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CN102028949A - 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂 - Google Patents

用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂 Download PDF

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CN102028949A
CN102028949A CN2010105460287A CN201010546028A CN102028949A CN 102028949 A CN102028949 A CN 102028949A CN 2010105460287 A CN2010105460287 A CN 2010105460287A CN 201010546028 A CN201010546028 A CN 201010546028A CN 102028949 A CN102028949 A CN 102028949A
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CN
China
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chemical compound
formula
serotonin
treatment
Prior art date
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Pending
Application number
CN2010105460287A
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English (en)
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大卫·M·韦纳
罗伯特·E·戴维斯
马克·R·布伦
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Acadia Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Acadia Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物，一种新的选择性5HT2A/2C受体反向激动剂，行为药理学数据证明其在体内对于精神病和运动障碍模型是有效的。这包括对逆转MK-801诱导的运动行为的活性，表明此化合物能够有效地抗精神病，并对运动障碍的MPTP灵长类模型的活性，表明其作为抗运动障碍药剂是有效的。这些数据支持如下假说，即5HT2A/2C受体反向激动作用对人具有抗精神病和抗运动障碍作用，并提示式(I)化合物以及相关试剂作为新的帕金森氏病、相关人类神经退行性疾病以及精神病治疗方法的用途。

Description

用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2A/2C受体反向激动剂
本申请是于2004年1月5日提交的题为“用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2A/2C受体反向激动剂”的中国专利申请号200480004479.0的分案申请。
本发明涉及N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲及相关的五羟色胺2A/2C受体反向激动剂用于治疗多种人的神经退行性疾病的治疗性用途，该疾病包括帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、Lewy Body(向心性圆形小体)痴呆症及阿耳茨海默氏病。特别是，这些药剂改善帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病的运动功能。特别是，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲和相关的化合物能够用于控制所有这些疾病状态中出现的行为和神经精神表现。本发明还公开了包括N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲与现有的治疗药剂组合的药物组合物。
发明背景
神经退行性病症(ND)是一类具有共同病理生理学特征、并在一段时间内出现选择性神经群的进行性退行性改变的人类相关性疾病。这些神经退行性疾病包括但不限于阿耳茨海默氏病及相关的痴呆症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、Lewy Body病和相关的运动障碍、以及脊髓小脑性共济失调(Friedrich′s Ataxia)和相关的脊髓小脑共济失调(SpinocerebellarAtaxia′s)。这些病症中每一种都具有独特的临床表现包括发病年龄、病程进展时间、神经学信号和症状、神经精神症状、并对已知的治疗药剂敏感。此外，这些疾病中每一种的病理生理学基础均是由对于每种疾病唯一的遗传机制所引起的。
虽然在阐述诱使这些不同病症发生的遗传原因方面有明显的进展，但对引起所有这些病症共有的选择性神经退行性改变的生化机制知之甚少。此外，虽然已经发现对于最常见的这些疾病包括帕金森氏病和阿耳茨海默氏病能够引起这些疾病的罕见的家族形式的遗传因子，但是对绝大多数孤立病例的病理生理学基础仍然不清楚。因此，目前没有能够直接改善疾病进程的特异治疗性药剂。作为替代，临床医生利用多种现有的药剂来缓解这些病症的特征性的运动、认知和神经精神表现的症状。这些现有的药剂都不是为对ND患者进行特异治疗而设计和开发的。
