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CN1023014C - 麦角灵衍生物的制备方法 - Google Patents

麦角灵衍生物的制备方法 Download PDF

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CN1023014C
CN1023014C CN89109366A CN89109366A CN1023014C CN 1023014 C CN1023014 C CN 1023014C CN 89109366 A CN89109366 A CN 89109366A CN 89109366 A CN89109366 A CN 89109366A CN 1023014 C CN1023014 C CN 1023014C
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Abstract

本发明提供了(8β)-N-杂烷基-1-烷基-6-(取代)麦角灵-8-甲酰胺类化合物及其制备方法，该类化合物用于中枢或末稍5-羟色胺过高的哺乳动物以阻断5HT2受体。本发明还提供了用本发明化合物治疗性功能不良、高血压、偏头痛、血管痉挛、栓塞、缺血、抑郁、焦虑、睡眼障碍和食欲不振等疾病的方法。

Description

本发明涉及新的麦角灵衍生物，更具体地讲涉及麦角灵酰胺衍生物;及其在阻断哺乳动物5-HT2受体方面的应用。
由于对哺乳动物5-羟色胺（5-HT）受体的作用的生物学研究持续不断，目前已十分清楚：受体的各种亚型与各种变态和疾病状态有关，据此，能选择性阻断各种受体的化合物可用于这些变态和疾病的治疗。（例如，参见美国专利3，904，633号和4，101，552号;英国专利982，737号。）
虽然已证明许多这样的化合物是5HT2受体的有效阻断剂，但显然，化学结构的微小变化对它们的效果和用途有极大的影响。因此，需要不断地寻找新的、更有活性的5HT2受体阻断剂，并决定这些化合物是否具有实用价值。
本发明提供了下式化合物（式Ⅰ）及其药学上可接受的酸或盐：
Figure 891093664_IMG6
式中：
R1是C1-C4烷基;
R2是烯丙基或C1-C4直链烷基;
R3是氢或C1-C4直链烷基;
R4是吡啶基或咪唑基;
alk是由直链或支链C1-C5烷烃衍生的二价有机基团。
上式中，“C1-C4烷基”意指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C4烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基等。
“C1-C4直链烷基”代表具有1-4个碳原子的直链而不是带支链的烷基。“C1-C4直链烷基”是甲基、乙基、正丙基和正丁基。
“吡啶基”指的是2-，3-或4-吡啶基。“咪唑基”意指1-，2-或4-咪唑基。
“alk”表示由直链或支链C1-C5烷烃衍生的二价有机基团。这些基团包括：-CH2-，-CH（CH3）-，-C（CH3）2--CH（C2H5）-，-CH2CH-，-CH2CH（CH3）-，-CH（CH3）CH2-，-CH（CH3）CH（CH3）-，-CH2C（CH3）2-，-CH2CH（C2H5）-，-CH2CH2CH2-，-CH（CH3）CH2CH2-，-CH2CH（CH3）CH2-，-CH2CH（C2H5）CH2-，-CH2CH2CH（C2H5）-，-C（CH3）2CH2CH2-，-CH（CH3）CH2CH（CH3）-，-CH2CH2CH2CH2-，-CHC（CH3）2CH2-，-CH3CH2CH2CH2CH2-等。
尽管本发明的所有化合物都是有用的哺乳动物5HT2受体阻断 剂，但其中某些化合物更有应用价值。R1最好是异丙基。R2最好是甲基;R3是氢;alk是-CH2-或-CH2CH2-;R4是2-或3-吡啶基。本发明的其它优选方面将在下文提及。
本发明化合物被命各为麦角灵衍生物，其特征在于桥头氢原子是反式（-）构型或5R，10R构型。这一构型与天然的9，10-二氢麦角生物碱的构型相同。美国专利3，580，916号中采用另一命名系统，将基本的环系命名为6aR，10aR-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚并〔4，3-f，g〕喹啉。例如，按上述的命名系统，9，10-二氢麦角酸就被命名为6aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚并〔4，3-f，g〕喹啉-9β-羧酸。二氢麦角酸的另一同样正确的名称是（8β）-6-甲基麦角灵-8-羧酸。对于本发明化合物的命名，本文系用俗名“麦角灵”并加上述的数码系统。
本发明化合物的药学上可接受的酸成盐包括由无毒的无机酸（如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等）衍生的盐，以及由无毒的有机酸（例如脂肪族单和二羧酸，苯环取代的链烷酸，链烷二酸，芳香族酸，脂肪族和芳香族磺酸等）衍生的盐。这样的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸-氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、 己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐等。
