CN1023219C

CN1023219C - 取代的咪唑衍生物的制备方法

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Publication number: CN1023219C
Application number: CN89109220A
Authority: CN
Inventors: 阿尔特奥·约翰尼斯·卡杰莱南; 雷姆·艾因阿尔·弗塔南; 阿杰·利纳·卡杰莱南
Original assignee: Farmos Yhtyma Oy
Current assignee: Farmos Yhtyma Oy
Priority date: 1988-12-09
Filing date: 1989-12-08
Publication date: 1993-12-22
Anticipated expiration: 2004-12-08
Also published as: FI895325A0; US5292887A; NO177138C; NO894563L; IE61870B1; FI96026C; DE68913673D1; JP2868813B2; NO177138B; HU205086B; HUT52065A; EP0372954B1; IE893926L; CN1043128A; RU1833375C; DK603789A; AU619928B2; DE68913673T2; KR900009605A; DK603789D0

Abstract

下式(I)化合物和其无毒性酸成盐的制备方法，

式中

X为-CH2-或

R₁为H，C_1-5烷基或苄基，它们可以是未被取代的或被卤素取代的

R₂为C_1-4烷基，OH，或C_1-3烷氧基，

R₃为H，CH₃或CH₂CH₃，

R₄为H、CH₃或CH₂CH₃。

该式(I)化合物和其无毒性酸成盐以及它们的混合物对突触后α肾上腺素能受体具有高度的拮抗作用，特别适用于治疗糖尿病。

Description

本发明涉及新的4（5）-取代的咪唑衍生物及其无毒性盐和它们的制备方法，涉及含有这类衍生物和盐的药用组合物及其用途。

本发明的咪唑衍生物是新的有效的具选择性的，长效α₂受体拮抗剂，具有以下通式：

（Ⅰ）

式中

X是-CH₂-或

，

R是H、C_1-5烷基或苄基，它们可以是未被取代的或可被卤素取代的

R₂是C_1-4烷基，OH或C_1-3烷氧基，

R₃是H，CH₃或CH₂CH₃，

R₄是H，CH₃或CH₂CH₃，其前提是：

当R₂是C_1-4烷基时，R₁不能是氢，当R₂是OH或C_1-3烷氧基时，X不能是CO。

这些化合物的无毒性的、药学上可接受的酸成盐也包括在本发明的范围内。式（Ⅰ）化合物与有机和无机酸成盐。它们可形成众多有用的酸成盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。

欧洲专利№.183492和№.247764已公开了有价值的α₂-肾上腺素能受体拮抗剂。

本发明的化合物对α₂-肾上腺素能受体具有高度的选择性和长效拮抗作用，尤其可用来有效地治疗糖尿病。

根据药理性质的差异，α-肾上腺素能受体可分为两个亚类，即α₁-和α₂-肾上腺素能受体（见Stark & Docherty，J.Cardiovasc.Pharmacol.，I.Suppl.1，514-523，1981）。已得到充分证实：α₁肾上腺素能受体作用点在突触后的位置，而α₂-肾上腺素能受体同时处于突触前神经末端和突触后的位置，例如血管平滑肌、血小板、胰腺β-细胞、脂肪细胞和中枢神经系统。

突触前的α₂-受体通过负反馈机理调节去甲肾上腺素的释放。因此，若（在生理条件下，通过去甲肾上腺素）刺激突出前的α₂-肾上腺素能受体，就能抑制去甲肾上腺素的释放。反之，通过α₂-拮抗剂阻断这些受体，就能增加去甲肾上腺素的释放。由此可认为，位于突触前α₂-受体上的α₂肾上腺素能拮抗作用可用来治疗与突触前肾上腺素能受体中去甲肾上腺素缺乏有关的疾病。这些病包括内生性抑郁症等。

突触后α₂-肾上腺素能受体所传递的最主要的药效是血管平滑肌的收缩。由此可认为血管中外周突触后α₂肾上腺素能受体的阻断会使血管扩张，导致血压下降（Ruffolo et al.，J.Car-diovac.Pharm.10，100-103，1987）。因此，α₂-阻滞剂可作为有效的抗高血压剂。现在，越来越明了的是，突触后α₂-肾上腺素能受体对其他某些生理器官也具有意义。

其中一个例子是调节胰岛素从胰岛中的释放;刺激胰岛β-细胞中位于突触后的α₂-肾上腺素能受体，从而根据葡萄糖变化减少胰岛素的释放数量（Kato & Nakaki，Trends in Pharmaco-logical Sciences 4，34-36，1983）。反之，具选择性的α₂肾上腺素能受体拮抗剂能提高血浆的胰岛素水平，由此降低血糖水平（Clague et al.，Br·J·Pharmacol·83，436P，1984）。因此可认为，在突触前β-细胞中产生的α₂拮抗作用可以成为新的抗糖尿病药的潜在机理。