在ND的多种特征性神经学症状中，运动功能异常、包括运动徐缓、运动障碍和舞蹈病，以及包括精神病在内的神经精神症状、诸如焦虑和抑郁的情感症状的出现，对患者的功能状态和生活质量具有共同的和严重的影响。然而，现有的大多数治疗药剂，包括抗精神病药和抗抑郁症药物，虽然证明有效，但在这些患者中却不能耐受。此外，对于帕金森氏病可利用的治疗剂，包括L-多巴和多巴胺激动剂，虽然通常有效，但会引起目前通过药物疗法难以处理的严重的治疗限制性副作用
多种与疾病和药物同时相关的因素是限制这些药剂的耐受性的首要原因。首先，患有神经退行性疾病的患者对大多数治疗药剂特别敏感，所述药剂设计为跨越血脑屏障并与神经靶标相互作用，从而对不利的运动或神经精神症状表现出效果。例如，非典型性抗精神病药物通常在健康志愿者或患有如精神分裂症的初级精神病且脑状态不具有神经退行性改变特征的患者中是耐受的。相反，当对患有帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的患者给予这些药物时，他们在运动功能上表现出严重的治疗限制性副作用、引起严重的镇静作用，并会恶化认知功能。ND的神经元缺失(neuronal loss)特征的直接作用和其继发的适应性改变均可在ND病人中产生表现此过渡敏感性的神经化学和/或神经生理状态。
其次，这些药物作用的已知机制，包括多巴胺受体拮抗作用，在一些继发于不同神经元系统的特异改变的患者群体中是不耐受的。例如，帕金森氏病患者的上行多巴胺神经元系统具有相对选择性的退行性改变，结果是该系统在中枢多巴胺神经传递中存在缺陷。因此，对通过阻断多巴胺受体进一步减弱多巴胺神经传递的药物不耐受并不奇怪。
最后，几乎所有现在已知的治疗药剂在其作用机制中缺乏特异性。抗精神病药物和抗抑郁药与包括宿主细胞表面受体、离子通道和再摄取转运剂在内的关键神经元蛋白有多种药理学相关作用。已知这种药物作用靶标特异性的缺乏在非ND患者群体中表现出多种副作用，其在质量和数量方面在ND患者中更为恶化。
这些观察资料表明，开发新的治疗药剂是非常必要的，这些药剂特异设计为不仅对这些特定的使患者功能丧失的症状有效，而且还在这些特异患者群中具有耐受性。通过改善新治疗药剂的药物靶标相互作用的选择性能够实现这一目的。特别是，需要开发具有新的作用机制的药剂，其避免了已知的与现有药剂相关的缺陷。此外，改善选择性能够避免已知的与和非有效药物作用靶标的相互作用有关的副作用。
附图的简要说明
图1所示为通过生理学预测、基于细胞的分析、在体R-SAT分析测定的帕金森氏病治疗的D2与5-HT2A受体激动剂活性图。图1A为对人D2受体的药物活性图。图1B绘制的是对人五羟色胺2A受体的药物活性图。
图2A所示为对大鼠皮下给药10分钟后与对照组相比，式(I)化合物减轻由MK-801诱导的运动行为的作用。图2B所示为对大鼠口服给药30分钟后与对照组相比，式(I)化合物减轻由MK-801诱导的运动行为的作用。
图3所示为说明式(I)化合物的三种剂量水平以及每一剂量对减轻灵长类模型运动障碍的作用的柱状图。
图4所示为与不同剂量的氟哌啶醇联合使用时，式(I)化合物对小鼠中安非他明诱导的机能亢进的影响。
发明概述
本发明公开了含有式(I)化合物和药物可接受的载体的组合物，该式(I)化合物：
Figure BSA00000351183900041
在一些实施方案中，所述组合物还包括其它的治疗药剂。在一些实施方案中，所述其它治疗药剂选自左旋多巴(SINEMETTM，SINEMET-CRTM)、溴隐亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黄碱(ephenedrine sulfate，EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、马吲哚(SANOREXTM)、d，l-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(methylphenydate，RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫达非尼(PROVIGILTM)及罗匹尼罗(REQUIPTM)。在其它的实施方案中，所述的其它治疗药剂为抗运动障碍药剂，选自巴氯芬(baclofen，LioresalTM)、肉毒杆菌毒素(BotoxTM)、氯硝西泮(clonazepam，KlonopinTM)及地西泮(diazepam，ValiumTM)。在其它实施方案中，所述的其它治疗药剂为抗肌张力异常、抗肌肉阵挛或抗震颤药剂，选自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒杆菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)及地西泮(VALIUMTM)。在其它的实施方案中，所述其它治疗药剂为抗精神病药剂，选自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(haloperodol，HALDOLTM)、吗茚酮(molindone，MOBANTM)、硫利达嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪(phenothiazine)、丁酰苯(butyrophenome)、二苯基丁酰哌啶(diphenulbutylpiperinde，匹莫齐特)、硫杂蒽类(thioxanthine)(氟哌噻吨(fluphenthixol))、取代的苯酰胺类(舒必利)、舍吲哚(sertindole)、氨磺必利(amisulpride)、利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑，及上述的活性代谢物(N-去甲氯氮平(N-desmethylcozapine)、N-去甲奥氮平(desmethylolanzapine)、9-OH-利培酮)。