下述实例进一步列举本发明的特定化合物：
（8β）-N-〔（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1-异丙基-6-正丁基-麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔2-（1H-咪唑-2-基）乙基〕-1-仲丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐
（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-4-基）丙基〕-1，6-二乙基麦角灵-8-甲酰胺硝酸盐
（8β）-N-〔4-（2-吡啶基）丁基〕-N-乙基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔5-（3-吡啶基）戊基〕-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺盐酸盐
（8β）-N-〔（4-吡啶基）甲基〕-N-甲基-1-异丙基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔1-（1H-咪唑-1-基）乙基〕-1-叔丁基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔1-（1H-咪唑-2-基）丙基〕-1-叔丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺丁二酸盐
（8β）-N-〔1-（1H-咪唑-4-基）丁基〕-1-乙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺柠檬酸盐
（8β）-N-〔1-（2-吡啶基）戊基〕-1-仲丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺乳酸盐
（8β）-N-〔2-（3-吡啶基）丙基〕-N-正丙基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔2-（4-吡啶基）丁基〕-N-甲基-1-正丁基-6-正丁基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔2-（1H-咪唑-1-基）戊基〕-1-异丙基-6-正烯丙基麦角灵-8-甲酰胺乙酸盐
（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-2-基）丁基〕-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-4-基）戊基〕-1-正丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐
（8β）-N-〔4-（2-吡啶基）戊基〕-1，6-二正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕-N-甲基-1，6-二甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔2-（4-吡啶基）乙基〕-1，6-二乙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-1-基）丙基〕-1-异丙基-6-乙基麦角灵-8-甲酰胺氢溴酸盐
（8β）-N-〔4-（1H-咪唑-2-基）丁基〕-1-正丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺丙二酸盐
（8β）-N-〔5-（1H-咪唑-4-基）戊基〕-1-正丁基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔3-（2-吡啶基）-1，1-二甲基丙基〕 -1-正丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔3-（3-吡啶基）-1，2-二甲基丙基〕-N-甲基-1-正丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺苹果酸盐
（8β）-N-〔3-（4-吡啶基）-1-甲基丁基〕-N-甲基-1-异丙基-6-烯丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-1-基）-2-甲基丁基〕-1-仲丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺酒石酸盐
（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-2-基）-1-甲基丙基〕-1-异丙基-6-正丁基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔2-（1H-咪唑-4-基）戊基〕-1-甲基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺草酸盐