通过有关α₂肾上腺素能受体的抑制作用，还可调节脂肪细胞中的脂代谢。α₂兴奋剂抑制脂解，而拮抗剂增加脂解（Carpene et al·Experientia 36，1413-1414，1980）。因此，α₂阻断剂可用于治疗肥胖。

α₂肾上腺素能受体还参与血小板凝聚。已经证实，α₂兴奋剂具有活化作用，而拮抗剂抑制人的血小板凝聚（Grant & Schu-tter，Nature 277，659-682，1979）。因此，α₂拮抗剂可用于涉及由于凝聚作用增加的而造成的病态，例如偏头痛。

本发明基于一组具有下述特征的化合物的发现。这类化合物在α₂-肾上腺素能受体位置显示出选择性和长效拮抗作用，并具有增加胰岛素从胰腺释放的效力。

在式Ⅰ化合物中，下述基团的组合是优选的，即：

（ⅰ）R₃和R₄为氢，R₂是甲基或甲氧基，R₁是甲基、乙基、正丙基或苄基，X为-CH₂-;

（ⅱ）R₃和R₄为氢，R₂是OH，R₁是H，甲基或乙基，X为-CH₂-;或

（ⅲ）R₃和R₄为氢，R₂为甲基，R₁为甲基或乙基，X为CO。

优选的化合物是下列化合物及其无毒的，药物上可以接受的盐：

4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

5-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

1-乙基-4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

1-乙基-5-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1-正丙基-1H-咪唑

5-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1-正丙基-1H-咪唑

1-＊基-4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

1-＊基-5-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

2-乙基-2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮

2-乙基-2-（1-甲基-1H-咪唑-5-基）-1- 二氢茚酮

〔2，3-二氢-2-（1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕甲醇

〔2，3-二氢-2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕甲醇

4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

〔2-（1-苄基-1H-咪唑-4-基）-2，3-二氢-1H-茚-2-基〕-甲醇

1-苄基-4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

2-乙基-2-〔1-（4-氯苄基）-1H-咪唑-4-基〕-1-二氢茚酮

2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮

2-（1-甲基-1H-咪唑-5-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮

2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮

2-（1-乙基-1H-咪唑-5-基〕-2-正丙基-1-二氢茚酮

1-乙基-4-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2 -基）-1H-咪唑

4-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

〔2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-2，3-二氢-1H-茚-2-基〕甲醇

1-乙基-4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

2-乙基-2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮。

对以下本发明化合物进行了试验。

表1

编号命名

1.4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

2.1-乙基-4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

3.4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1-正丙基-1H-咪唑

4.1-苄基-4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

5.2-乙基-2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮

6.〔2，3-二氢-2-（1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕甲醇

7.4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

8.1-乙基-4-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

9.4-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

10.〔2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-2，3-二氢-1H-茚-2-基〕甲醇

11.1-乙基-4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

12.2-乙基-2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮

本发明化合物的药理活性测定如下：

1.α₂-肾上腺素能受体拮抗作用

众所周知，α兴奋剂可诱发大鼠瞳孔扩大。这一作用是经过突触后α₂受体传递的，将大鼠麻醉后，静脉内注射标准剂量的deto-midine。此后，静脉内注射，不断增加试验拮抗剂剂量，并跟踪detomidine所诱发的瞳孔扩大的逆转。测定拮抗剂的ED50值，即：产生50%逆转的剂量。表2中显示了这一试验结果的实例。

在诱发麻醉前，1小时、2小时、4小时、7小时或16小时按等剂量给四只一组的大鼠口服拮抗剂，并逐渐增加detomidine静脉注射剂量以进行对抗。就每一预处理组，按0，1mg/kg detomidine计算扩瞳效应的百分拮抗率，由此确定时效关系。这样，可使测定拮抗作用所需的时间缩短一半。结果显示于表2中。

2.α₁肾上腺素能受体拮抗作用

为获得拮抗剂在α₁-和α₂-受体之间的选择性方面的资料，利用离体的肛尾肌（大鼠）测定拮抗剂抑制α₁-受体的能力。参照物为苯福林（一种已知的α₁-兴奋剂）和哌唑嗪（一种已知的α₁-拮抗剂）。为确定α₁拮抗作用，通过苯福林诱使肌肉收缩，测定试验化合物的pA₂值（Arunlak shan a & Schild，Br.J.Phar-macol.14，48-62，1959）。这些试验结果实例同样显示于表2中。