本发明还公开了治疗神经退行性疾病的方法，其包括：
鉴别患有神经退行性疾病的患者；及
给予所述患者有效剂量的选择性五羟色胺受体反向激动剂；
由此减轻多巴胺能治疗相关的运动障碍。
在一些实施方案中，所述神经退行性疾病为帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小脑萎缩、图雷特氏(Tourette’s)综合征、脊髓小脑性共济失调(Friedrich’s Ataxia)、麦查多-约瑟夫家族病(Machado-Joseph’s disease)、Lewy Body(向心性圆形小体)痴呆症、肌张力异常、进行性核上性麻痹或额颞痴呆症。在一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2A受体。在另一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2C受体。在一些实施方案中，所述反向激动剂与5HT2A受体或5HT2C受体结合。在一些实施方案中，所述反向激动剂为式(I)化合物。一个实施方案还包括将多巴胺能药剂与所述式(I)化合物组合给药。在一些实施方案中，所述药剂增加多巴胺能活性，并选自左旋多巴(SINAMETTM，SINAMETCRTM)、溴隐亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黄碱(EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、马吲哚(SANOREXTM)、d，l-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫达非尼(PROVIGILTM)及罗匹尼罗(REQUIPTM)。
本发明还公开了治疗与多巴胺能治疗相关的运动障碍的方法，包括：
鉴别患有多巴胺能治疗相关的运动障碍的患者；及
给予所述患者有效剂量的选择性五羟色胺受体反向激动剂；
由此减轻多巴胺能治疗相关的运动障碍。
在一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2A受体。在另一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2C受体。在一些实施方案中，所述反向激动剂与5HT2A受体和5HT2C受体结合。在一个实施方案中，所述反向激动剂为式(I)化合物。一些实施方案中还包括将抗-运动障碍药剂与式(I)化合物组合给药。在一些实施方案中，所述抗运动障碍药剂选自巴氯芬(LioresalTM)、肉毒杆菌毒素(BotoxTM)、氯硝西泮(KlonopinTM)和地西泮(ValiumTM)。在一些实施方案中，所述患者患有神经退行性疾病，选自帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小脑萎缩、图雷特氏综合征、脊髓小脑性共济失调、麦查多-约瑟夫家族病、Lewy Body痴呆症、肌张力异常、进行性核上性麻痹及额颞痴呆症。
本发明还公开了用于治疗与多巴胺能治疗相关的肌张力异常、肌阵挛或震颤的方法，其包括：
鉴别患有多巴胺能治疗相关的肌张力异常、肌阵挛或震颤的患者；及
给予所述患者有效剂量的选择性五羟色胺受体反向激动剂；
由此减轻多巴胺能治疗相关的肌张力异常、痉挛或震颤。
在一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2A受体。在另一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2C受体。在一些实施方案中，所述反向激动剂与5HT2A受体和5HT2C受体结合。在一个实施方案中，所述反向激动剂为式(I)化合物。一些实施方案还包括抗肌张力异常、抗肌阵挛或抗震颤药剂与式(I)化合物的组合。在一些实施方案中，所述抗肌张力异常、抗肌阵挛或抗震颤药剂选自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒杆菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)和地西泮(VALIUMTM)。
本发明还公开了用于治疗与多巴胺能治疗相关的精神病的方法，其包括，
鉴别患有多巴胺能治疗相关的精神病的患者；及
给予所述患者有效剂量的选择性五羟色胺受体反向激动剂；
由此减轻多巴胺能治疗相关的精神病症状。
在一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2A受体。在另一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2C受体。在一些实施方案中，所述反向激动剂与5HT2A受体和5HT2C受体结合。在一个实施方案中，所述反向激动剂为式(I)化合物。一些实施方案还包括抗精神病药剂与式(I)化合物的组合。在一些实施方案中，所述抗精神病药剂选自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、吗茚酮(MOBANTM)、硫利达嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齐特)、硫杂蒽类(fluphenthixol)、取代的苯酰胺类(舒必利)、舍吲哚(sertindole)、氨磺必利(amisulpride)、利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑，及上述的活性代谢物(N-去甲氯氮平(N-desmethylcozapine)、N-去甲奥氮平(desmethylolanzapine)、9-OH-利培酮))。在一些实施方案中，所述患者患有神经退行性疾病，选自帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小脑萎缩、图雷特氏综合征、脊髓小脑性共济失调(Friedrich’s Ataxia)、麦查多-约瑟夫家族病、Lewy Body痴呆症、肌张力异常、进行性核上性麻痹和额颞痴呆症。