（8β）-N-〔3-（2-吡啶基）戊基〕-N-正丙基-1-甲基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔4-（3-吡啶基）戊基〕-1-叔丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔3-（4-吡啶基）-2，2-二甲基丙基〕-1，6-二乙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔2-（1H-咪唑-1-基）-1，1-二甲基〕-1-异丙基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐
（8β）-N-〔2-（1H-咪唑-2-基）-1-甲基乙基〕-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺辛二酸盐
（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-4-基）-1-乙基丙基〕-1-正丙基-6-烯丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔2-（2-吡啶基）-1-甲基丙基〕-N-甲基-1-正丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺柠檬酸盐
（8β）-N-〔3-（3-吡啶基）-1-甲基丁基〕-N-正丁基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-〔4-（4-吡啶基）-2-甲基丁基〕-N-乙基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺氢碘酸盐。
本发明的另一方面包括制备式Ⅰ化合物的方法。就式中R2是甲基的化合物而言，最好是将二氢麦角酸转变成碱金属盐，然后再将其转变成（C1-C4烷基）甲酸酯衍生物，最后将该甲酸酯衍生物与适宜的杂烷基胺反应，得本发明化合物。这一反应用反应方程式表示如下：
式中R1，R2，R3，R4，alk和m的定义同前，R5是C1-C4烷基（如甲基，乙基或最好是异丁基）;X是卤素，最好是氯;M是碱金属。
反应可按下法进行：在互溶剂（如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF），苯、甲苯等）中，将二氢麦角酸衍生物Ⅱ与约等分子量至稍过量的碱金属碱混合。常用的碱包括氢化钠或钾，碳酸钠和最好是碳酸钾。该反应混合物加热后形成碱金属盐中间体Ⅲ，接着将该混合物冷却，并将等分子至稍过量的C1-C4烷氧基甲酰卤加入该反应混合物中，反应足够的时间以生成（C1-C4烷基）甲酸酯中间体Ⅳ，一般反应约5至30分钟后，将至少一当量需要反应的杂烷基胺加入反应混合物中。通常在约-40℃至约50℃，最好是在约-20℃至约25℃，经约2至200小时后，反应基本完成。通过简单地除去反应溶剂，例如减压蒸馏，可将反应物分离。更典型的方法是将含有目标化合物游离碱的反应混合物与水混合，通过过滤收集产物或将其提取入水不混溶的溶剂中。如有必要，可用任何周知的技术进一步纯化分离到的产物。
如果所希望的最后产物不是9，10-二氢麦角酰胺，即，不是（8β）-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，而是6-乙基，6-正丙基，6-正丁基等衍生物，在上述的酰胺化步骤之前就必须用要求的基团取代6-甲基。这样，最好采用9，10-二氢麦角酸的低级烷基（如甲基或乙基）酯。用乙基、正丙基、正丁基等基团取代6-甲基的反应可按Kornfeld和Bach的方法（参见美国专利4，166，182号）进行，即，将N-甲基与溴化氰反应形成N-氰基衍生物。用锌粉和盐酸氢解可除去该氰基。此外还可用碱水解。不论采用哪一种方法均能在6-位引入仲胺基，而且由于水解同时可使8β-低级烷基酯皂化，使其成为游离的8β-羧酸。然后在标准条件下将6-位烷基化或烯丙基化，再用希望的杂烷基胺进行酰胺化。上述方法用反应式表示如下：
式中R1，R2，R3，R4和m的定义同前，R5是C1-C4烷基，X是易离去基团如卤素或磺酸酯衍生物。
更具体地讲，在上述反应式中，用伯或仲C1-C4烷基卤化物对9，10-二氢麦角酸（Ⅴ）的吲哚氮原子上的烷基化，可采用氨基钠产生活泼的阴离子，或者最好采用芳基磺酸酯（如对甲苯磺酸酯）在KOH存在下于DMSO中进行反应。然后用低级烷基醇（R5OH）（最好是C1-C2烷基醇）酯化N-1产物（Ⅵ），制得酯（Ⅶ）。再将该中间体用标准方法与BrCN反应，以取代甲基，生成6-氰基衍生物（Ⅷ）。最好在碱性条件下除去该6-氰基，得（8β）-麦角灵-8-羧酸（Ⅸ），接着在碱存在下按标准条件，用C1-C4烷基卤化物或烯丙基卤化物再对N6位的环氮原子进行烷基化，得到中间体式Ⅱ。最后用本文描述过的方法，例如用缩合剂（如N，N′-二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑）将式Ⅱ的酸与要求的杂烷基胺反应，将其转变成酰胺，得到本发明的化合物。
用甲基对N6位重烷基化似乎是没有意义的，因为该基团本来就存在于起始原料9，10-二氢麦角酸中。然而，正是此方法能够将标记（14C或3H标记）的甲基引入该化合物，从而研究代谢或受体的结合。
