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CN1030766C - 5-羟色胺兴奋剂的制备方法 - Google Patents

5-羟色胺兴奋剂的制备方法 Download PDF

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CN1030766C CN91108614A CN91108614A CN1030766C CN 1030766 C CN1030766 C CN 1030766C CN 91108614 A CN91108614 A CN 91108614A CN 91108614 A CN91108614 A CN 91108614A CN 1030766 C CN1030766 C CN 1030766C
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Abstract

本发明是关于一类新的5-羟色胺5HT14兴奋剂。以及它们的制备方法。上述兴奋剂具有下述结构
其中Het，B、X、Y、Alk、D、E、R1的定义同说明书。

Description

5-羟色胺兴奋剂的制备方法
本发明是07/574,710(申请日期1980年8月29日)的部分继续申请。
本发明是关于一类新的5-羟色胺5HT1A和5HT1D兴奋剂、它们在治疗焦虑、抑郁、偏头痛、中风和高血压中的应用，以及含有它们的药用组合物和诊断组合物。
按照本发明，一类新的5-羟色胺5HT1A和5HT1D兴奋剂已被公开，它们可用下式表示，或为其药学上适用的盐，
Figure C9110861400051
式I其中B代表C1-C4亚烷基桥连基；
Alk代表含有2-8个碳原子的直链亚烷基桥连基，并且在一个碳原子上可以任意地由C1-C4烷基、苯基、取代苯基或烷基苯基取代基单取代，其中苯环可以任意地被取代；
D代表一个键或亚乙烯基桥连基；
X、Y和Z各自独立地代表氢、C1-C4烷基、苯基、取代的苯基或烷基苯基，其中苯环可以任意地被取代；
R1代表选自以下一组的取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-5烷氧基、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、-CONR2R3、-NR2R3、-COOR4、-OCH2COOR4、-CH2SO2NR2R3和-SO2NR2R3；
R2和R3各自独立地代表H或C1-4烷基；
R4代表H、C1-4烷基、苯基、取代的苯基或烷基苯基取代基，其中苯环可以任意地被取代；
Het代表下述取代基之一：
Figure C9110861400061
或
Figure C9110861400062
其中R代表选自以下一组的取代基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、O-CH2-C6H5、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、-CONR5R6、-CH2SO2NR5R6、-SO2NR5R6、-COOR7或-OCH2COOR7；
R5和R6各自独立地代表H、C1-4烷基；
R7代表H、C1-4烷基、苯基、取代的苯基或烷基苯基取代基，其中苯环可以任意地被取代；
A代表H或C1-4烷基；条件是当Het为吲哚基衍生物时，那么R1不是羰基衍生物。
上述式I所包括的化合物也可以用以下亚通式表示，其中R、A、B、Alk、D、X、Y、Z和R1的定义同上。
上述化合物与5-羟色胺在5HT1A和5HT1D受体上的作用极为相似。它们可用于治疗焦虑、抑郁、偏头痛、中风和高血压。
本申请中应用的术语
a)术语“卤素”是指氟、氯或溴原子；
b)术语“低级烷基和C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的支链或直链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；
c)术语“低级烷氧基和C1-4烷氧基”是指含1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；
d)术语“取代的苯环”是指苯基部分(C6H5)由直到3个取代基取代，每个取代基独立地选自以下一组基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、OH、CN和NO2。所述取代基可以是相同的或不同的，并且可以位于邻、间或对位的任一位置。
e)术语“烷基苯基取代基”是指下述结构：-(CH2)m-C6H5，其中m为整数1-3。所述苯环可以直接以上述的方式被取代。
f)术语“药学上适用的盐”是指碱加成盐或酸加成盐。
g)术语“C1-4亚烷基桥连基”是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、1-甲基-亚乙基、2-甲基亚乙基、 2-甲基-亚丙基、2-乙基-亚乙基、1-乙基-亚乙基等。
h)术语“亚乙烯基桥连基”是指下述取代基：-CH＝CH-。
i)术语“Alk”是指可以由下述结构表示的直链亚烷基：(-CH2)p-CHL-(CH2)s，其中p和s各自独立地代表整数0-7，L代表H、C1-4烷基、苯基、取代的苯基或烷基苯基取代基，其中苯环可以任意地被取代，条件是p和s的总和为1-7。该类直链亚烷基的典型实例包括亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚己基、δ-苄基-亚戊基、β-乙基-亚庚基、α-苯基-亚丙基、β-苄基-亚戊基、α-甲基亚戊基、α-甲基亚丁基等。对本申请来说，α-碳原子应当认为是与带有Y取代基的碳原子直接相邻的碳原子。
j)术语“吲哚基衍生物”是指其中Het为下式的化合物，
k)术语“苯并二氧杂环己基衍生物”是指其中Het为下式的化合物，
Figure C9110861400092
l)术语“羰基衍生物”是指下述取代基之一：-CONR2R3、-COOR4、-OCH2COOR4、-CONR5R6、-COOR7、-OCH2COOR7。
m)术语C1-5烷氧基是指含有1-5个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
“药学上适用的酸加成盐”是式I所示的碱基化合物或其任一中间体的任一无毒的有机或无机酸加成盐。形成合适盐的具体无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和酸式金属盐(如磷酸一氢钠)以及硫酸氢钾。形成合适盐的具体有机酸包括一、二或三-羧酸。该类酸有例如乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和磺酸类(如甲磺酸和2-羟基乙磺酸)。上述盐可以以水合物或实质上无水的形式存在。一般来讲，上述化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水有机溶剂，并且与它们的游离碱形式相比上述化合物的酸加成盐通常具有较高的熔点。
“药学上适用的碱加成盐”是式I所示的化合物或具任一中间体的任一无毒的有机或无机碱加成盐。形成合适盐的具体的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨，脂肪族、脂环族或芳香族有机胺，如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。与上述化合物可以形成一或二-碱式盐。
式I化合物含有一个或多个不对称中心，因此存在对映异构体和非对映异构体。应该将本申请中提到的式I化合物或其任一中间体看作包括特定的光学异构体、外消旋混合物或非对映异构体混合物。特定的光学异构体可以合成，或者可以用本技术领域已知的方法，如在手性固定相上进行层析、经过生成手性盐进行拆分、然后通过选择性结晶进行分离，或者应用本技术领域已知的立体有择的酯酶进行酶水解，从而完成分离和回收。另外，可以应用手性纯的起始原料。
其中D为亚乙烯基桥连基的上述式I化合物还可以几何异构体的形式存在。应该将任一提到的上述化合物看作是指顺式异构体或反式异构体或顺反异构体的混合物。
所有式Ia化合物均含有吲哚。如取代基R所示，该吲哚可以任意地被取代。如果R代表除氢以外的取代基，那么在该吲哚环上可以有直到3个该类非氢取代基。这些取代基可以在2、4、5、6或7位的任一位置上。如取代基A所示，该吲哚的1位也可以任意地被取代。
所有式Ib化合物均含有苯并二氧杂环己烷。如取代基R所示，该苯并二氧杂环己烷可以任意地被取代。如果R代表除氢以外的取代基，那么在该苯并二氧杂环己烷上可以有直到3个该类非氢取代基。这些取代基可以在3、5、6、7或8位的任一位置上。
所有的式I化合物均含有与酰胺取代基相邻的苯环。该苯环也可以被如取代基R1所示取代基取代。如果R1代表除氢以外的取代基，那么在该苯环上可有直到3个该类非氢取代基。这些取代基可以是相同的或不同的，并且可以在邻、间或对位的任一位置。如以上所述，如果Het代表吲哚基衍生物，那么R1应该不代表羰基衍生物。
与末端苯环相连、连接苯并二氧杂环己烷或吲哚的氨基亚烷基链还可以进一步被如取代基X、Y和Z所示取代基取代。X、Y和Z可以代表相同的不同的取代基。如以上所述，Alk代表直链亚烷基。该亚烷基还可以进一步仅用一个烷基、苯基或烷基苯基取代基取代。这一个取代基可以在亚烷基链的任一个碳原子上。
本发明所包括的化合物其实例有：
a)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺
b)7-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-辛酰胺
c)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-苯基-庚酰胺
d)5-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
e)6-〔〔2-〔5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺
f)4-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺
g)6-〔〔2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺
h)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺
i)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(2-甲氧基苯基)-庚酰胺
j)6-〔〔2-(5-甲酰氨基-1 -吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-甲氧基苯基)-庚酰胺
k)6-〔〔2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
l)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(1-丙基)苯基〕-己酰胺
m)5-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(1-丙氧基)苯基〕-己酰胺
n)6-〔2-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)乙基〕氨基〕-N-苯基-己酰胺
o)6-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺
p)6-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺
q)6-〔〔2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
r)6-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔2-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
s)7-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺
t)7-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(2-甲氧基苯基)-庚酰胺
u)6-〔〔2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺
v)6-〔〔2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺
w)7-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(3-甲氧基苯基)-辛酰胺
x)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔2-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
y)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
z)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-4-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-己酰胺
aa)6-〔〔3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-己酰胺
bb)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(3-甲氧基苯基)-己酰胺
cc)6-〔〔2-(5-羟基-1-甲基-吲哚-3-基)乙基)氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-己酰胺
dd)6-〔(2，3-二氢-8-甲氧基-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-己酰胺
ee)5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺
ff)4-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺
gg)7-〔〔2-(5-甲氧基-1-H-吲哚-3-基)乙基〕甲氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-辛酰胺
hh)6-〔〔2-(5-羟基-1-H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-2-己酰胺
ii)7-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺
较好的5HT1A兴奋剂其实例有：
a)5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺
b)6-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔2-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
c)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺
d)7-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-辛酰胺
e)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-苯基-庚酰胺
f)5-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
g)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺
h)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
i)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(3，4-二甲氧基苯基)-庚酰胺
j)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-辛酰胺