本发明还公开了用于治疗神经精神疾病的方法，其包括：
鉴别患有神经精神疾病的患者；及
给予所述患者有效剂量的选择性五羟色胺受体反向激动剂。
在一些实施方案中，所述神经精神疾病选自精神分裂症、情感分裂性精神障碍、躁狂症、痴呆症相关的行为紊乱，以及精神病性抑郁症。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2A受体。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体为5HT2C受体。在一些实施方案中，所述反向激动剂与5HT2A受体和5HT2C受体结合。在一个实施方案中，所述反向激动剂为式(I)化合物。一些实施方案还包括将抗精神病药剂与所述反向激动剂组合给药，所述抗精神病药剂选自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、吗茚酮(MOBANTM)、硫利达嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齐特)、硫杂蒽类(fluphenthixol)、取代的苯酰胺类(舒必利)、舍吲哚、氨磺必利(amisulpride)、利培酮、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑，及上述的活性代谢物(N-去甲氯氮平、N-去甲奥氮平、9-OH-利培酮)。
本发明还公开了具有式(I)结构的化合物：
Figure BSA00000351183900071
本发明还公开了抑制单胺受体活性的方法，包括将有效抑制所述单胺受体活性的剂量的式(I)化合物与所述单胺受体或含有所述单胺受体的系统接触。在一些实施方案中，所述单胺受体为五羟色胺受体。在一个实施方案中，所述五羟色胺受体为5-HT2A亚类。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于中枢神经系统。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于外周神经系统。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于血细胞或血小板。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体是突变的或修饰的。在一些实施方案中，所述活性为信号活性。在一些实施方案中，所述活性是组成性的。在一些实施方案中，所述活性与五羟色胺受体活化有关。
本发明还公开了抑制单胺受体活性的方法，包括将有效抑制所述单胺受体活化作用的剂量的式(I)化合物与所述单胺受体或含有所述单胺受体的系统接触。在一些实施方案中，所述活化作用是由激动剂引起的。在一些实施方案中，所述激动剂为外源性的。在一些实施方案中，所述激动剂为内源性的。在一些实施方案中，所述活化作用是组成性的。在一些实施方案中，所述单胺受体为五羟色胺受体。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体为5-HT2A亚类。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于中枢神经系统。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于外周神经系统。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于血细胞或血小板。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体是被突变或被修饰的。
本发明还公开了治疗与单胺受体相关的疾病状态的方法，包括：给予需要这种治疗的个体治疗有效剂量的式(I)化合物。在一些实施方案中，所述疾病状态选自精神分裂症、精神病、偏头痛、高血压、血栓形成、血管痉挛、缺血、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍和食欲障碍。在一些实施方案中，所述疾病状态与单胺受体功能障碍有关。在一些实施方案中，所述疾病状态与单胺受体的活化作用有关。在一些实施方案中，所述疾病状态与单胺受体的活性增加有关。在一些实施方案中，所述单胺受体为五羟色胺受体。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体为5-HT2A亚类。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于中枢神经系统。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于外周神经系统。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体位于血细胞或血小板。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体是突变的或修饰的。