化合物 α-拮抗作用 α₂-拮抗作用持续 α₂-拮抗作用（ED50，

编号（PA₂比苯福林）时间（小时） ug/kg比detomidine）

5 1 5.1 2.0 300

2 5.2 ND 200

3 5.2 ND 300

4 6.0 ND 2000

5 ＜5 11.0 100

10 6 ＜5 ND 200

7 ＜5 7.0 300

8 ＜5 ND 300

9 ＜5 ND 300

10 ＜5 7.0 300

15 11 ＜5 7.0 100

12 ＜5 16.0 200

atipamezole ＜5 1.0 3.0

idazoxan 5.3 ＜1 20

ND＝不测定

3.由分离胰腺释放胰岛素的增效作用

测定由分离鼠胰腺释放的胰岛素，以便作为另一模型来研究本发明化合物阻断突触后α₂-肾上腺素能受体的能力，并进一步证实其在糖尿病治疗方面的可能用途。麻醉下，从Sprague-Dawley鼠上分离胰腺，利用含有适宜葡萄糖（11mM）的生理盐水溶液，经动物自身的动脉系统进行体外灌注，以诱发适度的胰岛素分泌（Hillarire-Buys et al.，Eur.J.Pharmacol.，117，253-257，1985）。在加试验化合物及葡萄糖之前、期间和30分钟后，分别收集灌注液中测定胰岛素浓度所需的试样。采用RIA-kit（NOVO）装置测定胰岛素。表3中显示了这一试验结果的实例。

表3

处理灌注液中的胰岛素（ng/ml）

-5分钟 +1分钟 +10分钟 +20分钟 +30分钟

对照物＜0.1 5.0 2.2 3.9 7.8

5 化合物7 ＜0.1 26.0 11.5 15.9 22.0

1×10^-6M

atipamezole ＜0.1 5.0 3.0 6.3 15.1

1×10^-6M

通过口服，对大鼠进行急性毒性LD₅₀测定。所述化合物的LD₅₀值为100至200mg/kg。

本发明化合物同有机酸和无机酸反应，可形成众多药学上有价值的酸成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。这些盐具有与主药相同的治疗活性。

所述化合物及其无毒性的药学上可接受的酸成盐可通过口服、肠道外或静脉内注射使用。在治疗糖尿病时，最好以0.1至10mg/kg、理想的是1至2mg/kg的日剂量口服使用。

与本发明化合物结合使用的药用载体可以是固体或液体，通常根据预定的用药方式进行选择。

按下述方法可制备式（Ⅰ）化合物：

1.通过以下方法，而制备式Ⅰ化合物，其中：R₁是氢，R₂是C₄烷基，X是CO或CH₂：

2.氮烷化

在室温至溶剂的沸点温度下，于适宜溶剂中，用烷基-或芳烷基卤R₁X′（R₁＝C_1-5烷基或取代的或未取代的苄基;X′＝卤素）将其中R₁为氢的化合物烷化，可合成得到相应的其中R₁不是氢的式（Ⅰ）化合物。

可采用的溶剂包括：例如甲苯、乙腈和低级烷基醇。特别理想的是，该反应于两相条件下进行。在诸如四丁基溴化铵之类的两相催化剂的存在下，溶剂的理想组合是氢氧化钠-甲苯混合物。

3.醇的制备

用氢化锂铝将适宜取代的茚羧酸酯（Ⅱ）还原为相应的醇（Ⅲ），由此制备其中R₂为OH、X为-CH₂-的式（Ⅰ）化合物，式（Ⅱ）和式（Ⅲ）分别为

按上述方法，用烷基-或芳烷卤R₁X′（R₁＝C_1-5烷基或取代或未取代的苄基;X′＝卤素）将化合物（Ⅲ）进一步N-烷化，得到N-取代的醇（Ⅳ）

（Ⅳ）

采用EP-A-247764的方法，可制备式Ⅱ适宜的茚羧酸盐。

4.氧的烷化

用烷基卤R₅X′（R₅＝C_1-3烷基;X′＝卤素）对化合物进行氧烷化，可制备其中R₂为C_1-3烷氧基、X为-CH₂-的式（Ⅰ）化合物。在强碱的存在下，例如在氢化钠-四氢呋喃中进行烷化，得到相应的N取代的醚化合物（Ⅴ）

（Ⅴ）

（R₁＝C_1-5烷基或取代或未取代的苄基）。其中R₁为H的式（Ⅰ）醚化合物可以其中R₁为取代或未取代苄基的（Ⅴ）制得，方法是用氨钠脱去所述苄基，得到化合物（Ⅵ）

（Ⅵ）

在以下实施例中，给出了¹H和¹³CNMR光谱位移，用Bruker WB80DS分光计测定NMR光谱，以四甲基硅烷为内标物，由此，低磁场测定所显示的化学位移（δ，ppm）。字母s，d，t和m分别用来表示单线、双线、三线或多线。还标明了氢原子数。在氚甲醇、氚丙酮或氚氯仿中测试用碱表示的化合物，同时在氧化氚或氚甲醇中测定用盐酸盐表示的化合物的各个值。用Kratos MS 80 RF Autoconsole装置测质谱。