k)4-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基)-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺
l)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(2-甲氧基苯基)-庚酰胺
m)5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(S)-基)甲氨基〕-N-(4-氯苯基)-戊酰胺
n)5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(3，4-二氯苯基)-戊酰胺
o)5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(4-二甲氨基苯基)-戊酰胺
p)6-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-己酰胺
q)7-〔2-〔(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-苯基庚酰胺
较好的5HT1D兴奋剂有：
a)5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺
b)5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(S)-基)甲氨基〕-N-(4-氯苯基)-戊酰胺
c)5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(S)-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺
d)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
e)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
可以应用本技术领域已知的方法制备Ia化合物。下面反应路线I公开了一个适合的方法。
                           反应路线I步骤A
Figure C9110861400171
步骤B步骤C
如反应路线所示，在该反应中开始的步骤是使结构式1的羧酸衍生物和N，O二甲基羟胺之间进行酰胺化反应，得到结构式3所示的酰氨基衍生物。使该酰氨基衍生物进行格利雅反应，得到结构式5化合物。然后使结构式5的化合物和结构式6的吲哚衍生物之间进行还原性胺化作用，得到所需的式Ia产物。
用作为起始原料的合适的羧酸衍生物其中的Alk、D、R、和Z与最终产物式Ia中所需的取代基相同。制备该类羧酸衍生物的方法在本技术领域内是已知的。例如可参见Leznoff，c.c.和Goldwasser，J.M.；Tetrahedron Letters，1875-1878(1977)；Leznoff c.c.和Goldwasser，J.M.：Can.J.Chem.，56，1562-1568(1978)。
步骤A的酰胺化反应可以应用本技术领域已知的方法来完成。在约同等量的肽偶合试剂如氯甲酸异丁酯存在下，一般使约同等量的羧酸衍生物和N，O-二甲基羟胺反应。酰胺化一般也在约同等量的碱如三乙胺、4-乙基吗啉或4-甲基吗啉存在下完成。该反应一般在非质子传递溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行，反应时间为1-24h。该反应一般在温度-20°-20℃范围内进行。
从反应区中用二氯甲烷萃取可以得到生成的酰胺衍生物(结构式3)。然后从溶剂系统如乙酸乙酯/己烷中通过重结晶使其纯化。另外，应用洗脱剂如乙酸乙酯和己烷的混合液，通过快速层析也可以进行纯化。
在步骤B中，使上述酰胺衍生物进行格利雅反应，其中格利雅试剂如结构式4所述，这里Y与式Ia中相同，并且代表与最终产物中所需的取代基相同。一般使结构式3的酰胺与过量的格利雅试剂(2.0-3.0相当量)在醚溶剂如乙醚或四氢呋喃中于-78℃进行反应。将反应温热至室温并搅拌8-36h。通过萃取可以得到生成的酮衍生物(结构式5)。然后用快速层析进行纯化，用洗脱剂如乙酸乙酯和己烷混合液(50∶50)进行洗脱。
在步骤C中，在结构式5的酮或醛衍生物与结构式6的吲哚衍生物之间进行还原性胺化作用，结构式6中的R、A、X和B与式Ia中相同，并且代表与最终产物中所需的取代基相同。上述吲哚类化合物有些是可以买到的产品，并且其他吲哚衍生物的制备方法在本技术领域是已知的。例如可参见Lioyd，D.H.，Nichols，J.Org.Chem.51，4294-4295(1986)；Naito，T.等，Synthesis，778-780(1089)；Webb，C.，US专利4,252,803；Abramovitch，R.A.，Shapiro.D.，J.Chem.Soc.4589(1956)；Demerson，C.A.等，J.Med.Chem.31，1344-50(1988)。
用本技术领域已知的方法完成还原性胺化作用。一般使结构式6吲哚衍生物的盐酸盐或马来酸盐与相当量或略过量的结构式5的化合物反应。在过量的氰基硼氢化钠(约1.5倍相当量)存在下完成还原性胺化作用。反应一般在醇溶液如甲醇中在0.1摩尔浓度下完成。反应温度为室温，反应时间为1-7天。加入碳酸氢钠和水，然后用2-丙醇和二氯甲烷(1∶4)混合液进行萃取，得到生成的式Ia产物。用快速层析进行纯化，洗脱系统为例如三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯(5∶20∶80)。
另外，结构式5的化合物还可以按照下面报道的方法进行制备：Jorunal of Medicinal Chemi-stry，26(4)，494(1983)和Int.J.Pept.Protein Res.，22，284(1983)。
其中Y＝H的结构式5的化合物可以从结构式8的溴化物(见下面反应路线II)用本技术领域已知的方法进行制备。例如可参见Kornblum，N.等，J.Am.Chem.Soc.，81，4113-4114(1959)和Ganem，B.，Boeckmen，R.K.，TetrahedronLetters，917-920(1974)。在具有代表性的方法中，将约等摩尔量的结构式8的溴化物(其中Y＝H，Alk、D、Z和R1与结构式5中相同()、碳酸氢钠和催化量的碘化钾一起置于二甲基亚砜(0.1-0.3M)中搅拌。通常在氮气流下于100-150℃将混合物加热2-10h。生成的结构式5的醛衍生物(Y＝H)可以通过加入水并用乙醚萃取而得到。用快速层析进行纯化，洗脱剂为例如乙酸乙酯∶己烷(50∶50)混合液。
式Ib的苯并二氧杂环己烷衍生物也可以用本技术领域已知的方法制备。下面的反应路线II公开了一个合适的方法。
                       反应路线II
                          式Ib
如以上反应路线所示，使结构式7所示的苯并二氧杂环己烷衍生物(其中R、X和B与式Ib中相同)与结构式8所示的烷基卤衍生物(其中Alk、D、R、Y和Z与式Ib相同，Hal为卤素)之间进行N-烷基化，制得式Ib化合物。所用合适的苯并二氧杂环己烷衍生物是下述化合物，其中R、X和B表示与最终产物具有相同的所需取代基。制备所述苯并二氧杂环己烷衍生物的方法在本技术领域是已知的。例如参见Dewar，G.H.等，Ewr.J.Med.Chem.Chim.Ther.18，286-289(1983)；Shapero，M.T，J.Med.Chem.12，326-329。所用合适的结构式8的烷基卤衍生物是下述化合物，其中Y、Z、Alk、D和R表示与最终产物具有相同的所需取代基。制备烷基卤衍生物的方法在本技术领域是已知的。例如参见Stirling，C.J.M.，Journao of the Chemical Society，4531-4536(1958)；Stirling，C.J.M.，Journalof the Chemical Society，255-62(1960)。
N-烷基化反应可以用本技术领域已知的方法完成。通常使约等摩尔量的反应物于极性的非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行反应。在温度50°～100℃，反应通常于30min-8h范围内完成。在将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应中之后，通过萃取可以得到所需的式Ib产物。然后用溶剂系统如乙醇∶乙酸乙酯重结晶进行纯化，和/或通过快速层析进行纯化，洗脱剂为例如乙醇∶乙酸乙酯(10∶90)。
另外，式Ib化合物可以用上述反应路线I的方法进行制备。唯一的改变是应用结构式7的苯并二氧杂环己烷衍生物而不是应用结构式6的吲哚衍生物。同样，其中R为H的式Ia化合物可以用反应路线II所示的方法进行制备，但是用合适的吲哚起始原料代替结构式7的苯并二氧杂环己烷。
式I化合物是5-羟色胺5HT1A兴奋剂；因此可用于治疗焦虑、高血压和抑郁症。本发明化合物和5HT1A受体的亲和力可以用例如Gozlan等在Nature，Vol.305，140-142(1983)所述的受体结合试验方法加以说明。Sleight等在European Jorunal ofPharmacology，Vol.154，255-261(1988)中所报道的方法，可以用于表明该亲和力所产生的受体兴奋作用。
本发明化合物阻化了在CNS中含有最高密度5HT1A受体之一的背缝际核神经元的起动。抑制细胞起动作用导致了从背缝际核接受的脑区释放的5-羟色胺数量减少，结果改变了系统中5-羟色胺的情况。应用本发明化合物对含有背缝际核的鼠大脑切片并测定特殊神经元的活性，可以显示阻化起动的速度。该方法已由Sprouse等在European Jorunal ofPharmacology，Vol.167，PP375-383(1989)中叙述。其他的5HT1A兴奋剂如丁螺旋酮已表明具有抑制缝际细胞起动的作用，这是具有该类药理作用的所有药物明显共有的作用(Vandermaelen等，EuropeanJournal of Pharmacology，Vol.129，PP123-130(1986))。
文献报道，5HT1A兴奋剂治疗抑郁症是有效的。5HT1A兴奋剂-8-羟基-2-(二-N-丙氨基)-1，2，3，4-四氢化萘(8-OH DPAT)表明对鼠抑郁症模型是有效的。参见Ceroo等，European Journal ofPharmacology，Vol.144，pp223-229(1987)；和Ceroo等，EuropeanJournal of Pharmacology，Vol.158，pp53-59(1988)。Schweizer等报道，丁螺旋酮(部分5HT1A兴奋剂)可用于治疗抑郁症。参见Pharmacology Bulletin，Vol.22，No.1(1986)。由于本发明化合物是5HT1A兴奋剂，因此它们可用于治疗抑郁症。
为了显示抗抑郁症作用，必须给患者服用有效剂量的本发明化合物。根据患者的抑郁症的严重程度、服用的具体化合物、给药途径、与其他治疗药物合并应用的情况以及患有的其他疾病，具有抗抑郁症作用的本发明化合物的剂量范围可以广泛地进行改变。本发明化合物一般按0.5mg/kg/天-100mg/kg/天的剂量范围给药。每天多次给药是合乎需要的，并且可以根据以上所述的情况进行变化。但是，一般每天服用本发明化合物1-4次。
如果病人患有抑郁症，那么本发明的式I化合物可以改善患者的心境，并且可以减轻或缓解患者经受的身体病痛。
如以上所述，式I化合物是5-羟色胺5HT1A兴奋剂。还发现，在5HT1A受体上产生该作用的化合物也具有抗焦虑作用。参见Gloser等，European Jeurnal ofPharmacology，Vol.88，pp137-138(1983)；Glaseat，Drugs of theFuture，Vol.13，pp429-439(1988)。称为丁螺旋酮的5HT1A部分兴奋剂目前已作为抗焦虑药销售。由于本发明化合物是5HT1A兴奋剂，因此它们也用于治疗焦虑症。
用本发明化合物中断大鼠幼仔痛苦发声的能力可以表明它们抗焦虑的作用。该试验是据于下述现象：当大鼠幼仔从其窝中移出时，幼仔会发出超声的发音。现已发现，抗焦虑剂可以中断该超声发音。试验方法已在下面二篇文献中叙述：Gardner，C.R.〔J.Pharmacol.Methods，14，181-187(1985)〕，Distress vocalization in ratpups：a simple screening method for anxiolytic drugs(大鼠幼仔痛苦发声-抗焦虑药简单的筛选方法)和Insel等〔Pharmacol.Biochem.Behav.，24，1263-1267(1986)〕，Rat pup ultrasonicisolation calls：Possible mediation by the benzodeazepinereceptor complex(大鼠幼仔超声隔离叫声一用苯并二氮受体复合物可能的调节)。
为了显示抗焦虑作用，必须给患者服用有交剂量的本发明化合物。根据患者焦虑症的严重程度、服用的具体化合物、给药途径、与其他治疗药物合并应用的情况以及患有的其他疾病，具有抗焦虑作用的本发明化合物的剂量范围可以广泛地进行改变。本发明化合物一般按0.5mg/kg/天-100mg/kg/天的剂量范围给药。每天多次给药是合乎需要的，并且可以根据以上所述的情况进行变化。但是，一般每天服用本发明化合物1-4次。
式I化合物具有降低血压的作用，因此可用于治疗高血压。其他的5HT1A兴奋剂，如8-OH-DPAT和flexinoxan已经表明治疗鼠高血压模型是有效的，参见European Jou-rnal of Pharmacology，Vol.180，pp339-349(1990)和European Jou-rnal of Pharmacology，Vol.182，pp63-72(1990)。应用鼠模型，例如用自发性高血压大白鼠也可以表明本发明化合物的抗高血压作用。在该模型中，经口服或静脉注射将赋形剂给予大白鼠，测定其基本的血压。然后按相同的途径给予试验化合物，并且观察到血压降低。式I化合物产生了降低血压的作用。
为了得到抗高血压的作用，必须给患者服用有效剂量的本发明化合物。根据患者高血压的严重程度、服用的具体化合物、给药途径、与其他治疗药物合并应用的情况以及患有的其他疾病。具有抗高血压作用的本发明化合物的剂量范围可以广泛地进行改变。本发明化合物一般按0.5mg/kg/天-100mg/kg/天的剂量范围给药。每天多次给药是合乎需要的，并且可以根据以上所述的情况进行变化。但是，一般每天服用本发明化合物1-4次。
可以通过许多途径服用本发明化合物。如果口服，本发明化合物是有效的。本发明化合物也可以非经胃肠道给药(即皮下注射、静脉注射、肌内注射或腹膜内注射)。
本申请中应用以下术语：
a)术语“病体”是指温血动物，如豚鼠、小白鼠、大白鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩和人；
b)术语“治疗”是指化合物减轻、缓解或减慢病体疾病发展的能力。
c)术语“焦虑”是指不愉快的情绪状态，它包括对非真正的或臆想的危险提臆出现的神经生理学反应，这在表面上是由未被认识的内心冲突产生的。伴随的生理学情况包括心率加快、改变呼吸速率、出汗、震颤、虚弱和疲劳。伴随的心理学情况包括即将临头的危险感觉、无力、忧虑和紧张。
d)术语“抑郁症”应解释为包括以下的情况：医学上称为成年人忧郁症、内源性忧郁症、精神病扰郁症、更年期忧郁症、衰老期忧郁症等。上述病症可用于描述下列病症，其中患者通常表现出紧张、悲伤和绝望、精神呆滞、注意力不集中、悲观苦恼、绝望和激动。患者经常表现出身体的病症，如失眼、厌食、精力衰退、性欲减低等。
5-羟色胺5HT1A兴奋剂也表明可用于治疗中风。现已发现，本发明化合物具有保护神经的作用，因此可以减轻或抑制CNS损伤，CNS损伤一般会伴有中风发生。据信该保护神经的作用是由于5-羟色胺对兴奋性的神经传递具有抑制作用的原因。例如，Bielenberg等表明，5HT1A兴奋剂8-OH-DPAT、丁螺旋酮、gepirone、ipsapirone和Bay R1531均可抑制或减少鼠中风模型中神经元的破坏。参见Stroke Supplement IV，Vol.21，No.12(1990年12月)。由于式I化合物是5-羟色胺5HT1A兴奋剂，因此它们可用于治疗中风。
为了显示上述保护神经作用，必须给患者服用有效剂量的本发明化合物。根据患者的病情严重程度、服用的具体化合物、给药途径、与其他治疗药物合并应用的情况以及患有的其他疾病，具有上述作用的本发明化合物的剂量范围可以广泛地进行改变。本发明化合物一般按0.01mg/kg/天-100mg/kg/天的剂量范围给药。每天多次给药是合乎需要的，并且可以根据以上所述的情况进行变化。但是，一般每天服用本发明化合物1-4次。