本发明化合物也可通过下述方法制得：在专业人员熟知的条件下，将1-烷基-6-（取代的）麦角灵-8-酰肼与给定的杂烷基胺反应。该反应用反应式表示如下：
Figure 891093664_IMG9
式中R1，R2，R3，R4，alk和m的定义同前。
按此方法，将起始原料酰肼（Ⅺ）溶于酸性水溶液中，并将得到的混合物冷却至约0℃-20℃。适用于本步骤的典型的酸包括氢卤酸（如氢溴酸、氢碘酸，最好是盐酸）。将亚硝酸钠或高碘酸钠（通常过量）加入上述混合物中，并用适宜的碱（如无机碱，最好是碳酸氢钠）将其调至碱性。用水不混溶的有机溶剂提取，分离出反应生成的中间体，并将等分子（最好是过量）的杂烷基胺与含有上述中间体的溶液混合。在约0℃至100℃反应约1-24小时，最好是在约5-20℃反应约4-12小时，反应基本完成。然后将上清液轻倒去或减压蒸去易挥发的成分，分离出产物。如有必要，用标准方法进一步纯化分离到的产物。
本发明化合物还可通过下法制得：在偶合剂存在下，将（8β）-1-烷基-6-（取代）麦角灵-8-羧酸衍生物与适宜的杂烷基胺直接偶合，得到相应的（8β）-1-烷基-6-（取代）麦角灵-8-甲酰胺。该反应如下式所示：
Figure 891093664_IMG10
式中R1，R2，R3，R4，alk和m的定义同前。
此反应方法需要使用偶合剂，例如多肽合成中常用的各种偶合剂。这种偶合剂的实例包括：碳化二亚胺类（如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺或N，N′-二乙基碳化二亚胺），咪唑类（如羰基二咪唑），以及试剂〔如1-羟基苯并三唑对甲苯磺酸酯或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）〕。（8β）-1-烷基-6-（取代）-麦角灵-8-羧酸（Ⅱ）和杂烷基胺的直接偶合按下法进行：在等分子量至稍过量的偶合剂存在下，将约等分子量的上述胺加入上述的酸的溶液中。反应一般在惰性有机溶剂〔如二氯甲烷，四氢呋喃（THF），或N，N-二甲基甲酰胺（DMF）〕中进行，通常在约0℃-30℃反应约24小时完成。产物常用过滤法分离。如必要时，可通过几种常规方法，包括于常用溶剂中结晶，于固体载体（如二氧化硅或氧化铝）上层析和有关的纯化技术将生成的（8β）-1-烷基-6-（取代）麦角灵-8-甲酰胺进一步纯化。
将式Ⅱ的酸先转变成相应的酰氯，然后再与HNR3-（alk）-R4 反应，也可制得酰胺。在惰性溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃（THF）或N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，用适宜的试剂如亚硫酰氯、草酰氯，或三氯氧磷可将（8β）-1-烷基-6-（取代）-麦角灵-8-羧酸（Ⅱ）转变成其酰卤。使用等分子量至稍过量的试剂，在约-25℃至约30℃反应约24小时，便可完全生成酰卤。然后将杂烷基胺加入，最好同时加入酸清除剂如碱金属碳酸盐，三乙胺或吡啶。通常在约-40℃至约50℃，最好是约-20℃至约25℃反应约2-200小时，生成酰胺的反应基本完成。通过简单地除去反应溶剂（例如减压蒸发）可分离反应产物。更常用的方法是将含有目标化合物游离碱的反应混合物与水混合，过滤收集产物或将其提取入水不混溶的溶剂中。如有必要，用任何众所周知的技术可进一步纯化分离到的产物。
作为本发明化合物中间体的麦角灵化合物的制备，是专业人员熟知的。按本方法，在碱的存在下用卤代烷烃首先烷基化二氢麦角酸的N-1氮原子。方便的溶剂是液体氨，并以氨基钠作为优选碱。美国专利4，734，501号中详细地描述了另一烷基化方法，该法是在碱金属氢氧化物存在下，采用磺酸酯衍生物。按照这一方法，在碱（最好是氢氧化钠或钾）存在下，于适宜溶剂（常用DMSO）中将具有R-O-SO2-苯基-Y结构（其中Y是H，4-CH3，4-Br或4-NO2）的芳基磺酸酯与麦角灵-8-羧酸反应。
要合成6-位上大于甲基的化合物，即，具有6-乙基，6-正丙基，6-正丁基等取代成分的化合物，如上所述，对6-甲基的取代反应应在最后的酰胺化之前进行。
本发明的药学上可接受的酸成盐通常按下法制得：将本发明的胺与等分子或过量的酸反应。在互溶剂如乙醚或苯中将反应物混合，生成的盐通常在约1小时至10天后从溶液中沉淀出来，可用过滤分离。
下述实施例进一步解释本发明化合物及其制备方法，这些实施例并不是对本发明范围在任何方面加以限制，也不应该认为是构成限制。
实施例1
（8β）-N-〔2-（1H-咪唑-4-基）乙基〕-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
将2.27g1，1′-羰基二咪唑加入3.5g（8β）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-羧酸和80ml二甲基甲酰胺的混合物中，室温下搅拌3小时。将2.27g组织胺二盐酸盐溶于100ml二甲基甲酰胺中，加入3.6ml三乙胺后，再将上述反应混合物滴入，室温下搅拌过夜，然后将反应混合物倒入加有5ml NH4OH的2升冰水中，过滤收集生成的沉淀，并于甲醇/水中结晶，得2.41g标题化合物，含半个水分子，浅粉红色粉末，m.p83-86℃。
元素分析：C24H31N5O·0.5H2O
计算值：C，69.54;H，7.78;N，16.89;
测定值：C，69.92;H，7.68;N，16.62.
