CN108586386A

CN108586386A - 一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法

Info

Publication number: CN108586386A
Application number: CN201810478053.2A
Authority: CN
Inventors: 张红美
Original assignee: Henan Fumeng Business Co Ltd
Current assignee: Henan Fumeng Business Co Ltd
Priority date: 2018-05-18
Filing date: 2018-05-18
Publication date: 2018-09-28

Abstract

本发明涉及一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，它包括：（a）将氰基甲酸乙酯、异丙醚和异丙醇进行混合，在惰性气体保护下降温至‑20℃~‑5℃；（b）将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合，加入所述中间体，保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体；（c）将所述化合物2加入乙醇中，在惰性气体保护下用冰浴降温，加入氯化铵进行反应；（d）将所述化合物3溶于二氯甲烷中，在‑10℃~‑5℃的条件下加入全氯甲硫醇；（e）将所述化合物4溶于乙醇中，在冰水浴、惰性气体保护的条件下滴加乙醇钠乙醇溶液进行反应；（f）将所述化合物5溶于四氢呋喃中，在冰水浴的条件下滴加氢氧化锂的水溶液进行反应。这样能够实现对5‑乙氧基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑羧酸进行新路线的化学合成。

Description

一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法

技术领域

本发明属于精细化工产品领域，涉及一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，具体涉及一种5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸的合成方法。

背景技术

5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸的CAS号为67472-43-9，它属于精细化工产品；密度为1.471g/cm³，沸点为335.9℃at 760mmHg，闪点为156.9℃，折射率为1.573。现有5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸的合成方法路线较为常规和陈旧，导致产品的得率和纯度较差，难以满足生物医药的合成需求。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，它包括：

(a)将氰基甲酸乙酯、异丙醚和异丙醇进行混合，在惰性气体保护下降温至-20℃～-5℃，在搅拌的条件下通入HCl气体进行反应，静置至室温，抽滤，得白色固体中间体；

(b)将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合，加入所述中间体，保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体；分离出有机相，干燥后抽滤，滤液减压浓缩得透明油状化合物2；

(c)将所述化合物2加入乙醇中，在惰性气体保护下用冰浴降温，加入氯化铵进行反应；减压浓缩除去乙醇，随后加入异丙醚中搅拌，抽滤，得白色化合物3；

(d)将所述化合物3溶于二氯甲烷中，在-10℃～-5℃的条件下加入全氯甲硫醇；加完后滴加N,N-二异丙基乙胺进行反应；加水进行萃取，有机相用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得黄色化合物4；

(e)将所述化合物4溶于乙醇中，在冰水浴、惰性气体保护的条件下滴加乙醇钠乙醇溶液进行反应；将反应液倒入氯化铵的冰水溶液中，用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得棕黄色油状化合物5；

(f)将所述化合物5溶于四氢呋喃中，在冰水浴的条件下滴加氢氧化锂的水溶液进行反应；加入盐酸调节pH至8～10，再用乙酸乙酯进行反萃取，弃有机相；水相用乙酸乙酯萃取多次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得淡黄色固体即可。

优化地，步骤(b)中，所述有机相用甲基叔丁基醚萃取多次，合并后用饱和氯化钠洗涤再干燥。

优化地，步骤(f)中，继续加入盐酸调节pH至1，再用乙酸乙酯萃取多次。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，通过重新设计合成路线而先后获得中间体、化合物2、化合物3和化合物4等，这样能够实现对5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸进行新路线的化学合成，具有较高的得率和纯度，有利于工业化批量生产。

附图说明

附图1为本发明噻唑羧酸类化学中间体的合成方法的路线图；

附图2为本发明化合物3的核磁谱图；

附图3为本发明化合物5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸的核磁谱图。

具体实施方式

本发明噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，如图1所示，它包括：(a)将氰基甲酸乙酯、异丙醚和异丙醇进行混合，在惰性气体保护下降温至-20℃～-5℃，在搅拌的条件下通入HCl气体进行反应，静置至室温，抽滤，得白色固体中间体；(b)将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合，加入所述中间体，保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体；分离出有机相，干燥后抽滤，滤液减压浓缩得透明油状化合物2；(c)将所述化合物2加入乙醇中，在惰性气体保护下用冰浴降温，加入氯化铵进行反应；减压浓缩除去乙醇，随后加入异丙醚中搅拌，抽滤，得白色化合物3；(d)将所述化合物3溶于二氯甲烷中，在-10℃～-5℃的条件下加入全氯甲硫醇；加完后滴加N,N-二异丙基乙胺进行反应；加水进行萃取，有机相用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得黄色化合物4；(e)将所述化合物4溶于乙醇中，在冰水浴、惰性气体保护的条件下滴加乙醇钠乙醇溶液进行反应；将反应液倒入氯化铵的冰水溶液中，用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得棕黄色油状化合物5；(f)将所述化合物5溶于四氢呋喃中，在冰水浴的条件下滴加氢氧化锂的水溶液进行反应；加入盐酸调节pH至8～10，再用乙酸乙酯进行反萃取，弃有机相；水相用乙酸乙酯萃取多次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得淡黄色固体即可。通过重新设计合成路线而先后获得中间体、化合物2、化合物3和化合物4等，这样能够实现对5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸进行新路线的化学合成，具有较高的得率和纯度，有利于工业化批量生产。

步骤(b)中，所述有机相用甲基叔丁基醚萃取多次，合并后用饱和氯化钠洗涤再干燥；以提高对应产物的产率和纯度。步骤(f)中，继续加入盐酸调节pH至1，再用乙酸乙酯萃取多次，以提高对应产物的产率和纯度。