中风是由于局部缺血或出血伤害而导致脑损伤的病症。它通常也被称为脑血管损伤。式I化合物可用于治疗任何上述病症。这里所说的“治疗中风”是指本发明化合物抑制或减轻通常伴有中风的CNS损伤的能力。
熟悉本技术领域的专业人员容易懂得，式I化合物不能修正由于脑血管损伤的结果而已经发生的CNS伤害。应该在脑血管伤害的开始，或者在脑血管伤害不久，或在大范围CNS损伤出现之前服用本发明化合物。
式I化合物还是5-羟色胺5HT1D兴奋剂。本发明化合物与5HT1D位置的亲和力例如可用Peroutka等〔Euro-pean Journal of Pharmacology，Vol.163，pp133-166(1989)〕所述的结合方法来表明。
文献报道，5HT1D兴奋剂治疗偏头痛是有效的。在动物模型中，5HT1D兴奋剂Sumatriptan表明可产生类似抗偏头痛的作用，并且在早期临床试验中可终止急性偏头痛。参见Peroutka等，同上；Saxena等，TIPS-，Vol.10，pp200，1989年5月；Hamel等，Br.J.Pharmacol.102，227-223(1991)。由于式I化合物是5-羟色胺5HT1D兴奋剂，因此它们可用于终止偏头痛。
偏头痛与脑外颅侧脉管系统的过度扩张有关。由于5-羟色胺5HT1D兴奋剂使上述血管收缩，因此目前认为这是它们终止头痛的机制。参见Saxena等，同上。式I化合物使上述脑外颅侧血管收缩的能力可以用Boer等的方法来说明，见Br.J.Pha-rmacol.102，323-330(1991)。
除了能够终止急性偏头痛之外，还可以服用本发明化合物进行预防以防止出现偏头痛。为了产生上述抗偏头痛的作用，必须给患者服用有效剂量的本发明化合物。根据患者偏头痛的严重程度、服用的具体化合物、给药途径、与其他治疗药物合并应用的情况以及患有的其他疾病，具有上述抗偏头痛作用的本发明化合物的剂量范围可以广泛地进行改变。本发明化合物一般按0.5mg/kg/天一100mg/kg/天的剂量范围给药。每天多次给药是合乎需要的，并且可以根据以上所述情况进行变化。但是，一般每天服用本发明化合物1-4次。
可以应用本技术领域已知的方法制备药用组合物。通常将抗抑郁症、抗焦虑、抗高血压、抗中风或抗偏头痛的本发明化合物的剂量与药用载体一起混合。
对于口服给药，可以将本发明化合物配制成固体或液体制剂，如胶囊剂、小丸剂、片剂、锭剂、熔融剂、粉剂、混悬剂或乳剂。固体单位剂型可以是含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填料(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)的普通明胶类型的胶囊剂，或者它们可以是缓释制剂。在另一具体实施例中，可以将式I化合物与常用的片剂基质，如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，以及粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，崩解剂，如马铃薯淀粉或藻酸，以及润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁一起压制成片剂。液体制剂可以按下法配制：将有效成分溶于水或非水的药用溶剂中，该药用溶剂还可以含有本技术领域已知的混悬剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂。
对于非经胃肠道给药，可以将本发明化合物溶于生理上适用的药用载体中，并且或者以溶液剂，或者以混悬液剂的形式给药。合适的药用载体的实例有水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇或动物油、植物油或合成的油类。药用载体还可以含有防腐剂、缓冲剂等，这些在本技术领域中均是已知的。
式I化合物也可以与任一惰性载体混合，并用于实验室试验，以便测定患者血清、尿等中化合物的浓度。
介绍下述实例，以便进一步说明本发明，但是无论如何不应看作是对本发明范围的限制。
在下面的实施例中，“Analysis Calculated for…，found：…”表示对所列分子式进行元素分析的理论值和实测值，“Exact Mass：Calc.for…，found，…”表示所列分子式精确质量的理论值和实测值；“Meltingpoint”表示熔点；“Started to decompose at…”表示于所示温度开始分解。
实施例1
6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺，一盐酸盐，半水合物
将5-羟色胺盐酸盐中水合物(200mg)和N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-6-氧代庚酰胺(260mg)溶解于甲醇(8ml)中并用氰基硼氢化钠(85mg)处理。在23℃，避光下搅拌45小时后，加入碳酸氢钠(250mg)和水(20ml)并搅拌1小时。混合物用1∶4 2-丙醇∶二氯甲烷的溶液萃取(2×50ml)，合并的萃取液经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到油状物。将油状物进行层析分离，依次用三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯为5∶10∶90和2.5∶50∶50的溶液为洗脱剂，将在后一溶剂系统中Rf为0.4的成分进行分离，得到微红色透明的油状物。将此油状物从甲醇(50ml)中再浓缩3次，然后溶解于乙醇(50ml)中并用1∶9浓盐酸∶乙醇的溶液(1.1ml)处理。此溶液于真空下浓缩，然后首先从1∶1乙醇∶甲醇的溶液(50ml)中再浓缩，然后从1∶4甲醇∶乙酸乙酯的溶液(50ml)中再浓缩。得到标题化合物，为褐色的固体(370mg)。Analysis calculated forC24H28F3N3O2·HCl·0.75 H2O·0.05CH3CH2OCOCH3：C，57.92；H，6.21；N，8.37.Found：C，57.91；H，6.22；N，8.27。IR(KBr)：3302，1604，1534，1410，1326，1164，1114，1068cm-1。CIMS(CH4)：448(100％)，428(40％)，219(28％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.68(1H，d；J＝2.1Hz)，10.01(1H，s)，8.92(2H，bm)，8.73(1H，s)，7.86(2H，d；J＝9.0Hz)，7.64(2H，d；J＝8.9Hz)，7.16(2H，m)，6.88(1H，d；J＝2.0Hz)，6.63(1H，dd；J＝2.0，8.4Hz)，3.27-2.95(5H)，2.42(2H，t；J＝7.5Hz)，1.82(1H，m)，1.67-1.20(5H)，1.24(3H，d；J＝6.6Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.83，150.40，142.94，130.76，127.49，126.23，125.95，123.58，122.90(m)，118.84，111.83，111.57，108.50，102.07，53.04，44.16，36.10，31.93，24.58，24.37，22.02，15.56Ppm.19F NMR(d6 -DMSO)：-60.098ppm。
实施例2
2A)7-氧代-N-(4-甲氧基苯基)-辛酰胺
按J.Med.Chem.26，492-499(1983)的方法C制备，但用对-甲氧基苯胺代替对-(正丁基)苯胺。通过加入20∶80乙酸乙酯∶己烷的的溶液使化合物从热的乙酸乙酯中重结晶。分离得到标题化合物，为浅紫色固体。Anal.Calc.for C15H21NO3：C，68.42；H，8.04；N，5.32。Found：C，68.57；H，8.22；N，5.32。IR(KBr)：3312，2942，1708，1658，1598，1528，1514，1410，1364，1296，1240，823cm-1。CIMS(CH4)：264(100％，M+H+)1H NMR(CDCl3)：7.76(1H，bs)，7.43(2H，d；J＝9.0Hz)，6.85(2H，d；J＝8.9Hz)，3.78(3H，s)，2.44(2H，t；J＝7.8Hz)，2.31(2H，t；J＝7.3Hz)，2.13(3H，s)，1.70(2H，m)，1.59(2H，m)，1.35(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：210.13，171.97，156.81，131.76，122.21，114.45，55.66，43.53，37.20，30.09，28.68，25.46，23.33ppm。Melting point：106.0-107.0℃。2B)7-〔〔2-(5-羟基-1 H-吲哚-3-基)乙基〕氨基-N-〔4-甲氧基苯基)辛酰胺，-盐酸盐
将5-羟色胺盐酸盐半水合物(222mg)、N-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-辛酰胺(263.3mg)和甲醇(10ml)于避光条件下进行搅拌，生成的溶液用氰基硼氢化钠(95mg)处理。在约22℃4天之后，加入碳酸氢钠(350mg)和水(10ml)。搅拌1.5h后将混合物用1∶4 2-丙醇∶二氯甲烷的溶液萃取(3×25ml)，合并的萃取液经干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩。经层析分离，依次用三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯为4∶10∶90和3∶30∶70的溶液作为洗脱剂，在后一溶剂系统中得到Rf为0.3的成分。将此油状物从乙醇(50ml)中再浓缩2次，然后再溶解于乙醇(约50ml)中，用1∶9浓盐酸∶乙醇的溶液(1.2ml)处理，在真空下再浓缩，得到浅黄色油状物，该油状物起泡沫成为固体。分离出的浅黄色固体为标题化合物(352mg)。Analysis calculated for C25H33N3O3·HCl·0.9 H2O·0.1 CH3CH2OH：C，62.95；H，7.63；N，8.74.Found：C，62.99；H，7.58；N，8.71。IR(KBr)：3266，2938，1652，1538，1512，1462，1242cm-1。CIMS(CH4)：424(100％)，277(24％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.68(1H，d；J＝2.0Hz)，9.88(1H，s)，8.92(2H，bd)，7.53(2H，d；J＝9.0Hz)，7.17-7.14(2H)，6.87-6.83(3H)，6.64(1H，dd；J＝2.2，8.5Hz)；3.71(3H，s)，3.24-2.96(5H)，2.29(2H，t；J＝7.2Hz)，1.85-1.20(8H)，1.24(3H，d；J＝6.5Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.65；154.92，150.37，132.56，130.74，127.46，123.53，120.52，113.70，111.79，111.54，108.48，102.04，55.11，53.17，44.13，36.04，32.06，28.33，24.92，24.51，21.98，15.52ppm。
实施例3
3A)6-氧化-N-苯基-庚酰胺
按J.Med.Chem.，26，492-499(1983)的方法C制备，但用苯胺代替对-(正丁基)苯胺。将标题化合物溶于热的乙酸乙酯中，并加入己烷进行纯化，得到白色固体。Calc.for C13H17NO2：C，71.21；H，7.81；N，6.39.Found：C，70.94；H，7.77；N，6.21。IR(KBr)：3340，2945，1706，1664，1599，1534，1447，1375，766，695cm-1。CIMS(CH4)：220(100％，M+H+)，127(67％)。1H NMR(CDCl3)：7.80(1H，bs)，7.56(2H，d；J＝7.7Hz)，7.31(2H，app.t；J＝7.8Hz)，7.09(1H，t；J＝7.4Hz)，2.50(2H，t；J＝6.5Hz)，2.73(2H，t；J＝6.9Hz)，2.15(3H，s)，1.67(4H，m)ppm。  13C NMR(CDCl3)：209.20，171.01，138.02，128.89，124.09，119.80，43.21，37.25，29.99，24.82，22.97ppm。Melting point：85.5°-86.5℃。3B)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基]-N-苯基-庚酰胺，一盐酸盐水合物
在氮气下于甲醇(47ml)中将5-羟色胺盐酸盐(1.000g)和N-苯基-6-氧代-庚酰胺(1.289g)搅拌，在阻止光线进入反应的条件下用氰基硼氢化钠(0.444g)处理。在约23℃4天之后，加入碳酸氢钠(1.00g)的水(25ml)溶液。1h后，用水(75ml)将反应物稀释，并用1∶4 2-丙醇∶二氯甲烷的溶液进行萃取(3×75ml)。合并的萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到泡沫状的油状物。将其进行层析分离，用5∶20∶80三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液作为洗脱剂，分离出Rf为0.3的成分。在真空条件下将生成的油状物从乙醇(100ml)中再浓缩2次，然后再溶解于乙醇(100ml)中。此溶液用1∶9浓盐酸∶乙醇的溶液(6ml)处理，在真空下浓缩，从乙醇(100ml)中再浓缩到油状物，将此油状物置于真空下，得到固体的标题化合物(1.80g)。Anal.Calc.for C23H29N3O2·HCl·1·2H2O：C，63.13；H，7.40；N，9.60.Found：C，63.37；H，7.25；N，9.57。IR(KBr)：3404，3274，1660，1598，1542，1442cm-1。CIMS(CH4)：380(100％)，233(20％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.70(1H，d；J＝2.0Hz)，10.07(1H，s)，8.95(2H，bm)，8.75(1H，bs)，7.63(1H，d；J＝7.5Hz)，7.28(2H，t；J＝8.0Hz)，7.17-7.14(2H，m)，7.02(1H，t；J＝7.4Hz)，6.88(1H，d；J＝2.1Hz)，6.65(1H，dd；J＝2.2，8.5Hz)，3.48-3.32(5H，bm)，3.20(1H，bm)，3.11(2H，bm)，3.03(2H，bm)，2.36(2H，t；J＝7.4Hz)，1.81(1H，bm)，1.70-1.20(5H)，1.24(3H，d；J＝6.5Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.11，150.40，139.39，130.76，128.63，127.50，123.57，122.93，119.03，111.84，111.57，108.51，102.08，53.05，44.15，36.06，31.95，24.77，24.42，22.02，15.56ppm。
实例4
5-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基)-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺，一盐酸盐