实施例2-13
按照实施例1的方法，用适宜的麦角灵羧酸和相应的胺，制备 了下列化合物。
2.（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-1-基）丙基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺二水合物，产率69%，m.p.75-79℃。
元素分析：C25H33N5O·2H2O
计算值：C，65.91;H，8.19;N，15.37;
测定值：C，65.83;H，7.79;N，15.23.
3.（8β）-N-〔（4-吡啶基）甲基〕-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，产率35%，m.p225℃-227℃。
元素分析：C25H30N4O
计算值：C，74.60;H，7.51;N，13.92;
测定值：C，74.41;H，7.39;N，13.71.
4.（8β）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕-6-甲基-1-（2-甲基丙基）麦角灵-8-甲酰胺，产率61%，m.p.202-203℃。
元素分析：C26H32N4O
计算值：C，74.97;H，7.74;N，13.45;
测定值：C，75.03;H，7.92;N，13.38。
5.（8β）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕-6-甲基-1-丙基麦角灵-8-甲酰胺，产率53%，m.p.206-207℃。
元素分析：C25H30N4O
计算值：C，74.60;H，7.51;N，13.92;
测定值：C，74.40;H，7.55;N，13.65。
6.（8β）-N-〔2-（2-吡啶基）-乙基〕-6-甲基 -1-丙基麦角灵-8-甲酰胺，产率51%，m.p.167.5-168.5℃。
元素分析：C26H32N4O
计算值：C，74.97;H，7.74;N，13.45;
测定值：C，74.77;H，8.01;N，13.67。
7.（8β）-N-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-6-甲基-1-（2-甲基丙基）麦角灵-8-甲酰胺水合物（4∶1），产率65%，m.p.162-163℃。
元素分析：C27H34N4O·0.25H2O
计算值：C，74.53;H，7.99;N，12.87;
测定值：C，74.44;H，7.82;N，12.60。
8.（8β）-N-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-6-甲基-1-（1-甲基乙基）麦角灵-8-甲酰胺二马来酸盐水合物，m.p.102-107℃。
元素分析：C26H32N4O·2（C4H4O4）·0.6H2O
计算值：C，61.91;H，6.29;N，8.49;
测定值：C，61.72;H，6.13;N，8.27。
9.（8β）-N-〔（2-吡啶基）甲基〕-6-甲基-1-（1-甲基乙基）麦角灵-8-甲酰胺二马来酸盐水合物，m.p.104-110℃。
元素分析：C25H30N4O.2（C4H4O4）·0.8H2O
计算值：C，61.06;H，6.14;N，8.63;
测定值：C，61.10;H，5.91;N，8.47。
10.（8β）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕-6-甲基-1 -（1-甲基乙基）麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐，m.p.191-196℃。
元素分析：C25H30N4O·C4H4O4
计算值：C，67.16;H，6.61;N，10.80;
测定值：C，67.76;H，6.64;N，10.66。
11.（8β）-N-〔2-（3-吡啶基）乙基〕-6-甲基-1-（1-甲基乙基）麦角灵-8-甲酰胺二草酸盐，产率70%，m.p.163-164℃。
元素分析：C26H33N4O·2（C2H2O4）
计算值：C，60.39;H，6.08;N，9.39;
测定值：C，57.68;H，5.73;N，9.15。
12.（8β）-N-〔（3-吡啶基）丙基〕-8-甲基-1-（1-甲基乙基）麦角灵-8-甲酰胺二草酸盐，产率62%，m.p.125-127℃。
元素分析：C27H34N4O·2（C2H2O4）
计算值：C，60.99;H，6.27;N，9.17;
测定值：C，57.91;H，6.15;N，9.59。