实施例1

4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1-咪唑

搅拌下，将1.0g4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑（按GB2167408号公开的方法制备）、4ml48%NaOH、10ml甲苯和0.075g四丁基溴化铵混合。最后加1.15g甲基碘的3ml甲苯液。之后，将混合物温热至+40℃。在此温度下，搅拌该反应混合物1小时后，进行冷却。将水加到混合物中，洗涤产物，并用甲苯提取。用水洗涤溶液，蒸发，获得1g产物（94%）。

经闪层析提纯粗制产物（洗脱：二氯甲烷-甲醇9.5∶0.5）。在乙酸乙酯中制成该产物的盐酸盐（油）。

MS：226（27，M⁺.），211（10，M-CH₃），197（M-CH₂CH₃）

HCl-salt，¹H NMR（80MHz，MeOH-d₄）：δ 0.82（3H，t，J＝7.4Hz，CH₂CH₃），1.92（2H，q，J＝7.4Hz，CH₂CH₃），3.18and 3.25（4H，AB q，J_AB＝16.5Hz，indane ring H¹ ₂and H³ ₂），203.87（3H，s，＞NCH₃），7.05-7.30（4H，m，arom.），7.39（1H，d，J＝1.5Hz，im-5），8.85（1H，d，J＝1.5Hz，im-2）

HCl-salt，¹³C NMR（20MHz，MeOH-d₄）：δ 9.84（OFR q），33.33（t），36.27（q），44.65（2t），48.47（s），121.18（d），125.45（2d），127.75（2d），136.74（d），141.80（s），142.04（2s）

实施例2

1-乙基-4-和5-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

按实施例1的方式，但采用乙基碘，将4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑烷化。粗制产物收率为91%。通过闪层析分离异构体。在乙酸乙酯中制备该产物的盐酸盐。

1-乙基-4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑：

盐酸盐的熔点为206-208℃。

MS：240（30，M⁺.），225（12，M-CH₃），211（100，M-CH₂CH₃），129（10），115（21）

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ 0.81（3H，t，J＝7.5Hz，CH₂CH₃），1.49（3H，t，J＝7.4Hz，＞NCH₂CH₃），1.91（2H，q，J＝7.5Hz，CH₂CH₃），3.16 3.27（4H，AB q，J_AB＝16.6Hz，茚环 H¹ ₂H³ ₂），4.20（2H，q，J＝7.4Hz，＞NCH₂CH₃），7.05-7.30（4H，m，Ar），7.49（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.91（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）

1-乙基-5-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑：

MS：240（34，M⁺.），225（14，M-CH₃），211（100，M-CH₂CH₃），182（17，211-CH₂CH₃），181（10），170（10），156（10），154（12），129（25），128（29），127（20），115（40），91（12），77（14）

HCl-盐¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ0.75（3H，t，J＝7.4Hz，CH₂CH₃），1.63（3H，t，J＝7.2Hz，＞NCH₂CH₃），1.88（2H，q，J＝7.4Hz，CH₂CH₃），AB q.，中，

3.3ppm（4H，H¹ ₂和H³ ₂茚环），4.39（2H，q，J＝7.2Hz，＞NCH₂CH₃），7.05-7.33（4H，m，Ar，），7.41（1H，d，J＝1.7Hz，咪唑-4），9.00（1H，d，J＝1.7Hz，咪唑-2）

实施例3

4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1-正丙基-1H-咪唑

按实施例1的方法，但采用正丙基碘，将4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑烷化。收率为86%。通过闪层析分离主异构体，在乙酸乙酯中制备盐酸盐，其熔点为218-220℃。

MS：254（26，M⁺.）239（11，M-CH₃），225（100，M-CH₂CH₃），183（18），182（10），136（16），129（12），128（13），127（10），115（21）

HCl-盐，¹H NMR（80MHz，MeOH-d₄）：δ0.81（3H，t，CH₂CH₃），0.91（3H，t，CH₂CH₃），1.68-2.13（4H，m，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃），3.18，3.27（4H，AB q，J_AB＝16.5Hz，茚环H¹ ₂，H³ ₂），4.13（2H，t，J＝7.1Hz，＞NCH₂CH₂-），7.05-7.30（4H，m，Ar），7.48（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.92（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）

实施例4

1-苄基-4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

按实施例1，用苄基氯将4-（2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基）-1H-咪唑苄基化，收率为100%。在乙酸乙酯中制备盐酸盐，其熔点为158-161℃。