在氮气下于甲醇(8ml)中将5-羟色盐酸盐半水合物(200mg)和N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-5-氧代-己酰胺(246mg)进行搅拌，并用氰基硼氢化钠(85mg)处理。在23℃搅拌66h后，加入碳酸氢钠(250mg)和水(5ml)。30min后，用水(50ml)稀释反应物，并用1∶4 2-丙醇∶二氯甲烷的溶液(40ml，40ml，20ml)萃取，萃取液经干燥(NaSO)并在真空下浓缩，得到油状物。将该油状物进行层析分离，依次用5∶10∶90与3∶50∶50三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液进行洗脱，分离出Rf为0.15的成分(三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯为5∶10∶90)。将油状物溶解于乙醇(50ml)中，用1∶9浓盐酸∶乙醇的溶液(2ml)处理，在真空下浓缩。从乙醇(50ml)中再浓缩，并置于真空下得到标题化合物(272mg)，为米色固体。IR(KBr)：3334，1604，1538，1410，1324，1186，1164，1114，1068cm-1。CIMS(CH4)：434(100％)414(32％)，287(34％)142(20％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.69(1H，d；J＝2.2Hz)，10.56(1H，s)，8.97(1H，bs)，8.84(1H，bs)，8.64(1H，5)，7.86(2H，d；J＝9.1Hz)，7.63(2H，d；J＝9.0Hz)，7.16(2H，m)，6.97(1H，d；J＝2.0Hz)，6.64(1H，dd；J＝2.1，8.5Hz)，3.26(1H，m)，3.12(2H，bm)，3.03(2H，bm)，2.43(2H，t；J＝7.4Hz)，1.90-1.47(4H)，1.27(3H，d；J＝6.6Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.60，150.40，142.87，130.76，127.49，126.22，125.97(m)，123.58，l23.19，122.76，118.87，111.84，111.57，108.48，102.08，52.98，44.20，35.91，31.77，21.99，20.81，15.62ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-60.104ppm。
实例5
6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺一盐酸盐
将N-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-庚酰胺(225mg)，5-羟色胺盐酸盐半水合物(200mg)，氰基硼氢化钠(85mg)和甲醇(8.0ml)置于用铝箔包裹的烧瓶中。混合物在室温(约23℃)下搅拌67h。加入固体碳酸氢钠(500mg)和水(45ml)，5min后反应物用1∶42-丙醇∶二氯甲烷的溶液萃取(3×35ml)。合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到泡沫状油状物。将其进行层析分离，依次用5∶10∶90和3∶50∶50三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液为洗脱剂，在5∶10∶90三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液中分离出Rf为0.15的成分。将产物在乙醇(100ml)中再浓缩2次，然后再溶解于乙醇(100ml)中，并用1.0M盐酸水溶液(1.5ml)处理。此溶液在真空下浓缩，然后再2次溶解在乙醇(70ml)中，并再浓缩2次。将生成的油状物置于真空下使其由泡沫状变为浅褐固体，得到标题化合物(360mg)。Anal.Calc.C24H31N3O3·HCl·0.05 C2H5OH·0.8 H2O：C，62.56；H，7.38；N，9.08.Found：C，62.41；H，7.12；N，8.94。IR(KBr)：3404，3270，1652，1512，1244cm-1。CIMS(CH4)：410(100％)，263(32％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.69(1H，d；J＝2.1Hz)，9.91(1H，s)，8.95(2H，bd)，7.53(2H，d；J＝9.1Hz)，7.15(2H，m)，6.85(2H，d；J＝9.2Hz)，6.86(1H，d；J＝9.3Hz)，6.64(1H，dd；J＝2.2，8.6Hz)，3.70(3H，s)，3.20(1H，bm)，3.10(2H，bm)，3.00(2H，bm)，2.32(2H，t；J＝7.4Hz)，1.81(1H，bm)，1.59(2H，bm)，1.33(2H，bm)，1.24(3H，d；J＝6.5Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.55，154.96，150.40，132.58，130.76，127.50，123.57，113.73，111.84，111.57，108.52，102.07，55.13，53.05，44.15，35.91，31.94，24.83，24.43，22.02，15.56ppm。
实例6
6A)6-溴-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
在氮气下于0℃将三乙胺(1.30ml)和4-氨基三氟甲苯(1.21g)置于二氯甲烷(35ml)中搅拌，并用6-溴己酰氯(1.15ml)处理。20min后将反应温热到20℃并再搅拌40min。反应物用饱和碳酸氢钠溶液(40ml)处理，并用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到固体。该固体溶解于乙酸乙酯中，加入己烷使标题化合物析出，为细的白色针状(2.35g)。熔点96-98℃。
Anal.Calc.for C13H15BrF3NO：C，46.17；H，4.47；N，4.14.Found：C，46.25；H，4.59；N，4.12。IR(KBr)：3316，1670，1600，1530，1410，1322，1260，1170，1128，1112，1066，842cm-1。CIMS(CH4)：340(90％)，338(100％)，320(50％)，318(55％)，258(60％)。1H NMR(CDCl3)：7.65(2H，d；J＝8.5Hz)，7.56(2H，d；J＝8.5Hz)，7.47(1H，bs)，3.42(2H，t；J＝6.5Hz)， 2.40(1H，t；J＝6.6Hz)，1.90(2H，m)，1.75(2H，m)，1.52(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：171.21，140.83，126.27，119.32，37.39，33.49，32.34，27.64，24.42ppm。19F NMR(CDCl3)：-62.712ppm。6B)6-氧代-N-〔4-(三氟甲苯)苯基〕己酰胺
在氮气下将碳酸氢钠(0.250g)，碘化钾(0.050g)和6-溴-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕己酰胺(1.00g)的二甲基亚砜(15ml)溶液在125-130℃加热搅拌3.5h。用水(75ml)处理反应物并用乙醚萃取。乙醚萃取液用盐水(50ml)洗涤，加入二氯甲烷(30ml)后用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。进行层析分离，用50/50乙酸乙酯/己烷的溶液为洗脱剂，得到白色固体(Rf＝0.2，在相同的溶剂系统中，0.326g)，鉴定为标题化合物。熔点129.5°-131.0℃。  Calc.Anal.for C13H14F3NO2：C，57.14；H，5.16；N，5.13。Found：C，57.00；H，5.14；N，5.01。IR(KBr)：33.68，2944，2844，1716，1702，1614，1602，1542，1466，1408，1388，1372，1320 1308，1258，1168，1110，1064，862，736cm-1。CIMS(CH4)：274(100％)，254(74％)。1H NMR(CDCl3)：9.83(1H，s)，7.69(2H，d；J＝9.5Hz)，7.57(2H，d；J＝8.5Hz)，7.63(1H，bs)，2.56(2H，t；J＝7.6Hz)，2.44(2H，t；J＝7.6Hz)，1.83-1.65(4H，m)ppm。19F NMR(CDCl3)：-60.169ppm。6C)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕己酰胺，一盐酸盐，半水合物
将5-羟色胺盐酸盐半水合物(120mg)和N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-6-氧代-己酰胺(148mg)溶解于甲醇(5ml)中，并用氰基硼氢化钠(51mg)处理。溶液在避光下、于约23℃搅拌7天。用碳酸氢钠(415mg)处理反应物，1h后用水(50ml)稀释，并用1∶4 2-丙醇∶二氯甲烷的溶液萃取(3×30ml)。干燥(NaSO)后萃取液在真空下浓缩，得到透明的微棕色油状物。将油状物进行层析分离，依次用5∶10∶90和5∶50∶50三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液为洗脱剂。在后一洗脱系统中分离出Rf为0.3的成分，为油状物(140mg)，然后溶于乙醇(20ml)中，并用1M盐酸(0.4ml)处理。生成的溶液在真空下浓缩，从乙醇(20ml)中再浓缩，然后在真空下从甲醇(20ml)和水(5ml)的混合液中再浓缩，在真空下放置后得到标题化合物，为褐色粉末(131mg)。Anal.calc.for C23H26N3O2F3·HCl·0.5H2O：C，57.68；N，5.89；H，8.77.Found：C，57.44；H，5.89；N，8.64。IR(KBr)：3346，3264，1602，1532，1460，1410，1324，1184，1164，1116，1066cm-1。CIMS(CH4)：434(100％)，414(34％)，287(25％)。1H NMR(CD3OD)：7.77(2H，d；J＝9.1Hz)，7.58(2H，d；J＝9.0Hz)，7.18(1H，d；J＝9.0Hz)，7.12(1H，s)，6.95(1H，d；J＝2.1Hz)，6.69(1H，dd；J＝2.0，9.1Hz)，3.35-3.25(2H，m)，3.09-3.00(4H，m)，2.44(2H，t；J＝7.5Hz)，1.69-1.55(4H)，1.50-1.38(2H)ppm。13C NMR(CD3OD)：174.50，151.57，133.22，128.85，127.09，127.04，126.99，126.94，124.98，120.66，113.05，112.87，109.28，103.13，49.18，47.71，37.44，27.08，26.95，25.89，23.48ppm。19F NMR(CD3OD)：-63.309ppm。
实例7
7A)6-氧代-N-(3，4-二甲氧基苯基0-6-氧代-庚酰胺
按J.Med.Chem.26，492-499(1983)中的方法C制备，但用4-氨基-藜芦醚代替对-(正丁基)苯胺。用N-乙基吗啉替代N-甲基-吗啉。通过加入乙酸乙酯∶己烷(30∶70)的溶液使标题化合物从热的乙酸乙酯中重结晶纯化。得到的标题化合物为灰白色固体。Anal.Calc.for C15H21NO4：C，64.50；H，7.58；N，5.01。Found：C，64.40；H，7.66；N，5.00。CIMS(CH4)：280(100％)，127(8％)IR(KBr)：3364，2938，2906，1708，1690，1606，1546，1516，1466，1442，1312，1400，1374，1258，1234，1214，1158，1134，1028，764cm-1。1H NMR(CDCl3)：7.53(1H，bs)，7.41(1H，d；J＝2.5Hz)，6.91(1H，dd；J＝2.5，8.6Hz)，6.80(1H，d；J＝8.6Hz)，3.88(3H，s)，3.86(3H，s)，2.51(2H，bt；J＝6.7Hz)，2.36(2H，bt；J＝6.8Hz)，2.16(3H，s)，1.71-1.66(4H，bm)ppm。13C NMR(CDCl3)：209.06，170.71，148.98，145.69，131.69，111.64，111.27，104.86，56.09，55.86，43.21，37.22，29.99，24.83，22.98ppm.Melting Point：114-115℃。7B)6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(3，4-二甲氧基苯基)庚酰胺，一盐酸盐水合物
按实例2B的方法制备化合物，但用5-羟色胺盐酸盐(178mg)和N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-氧代-庚酰胺(225mg)在约25℃反应21h。用10∶90乙醇∶乙酸乙酯的溶液分离出Rf为0.5的化合物，为游离的胺，得到的标题化合物为褐色固体(247mg)。Anal.Calc.for C25H33N3O4·HCl·0.3H2O：C，62.37；H，7.24；N，8.73.Found：C，62.58；H，7.41；N，8.74。IR(KBr)：3348，1610，1514，1450，1224，1020，792cm-1。CIMS(CH4)：440(100％)，293(37％)1H NMR(d6-DMSO)：10.67(1H，d；J＝2.2Hz)，9.84(1H，s)，8.75(1H，bs)，8.70(1H，s)，7.33(1H，d；J＝2.3Hz)，7.17-7.09(3H，m)，6.87-6.84(2H，m)，6.63(1H，dd；J＝2.2Hz，8.5Hz)，3.70(6H，s)，3.22(1H，bm)，3.22(2H，bm)，2.982H，bm)，2.31(2H，bt；J＝7.4Hz)，1.85-1.70(1H，bm)，1.63-1.32(4H，bm)，1.23(2H，d；J＝6.4Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：172.41，150.64，149.10，145.62，132.90，  131.52，128.10，124.49，112.88，112.62，112.32，109.01，105.25，102.77，56.43，56.13，54.04，44.88，36.66，32.68，25.53，24.96，22.63，16.26ppm.Melting Point：214-215℃。
实例8
8A)6-氧代-6-(N，O-二甲基羟基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)己酰胺
将6-氧代-6-(4-甲氧基苯基氨基)己酸(509mg)，四氢呋喃(12ml)和二甲基甲酰胺(0.1ml)冷却到0°～5℃。加入草酰氯(0.23ml)，在加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(221mg)之前，将反应物搅拌15min。20min后，加入吡啶(0.8ml)并且将反应物温热到20°-25℃。加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，并用二氯甲烷萃取(2×30ml)反应液。合并的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩，得到棕色油状物，进行层析纯化用95∶5乙酸乙酯∶己烷的溶液进行洗脱。生成的白色固体用乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到标题化合物，为白色结晶(133mg)。Anal.Calc.for C15H22N2O4：C，61.21；H 7.53；N，9.52。Found：C，61.45；H，7.64；N，9.35。CIMS(CH4)：295(85％)，234(100％)，172(70％)IR(KBr)：3354，2952，1688，1659，1602，1546，1510，1472，1238，1174，1032，844，526cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：8.58(1H，bs)，7.48(2H，d；J＝9.0Hz)，6.82(2H，d；J＝9.0Hz)，3.76(3H，5)，3.66(3H，s)，3.17(3H，s)，2.47(2H，bm)，2.38-2.34(2H，bm)，1.76-1.69(4H，bm)ppm。  13C NMR(d6-DMSO)：170.82，131.36，121.66，114.05，77.21，77.15，76.80，61.22，55.47，37.17，31.33，25.22，23.60ppm。Melting point：89°-90℃。8B)N-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基庚酰胺