本发明还公开了治疗精神分裂症的方法，其包括给予需要这种治疗的患者治疗有效剂量的式(I)化合物。
本发明还公开了治疗偏头痛的方法，其包括给予需要这种治疗的患者治疗有效剂量的式(I)化合物。
本发明还公开了治疗精神病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者治疗有效剂量的式(I)化合物。
本发明还公开了鉴别使个体倾向于对式(I)化合物有反应的遗传多态性的方法，包括：给予个体治疗有效剂量的所述化合物；检测所述个体对所述化合物的反应，由此鉴别与单胺受体相关的疾病状态得到缓解的反应性个体；并鉴别所述反应性个体的遗传多态性，其中所述遗传多态性使个体倾向于对所述化合物产生反应。在一些实施方案中，所述缓解的疾病状态与所述单胺能受体的5-HT类或5-HT2A亚类有关。
本发明还公开了鉴别适合用权利要求48所述的化合物治疗的个体的方法，其包括测定个体中多态性的存在，其中所述多态性使所述个体倾向于对所述化合物有反应，且其中所述多态性的存在提示所述个体适合用式(I)化合物来治疗。
优选实施方案的详细说明
定义
为了目前公开的目的，以下的定义应以其完整的形式用于定义技术术语，并应以其完整的形式用于定义所述权利要求的保护内容的组合范围。
“组成性活性”定义为受体的升高的基础活性，该活性不依赖于激动剂的存在。受体的组成性活性可利用多种不同方法来检测，包括细胞(例如膜)的制备(参见例如，Barr & Manning，J.Biol.Chem.272：32979-87(1997))，纯化的含有或没有相关的磷脂囊泡中的G蛋白的再生受体(Cerione et al.，Biochemistry 23：4519-25(1984))以及功能细胞分析(美国专利申请第60/103,317号)或本领域公知的其它方法。
“激动剂”定义为当其与受体接触时增加所述受体基础活性的化合物。
“拮抗剂”定义为与激动剂或反向激动剂竞争以结合受体的化合物，因此阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用。然而，拮抗剂(也称“天然”拮抗剂)对组成性受体活性没有作用。
“反向激动剂”定义为降低受体的基础活性(即由所述受体介导的信号转导)的化合物。这种化合物也称为负性拮抗剂。反向激动剂为受体的配体，其使所述受体处于与无任何配体存在时的基础状态相比相对非活化的状态。因此，虽然拮抗剂能够抑制激动剂的活性，而反向激动剂则是能够在没有激动剂存在下改变所述受体构象的配体。反向激动剂的概念已由Bond等在Nature 374：272(1995)中进行了探讨。更特别地，Bond等认为非配体化的β2-肾上腺受体(adrenoceptor)在非活化构象与自发活化构象间存在平衡。激动剂能够稳定受体的活化构象。相反，据信反向激动剂能够稳定非活化的受体构象。因此，拮抗剂通过抑制激动剂来表现其活性，而反向激动剂通过抑制未配体化受体向活化构象的自发性转变，在没有激动剂存在时另外表现出活性。
所述“5-HT2A受体”定义为具有与人五羟色胺受体亚型活性相对应的活性的受体，其分子克隆和药理学特征详见Saltzman et al.，Biochem.Biophys.Res Comm 181：1469-78；及Julius et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：928-932所述。
术语“个体”指作为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
“选择性的”定义为化合物的特性，其中足以使特定受体型、亚型、类或亚类产生所需反应的化合物剂量对其它受体类型的活性的作用显著减少，或者基本没有或没有作用。例如，选择性化合物对所期望受体的作用比其它受体类型的作用至少高10倍。在一些情况下，选择性化合物对所期望受体活性的作用比对其它受体类型的作用高至少20倍、或至少50倍、或至少100倍、或至少1000倍、或至少10,000倍、或至少100,000倍。对于反向激动剂，“选择性”或“选择性的”理解为本发明化合物的特性，其中有效剂量的化合物反向激动所述的5-HT2A受体，并由此降低其活性，但对其它的、相关或非相关受体具有很小或没有反向激动或拮抗活性。特别是，在一个实施方案中，意外地发现能够强烈或完全抑制所述5-HT2A受体信号转导的浓度的化合物不与其它的五羟色胺受体(5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6和7)发生强烈的相互作用。在一个实施方案中，所述化合物对其它的诸如多巴胺能、组胺能、肾上腺素能和毒蕈碱性(muscarinic)受体的单胺结合受体也具有选择性。对5-HT2A受体具有高度选择性的化合物对精神病、精神分裂症或类似的神经精神病症的治疗具有有益的作用，而不发生至今为止用于此目的药物相关的不良作用。
本发明所述的一些实施方案涉及五羟色胺2A或2C受体反向激动剂，包括治疗由通常用于治疗神经退行性疾病的多巴胺能药剂相关治疗引起的或加剧的某些副作用。例如，本发明公开的化合物能够降低与帕金森氏病(神经退行性疾病)的多巴胺能治疗相关的运动障碍和精神病。根据一个实施方案，提供了具有式(I)结构的N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲化合物：
一个实施方案涉及含有式(I)化合物和药物可接受的载体的组合物。所述的组合物还含有诸如用于治疗运动障碍、肌张力异常或精神病的其它化合物。