MS：302（37，M⁺.），287（8，M-CH₃），273（83，M-CH₂CH₃），182（23，M-CH₂Ph），128（10），115（10），91（100，C₇H⁺ ₇）

HCl-盐，¹H NMR（80MHz，MeOH-d₄）：δ0.78（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），1.89（2H，q，J＝7.4Hz，CH₂CH₃），3.16 3.24（4H，AB q，J_AB＝16.4Hz，茚环H¹ ₂H³ ₂），5.36（2H，s，CH₂Ph），7.04-7.28（4H，m，芳香茚环芳香质子），7.38（5H，s，苯环质子），7.44（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），9.00（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）

实施例5

2-乙基-2-（1-甲基-1H-咪唑-4-和5-基）-1-二氢茚酮

将20ml甲苯、8ml48%NaOH、0.10g四丁基溴化铵和 1.5g2-乙基-2-（1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮（按EP183492的方法制备）加到烧瓶中，温热至+40℃。向该反应混合物中滴入1.4g甲基碘，同时细心搅拌，并在+40℃下持续搅拌一小时，然后冷却，加水。用甲苯提取产物，用水洗涤甲苯液，蒸发。分离产物，经闪层析提纯（洗脱剂∶二氯甲烷-甲醇：9.5∶0.5）。在乙酸乙酯中制备盐酸盐（油）。

2-乙基-2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮。

MS：240（32，M⁺.），225（15，M-CH₃），211（100，M-CH₂CH₃），115（13）

HCl-盐，¹H NMR（80MHz，MeOH-d₄）：δ 0.85（3H，畸变 t，CH₂CH₃），1.71-2.28（2H，m，CH₂CH₃），3.57（2H，ABq.，中茚环CH₂），3.95（3H，s，＞NCH₃），7.37-7.88（5H，m，Ar，咪唑-5），8.97（1H，宽峰，咪唑-2）

2-乙基-2-（1-甲基-1H-咪唑-5-基）-1-二氢茚酮：

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ0.80（3H，畸变t，CH₂CH₃），1.8-2.3（2H，m，CH₂CH₃），3.6（2H，m，茚环CH₂），3.77（3H，s，＞NCH₃），7.4-7.9（5H，m，Ar，咪唑-5），8.9（1H，宽峰，咪唑-2）

实施例6

2-乙基-2-〔1-（4-氯苄基）-1H-咪唑-4-基〕-1-二氢茚酮

按实施例5中所述方法，使2-乙基-2-（1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮和4-氯苄基氯于60℃下反应。收率为74%。在乙酸乙酯中制备盐酸盐，m.p.150-154℃。MS：350和352（26和9，M⁺），321和323（51和17），

M-CH₂CH₃），225（ε，M-CH₂C₆H₄Cl），196（10，321-CH₂C₆H₄Cl），125and127（100 35，CH₂C₆H₄Cl），91（16），89（12）

HCl-盐，¹H NMR（MeOH-d₄）：δ0.82（3H，畸变t，CH₃），1.78-2.26（2H，m，-CH₂CH₃），3.50和3.57（2H，AB q，J＝18.0Hz，茚环H³ ₂），5.42（2H，s，＞NCH₂-），7.31.91（9H，m，Ar.和咪唑-5），9.09（1H，d，J＝1.5Hz）

HCl-盐，¹³C NMR（MeOH-d₄）：δ9.23（OFR q），32.42（t），38.45（t），53.22（t or s），53.28（s or t），120.45（d），125.42（d），127.93（d），129.32（d），130.35（2d），131.23（2d），134.02（s），135.38（s），136.14（s），136.71（s），137.16（d），137.26（d），153.63（s），205.73（s）

实施例7

2-（1-甲基-1H-咪唑-4-和5-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮

按实施例5中所述的方法，使2-（1H-咪唑-4-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮（按EP183492的方法制备）和甲基碘反应。收率为80%。经闪层析分离异构体（洗脱剂∶二氯甲烷-甲醇9.5∶0.5）。在乙酸乙酯中制备该异构体的盐酸盐。

2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮：其盐酸盐为油。

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ0.89（3H，畸变 t，-CH₂CH₃），1.02-1.44（2H，m，CH₂CH₂CH₃），1.68-2.28（2H，m，CH₂CH₂CH₃），3.57（2H 宽峰，茚环 CH₂），3.93（3H，s，＞NCH₃），7.37-7.87（5H，m，Ar，和咪唑-5），8.93（1H，宽峰咪唑-2）

HCl-盐，¹³C NMR（20MHz，MeOH-d₄）：δ14.38（OFR q），18.95（t），36.51（q），38.90（t），41.32（t），52.80（s），121.45（d），125.27（d），127.87（d），129.20（d），135.17（s），136.04（s），137.10（d），137.38（d），153.48（s），205.58（s）