将6-氧代-6-(N，O-二甲基羟基氨基)-N-(4-甲氧基苯基)己酰胺(454mg)溶解于四氢呋喃(13ml)中并冷却到-78℃。加入苄基镁化氯的四氢呋喃溶液(2.0M，1.6ml)，反应温热至20℃。24h后，加入另外的苄基镁化氯的四氢呋喃溶液(2.0M，0.4ml)。24h后，加入1.0M盐酸水溶液(10ml)，并用二氯甲烷萃取(2×15ml)。合并的有机萃取液经干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。生成的固体经层析分离，用30∶70乙酸乙酯∶己烷的溶液洗脱，得到标题化合物(Rf0.68，70∶30乙酸乙酯∶己烷的溶液)，为白色结晶(200mg)。Anal.Calc.for C20H23NO3：C，73.82；H，7.12；N，4.30。Found：C，73.80；H，7.21；N，4.25。CIMS(CH4)：326(100％)，203(8％)。IR(KBr)：3304，2944，1703，1654，1604，1549，1513，1499，1465，1422，1248，1028，832，708cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：7.62(1H，bs)，7.43(1H，d；J＝2.2Hz)，7.40(1H，d；J＝2.2Hz)，7.35-7.18(5H，m)，6.84(1H，d；J＝2.3Hz)，6.82(1H，d；J＝2.2Hz)，3.77(3H，s)，3.68(2H，s)，2.50(2H，bt；J＝6.5Hz)，2.27(2H，bt；J＝7.1Hz)，1.62-1.60(4H，m)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：209.19，171.10，156.58，134.42，131.29，129.62，129.01，127.31，121.90，114.25，55.34，50.10，41.23，36.91，24.56，22.62ppm.Melting point：131°-132℃。8C)3-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-苯庚酰胺，-盐酸盐
按实例2B的方法制备，但用N-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-庚酰胺(311mg)为原料，在40°-45℃反应60h。化合物为游离胺其Rf为0.74(1∶1∶8二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液)。得到标题化合物，为褐色固体(90mg)。IR(KBr)：3410，3270，1652，1512，1242，1180，702cm-1。CIMS(CH4)：486(100％)，394(15％)，339(20％)1H NMR(d6-DMSO)：10.68(1H，s)，9.83(1H，s)，9.15-9.12(1H，bs)，8.94-8.91(1H，bs)，8.72-8.71(1H，bs)，7.51(2H，d；J＝9.1Hz)，7.48-7.22(5H，m)，7.17-7.11(2H，m)，6.88-6.83(3H，m)，6.64(1H，dd；J＝2.0，8.5Hz)，3.71(3H，s)，3.22-3.12(3H，bm)，3.08-3.01(2H，bm)，2.83(1H，dd；J＝9.1，13.0Hz)，2.51(2H，t；J＝1.8Hz)，2.23(2H，t；J＝6.9Hz)，1.60-1.24(6H，m)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：213.26，172.32，156.16 150.69，146.97，137.02，132.43，131.57，129.91，129.83，129.58，128.08，127.88，124.57，122.04，114.68，112.94，112.39，108.94，102.86，59.07，56.01，45.45，36.72，36.38，29.97，25.63，24.24，22.65ppm。Exact Mass(CIMS，CH4)：Calc.for C30H36N3O3：486.2757。Found：486.2754.Melting point：109°-110℃(started todecompose at 100℃.)精确质量(CIMS，CH4)，C30H36N3O3计算值：486.2757实测值：486.2754熔点：109°-110℃(在100℃开始分解)。
实例9
6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)辛酰胺，一盐酸盐
按实例2B的方法制备，但用N-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-辛酰胺(300mg(为原料，在35°-40℃反应60h。化合物作为游离胺其Rf为0.43(10∶90乙醇∶乙酸乙酯的溶液)。得到的标题化合物为褐色固体(238mg)。IR(KBr)：3264，1654，1540，1512，1460，1242cm-1。CIMS(CH4)：424(100％)，277(35％)1H NMR(d6-DMSO)：10.68(1H，d；J＝1.6Hz)，9.84(1H，s)8.68(2H，bs)，7.51(2H，d；J＝8.9Hz)，7.17-7.14(2H，m)，6.86(1H，s)，6.85(2H，d；J＝8.8Hz)，6.63(1H，dd；J＝2.2 8.8Hz)，3.7(2H，s)，3.33-3.1(3H，bm)，3.08-3.00(2H，bm)，2.31(2H，t；J＝7.2Hz)，1.68-1.598(5H，bm)，1.38-1.15(2H，bm)，1.06(1H，t；J＝6.9Hz)，0.91(3H，t；J＝7.4Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.86，155.85，150.61，132.45，131.29，127.96，124.24，121.62，114.44，112.63，112.13，108.87，102.59，58.57，45.03，41.99，36.34，28.91，25.49，24.34，22.58，22.39，11.45ppm。精确质量(CIMS，CH4)，C25H34N3O3计算值：424.2600实测值：424.2621
实例10
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺，一盐酸盐
在氮气下将2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-甲胺(350mg)和5-氯-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺(593mg)在二甲基甲酰胺(7.0ml)中进行搅拌。加入碳酸氢钠(395mg)和碘化钾(40mg)并在70-75℃将混合物搅拌60h。向冷却的反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并用乙醚萃取(3×30ml)。合并的萃取液经干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。生成的油状物经层析分离，依次用40∶60和10∶90乙酸乙酯∶己烷的溶液洗脱，得到Rf为0.15的淡黄色固体(50∶50乙酸乙酯∶乙醇的溶液)。经此固体溶解于乙醇(20ml)中并用1.0M盐酸水溶液(1.0ml)处理。溶液在真空下浓缩，得到白色固体，用乙醇∶乙酸乙酯重结晶后得到标题化合物，为白色粉末(117mg)。Anal.Calc.for C21H23F3N2O3·HCl：C，56.70；H，5.44；N，6.30。Found：C，56.57；H，5.62；N，6.03。CIMS(CH4)：409(100％)，273(20％)IR(KBr)：3442，3316，2954，2934，2844，1670，1600，1530，1496，1410，1334，1268，1118，1070，836，752cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.49(1H，s)，9.25(1H，bs)，7.84(2H，d；J＝8.6Hz)，7.66(2H，d；J＝8.5Hz)，6.94-6.85(4H，m)，4.65-4.63(1H，m)，4.36(1H，dd；J＝2.5，11.6Hz)，4.06(1H，dd；J＝6.7，11.7Hz)，3.30(1H，m)，3.20(1H，m)，  3.03-2.98(2H，bm)，2.41(2H，bt)，1.68-1.64(4H，bm)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.55，142.83，141.82，125.95(m)，123.19，122.75，121.71，118.83，117.35，117.12，69.16，64.79，47.14，46.35，35.70，24.84，21.94ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-60.08ppm(s).Melting point：190-192℃。
实例11
6-〔(2，3-二氢-1，3-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺，一盐酸盐
应用6-溴-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺，按实例10的方法制备标题化合物。在40°-45℃反应57h。得到标题化合物(Rf为0.51，1∶1∶8二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液)，为黄色固体(380mg)。Anal.Calc.for C22H25F3N2O3·HCl：C，57.58；H，5.71；N，6.10。Found：C，57.35；H，5.94；N，5.81。IR(KBr)：3440，2944，2786，1660，1496，1448，1336，1132，1068，756，698cm-1。CIMS(CH4)：423(100％)，403(29％)，287(29％)1H NMR(d6-DMSO)：10.45(1H，s)，9.35(1H，bs)，9.07(1H，bs)，8.16(1H，s)，7.82(1H，d；J＝8.2Hz)，7.53(1H，bt；J＝8.2Hz)，7.38(1H，d；J＝8.0Hz)，6.93-6.85(4H，m)，4.69-4.62(1H，bm)，4.38(1H，dd；J＝2.4，11.7Hz)，4.06(1H，dd；J＝6.7，11.7Hz)，3.30(1H，bs)，3.19(1H，bs)，3.01-2.94(2H，bm)，2.38(2H，t；J＝7.1Hz)，1.75-1.58(4H)，1.42-1.34(2H)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.70，142.68，141.83，140.08，129.85，129.33(q)，125.95，122.46，122.32，121.69，119.24，117.34，117.11，115.00(m)，69.14，64.80，47.19，46.27，36.02，25.53，25.01，24.38ppm.19F NMR(d6-DMSO)：-61.16ppm(s)。熔点：在105℃化合物变成树胶状，113°-114℃熔融。
实例12
6-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺，一盐酸盐
在氮气下将2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-甲胺(380mg)和6-溴-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺(772mg)置于1-甲基-2-吡咯烷酮(7.8ml)中搅拌。加入三乙胺(0.6ml)，混合物在20℃搅拌36h，然后在40°-50℃加热6h。向冷却的反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，并用乙醚萃取(2×20ml)。合并的萃取液经干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩，生成的透明液体进行层析分离，依次用50∶50乙酸乙酯∶己烷的溶液和5％氢氧化铵∶乙酸乙酯的溶液进行洗脱，用后一溶剂系统得到Rf为0.71的透明油状物。将此油状物溶于乙醇(50ml)中并用1.0M盐酸水溶液(3.0ml)处理。溶液在真空下浓缩，得到黄色固体，将其与乙酸乙酯一起研磨得到标题化合物，为褐色固体(400mg)。Anal.Calc.for C22H25F3N2O3·HCl：C，57.58；H，5.71；N，6.10。Found：C，57.54；H，5.81；N，6.02。IR(KBr)：3436，2940，1672，1604，1530，1494，1410，1326，1266，1114，1068，750cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.47(1H，s)，9.17(2H，bs)，7.85(2H，d；J＝8.5Hz)，7.66(2H，d；J＝8.7Hz)，6.95-6.86(4H，m)，4.68-4.63(1H，bm)，4.38(1H，dd；J＝2.3，11.6Hz)，4.06  (1H，dd；J＝6.7，11.7Hz)，3.27(1H，m)，3.20(1H，m)，2.98(2H，m)，2.40(2H，t；J＝7.4Hz)，1.73-1.61(4H，m)，1.42-1.35(2H，m)ppm。CIMS(CH4)：423(100％)，403(30％)。19F NMR(d6-DMSO)：-60.112ppm(s)。Melting point：191.0°-191.5℃。
实例13
6-〔〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺一盐酸盐
在氮气下将6-〔〔2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕己酰胺一盐酸盐(201mg)、37％甲醛水溶液(0.18ml)和氰基硼氢化钠(38mg)置于甲醇(4.8ml)中于20°-25℃搅拌96h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并的萃取液经干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。生成的油状物进行层析分离，用乙酸乙酯和10∶90乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱，得到白色固体(Rf为0.52，10∶90乙醇∶乙酸乙酯的溶液)，将其溶于乙醇中并用1.0M盐酸水溶液(1ml)处理。溶液在真空下浓缩，得到油状物，该油状物溶于70∶30乙酸乙酯∶己烷的溶液中并浓缩。得到白色吸湿性固体(151mg)。CIMS(CH4)：437(100％)，301(40％)。精确质量(CIMS，CH4)，C23H23F3N2O3计算值：437.2052实测值：437.2044IR(KBr)：3432，1688，1604，1538，1496，1410，1324，1264，1114，1066，846，752cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.82(1H，bs)，10.59(1H，bs)，10.48(1H，s)，7.85(2H，d；J＝8.6Hz)，7.66(2H，d；J＝8.8Hz)，6.95-6.86(4H，m)，4.86(1H，bs)，4.35(1H，d；J＝10.7Hz)，4.09-4.00(1H，m)，3.60-3.10(multiple broad multiplets)，2.91-2.79(3H，bs)，2.51(2H，s)，2.41(2H，t；J＝6.9Hz)，1.74-1.58(4H，bm)，1.40-1.29(2H，bm)ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-60.075ppm(s)。