根据一个实施方案，所述的化合物N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲的酒石酸盐是有效的、选择性的口服生物可利用的5-HT2A受体反向激动剂。所述式(1)化合物还具有较低的5-HT2C受体反向激动剂活性并对剩余单胺能受体亚型缺乏内在活性。也许最明显地，所述式(I)化合物缺乏对多巴胺受体亚型的活性(参见美国专利申请第09/800,096号)。所述式(I)化合物的广泛的行为药理学特性支持了所述化合物在帕金森氏病和相关的人神经退行性疾病中的用途，所述行为药理学特性包括抗精神病和抗运动障碍药物作用的临床前模型。
帕金森氏病(PD)是常见的进行性神经退行性疾病。目前的评估表明，美国有接近900,000个体患有PD，并随美国人群年龄的增加其流行程度也增加。多巴胺受体激动剂被用于减轻诸如运动障碍的PD的症状。然而，在一段时间长期应用这些多巴胺能药剂分别会在30％至80％的患者中引起神经精神病(精神病)和棘手的运动(运动障碍)副作用。
抗精神病和多巴胺受体拮抗剂在改善这些副作用中有效果。然而，许多这些化合物显著地恶化了产生低多巴胺能状态后的PD患者的运动功能。生化和药理学资料支持如下假设，五羟色胺能神经传递作用的增强可与这些患者的运动障碍和精神病的发展具有病理生理关联。然而没有被此理论所限制，选择了本发明所公开的化合物来探讨五羟色胺能活性与和多巴胺能治疗相关的负性副作用之间的关系。
L-多巴为用于治疗PD的典型的多巴胺能化合物。已经证明，L-多巴能够增加啮齿动物脑中的中枢五羟色胺释放、周转和代谢物浓度。除其多巴胺受体激动剂特性外，许多体外的药理学分析表明，直接作用的多巴胺受体激动剂如培高利特(pergolide)还对五羟色胺2A(5-HT2A)和2C(5-HT2C)受体具有强力的激动剂活性。
在一个实施方案中，本发明公开的化合物能够用于治疗多种由多巴胺能治疗引起的副作用。例如，所公开的化合物也用于治疗由其它治疗药剂如L-多巴的副作用引起的或加剧的运动障碍或精神病。在一个实施方案中，所述化合物优选用于治疗与L-多巴治疗相关的运动障碍或精神病。
所述化合物可用于治疗已有的运动障碍或精神病，或者可用于预防模式，例如当认为有必要启动L-多巴治疗时以及担心发生运动障碍或精神病时。
所述化合物可作为单一疗法用于治疗运动障碍或精神病，或作为药物的辅助剂来预防或治疗由所述药物引起的运动障碍或精神病副作用，或可选择地所述化合物可与其它也用于降低运动障碍的化合物组合使用。
在一些实施方案中，本发明所述化合物能够组方到组合物中用于对需要其的患者进行给药。依据所述组合物的使用方式，适合的组合物能够采取多种不同的形式。例如，所述组合物可为粉剂、片剂、胶囊、液体、油膏、霜剂、凝胶剂、水凝胶、气雾剂、喷雾剂、微胶囊、脂质体、或其它任何药物可接受的形式。本领域所属技术人员很容易理解用于与本发明所公开的化合物结合使用的适合载体应是所述组合物的受者非常耐受的。所述载体也应使所述化合物容易地释放到适合的靶受体上。例如，本领域所述技术人员会参考Ansel等所著的Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，Lippincott Williams & Wilkins Publishers；7th ed.(1999)或类似的文献来作为这种制剂的指导。
本发明的组合物可用于多种途径。例如在所公开的化合物能够组方到可口服吸收的片剂、胶囊或液体形式的组合物中的情况下，可能需要系统给药。可选择地，所述化合物可通过注射到血流中进行给药。注射可以是静脉内(大药丸(bolus)或灌输)或皮下(大药丸或灌输)。所公开的化合物也能够通过脑内、脑室内或鞘膜内传输的方式进行中枢给药。
所述化合物也可与缓释装置一起使用。这种装置可例如插入皮肤下，而所述化合物可在几周或几个月内释放。这种装置特别适用于患有长期运动障碍的患者，诸如用连续L-多巴治疗来进行PD治疗的患者。当所用化合物正常情况下需要频繁给药时(例如频繁注射)，所述装置具有特别的优势。
很容易理解，通过生物活性和生物利用度可确定所需化合物的剂量，其还依赖于给药方式、所用化合物的生理生化特性以及所述化合物是以单独治疗还是以组合治疗的方式使用。给药的次数也受上述因素的影响，特别是受所述药物在所治疗的个体内的半衰期的影响。
本领域所属技术人员应理解，可以通过已知方法来确定组合物的特定制剂和具体的治疗方案(例如所述化合物的日剂量药剂给药次数)。这种通常在制药工业中采用的方法包括在体实验和临床试验。
通常，本发明所公开的方法中可使用日剂量为0.01μg/kg体重至1.0g/kg体重的五羟色胺2A/2C受体反向激动剂。在一个实施方案中，所述日剂量为0.01mg/kg体重至100mg/kg体重，或此公开范围中的任何毫克或半毫克量，例如，1.5，2，2.5等等。
日剂量可以单次给药(例如，用于口服使用的日片剂或作为单次日注射)。可选择地，根据与个体患者相关的所述药物的动力学，所用化合物在一天当中可能需要两次或更多次地给药。可选择地，可使用缓慢释放的装置对患者提供理想的剂量，而不需重复剂量给药。
生化证据
目前对PD的药理学干预的基础仍停留在以L-多巴为基础的治疗。L-多巴可容易地通过血脑屏障，而被神经元摄取，并借助多巴胺能神经元中的L-芳香酸脱羧酶(LAAD)活性发生快速酶催化转化为多巴胺。利用度和从这些神经元中释放的多巴胺的增加可明显导致多巴胺能传递的增加，并对逆转PD中观察到的低多巴胺能状态的运动作用表现出临床作用。然而，对于多巴胺能系统，L-多巴缺乏特异性，并且LAAD在脑中广泛表达。大鼠脑中的早期生化观察表明，L-多巴基本上降低了中枢五羟色胺能储备，并增加了5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的原则五羟色胺代谢物的浓度(1)。组织化学方法已经证明，L-多巴能够积累在五羟色胺能神经元中，并且神经递质释放实验证明，L-多巴显著地增加多巴胺和五羟色胺的释放，其中五羟色胺的释放依赖于LAAD活性，且选择性地破坏多巴胺能神经元不能去除该物质(2，3)。这些观察表明，对PD患者进行L-多巴的给药可导致中枢五羟色胺释放的显著上升，加强五羟色胺能的神经传递。最后，对发展为精神病的PD患者进行生化分析，当与未发展为神经精神紊乱的匹配组比较时，发现患有精神病的患者在多处皮质和皮质下结构中，最突出的是在包括红核的不同中脑核中，五羟色胺和5-HIAA水平显著升高(4)。