碱：

MS：254（32，M⁺.），225（48，M-CH₂CH₃），211（100，M-CH₂CH₂CH₃），183（10），115（14），98（11），42（19）

实施例8

2-（1-乙基-1H-咪唑-4-和5-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮

按实施例5中所述的方法，使2-（1H-咪唑-4-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮（按EP183492的方法制备）和乙基碘反应。收率为98%。经闪层析分离异构体（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇∶9.5∶0.5）。在乙酸乙酯中制备该异构体的盐酸盐。

2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-2-正丙基-1-二氢茚酮盐酸盐的熔点为180-194℃。

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ0.90（3H，畸变 t，-CH₂CH₂CH₃），ca.1.0-1.4（2H，m，CH₂CH₂CH₃），1.52（3H，t，J＝7.4Hz，＞NCH₂CH₃），1.68-2.28（2H，m，-CH₂CH₂CH₃），3.54和3.61（2H，AB q，J_AB＝17.8Hz，茚环 CH₂），4.26（2H，q，J＝7.4Hz，＞NCH₂CH₃），7.37-7.87（5H，m，Ar和咪唑-5），8.98（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）

HCl-盐¹³C NMR（20 MHz，MeOH-d₄）：δ 14.41（OFR q），15.56（q），19.07（t），38.87（t），41.44（t），45.98（t），52.98（s），120.00（d），125.42（de），127.96（d），129.32（d），135.35（s），136.47（d and s），137.23（d），153.66（s），205.76（s）

2-（1-乙基-1H-咪唑-5-基〕-2-正丙基-1-二氢茚酮

MS：268（28，M⁺.），239（36，M-CH₂CH₃），225（100，M-CH₂CH₂CH₃），197（16）.

实施例9

4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

a）〔2，3-二氢-2-（1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕甲醇

充氮下，将2.8gLiAlH₄加到75ml无水四氢呋喃中。室温下，将15.0g2，3-二氢-2-（1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-羧酸乙酯（按EP247764的方法制备）逐渐滴入，溶于150ml无水四氢呋喃中，之后，于室温下搅拌2小时，然后在+40℃下再搅拌2小时。逐渐加乙酸乙酯，分解过量的 LiAlH₄。接着，将混合物倒入稀盐酸中，用二氯甲烷洗涤水溶液，并用氢氧化钠处理，使之呈碱性。用乙酸乙酯提取产物。将提取过程中形成的沉淀过滤，用热乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤若干次。合并在机溶液，干燥，蒸发。采用HCl-乙酸乙酯，于乙酸乙酯中制备该产物的盐酸盐，m.p.181-184℃。

MS：214（18，M⁺.），196（10，M-H₂O），195（14），183（100，M-CH₂OH），175（19），162（46），145（10），133（13），129（13），128（10），121（14），120（18），115（24），91（27），77（16）

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ3.24和3.28（4H，AB q，J_AB＝16.2Hz，茚环 H¹ ₂和H³ ₂），3.68（2H，s，CH₂OH），7.08-7.32（4H，m，Ar.），7.40（1H，d，J＝1.4Hz，咪唑-5（4）），8.81（1H，d，J＝1.4Hz，咪唑-2）

b）〔2，3-二氢-2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕-甲醇

将四丁基溴化铵（0.51g）和48%NaOH溶液混合。加68ml甲苯和6.8g〔2，3-二氢-2-（1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕甲醇（碱），使混合物温热至40℃。

向上述混合物中滴入6.4g甲基碘，并在室温下将混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却，加水，除去甲苯层。用甲苯提取水层，合并甲苯液，用水洗涤，干燥，蒸发。用丙酮结晶产物（碱），m.p.103-106℃。在异丙醇-乙酸乙酯中制备盐酸盐。

MS：228（17，M⁺.），197（100，M-CH₂OH），115（13），98（16）

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ3.27（4H，AB q，J_AB＝16.4Hz，茚环H¹ ₂和H³ ₂），3.67（2H，s，CH₂OH），3.89（3H，s，CH₃），7.07-7.33（4H，m，Ar.），7.43（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.79（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）

c）4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

充氮下，将氢化钠（0.89g经戊烷洗涤的50%NaH-矿物油分散体）和10ml无水四氢呋喃加到烧瓶中。将该混悬液温热至45-50℃，并在该温度下滴加1.38g〔2，3-二氢-2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕甲醇的4mlTHF溶液和1.42g甲基碘，之后，在45℃下搅拌40分钟。然后，将混合物冷却，极细心地加水。将THF蒸发;在冷却的同时，用浓盐酸将混合物酸化。用醚洗涤混合物，使水溶液呈碱性，在乙酸乙酯中提取产物。收率为1.24g（85%）。用异丙醇-乙酸乙酯制备盐酸盐，m.p.177-180℃。