实例14
4-〔〔(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺，盐酸盐，一水合物
按实例1的方法制备，但用4-氧代-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺代替酮酰胺，分离得到的标题化合物为褐色固体。Anal.Calc.for C22H24F3N3O2·HCl·H2O：C，55.76；H，5.74；N，8.87.Found：C，55.74；H，6.59；N，8.67。IR(KBr)：3408，1670，1606，1542，1412，1326，1114，1068cm-1。CIMS(CH4)：420(100％)，400(20％)，273(32％)，142(92％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.68(1H，bs)，10.63(1H，s)，9.06(1H，bs)，8.95(1H，bs)，8.69(1H，bs)，7.86(2H，d；J＝8.5Hz)，7.68(2H，d；J＝8.5Hz)，7.17-7.11(2H)，6.90(1H，d；J＝1.0Hz)，6.63(1H，dd；J＝1.1，8.3Hz)，3.40(4H，bs)，3.31(1H，bs)，3.13(2H，bm)，3.04(2H，bm)，2.62-2.44(2H)，2.16(1H，bm)，1.80(1H，m)，1.28(3H，d；J＝6.7Hz)ppm。  13C NMR(d6-DMSO)：171.36，150.72，143.08，131.08，127.82，126.33 123.93，123.61，119.24，112.15，111.89，107.76，102.39，53.15，44.65，32.56，28.22，22.33，15.93ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-60.125ppm。
实例15
6-〔〔(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺，盐酸盐，3/4水合物
按实例1的方法制备标题化合物，但用2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐代替5-羟色胺盐酸盐，用3∶35∶65三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液代替第2个层析分离溶剂。分离出标题化合物，为褐色固体。Anal.Calc.for C25H30F3N3O2·HCl·3/4H2O：C，58.70；H，6.40；N，8.21.Found：C，58.82；H，6.23；N，8.40。IR(KBr)：3417，2946，1671，1605，1537，1487，1410，1325，1165，1114，1067，844cm-1。CIMS(CH4)：462(100％)，442(44％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.82(1H，bs)，10.48(1H，bs)，8.88(2H，bs)，7.84(2H，d；J＝8.0Hz)，7.645(2H，d；J＝8.1Hz)，7.25(1H，d；J＝8.2Hz)，7.22(1H，d；J＝1.2Hz)，7.11(1H，d；J＝1.0Hz)，6.75(1H，dd；J＝1.2，8.2Hz)，3.77(3H，s)，3.27-3.02(5H)，2.41(2H，bt)，1.82(1H，bm)，1.60-1.20(5H)，1.24(3H，d；J＝6.7Hz)ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-60.094ppm。
实例16
16A)5-氧代-N-(2-甲氧基苯基)-己酰胺
按J.Med.Chem.26，492-499(1983)上的方法C制备标题化合物，但用邻甲氧基苯胺代替对-(正丁基)-苯胺。标题化合物经层析纯化，用50∶50乙酸乙酯∶己烷的溶液为洗脱剂，然后加入20∶80乙酸乙酯∶己烷的溶液，从热的乙酸乙酯中重结晶。分离出标题化合物，为白色针状结晶。熔点∶101.0°-101.5℃元素分析：C14H19NO3计算值(％)：C，67.54；H，7.68；N，5.62实测值(％)：C，67.21；H，7.69；N，5.4516B)6〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(2-甲氧基苯基)-庚酰胺，盐酸盐，一水合物
按实例1的方法制备标题化合物，但用6-氧代-N-(2-甲氧基苯基)-庚酰胺代替酮酰胺，并用二氯甲烷萃取粗产物。粗产物经层析纯化，依次用4∶10∶90和3∶30∶70三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱。分离出标题化合物，为褐色固体。Anal.Calc.for C24H31N3O3·HCl·H2O：C，62.13；H，7.39；N，9.06.Found：C，61.91；H，7.33；N，8.96。IR(KBr)：3406，3284，2944，1658，1598，1528，1488，1460，1434，1254，1218，754cm-1。CIMS(CH4)；410(100％，)，263(26％)。  1H NMR(d6-DMSO)：10.68(1H，bs)，9.08(1H，s)，8.94(2H，bm)，7.92(H，d；J＝7.5Hz)，7.15(2H，m)，7.09-7.00(2H)，6.90-6.85(2H，m)，6.64(1H，dd；J＝1.3，7.5Hz)，3.82(3H，s)，3.60(2H，bm)，3.20(1H，bm)，3.11(2H，bm)，3.00(2H，bm)，2.38(2H，bt；J＝7.2Hz)，1.80(1H，bm)，1.67-1.25(3H)，1.26(3H，d；J＝6.5Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.16，150.37，149.63，130.74，127.47，127.31，124.23，123.51，122.11，120.12，111.79，111.55，111.07，108.51，102.06，55.59，53.03，44.10，35.77，31.91，24.88，24.42，21.98，15.54ppm。
实例17
17A6-溴-N-〔2-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺
按实例6A的方法制备标题化合物，但用2-氨基三氟甲苯为原料，在20°-25℃反应24h。得到标题化合物(Rf为0.4，30∶70乙酸乙酯∶己烷的溶液)，为白色结晶(2.40g)。Anal.Calc.for C13H15BrF3NO：C，46.17；H，4.47；N，4.14。Found：C，46.31；H，4.53；N，4.12。IR(KBr)：3274，1662，1590，1524，1456，1320，1280，1258，1176，1120，1060，1038，766cm-1。CIMS(CH4)：338(30％)，320(10％)，258(50％)，203(40％)，161(100％)。1H NMR(CDCl3)：8.00(1H，bd；J＝8.0Hz)，7.67(1H，bs)，7.59(1H，d；J＝7.9Hz)，7.51(1H，t；J＝7.9Hz)，7.22(1H，t；J＝7.6Hz)，3.39(2H，t；J＝6.7Hz)，2.38(2H，t；J＝7.2Hz)，1.91-1.81(2H，m)，1.77-1.66(2H，m)，1.54-1.46(2H，m)ppm。13C NMR(CDCl3)：170.99，135.12，132.86，126.06(m)，124.56，124.47，37.47，33.42，32.40，27.61，24.47ppm。19F NMR(CDCl3)：-61.27(s)ppm。Melting point：50°-51℃。17B)6-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔2-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺，-盐酸盐
按实例10的方法制备标题化合物，但用6-溴-N-〔2-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺为原料。在35°-40℃反应48h，得到标题化合物(Rf为0.65，1∶1∶8二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液)，为黄色固体(158mg)。Anal.Calc.for C22H25F3N2O3·HCl：C，57.58；H，5.75；N，6.10。Found：C，57.26；H，5.75；N，6.47。IR(KBr)：3432，2942，2778，1670，1592，1526，1496，1454，1320，1268，1170，1126，750cm-1。CIMS(CH4)：423(100％)，287(20％)。1H NMR(d6-DMSO)：9.61(1H，s)，9.47(1H，bs)，9.22(1H，bs)，7.75-7.51(2H，m)，7.47(2H，m)，6.97-6.84(4H，m)，4.72-4.64(1H，m)，4.38(1H，dd；J＝2.4，11.7Hz)，4.07(1H，dd；J＝6.7Hz，11.7Hz)，3.32(1H，m)，3.23-3.16(1H，m)，3.04-2.91(2H，m)，2.36(2H，m)，1.71-1.45(4H)，1.38-1.31(2H，m)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：172.45，143.08，142.22，135.94，135.91，133.27，130.81，127.02，126.60(m)，126.47，125.73，122.03，117.64，117.43，69.29，64.90，47.26，46.29，35.17，25.47，24.99，24.57ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-59.10(s)ppm。熔点：标题化合物在174°-175℃熔融。
实例18
6-〔〔2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺，-盐酸盐。
在氮气下，将色胺盐酸盐(648mg)、6-溴-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺(543mg)(按实例6A的方法制备)和三乙胺(0.7ml)置于二甲基甲酰胺(16ml)中，在55°-60℃搅拌60h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，并用乙醚萃取(3×50ml)。合并的萃取液经干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。生成的棕色液体经层析分离，依次用70∶30乙酸乙酯∶己烷和1∶1∶8二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱，得到黄色油状物(Rf为0.45，1∶1∶8二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液)，将其溶于乙醇，用1.0M Hcl水溶液(4.5ml)处理。溶液在真空下浓缩，得到标题化合物，为褐色固体(284mg)。CIMS(CH4)：418(100％)，287(25％)Exact Mass(CIMS，CH4)：Calc.for C23H27F3N3O：418.2106。Found：419.2102。IR(KBr)：3418，3314，2948，2788，1666，1604，1538，1458，1410，1342，1326，1114，1068，740，580cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.99(1H，s)，10.50(1H，s)，9.01(2H，bs)，7.85(2H，d；J＝8.5Hz)，7.65(2H，d；J＝8.6Hz)，7.60(1H，d；J＝7.8Hz)，7.37(1H，d；J＝8.1Hz)，7.24(1H，d；J＝2.1Hz)，7.09(1H，app.t.；J＝7.0Hz)，7.00(1H，app.t.；J＝6.9Hz)，3.40(1H，bs)，3.11(4H，bm)，2.96-2.91(2H，bm)，2.40(2H，t；J＝7.2Hz)，1.71-1.60(4H，bm)，1.39-1.34(2H，bm)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：173.62，147.03，142.91，136.92，127.42，126.92(m)，124.02，122.42，120.17，119.74，118.97，112.49，109.92，48.00 47.51，36.85，26.21 26.03，25.21，22.47ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-60.06ppm(s).Melting point：180°-181℃。
实例19
19A)5-碘-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺
在氮气下，将5-氯-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺(2.795g)和碘化钠(3.32g)置于丙酮(20ml)中在22℃搅拌3天，然后加热回流16h。冷却的反应混合物经层析分离，先用50∶50乙酸乙酯∶己烷的溶液洗脱，然后加入己烷用35∶65乙酸乙酯∶己烷的溶液洗脱，分离出Rf为0.30的产物，在氮气流下蒸发溶剂抽滤后，得到白色固体(2.887g)。该碘化物产物含有5％起始原料氯化物，不需进一步提纯即可应用。19B)5-〔2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(R)-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕戊酰胺，一盐酸盐
在氮气下将2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(R)-甲胺(455mg)和5-碘-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺(1220mg)溶解于无水二甲基甲酰胺(24ml)中，并在65°-70℃加热9h。反应液经冷却，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和水(100ml)处理，并用乙醚萃取反应混合液(2×100ml)。乙醚萃取液用盐水洗涤，经MgSO4/Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到油状物。油状物经层析分离，依次用0∶20∶80和5∶20∶80三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱，得到固体(570mg)(Rf约0.45，后一洗脱系统)。将其溶解于乙醇(15ml)中，用1.0M盐酸水溶液(2ml)处理并在真空下浓缩。该固体用温的乙醇(10ml)结晶，加入乙醚(10ml)并冷却(0℃)。抽滤，得到标题化合物(350mg)，为白色固体。  1H NMR(d6-DMSO)：10.51(1H，s)，9.20(2H，bd)，7.84(2H，d；J＝8.6Hz)，7.66(2H，d；J＝8.7Hz)，6.94-6.85(4H，m)，4.64(1H，m)，4.37(1H，dd；J＝2.4，11.6Hz)，4.06(1H，dd；J＝6.7，11.6Hz)，3.30(1H，m)，3.20(1H，m)，3.01(2H，bm)，2.41(2H，bt)，1.66(4H，bm)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.55，142.85，142.69，141.83，125.98，123.18，122.75，121.71，118.83，117.35，117.12，69.15，64.79，47.11，46.33，35.71，24.83，21.95ppm19F NMR(d6-DMSO)：-60.072ppm(s)。Melting point：190.5-192.0℃。Optical rotation：[α]D 20＝+44.8°(c＝1.08，methanol)。