13.（8β）-N-〔4-（3-吡啶基）丁基〕-6-甲基-1-（1-甲基乙基）麦角灵-8-甲酰胺二草酸盐，产率51%，m.p.105-107℃。
元素分析：C28H36N4O·（C2H2O4）
计算值：C，61.53;H，6.45;N，8.97;
测定值：C，57.24;H，6.08;N，9.40。
实施例14
（8β）N-N〔（3-吡啶基）甲基〕-1，6-二甲基麦角灵-8-甲酰胺
在充氮下将1g1.6-二甲基麦角灵-8-羧酸与40ml二甲基甲酰胺混成浆状，外用冰/丙酮浴冷却，将700mcl三氯氧磷滴入，保持温度低于0℃。搅拌30分钟，加入800mcl3-（氨甲基）-吡啶，再搅拌2小时，将反应混合物倒入约200ml稀NH4OH溶液中，用乙酸乙酯提取，用水和饱和盐水洗有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将残留物于乙酸乙酯/己烷中结晶，得700mg标题化合物，m.p.185-187℃。
元素分析：C23H26N4O
计算值：C，73.77;H，6.99;N，14.96;
测定值：C，72.91;H，6.64;N，14.38。
实施例15-17
按照实施例14的方法，采用适宜的麦角灵-8-羧酸和相应的胺，制备了下述化合物。
15.（8β）-N-（2-吡啶基）乙基〕-1，6-二甲基麦角灵-8-甲酰胺，产率46%，m.p.190℃。
元素分析：C24H28N4O
计算值：C，74.20;H，7.26;N，14.42;
测定值：C，72.96;H，7.12;N，13.71。
16.（8β）-N-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-1-乙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，产率46%，m.p.169-170℃。
元素分析：C25H30N4O
计算值：C，74.60;H，7.51;N，13.92;
测定量：C，74.32;H，7.23;N，13.70。
17.（8β）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕-6-甲基-1-乙基麦角灵-8-甲酰胺，产率61%，m.p.187-188℃。
元素分析：C24H28N4O
计算值：C，74.20;H，7.26;N，14.42;
测定值：C，73.95;H，7.31;N，14.12。
如前所述，本发明化合物可用于阻断中心或末稍具有过量5-羟色胺的哺乳动物的5HT2受体。因此，本发明也提供一种阻断5HT2受体的方法，将本发明化合物的5HT2阻断剂量施于中枢或末稍5-羟色胺过量的哺乳动物。本方法用于治疗主要由循环的5-羟色胺过量引起的病症是极其有效的。这些病症包括高血压，栓塞，动脉粥样硬化引起的并发症，偏头痛，血管痉挛（冠状血管和脑血管），缺血，抑郁，焦虑，精神分裂症，性功能不良，睡眠障碍和食欲低下。
本发明化合物对其它受体如α1、α2、β、组织胺、乙酰胆碱等受体具有相当弱的亲合力，因此它们的作用具有很高的选择性。哺乳动物的高血压可通过5HT2受体调节，因此，本发明化合物与另一5HT2阻断剂（Ketanserin）一样，可降低人类的血压，但没有Ketanserin阻断α肾上腺素能受体而引起的副作用。
在实施本发明方法时，将本发明的一种化合物口服或注射予循环5-羟色胺过高的、需阻断5HT2受体的哺乳动物，以减轻由于高浓度5-羟色胺而引起的症状如偏头痛或抑郁。注射时，将本发 明药物的水溶性盐溶于等渗盐水中，静脉注射。口服时，将本发明药物的药学上可接受的盐与标准的药用赋形剂如淀粉混合，装入胶囊或制成片，每片或每粒含有约0.1至约100mg活性药物。阻断5HT2受体的有效剂量是约0.01-1000mg/kg。因此，每天可口服给药2-4次，日剂量为约0.003-10.0mg/kg。本发明化合物的特征在于它们不仅是非常有效的5HT2受体阻断剂，而且与有关的其它药物相比，它们的水溶性大得多。
为了证明本发明化合物阻断5HT2受体的作用，用预先给予5-羟色胺（5HT）的已刺毁脊髓的大鼠进行试验。对照组动物在口服蒸馏水60分钟后静脉注射1mg/kg的5HT时，与给5HT前比较，可观察到其平均动脉压（MAP）增加。在给5HT前60分钟通过灌胃给予式Ⅰ化合物的水溶液，可减弱上述对5HT的升压反应。给予辅形剂或试验化合物45分钟后将动物的脊髓刺毁，并于15分钟后给予5HT，除每一实验条件每组采用3或4只血压正常的大鼠代替有高血压的大鼠外，上述方法与Cohen等人报道的方法〔参见J·Cardiovascular Phar-macology，11（51），525（1988）〕相同。试验结果列于表1。
表1
毁脊髓大鼠5HT诱导升压反应的抑制作用