MS：242（14，-M⁺.），211（10，M-OCH₃），197（100，M-CH₂OCH₃），115（14）

HCl-盐，¹H NMR（80MHz，MeOH-d₄），δ3.26（4H，s，茚环H¹ ₂和H³ ₂），3.33（3H，s，OCH₃），3.54（2H，s，-CH₂O-），3.88（3H，s，＞NCH₃），7.07-7.32（4H，m，Ar.），7.42（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.80（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）

HCl-盐，¹³C NMR（20 MHz，MeOH-d₄）：δ36.24（OFR q），42.26（2t），48.07（s），59.52（q），78.68（t），120.91（d），125.66（2d），127.96（2d），136.50（d），140.74（s），141.52（2s）

实施例10

4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

a）〔2-（1-苯基-1H-咪唑-4-基）-2，3-二氢-1H-茚-2-基〕-甲醇

将0.0237g四丁基溴化铵、1ml48%NaOH、5ml甲苯、0.58g〔2，3-二氢-2-（1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕甲醇盐酸盐（按实施例9a的方法制备）和0.30g苄基氯合并。在60-70℃下将混合物搅拌2小时。然后将混合物冷却，加水，蒸发甲苯;在冷却的同时，使水溶液呈酸性。用醚洗涤酸性溶液，分离产物（油层）。在二氯甲烷中提取产物，得到其盐酸盐。

HCl-盐，¹H NMR（80MHz，MeOH-d₄）：δ3.23（4H，s，茚环H¹ ₂和H³ ₂），3.65（2H，s，-CH₂O-），5.38（2H，s，CH₂Ph），6.99-7.30（4H，m，茚环H-4，H-5，H-6和H-7），7.41（5H，s，CH₂C₆H₅），7.49（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.96（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）

b）1-苄基-4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

按实施例9c的方法，采用1.66g〔2-（1-苄基-1H-咪唑-4-基）-2，3-二氢-1H-茚-2-基〕甲醇（碱）和1.42g甲基碘作为起始原料，以氢化钠（0.84g50%NaH-矿物油的分散体）为试剂，以无水四氢呋喃为溶剂，实施反应。反应完成时，将混合物细心地倒入水中，蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯提取产物，收率为89%。利用乙酸乙酯制备盐酸盐，m.p.159-163℃。

MS：318（18，M⁺.），287（10，M-OCH₃），273（87，M-CH₂OCH₃），182（12，273-CH₂Ph），91（100，C₇H⁺ ₇）

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ3.24（4H，s，茚环H¹ ₂和H³ ₂），3.31（3H，s，CH₃），3.50（2H，s，-CH₂O-），5.37（2H，s，CH₂Ph），7.18（4H，s，茚环H-4，H-5，H-6和H-7），7.40（5H，s，CH₂C₆H₅），7.47（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.93（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）

c）4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

将200gl-苄基-4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑溶于20ml甲苯中。将溶液冷却至-40℃，加大约20ml液态氨。分次逐渐加金属钠，直至蓝色持续一段时间。根据薄层色谱法，这时反应已完成。加固体氯化铵，使氨蒸发，加乙醇和水。蒸发溶剂后，再次加水。用浓盐酸将溶液酸化。用LIAV洗涤水溶液，然后使其呈碱性。在甲苯中提取产物（收率96%），用乙酸乙酯结晶，m.p.153-157℃。在乙酸乙酯中制备盐酸盐，m.p.96-101℃。

MS：228（22，M⁺），195（12），183（100，M-CH₂OCH₃），129 （11），115（17）

碱¹H NMR（80 MHz，CDCl₃）：δ3.21（4H，s，茚环H¹ ₂和H³ ₂），3.35（3H，s，CH₃），3.55（2H，s，-CH₂O-），6.81（1H，宽峰，咪唑-5），7.17（4H，s，Ar.），7.54（1H，宽峰，咪唑-2）

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ3.28（4H，s，茚环H¹ ₂和H³ ₂），3.34（3H，s，CH₃），3.54（2H，s，-CH₂-），7.08-7.32（4H，s，Ar.），7.39（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5）.8.80（1H，J＝1，5Hz，咪唑-2）.

实施例11

4-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1-甲基-1H-咪唑

按实施例1的方法，进行4-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑（按GB2167408公开的方法制备）的N-甲基化反应。经闪层析提纯粗制产物（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇9.5∶0.5）。

盐酸盐的m.p.为84-86℃。

MS：240（28，M⁺.），211（18，M-CH₂CH₃），197（100，M-CH₂CH₂CH₃），115（16），98（22）

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ0.75-1.36（5H，m，CH₂CH₃），1.78-2.01（2H，m，CH₂CH₂CH₃），3.22（4H，AB q，茚环 H¹ ₂和H³ ₂），3.85（3H，s，＞NCH₃），7.04-7.29（4H，m，Ar.），7.35（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.80（1H，宽峰，咪唑-2）

实施例12

1-乙基-4-和5-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

按实施例2的方法，进行4-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑的N-乙基化反应。反应温度为40-60℃。该粗制产物的收率为94%。

1-乙基-4-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑：

盐酸盐的m.p.为205-207℃。

MS：254（25，M⁺.），225（16，M-CH₂CH₃），211（100，M-CH₂CH₂CH₃），115（10）.