实例20
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(S)-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-戊酰胺，一盐酸盐
基本按实例19B制备标题化合物，但用2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(S)-甲胺代替R-对映体元素分析，C21H23F3N2O3·Hcl计算值(％)：C，56.70；H，5.44；N，6.30实测值(％0：C，56.30；H，5.62；N，6.09全部的光谱数据基本上与实例20B相同。旋光度：〔α〕D 20＝-44.8°(C＝0.89，甲醇)。
实例21
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(S)-基)甲氨基〕-N-(4-氯苯基)-戊酰胺，一盐酸盐
按实例19的方法制备标题化合物，但用5-碘-N-(4-氯苯基)-戊酰胺作为烷基化剂，并在80℃加热6h，然后在70℃加热16h。粗产物经层析分离，依次用0∶10∶90和5∶10∶90三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱。分离Rf约0.40的成分，并将其转化为盐酸盐，按实例19的方法重结晶，得到白色固体。Anal.Calc.for C20H23ClN2O3·HCl：C，58.40；H，5.88；N，6.81.Found：C，58.11；H，6.03；N，6.71。CIMS(CH4)：377(37％)，375(100％)，239(31％)，111(30％)。IR(Kbr)：2944，2782，1654，1596，1536，1494，1400，
       1266cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.26(1H，s)，9.31(1H，bs)，9.09(1H，bs)，7.67(2H，d；J＝8.4Hz)，7.34(2H，d；J＝8.3Hz)，6.94-6.86(4H)，4.65(1H，m)，4.37(1H，dd；J＝2.3，11.7Hz)，4.06(1H，dd；J＝6.8，11.8Hz)，3.29(1H，bm)，3.19(1H，bm)，3.00(1H，bm)，2.38(2H，bt；J＝7.OHz)，1.67(4H，m)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.99，142.67，141.82，138.25，128.53，126.47，121.71，120.50，120.42，117.35，117.12，69.14，64.78，47.13，46.32，35.62，24.84，22.02ppm。Melting point：200-202℃。Optical rotation：[α]D 20＝-48.6°(c＝0.69，methanol)。
实例22
6-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-己酰胺，一盐酸盐
按实例19的方法制备标题化合物，但用2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-甲胺(非手性)为原料，并用6-碘-N-(4-甲氧基苯基)-己酰胺作为烷基化剂。反应在80℃进行19h。产物经层析分离后为白色固体，将其转变成一盐酸盐，并干燥。Anal.Calc.for C22H28N2O4·Hcl.HCl：C，62.77；H，6.94；N，6.66.Found：C，62.57；H，6.96；N，6.68。CIMS(CH4)：385(100％)，249(42％)。IR(KBr)：2944，1656，1530，1514，1496，1268，1250，1238cm-1.1H NMR(d6-DMSO)：9.87(1H，S)，9.4(1H，vbs)，9.2(1H，vbs，7.52(2H，d；J＝9.2Hz)，6.95-6.85(4H，m)，6.85(2H，d；J＝9.0Hz)，4.66(1H，m)，4.38(1H，dd；J＝2.4，11.7Hz)，4.06(1H，dd；J＝6.7，11.6Hz)，3.71(3H，s)，3.19(1H，m)，3.18(1H，m)，2.98(2H，m)，2.30(2H，bt；J＝7.3Hz)，1.70(2H，m)，1.60(2H，m)，1.35(2H，m)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.39，154.94，142.68，141.84，132.55，121.70，120.53，120.43，117.35，117.11，113.71，69.13，64.82，55.11，47.16，46.21，35.89，25.61，25.00，24.61ppm。Melting point：154.5-155.5℃。
实例23
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(3，4-二氯苯基)-戊酰胺，一盐酸盐
按实例19的方法制备标题化合物，但用5-碘-N-(3，4-二氯苯基)-戊酰胺为烷基化剂，经层析分离，并用10∶90乙醇∶乙酸乙酯的溶液为洗脱剂。产物用50∶50甲醇∶乙醇的溶液重结晶，在氮气流下蒸发甲醇，然后加入乙醚，分离出白色固体。Anal.Calc.for C20H22Cl2N2O3·HCl：C，53.89，；H，5.20；N，6.28.Found：C，53.76；H，5.41；N，6.09。CIMS(CH4)；411(56％)，409(100％)。IR(KBr)：2948，1666，1592，1524，1494，1476，1268，750cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.44(1H，s)，9.20(1H，bs)，9.05(1H，bs)，8.04(1H，d；J＝1.9Hz)，7.58-7.50(2H)，6.94-6.86(4H)，4.62(1H，m)，4.36(1H，dd；J＝2.6，11.6Hz)，4.06(1H，dd；J＝6.8，11.8Hz)，3.31(1H，m)，3.20(1H，m)，3.00(2H，m)，2.39(1H，bt；J＝6.4Hz)，1.67(4H)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.39，142.67，141.79，139.35，130.87，130.61，124.34，121.71，120.13，119.00，118.92，117.33，117.13，69.13，64.74，47.09，46.30，35.60，24.77，21.87ppm。Melting Point：177-179℃。
实例24
6-〔〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)乙基〕氨基〕-N-苯基-己酰胺，一盐酸盐
在22℃将2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)乙胺盐酸盐(1.057mg)和6-氧代-N-苯基-己酰胺(403mg)置于无水甲醇(25ml)中进行搅拌，并用氰基硼氢化钠(148mg)处理。68h后，反应物用1M盐酸(约20ml)处理并搅拌1h。然后用1.0M氢氧化钠水溶液将PH调至13。用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物。进行层析分离，依次用0∶20∶80和5∶20∶80二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱，以后一洗脱系统分离出Rf约为0.25的成分，得到透明的油状物(305mg)。用1.0M盐酸使其转变成盐酸盐，生成的固体用乙醇∶乙酸乙酯重结晶。Anal.Calc.for C22H28N2O3·HCl：C，65.26，；H，7.22；N，6.92。Found：C，65.06；H，7.29；N，6.86。CIMS(CH4)：369(100％)。IR(KBr)：3434，2946，1656，1598，1540，1494，1266，754cm-1 1H NMR(d6-DMSO)：10.00(1H，S)，8.89(2H，bs)，7.60(2H，d；J＝8.6Hz)，7.28(2H，t；J＝8.7Hz)，7.02(1H，t；J＝8.5Hz)，6.90-6.80(4H)，4.35-4.27(2H)，3.92(1H，dd；J＝6.8，11.6Hz)，3.10(2H，bt)，2.92(2H，bt)，2.33(2H，t；J＝6.7Hz)，2.00(2H)，1.70-1.55(4H)，1.33(2H)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.05，142.90，142.56，139.35，128.62，122.92，121.42，121.34，119，00，117，15，116.92，70.32，66.78，46.63，43.04，36.06，26.79，25.62，25.29，24.56ppm。
实例25
6-〔〔2-(5-甲酰氨基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺，半富马酸
在氮气下将2-(5-甲酰氨基-1H-吲哚-3-基)乙胺马来酸盐(798mg)和6-氧代-N-(4-甲氧基苯基)-庚酰胺(623mg)置于甲醇(15ml)中进行搅拌，并用氰基硼氢化钠(190mg)处理。在22℃20h之后，反应物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并另外再搅拌1h。反应物用20∶80 2-丙醇∶二氯甲烷的溶液萃取，萃取液经干燥(NaSO)，浓缩至泡沫状物。进行层析分离，依次用0∶20∶80和5∶20∶80二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱，得到Rf为约为0.45的成分，将该成分转变为其半富马酸盐，为褐色固体(870mg)。Anal.Calc.for C25H32N4O3·0.5C4H4O4：C，65.57；H，6.93；N，11.33.Found：C，65.27；H，7.24；N，11.16。CIMS(CH4)：437(100％)，263(45％)，117(100％)。IR(KBr)：3382，3190，2946，1656，1602，1568，1512，1366，1234cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：11.15(1H，bs)，9.80(1H，bs)，8.27(1H，bs)，7.96(1H，bs)，7.66(1H，dd；J＝1.5，8.5Hz)，7.49(2H，d；J＝9.1Hz)，7.35(1H，d；J＝8.5Hz)，7.27(1H，d；J＝1.9)，7.10(1H，bs)，6.84(2H，d；J＝9.1Hz)，6.46(1H，s)，3.70(3H，s)，3.04-2.93(5H)，2.27(2H，bt；J＝7.4Hz)，1.69-1.52(2H)，1.49-1.25(2H)，1.11(3H，d；J＝6.4Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.59，169.01，168.63，154.94，137.81，132.55，126.48，124.61，124.19，120.91，120.56，118.75，113.72，112.28，110.73，55.11，52.54，45.55，36.06，33.91，25.12，24.70，23.57，17.60ppm。Melting point：236-239℃。
实例26
7-〔〔2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-苯基-庚酰胺，半富马酸盐
按实例25的方法制备，但是用2-(1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐和7-溴-N-苯基-己酰胺作为胺和烷基卤。用5∶20∶80二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液进行洗脱，分离Rf约0.5的成分。Anal.Calc.for C23H29N3O·0.5C4H4O4：C，71.23；H，7.41；N，9.97.Found：C，70.94；H，7.64；N，9.70CIMS(CH4)：364(100％)，117(100％)。IR(KBr)：3408，3248，2936，1674，1620，1600，1550，1500，1458，1442，1360，752cm-1。  1H NMR(d6-DMSO)：10.95(1H，bs)，10.03(1H，s)，7.61(2H，dd；J＝1.1，8.6Hz)，7.56(1H，d；J＝7.8Hz)，7.35(1H，d；J＝7.9Hz)，7.29-7.24(2H)，7.18(1H，d；J＝2.4Hz)，7.09-6.95(4H)，6.45(1H，s)，2.99(4H，bs)，2.78(2H，bt；J＝7.3Hz)，2.30(2H，t；J＝7.2Hz)，1.60-1.53(4H)，1.32-1.27(4H)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.28，169.33，139.44，136.26，128.65，126.97，122.99，122.90，121.04，119.03，118.35，118.27，111.46，110.64，48.04，47.27，36.30，28.32，26.71，26.12，25.00，22.96ppm。Melting Point：180-182℃。
实例27
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(S)-基)甲氨基〕-N-(4-甲酰氨基苯基)-戊酰胺，盐酸盐
按实例19的方法制备，但是用5-碘-N-(4-甲酰氨基苯基)-戊酰胺作为烷基化剂。分离产物，为米色固体。CIMS(CH4)：384(100％)，248(28％)。IR(KBr)：3373，1663，1607，1528，1495，1412，1264，755cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.32(1H，s)，9.29(1H，bs)，9.07(1H，bs)，7.85(1H，bs)，7.82(2H，d；J＝8.6Hz)，7.68(2H，d；J＝8.6Hz)，7.23(1H，bs)，6.95-6.84(4H)，4.64(1H，m)，4.37(1H，dd；J＝2.4，11.6Hz)，4.06(1H，dd；J＝6.6，11.4Hz)，3.31(1H，m)，3.20(1H，m)，3.00(1H，m)，2.40(2H，bt)，1.79-1.63(4H)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：171.20，167.33，142.66，141.88，128.51，128.30，121.70，118.02，117.34，117.11，69.14，64.77，47.14，46.34，35.68，24.85，21.99ppm。Melting Point：154-156℃.(dec.)。Optical rotation：[α]D 20＝-32.3°(c＝0.875，dimethylsulfoxide)。
实例28
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(4-甲基苯基)-戊酰胺，一盐酸盐