平均动脉压增加值（mmHg）＊
实例号    剂量mg/kg    口服
3.0    0.1
1    100.5
2    103.9
3    -7.8
4    111.6
5    100.0
6    111.9
7    110.3
8    2.8    35.6
9    20.3    89.4
10    6.1    80.3
11    111.1
12    101.9
13    89.7
14    92.5
15    106.1
16    69.2
＊化合物的水溶液在给5HT前60分钟前口服;给5HT前15分钟刺毁动物的脊髓;同一动物静脉注射1.0mg/kg5HT前、后测定的动脉压差值为增加值。对照组的7头动物口服5ml/kg的蒸馏水代替试验化合物，它们的MAP平均增加值为104.5mmHg。
本发明化合物在给药前最好做成制剂，因此，本发明的另一部分是含有本发明化合物和药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
用众所周知的易得的成分和已知的方法可制备本发明的药物制 剂。在制备本发明的药物制剂时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或将其包装于载体内，所述包装载体可以是胶囊、小袋、纸或其它容器。当载体用作稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体物质，这些物质对活性成分起运载、赋形或充当介质的作用。因而，制剂可以是片、丸、粉、锭、袋、包、酏剂，混悬液、乳化液、溶液、糖浆、气雾剂（固体或溶于液体介质中），软膏（例如含多至10%的活性成分，以重量计），软、硬胶囊，栓剂，灭菌注射液和灭菌粉剂。
适宜的载体，赋形剂和稀释剂的部分实例包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄原胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂中还可含有润滑剂、湿润剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂。用本专业熟知的方法，还可将本发明的组合物制备成下述制剂，这些制剂给予病人后可快速释放活性成分，或持久释放活性成分，或在一定时间后释放活性成分。
本发明的组合物最好制成单元剂量的形式，每一剂量单元含约5-500mg活性成分，更常见的含约25-300mg活性成分。“单元剂量形式”意指形式上不传续的、供人和其它哺乳动物使用的单一剂量，每一单元含有预定量的和能产生所需治疗效果的活性物质及适宜的药用载体。
下述制剂实例只是解释本发明，而不是对本发明的范围加以限制。
制剂1
用下列成分制备硬明胶胶囊：
成分    含量（mg/胶囊）
8β-N-〔（3-吡啶基）甲基〕-1-
异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    250
干淀粉    200
硬脂酸镁    10
合计    460mg
将上述成分混合，并以460mg的量填入硬明胶胶囊
制剂2
用下述成分制备片剂：
成分    含量（mg/片）
（8β）-N-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-1-
异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    250
微晶纤维素    400
二氧化硅（烤过）    10
硬脂酸    5
合计    665mg
将上述成分混合，压片，每片重665mg。
制剂3
含下述成分的气雾溶液的制备
成分    重量（%）
（8β）-N-〔（2-吡啶基）甲基〕-1-
异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    0.25
乙醇    29.75
推进剂22（氯代二氟甲烷）    70.00
合计    100.00
将活性化合物与乙醇混合，将该混合物加入部分推进剂22中，冷却至-30℃，移入填充装置中，将给定的量填充入不锈钢容器中，用余下的推进剂22稀释，然后在容器上安装阀门系统。
制剂4
每片含60mg活性成分的片剂按下法制备：
（8β）-N-甲基-N-〔（1H-咪唑-1-基）甲基〕
-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    60mg
淀粉    45mg
微晶纤维素    35mg
聚乙烯吡咯烷酮（制成10%水溶液）    4mg
羧甲基淀粉钠    4.5mg