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ0.79-1.44（5H，m，CH₂CH₂CH₃），1.49（3H，t，J＝7.4Hz，＞NCH₂CH₃），1.77-2.00（2H，m，CH₂CH₂CH₃），3.18和3.27（4H，AB q，J_AB＝16.0Hz，茚环H¹ ₂和H² ₂），4.21（2H，q，J＝7.4Hz，＞NCH₂CH₃），7.04-7.29（4H，m，Ar.），7.48（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.92（1H，宽峰，咪唑-2）

1-乙基-5-（2，3-二氢-2-正丙基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

MS：254（32，M⁺），211（100，M-CH₂CH₂CH₃），115（13）

实施例13

2-乙基-2-（1-乙基-1H-咪唑-4-和5-基）-1-二氢茚酮

按实施例5的方法，但采用乙基碘，进行2-乙基-2-（1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮的N-乙基化反应。反应温度为60℃，反应时间为2小时。产物（异构体混合物）的总收率为98%。从石油醚中结晶异构体混合物，得到纯的2-乙基-2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮。经闪层析分离1，5-异构体（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇9.5：0.5）。

2-乙基-2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-1-二氢茚酮：

碱的m.p.为85-88℃

MS：254（28，M⁺.），239（16，M-CH₃），225（100，M-CH₂CH₃）

碱，¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ0.85（3H，t，J＝7.5Hz，CH₂CH₃），1.41（3H，t，J＝7.4Hz，＞NCH₂CH₃），2.02（2H，q，J＝7.5Hz，CH₂CH₃），3.29和3.90（2H，AB q，J_AB＝17.6Hz，茚环H³ ₂），3.90（2H，q，J＝7.4Hz，＞NCH₂CH₃），6.94（1H，d，J＝1.3Hz，咪唑-5），7.36（1H，d，J＝1.3Hz，咪唑-5），7.32-7.77（4H，m，Ar.）

2-乙基-2-（1-乙基-1H-咪唑-5-基）-1-二氢茚酮：

MS：254（23，M⁺），225（100，M-CH₂CH₃），197（17），115（11）

实施例14

1-乙基-4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

a）〔2-（1-乙基-1H-咪唑-4-基）-2，3-二氢-1H-茚-2-基〕甲醇

按实施例9b的方法，但采用乙基碘，进行〔2，3-二氢-2-（1H-咪唑-4-基）-1H-茚-2-基〕甲醇的N-乙基化反应。反应混度为40-60℃。经闪层析提纯粗制产物（碱）（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇9.5：0.5）。收率为93%。在乙酸乙酯中制备盐酸盐，m.p.162-165℃。

MS：242（25，M⁺.），211（100，M-CH₂OH），182（12，211-CH₂CH₃），129（10），128（10），127（10），115（21）.

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ1.52（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），3.23和3.27（4H，AB q，J_AB＝16.4Hz，the 茚环H¹ ₂和H³ ₂），3.67（2H，s，-CH₂O-），4.24（2H，q，J＝7.4Hz，-CH₂CH₃），7.08-7.32（4H，m，Ar），7.54（1H，d，J＝1.6Hz，咪唑-5），8.89（1H，d，J＝1.6Hz，咪唑-2）

HCl-盐，¹³C NMR（20 MHz，MeOH-d₄）：δ15.56（OFR q），41.75（2t），45.77（t），49.28（s），68.11（t），119.49（d），125.69（2d），127.90（2d），135.44（d），141.07（s），141.71（2s）.

b）1-乙基-4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑

采用实施例9c的方法，制得1-乙基-4-（2，3-二氢-2-甲氧甲基-1H-茚-2-基）-1H-咪唑。在乙酸乙酯中制备盐酸盐，m.p.172-174℃。

MS：256（16，M⁺.），225（10，M-OCH₃），211（100，M-CH₂OCH₃），115（14）

HCl-盐，¹H NMR（80 MHz，MeOH-d₄）：δ1.51（3H，t，J＝7.4Hz，CH₂CH₃），-3.27（4H，s，茚环H¹ ₂和H³ ₂），3.33（3H，s，CH₂OCH₃），3.53（2H，s，CH₂OCH₃），4.23（2H，q，J＝7.4Hz，CH₂CH₃），7.06-7.32（4H，m，Ar.），7.53（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-5），8.88（1H，d，J＝1.5Hz，咪唑-2）