五羟色胺或5-羟色胺(5-HT)在哺乳动物机体的机能行使中具有重要作用。在中枢神经系统中，5-HT是一种重要的神经递质和神经调质，其参与诸如睡眠、进食、运动、疼痛感知、学习与记忆、性行为、体温与血压控制的多种行为和反应。在脊柱中，五羟色胺在传入外周痛觉感受器的控制系统中发挥重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。心血管、造血以及胃肠系统的外周功能中也有5-HT参与。发现5-HT能够介导包括血管和非血管平滑肌收缩和血小板聚集的多种收缩、分泌以及电生理作用(Fuller，Biology of Serotonergic Transmission，1982；Botillin，Serotonin In Mental Abnormalities 1：316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)广泛但分散地在人脑，包括多种皮质、边缘和前脑区域中表达，估计其参与较高级的认知和情感功能的调节。该受体亚型也在成熟的血小板中表达，其中其部分介导血小板的聚集，这是血管血栓形成过程中的启始步骤之一。
知道了五羟色胺在体内的广泛分布，就很容易理解为什么对影响五羟色胺能系统的药物如此关注(Gershon，et at，The Periplaeral Actions of5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena，et at，J.CardiovascularPharmacol.15：Supp.7(1990))。五羟色胺受体为跨膜蛋白的人基因大家族成员，其作为细胞内信息传递的换能器(transducer)发挥功能。它们存在于包括神经元和血小板在内的多种细胞的表面，其中，通过其内源性配体五羟色胺或外源性给予的药物来活化，它们改变构象并随后与细胞信号的下游调节剂发生相互作用。包括5-HT2A亚类的多种这些受体为G-蛋白偶联受体(GPCRs)，其通过活化鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)产生信号，导致诸如环AMP、磷酸肌醇和甘油二酯的第二信使分子的产生或抑制。这些第二信使分子随后调节多种细胞内酶的功能，这些酶包括激酶和离子通道，其最终影响细胞的兴奋性和功能。
至少15种遗传不同的5-HT受体亚型已经被鉴定，并归类于七个家族(5-HT1-7)之一。每一种亚型表现独特的分布、对不同配体的优先选择、以及功能关联性。五羟色胺可以是多种类型的病理状态的重要因素，该病理状态例如某些精神病症(抑郁症、攻击性(aggressiveness)、恐慌发作、强迫性障碍、精神病、精神分裂症、自杀倾向)、某些神经退行性病症(阿耳茨海默病型痴呆症、帕金森氏综合症、亨廷顿氏舞蹈病)、厌食症、易饿病、与酒精中毒相关的病症，脑血管意外及偏头痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21：106S-115S(1999)；Barnes & Sharp，Neuropharmacology，38：1083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，14：35(1990))。最近的证据强烈地表明5-HT2受体亚型参与了诸如高血压、血栓形成、偏头痛、血管痉挛、缺血、抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍和食欲障碍的医学状态的病因学。
精神分裂症是特殊的破坏性的神经精神病症，其影响了约1％的人群。据估计由其诊断、治疗、以及受该疾病影响的个体所丧失的社会生产力导致的总财政支出超过美国国民生产总值(GNP)的2％。目前的治疗主要包括利用所谓的抗精神病药进行药物治疗。抗精神病药物在改善阳性症状(例如，幻觉和妄想)中是有效的，但通常不能改善阴性症状(例如，社会和情感退缩、情感淡漠及言语贫乏)。
目前，可开出九种主要类别的抗精神病药处方来治疗精神病症状。然而由于其副作用范围，这些化合物的使用是有限的。几乎全部“典型的”或较老代的化合物对人的运动功能有显著的副作用。这些“锥体束外”副作用，因其对人运动系统的调节作用而得名，可以是急性(例如，张力障碍反应，已知可能威胁生命但少见的神经阻止剂恶性症状(neuroleptic malignant syndrome))和慢性的(例如，静坐不能、震颤和迟法性运动障碍)。因此药物的开发已经集中在较新的“非典型的”没有这些副作用的药剂上。
已经证明抗精神病药能够与大量的中枢单胺能神经递质受体相互作用，该受体包括多巴胺能、五羟色胺能、肾上腺能、毒蕈碱性和组胺能受体。似乎不同的受体亚型介导了这些药物的治疗作用和副作用。这些受体亚型间的高度的遗传和药理学同源性阻碍了亚型选择性化合物的开发，以及任何特定受体亚型的正常或病理生理作用的确定。因此，需要开发对单胺能神经递质受体中单独的受体类别和亚类具有选择性的药物。
占主导的有关抗精神病药作用机制的理论涉及多巴胺D2受体的拮抗作用。然而，这种多巴胺D2受体的拮抗作用也介导了锥体束外的副作用。5-HT2A拮抗作用是具有抗精神病作用的药物的另一分子机制，可能通过对经过五羟色胺能系统的升高或夸大的信号转导的拮抗作用来实现。因此，5-HT2A拮抗剂是较好的用于治疗精神病而没有锥体束外副作用的候选药物。