硬脂酸镁    0.5mg
滑石粉    1mg
合计    150mg
先将活性成分、淀粉和纤维素过45目筛（U·S），再充分混匀，然后将聚乙烯吡咯烷酮的溶液混入，再过14目筛（U·S），制得的颗粒于50℃干燥后过18目筛（U·S）。将已过60目筛（U·S）的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入上述颗粒中，混匀后于压片机上压片，每片重150mg。
制剂5
按下法制备含80mg药物的胶囊：
（8β）-N-〔3-（1H-咪唑-4-基）丙基〕-1-
异丙基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐    80mg
淀粉    59mg
微晶纤维素    59mg
硬脂酸镁    2mg
合计    200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混匀，过45目以200mg的量填入硬明胶胶囊。
制剂6
按下法可制备含225mg活性成分的栓剂：
（8β）-N-〔（4-吡啶基）甲基〕-1-异丙基
-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    225mg
饱和脂肪酸甘油酯    2，000mg
合计    2225mg
将活性成分过60目筛（U·S），并混入用最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中，然后将该混合物注入容量为2g的栓模型中，冷却。
制剂7
按下法制备混悬液，每5ml中含50mg活性物质：
（8β）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕-1-
异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    50mg
羧甲基纤维素钠    50mg
糖浆    1.25ml
苯甲酸溶液    0.1ml
芳香剂    适量
色素    适量
纯化水    加至    5ml
将活性成分过45目筛（U·S），并与羧甲基纤维素钠和糖浆混成均匀糊状。将苯甲酸溶液、芳香剂和色素用部分水稀释，并加入上述糊状物中，搅拌，加入足量的水至要求体积。
制剂8
按下述方法可制备静脉注射剂：
（8β）-N-〔2-吡啶基）乙基〕-1-异丙基
-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺盐酸盐    100mg
等渗盐水    1000ml
将上述成分的溶液以1ml/分的速率静脉注入性功能不良需要治疗的患者。

Claims (5)

1、式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸成盐的制备方法，式Ⅰ为
式中
R1是C1-C4烷基，
R2是烯丙基或C1-C4直链烷基，
R3是氢或C1-C4直链烷基，
R4是吡啶基或咪唑基，
alk是由直链或具支链的C1-C5烷烃衍生的二价有机基团；该制备方法的特征在于
a)将式Ⅳ的酸酐衍生物与HNR3-(alk)-R4反应，其中R3、R4和alk的定义同前，式Ⅳ为
Figure 891093664_IMG2
式中R1和R2的定义同前，R5是C1-C4烷基；
b)在偶合剂存在下，将式Ⅱ的羧酸与式HNR3-(alk)-R4的胺偶合，式中R3、R4和alk的定义同前，式Ⅱ为
式中R1和R2的定义同前；
c)用式HNR3-(alk)-R4的胺处理下式的叠氮化物，
Figure 891093664_IMG4
式中R1，R2，R3，R4和alk的定义同前；
d)将下式的酰氯与式HNR3-(alk)-R4反应，
Figure 891093664_IMG5
式中R1，R2，R3，R4和alk的定义同前；
e)任意将制得的产物转变成其药学上可接受的酸成盐。
2、根据权利要求1的方法，制备的化合物中R1是异丙基和R2是甲基。
3、根据权利要求1或2的方法，制备的化合物中alk是-CH2-或-CH2CH2-。
4、根据权利要求1的方法，制备的化合物是（8β）-N-〔（3-吡啶基）甲基〕-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
5、根据权利要求1的方法，制备的化合物是（8β）-N-〔2-（2-吡啶基）乙基〕-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
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