下面将结合对本发明优选实施方案进行详细说明：

实施例1

本实施例提供一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，它包括：

(a)向2L三口瓶中加入氰基甲酸乙酯(100g，1.0mol，1.0eq)、异丙醚(800ml)及异丙醇(67g，1.1mmol，1.1eq)，在N₂保护下降温至-10℃，搅拌下通入HCl气体反应15h，静置至室温，抽滤，得白色固体中间体；

(b)向2L反应瓶中加入1L水、250g碳酸氢钠、200g冰、350mL甲基叔丁基醚，搅拌混合后，加入上述的中间体同时保持水温低于0℃、pH为弱碱性(pH值为8～9)，游离完成(即将中间体分散在上述的混合物中)，分出有机相，100L用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗两遍，干燥有机相，抽滤，滤液减压浓缩，得110g透明油状液体化合物2(步骤a和步骤b两步的收率为72％，纯度为99％)；

(c)向1L三口瓶中加入化合物2(110g，7.26mol，1.0eq)和350mLEtOH，在N₂保护下用冰浴降温，加入34g氯化铵，室温反应20h，减压浓缩除去大部分乙醇，反应液加入200mL异丙醚，剧烈搅拌30min，抽滤，得68g白色固体化合物3(收率80％，纯度为99.2％)；其核磁谱图如图2所示，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.70(br,2H),7.31(br,2H),4.36(q,J＝8.0Hz,2H),1.32(t,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z calcd:C₄H₈N₂O₂([M+H]⁺)；117.06,found:117.2.；

(d)向500mL单口瓶中加入化合物3和140ml二氯乙烷，在-10℃加入全氯甲硫醇(即CCl3SCl，22g，146mmol，1.1equiv)，加毕，缓慢(1h滴完)滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，69g，665mmol，5.0eq)，滴毕室温反应20h；加100mL水分层萃取，有机相用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得11g黄色固体化合物4(收率42％，纯度99.0％)；

(e)向200mL三口瓶中加入化合物4(10g，53mmol，1.0equiv)和50ml乙醇，用冰水降温至10℃左右，在N₂保护下缓慢滴加乙醇钠(4.4g，64mmol，1.2eq)的乙醇(50ml)溶液(1h滴完)，室温继续反应10分钟，将反应液缓慢倒入5.3g氯化铵的冰水(300mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得9g棕黄色油状液体化合物5(收率85％，纯度99.5％)；

(f)向200mL单口瓶中加入化合物5(9g，44.5mmol，1.0eq)和50mlTHF，在10℃下缓慢滴加氢氧化锂(2.3g，55.6mmol，1.25eq)的水(50mL)溶液(1h滴加完成)，保温反应10分钟，加入2N盐酸(5mL)调节pH到9左右；用乙酸乙酯反萃取，弃有机相；水相继续调pH到1，乙酸乙酯萃取多次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得5.6g淡黄色固体化合物1(即最终产物)，收率74％、纯度99.5％，其核磁谱图如图3所示，具体为：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):13.78(s,1H),4.55(q,J＝7.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z calcd:C₅H₅ClN₂O₂S([M+H]⁺)；192.98,found:192.2。

实施例2

本实施例提供一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(b)中，分出有机相未用甲基叔丁基醚萃取，得104g透明油状液体化合物2(步骤a和步骤b两步的收率为68％，纯度为98.0％)。

实施例3

本实施例提供一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(f)中，未加入盐酸调节pH至1，最终得4.91g化合物1，收率68％、纯度97.5％，。

对比例1

本实施例提供一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：未进行步骤(a)，这样不能得到5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，其特征在于，它包括：

（a）将氰基甲酸乙酯、异丙醚和异丙醇进行混合，在惰性气体保护下降温至-20℃~-5℃，在搅拌的条件下通入HCl气体进行反应，静置至室温，抽滤，得白色固体中间体；

（b）将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合，加入所述中间体，保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体；分离出有机相，干燥后抽滤，滤液减压浓缩得透明油状化合物2；

（c）将所述化合物2加入乙醇中，在惰性气体保护下用冰浴降温，加入氯化铵进行反应；减压浓缩除去乙醇，随后加入异丙醚中搅拌，抽滤，得白色化合物3；

（d）将所述化合物3溶于二氯甲烷中，在-10℃~-5℃的条件下加入全氯甲硫醇；加完后滴加N,N-二异丙基乙胺进行反应；加水进行萃取，有机相用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得黄色化合物4；

（e）将所述化合物4溶于乙醇中，在冰水浴、惰性气体保护的条件下滴加乙醇钠乙醇溶液进行反应；将反应液倒入氯化铵的冰水溶液中，用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得棕黄色油状化合物5；

（f）将所述化合物5溶于四氢呋喃中，在冰水浴的条件下滴加氢氧化锂的水溶液进行反应；加入盐酸调节pH至8~10，再用乙酸乙酯进行反萃取，弃有机相；水相用乙酸乙酯萃取多次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得淡黄色固体即可。

2.根据权利要求1所述噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，其特征在于：步骤（b）中，所述有机相用甲基叔丁基醚萃取多次，合并后用饱和氯化钠洗涤再干燥。

3.根据权利要求1所述噻唑羧酸类化学中间体的合成方法，其特征在于：步骤（f）中，继续加入盐酸调节pH至1，再用乙酸乙酯萃取多次。