按实例20的方法制备，但是用5-碘-N-(4-甲基苯基)-戊酰胺作为烷基化剂，并于70℃加热18h。粗产物经层析分离，用20∶80乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱。分离Rf约0.50的成分(5∶20∶80三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯)，并将其转变成盐酸盐，按实例19的方法重结晶，得到白色固体。Anal.calc.for C21H26N2O3·HCl：C，64.52；H，6.98；N，7.16。Found：C，64.28；H，7.00；N，7.15。CIMS(CH4)：355(100％)。IR(KBr)：2944，2716，1661，1596，1524，1496，1265cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.01(1H，s)，7.51(2H，d；J＝8.4Hz)，7.08(2H，d；J＝8.3Hz)6.95-6.84(4H，m)，4.68(1H，m)，4.38(1H，dd；J＝2.4，11.6Hz)，4.06(1H，dd；J＝6.7，11.7Hz)3.29(1H，bm)，3.17(1H，dd；J＝8.4，13.3Hz)3.00(2H，bm)，2.51(1H，m)，2.35(2H，t；J＝6.8Hz)2.24(3H，s)，1.70(4H，bm)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.58，142.69，141.86，136.83，131.79，128.97，121.70，119.04，117.37，117.11，69.15，64.84，47.14，46.33，35.63，24.89，22.19，20.43ppm。Melting Point：186-187℃。
实例29
7-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-苯基-庚酰胺，盐酸盐
应用合适的试剂按实例6的方法制备，得到标题化合物，为淡棕色吸湿性固体。CIMS(CH4)：380(100％)，233(20％)，221(21％)Exact mass(CI，C4H10)calc.：380.2338 for free amine。Found：380.2332IR(KBr)：3402，3130，2938，1660，1598，1542，1498，1492，1460，1442，758cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.66(1H，d；J＝2.2Hz)，9.97(1H，s)，8.92-8.98(2H)，7.61(2H，d；J＝7.6Hz)，7.28(2H，app.t；J＝7.9Hz)，7.15(1H，d；J＝8.6Hz)，7.12(1H)，7.01(1H，app.t；J＝7.5Hz)，6.86(1H，d；J＝2.2Hz)，6.63(1H，dd；J＝2.2，8.6Hz)，3.14-3.06(2H)，3.00-2.87(4H)，2.32(2H，t；J＝7.3Hz)，1.65-1.55(4H)，1.35-1.25(4H)ppm。
实例30
6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺，盐酸盐
为了得到所需取代基的化合物，用合适的试剂按实例6的方法制备标题化合物。产物为淡棕色的吸湿性固体。Anal.Calc.for C23H26F3N3O2·HC1.0.8H2O：C，57.04；H，5.95；N，8.68.Found：C，57.00；H，5.92；N，8.69。CIMS(CH4)：434(100％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.66(1H，m)，10.39(1H，s)， 8.74-8.66(2H)，8.5(1H，s)，7.78(1H，dd；J＝1.4，7.8Hz)，7.54(1H，t；J＝7.8Hz)，7.38(1H，d；J＝7.8Hz)，7.14(1H，d；J＝8.7Hz)，7.12(1H，d；J＝2.2Hz)，6.85(1H，d；J＝2.2Hz)，6.63(1H，dd；J＝2.2，8.7Hz)，3.15-3.05(2H)，3.00-2.90  (4H)，2.38(2H，t；J＝7.1Hz)，1.70-1.60(4H)，1.38-1.31(2H)ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-61.149(s)ppm。
实例31
6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔2-(三氟甲基)苯基〕-己酰胺，盐酸盐
按合成路线I以实例6的方法用所需合适的反应物制备标题化合物。产物为棕色的吸湿性固体。CIMS(CH4)：434(100％)，287(26％).Exact mass(CIMS)calc.for C23H26F3N3O2(free amine of title：434.2055.Found：434.2068。IR(KBr)：3258，2950，1662，1586，1522，1492，1456，1320，1170，1128，1112，770cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.67(1H，bs)，9.59(1H，s)，8.82-8.72(2H)，7.73(1H，d；J＝7.6Hz)，7.67(1H，t；J＝7.6Hz)，7.48-7.43(2H)，7.15(1H，d；J＝8.7Hz)，7.12(1H，d；J＝2.1Hz)，6.85(1H，d；J＝2.3Hz)，6.63(1H，dd；J＝2.4，8.6Hz)，3.16-3.09(2H)，2.98-2.89(4H)，2.35(2H，bt)，1.67-1.55(4H)，1.38-1.30(2H)ppm。19F NMR(d6-DMSO)：-59.104
实例32
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔 4-(二甲氨基)苯基〕-戊酰胺，二盐酸盐
用合适的烷基化剂按实例19的方法制备标题化合物。产物为白色的极易吸湿的固体。IR(KBr)：3434，1550，1516，1494，1266，840cm-1。CIMS(CH4)：384(100％)。1H NMR(d6-DMSO+D2O)：7.67(2H，d；J＝9.1Hz)，7.41(2H，d；J＝9.1Hz)，7.00-6.91(4H)，4.55(1H，bm)，4.34(1H，dd；J＝2.2，11.7Hz)，4.02(1H，dd；J＝6.8，11.6Hz)，3.31(1H，dd；J＝3.1，13.6Hz)，3.22(1H，dd；J＝9.2，13.6Hz)，3.10(6H，s)，3.04(2H，bt)，2.39(2H，bt)，1.68(4H)ppm。13C NMR(d6-DMSO+D2O)：172.56，143.24，142.33，138.02，122.87，122.76，121.37，120.12，118.30，117.94，69.72，65.37，47.94，47.13，45.56，36.16，25.47，22.60ppm。
实例33
7-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺盐酸盐
按实例19的方法制备标题化合物，但是用7-溴-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-庚酰胺作为烷基化剂。产物为白色固体。熔点208°-210℃。元素分析，C23H27F3N2O3·HCl计算值(％)：C，58.41；H，5.97；N，5.92实测值(％)：C，58.35；H，6.07；N，5.76
实例34
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基)-N-苯基戊酰胺，一盐酸盐
按实例19的方法制备，但用5-碘-N-苯基戊酰胺作为烷基化剂，于82℃加热15.5h。粗产物经层析纯化，用3∶10∶90二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱。分离出Rf约为0.5的成分(5∶20∶80三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液)，并将其转变为盐酸盐，按实例19的方法重结晶，得到白色固体。元素分析，C20H24N2O3·HCl计算值(％)：C，63.73；H，6.70；N，7.43实测值(％)：C，63.72；H，6.67；N，7.47CIMS(CH4)：341(100％)。IR(KBr)：3434，2944，1663，1598，1528，1496，1476，1264cm-1。1H NMR(d6-DMSO：10.04，(1H，s)，9.10(2H，bd)7.61(2H，d；J＝7.6Hz)，7.29(2H，t；J＝8.0Hz)，7.02(1H，t；J＝6.4Hz)，6.92(4H，m)，4.63(1H，m)，4.37(1H，dd；J＝11.6，2.4Hz)，4.06(1H，dd；J＝11.6，6.7Hz)，3.30(1H，m)，3.25(1H，m)，3.01(2H，bm)，2.37(2H，t；J＝6.7Hz)，1.68(4H，bm)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.79，142.67，141.81，139.27，128.62，122.98，121.71，119.00，117.35，117.12，69.15，64.77，47.17，46.34，35.63，24.89，22.09ppm。熔点
实例35
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2(S)-基)甲氨基〕-N-(4-甲氧基苯基)戊酰胺，一盐酸盐
按实例19的方法制备，但用5-碘-N-(4-甲氧基苯基)-戊酰胺作为烷基化剂，并于62℃加热24h。粗产物经层析分离，依次用0∶10∶90和3∶10∶90二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液洗脱。分离出Rf约为0.5的成分(5∶20∶80三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液)，并将其转变为盐酸盐，按实例19的方法重结晶，得到淡黄色固体。元素分析，C21H26N2O4.HCl计算值(％)：C，61.98；H，6.70；N，6.88实测值(％)：C，62.00；H，6.85；N，6.74CIMS(CH4)：371(100％)。IR(KBr)：3132，2941，1658，1597，1527，1518，1496cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：9.88(1H，s)，9.20(1H，bs)，9.00(1H，bs)7.51(2H，d；J＝9.1Hz)，6.90(6H，m)，4.62(1H，m)，4.36(1H，dd；J＝11.7，2.4Hz)，4.06(1H，dd；J＝11.7，6.7Hz)，3.71(3H，s)，3.33(1H，bs)，3.20(1H，m)，3.00(2H，bs)，2.33(2H，t；J＝6.6Hz)，1.66(4H，bm)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.23，155.00，142.68，141.81，132.46，121.73，120.5，120.4，117.4，117.1，113.8，69.2，64.8，55.1，47.2，46.36，35.49，24.92，22.15ppm。Melting point：198-199℃。
实例36
5-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲氨基〕-N-(4-氟苯基)-戊酰胺，一盐酸盐
按实例19的方法制备，但用5-碘-N-(4-氟苯基)-戊酰胺作为烷基化剂，并于60℃加热20h。粗产物经层析纯化，依次用0∶10∶90和3∶10∶90二乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液进行洗脱。分离出Rf约为0.50的成分(5∶20∶80三乙胺∶乙醇∶乙酸乙酯的溶液)，并将其转变为盐酸盐，按实例19的方法重结晶，得到褐色固体。元素分析，C20H23N2O3·HCl计算值(％)：C，60.83；H，6.14；N，7.09实测值(％)：C，60.87；H，6.32；N，6.98CIMS(CH4)：359(100％)。IR(KBr)：3294，2943，1653，1510，1495cm-1。1H NMR(d6-DMSO)：10.17(1H，s)，9.35(1H，bs)，9.12(1H，bs)，7.64(2H，dd；J＝9.1，5.1Hz)，7.13(2H，t；J＝8.9Hz)，6.89(4H，m)，4.65(1H，m)，4.37(1H，dd；J＝11.6，2.4Hz)，4.06(1H，dd；J＝11.7，6.8Hz)，3.32(1H，bs)，3.29(1H，bs)，3.01(2H，bs)，2.36(2H，t；J＝6.7Hz)，1.67(4H，bs)ppm。13C(d6-DMSO)：170.70，159.37，156.20，142.68，141.83，135.70，121.71，120.74，120.64，117.36，117.12，115.31，115.01，69.15，64.80，47.15，46.34，35.55，24.86，22.10ppm。Melting point：167-169℃。
实例37
6-〔〔2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基〕氨基〕-N-〔4-(1-戊氧基)苯基〕-己酰胺盐酸盐水合物
应用合适的试剂按实例6所述的方法制备，得到所需取代基的标题化合物，为褐色固体。IR(KBr)：3280，2956，2936，1654，1540，1512，1468，1238，832，801cm-1。CIMS：(CH4)：452(100％)，305(34％)。1H NMR(d6-DMSO)：10.66(1H，bs)，9.83(1H，S)，8.84(2H，bs)，8.69(1H，bs)，7.50(2H，d；J＝9.1Hz)，7.13-7.10(2H)，6.87-6.80(3H)，6.62(1H，dd；J＝2.2，8.6Hz)，3.89(2H，t；J＝7.2Hz)，3.15-3.06(2H)，3.00-2.89(4H)，2.30(2H，t；J＝7.4Hz)，1.70-1.53(6H)，1.35-1.28(6H)，0.88(3H，；J＝6.7Hz)ppm。13C NMR(d6-DMSO)：170.48，154.39，150.38，132.44，130.78，127.46，123.58，120.52，114.31，111.82，111.56，108.35，102.08，67.48，47.03，46.53，35.94，28.43，27.74，25.69，25.32，24.67，21.92，21.81，13.94，ppm。

Claims (1)

1.下式化合物或其药学上适用的盐的制备方法
Figure C9110861400021
其中B代表C1-4亚烷基桥连基；
Alk代表含有2-8个碳原子的直链亚烷基桥连基，并且在一个碳原子上可以任意地由C1-4烷基、苯基取代基单取代；
D代表一个键或亚乙烯基桥连基；
X、Y和Z各自独立地代表氢、C1-4烷基、苯基；
R1代表选自以下一组的取代基：氢、C1-4烷基、C1-5烷氧基、CF3；
Het代表下式取代基：
Figure C9110861400022
其中R代表选自以下一组的取代基：氢、C1-4烷基、C1-5烷氧基、OH；A代表H或C1-4烷基；
该方法包括下列a、b、c三步反应：
a)使结构式1的羧酸衍生物和N，O-二甲基羟胺(2)进行酰胺化反应，得到结构式3所示的酰氨基衍生物：其中式1和3的Alk、D、Z及R1的定义同上；
b)使上述式3化合物与Y为C1-4烷基，苯基的YMgHal，Hal＝Br，Cl或I，的式4化合物进行格利雅反应，得到Y为C1-4烷基，苯基，其它各基团定义同上的化合物5；
Figure C9110861400032
其中Y为H，其它各基团定义同上的式5化合物按已知方法由下式8化合物制得：
Figure C9110861400041
其中Y＝H，Hal＝Br，Alk、D、Z和R1的定义同式5，
c)使结构式5化合物与结构式6的吲哚衍生物之间进行还原性胺化反应，得到式I化合物：其中上式各式中的A，Alk，D，Z，R，B，X，R1及R的定义同上，式5中的Y的定义同上述式I所述：
如需要将所得化合物按常规方法转化为其药学上适用的盐。
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