (C6-C10) arila, hete- roarila de 5 - 9 membros, heterociclila de 3 - 9 membros, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, (C1-C7) alcóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogê- nio, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) aril-(CrC4) alquila, (C1-C7) alquila, (C6-C10) arila, a referida cada de (C1-C7) alquila, (C6-C10) arila é opcionalmente subs- tituída por um a dois substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, ou (C1- C7) alquila; ou Ra e Rb empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de 5 - 9 membros representado pelas seguintes estruturas: R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C6- C10) arila, (C6-C10) aril-(CrC7) alquila; ou R4 e R5 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles ligam-se, formam um anel de 3 - 9 membros; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alcóxi, (C1- C7) alquila, nitro, ciano, halogênio, heteroarila de 5 - 7 membros, heterociclila de 5 - 7 membros, (C3-C7) cicloalquila, heterociclil-C(O)- de 5 - 7 membros, (C6-C10) arila opcionalmente substituída por um a três substituintes selecio- nados de halogênio, ou (Ra1)(Rb1)N-, em que Ra' ê hidrogênio, ou (C1-C7) alquila, Rb' é (C1-C7) alcanoíla, ou (C1-C7) alquil-S02-; ou Ra' e Rb' empre- gados juntos com o nitrogênio ligado formam um anel de 5 - 7 membros; X, é, -(R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, , e YeW são independentemente uma ligação, -(R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N- OR23)-, -S-, -S0-, -SO2-, -O-, -Ni(C1-C4) alquil)-, -N((CrC4) alcóxi)-, -N((C6- C10) arilóxi)- em que R20 e R21 são independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio, (C1-C7) alcóxi, (C6-C1O) arila que é opcionalmente substituída por um a dois grupos (C1-C4) alcóxi; ou R20 e R21 são (C1-C7) alquila que é op- cionalmente substituída por um a dois átomos de halogênio; ou R20 e R21 são (Rc)(Rd)N-, em que Re e Rd são independentemente hidrogênio, (C1- C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) aril-(C-i-C4) alquila; R23 é (C1-C7) alquila, ou (C6-C10) arila; ou R20 e R21 empregados juntos com o átomo de carbono ligado formam um cicloalquilideno de 3 - 7 membros; com a condi- ção de que (1) quando R4 e R5 forem hidrogênio e X, Y, e W forem indepen- dentemente -CH2-, ou uma ligação, então R3 não seja hidrogênio; (2). X, W, e Y não possam simultaneamente ser uma ligação; (3) quando X for -O- ou, então Y não seja -C(O)- e W não seja -C(O)-; (4) quando Y for -O-, então X não seja -C(O)- e W não seja -C(O)-; (5) quando W for -O-, então X não seja -C(O)- e Y não seja -C(O)-; (6) quando Y for NR22, então X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou W não seja -C(O)-; (7) quando W for NR22, então X não seja uma ligação ou -C(O)- e/ou Y não seja -C(O)-; ; ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste; ou um isômero ótico deste; ou uma mistura de isômeros óticos.
19. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 14 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados de antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te; inibidor de enzima de conversão de angiotensina (ACE) ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste; bloqueador de canal de cálcio (CCB) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; inibidor de enzima de conversão de angiotensina/ endopeptidase neutra (ACE/NEP) dual ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste; antagonista de endotelina ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste; inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste; diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; um mí- mico de ApoA-I; um agente antidiabético; um agente de redução de obesi- dade; um bloqueador de receptor de aldosterona; um bloqueador de receptor de endotelina; um inibidor de CETP; um inibidor de bomba de membrana de Na-K-ATPase; um bloqueador de receptor beta-adrenérgico ou um bloquea- dor de receptor alfa-adrenérgico; um inibidor de endopeptidase neutra (NEP); e um agente inotrópico.
21. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou14 para uso como um medicamento.
22. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivin- dicação 1 ou 14, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediada por aldoste- rona sintase.
23. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivin- dicação 1 ou 14, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizada por uma atividade de aldosterona sintase anormal.
24. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 19 ou 20 para a preparação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediada por aldosterona sintase.
25. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 19 ou 20 para a preparação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizada por uma atividade de aldosterona sintase anormal.
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