通常，这些受体可能以静止状态存在，除非被激动剂(活化受体的药物)的结合所活化。因此应理解，包括五羟色胺受体在内的多种(如果不是大多数)的GPCR单胺受体，在没有其内源性激动剂的存在下能够以部分活化的状态存在。这种增加的基础活性(组成性活性)可以被称为反向激动剂的化合物抑制。激动剂和反向激动剂均对受体具有内在活性，其中它们自身就能够分别活化或失活这些分子。相反，常规的或中性的拮抗剂与激动剂和反向激动剂竞争来结合所述受体，但不具有内在的抑制升高的基础或组成性受体反应的能力。
将受体选择和扩增技术(美国专利第5,707,798号，1998；Chem.Abstr.128：111548(1998)及其引文)用于五羟色胺受体5-HT2亚类的研究，我们揭示了5-HT2A受体功能的一个重要方面。R-SAT为受体功能表型分析，其涉及哺乳动物成纤维细胞中受体异源性表达。利用这种技术，我们能够证明天然的5-HT2A受体具有显著的组成性的或激动剂非依赖性的受体活性(美国专利申请系列号：60/103,317)。此外，通过直接检测大量的对神经精神疾病具有已知的临床活性的中枢作用药物化合物，我们确定具有抗精神病效果的化合物均具有共同的分子特性。发现几乎所有这些精神病医生用来治疗精神病的化合物都是有效的5-HT2A反向激动剂。这种单受体亚型上的独特的临床-药理学相关性是令人瞩目的证据，即5-HT2A受体反向激动作用是对人的抗精神病作用的分子机制。
大量的抗精神病化合物的详细的药理学特征表明，它们对多种相关受体亚型具有广泛的活性。这些化合物的大多数对多种单胺能受体亚型，包括五羟色胺能、多巴胺能、肾上腺素能、毒蕈碱性和组胺能受体表现出激动剂、竞争拮抗剂或反向激动剂的作用。这种广泛的活性似乎与这些化合物的镇静、低血压和运动副作用有关。因此开发选择性的5-HT2A受体反向激动剂是非常有利的，该反向激动剂对其它单胺受体亚型特别是多巴胺D2受体几乎没有或没有活性。这种化合物可用于人类疾病的治疗(例如，作为抗精神病药物)，并可避免与非选择性受体相互作用有关的不良副作用。
式(I)化合物对单胺受体，特别是五羟色胺受体有活性。在一个实施方案中，所述化合物作为5-HT2A受体的反向激动剂发挥作用。因此，在瞬时表达所述受体的人表型的细胞上进行的实验表明，式(I)化合物在没有其它的配体作用于所述受体的情况下减弱了该受体的信号。因此，发现该化合物对这种受体具有内在活性，并能够减弱由5-HT2A受体表现的基础的、非激动剂刺激的、组成性信号反应。所述式(I)化合物为反向激动剂的观察结果还表明，所述化合物具有拮抗5-HT2A受体活化作用的能力，该活化作用是由内源性激动剂或外源性合成激动剂配体介导的。
在一个实施方案中，相对于五羟色胺(5-HT)受体家族的其它亚型以及其它受体特别是诸如多巴胺受体的单胺能G蛋白偶联受体，所述式(I)化合物对所述五羟色胺受体的5-HT2A亚型表现出相对较高的选择性程度。
所述式(I)化合物因此可用于治疗或改善与特别是5-HT2A受体的功能不全，尤其是活性水平升高有关的疾病状态，而不管这种功能不全是否与受体刺激或表型偏差水平不当有关。
以往有人曾经假设，某些神经精神病学疾病可能由单胺受体组成性活性水平的改变引起。通过用合成的反向激动剂接触相关的受体可改变这种组成性活性。通过直接检测大量的对神经精神疾病具有已知临床活性的中枢作用药物化合物，我们确定具有抗精神病效果的化合物均具有共同的分子特性。发现几乎所有这些精神病医生用来治疗精神病的化合物均为有效的5-HT2A反向激动剂。这种关联性是非常有力的证据，即5-HT2A受体反向激动是人类中抗精神病效果的分子机制。
我们实验室的大量的抗精神病化合物的详细的药理学特征表明，它们对多种相关受体亚型具有广泛的活性。这些化合物的大多数对多种单胺能受体亚型，包括五羟色胺能、多巴胺能、肾上腺素能、毒蕈碱性和组胺能受体表现出激动剂、竞争拮抗剂或反向激动剂的作用。这种广泛的活性似乎与这些化合物的镇静、低血压和运动副作用有关。在一个实施方案中，所述式(I)化合物具有例如新的抗精神病药物的作用，但与现有的化合物比较，具有较少的副作用。
在一个实施方案中，提供了抑制单胺受体活性的方法。该方法包括用有效剂量的式(I)化合物接触单胺受体或含有所述单胺受体的系统。根据一个实施方案，所述单胺受体为五羟色胺受体。在一个实施方案中，所述化合物对5-HT2A受体亚类具有选择性。在另一实施方案中，所述化合物对其它类型的受体几乎没有或基本没有活性，所述其它类型受体包括其它的五羟色胺能受体尤其是诸如多巴胺能受体的单胺能G蛋白偶联受体。
含有所述单胺受体的系统可以是例如诸如哺乳动物、非人灵长类动物或人的个体。所述受体可位于中枢或外周神经系统、血细胞或血小板。
所述系统也可以是在体或离体实验模型，例如表达单胺受体的细胞培养模型系统，该系统的含有单胺受体的无细胞提取物或纯化的受体。此系统的非限制性例子为表达所述受体的组织培养细胞或其提取物或细胞裂解产物。可用于本发明方法的细胞包括任何能够通过单胺受体特别是5-HT2A受体介导信号转导的细胞，该信号转导或者通过此受体的内源性表达(例如，某些类型的神经元细胞系，例如，天然表达5-HT2A受体的细胞系)或用含有这种受体基因的质粒转染细胞后的表达来进行的。由于低级生物通常缺乏适合本发明目的的信号转导途径，因此这类细胞通常是哺乳动物细胞(或其它的真核细胞，例如昆虫细胞或爪蟾卵)。适合细胞的例子包括：小鼠成纤维细胞系NIH 3T3(ATCC CRL 1658)，其通过刺激生长回应转染的5-HT2A受体；RAT 1细胞(Pace et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7031-35(1991))；及垂体细胞(Vallar et al.，Nature 330：556-58(1987)。其它用于本发明方法的哺乳动物细胞包括HEK 293细胞、CHO细胞和COS细胞。
一个实施方案提供抑制天然、突变或修饰的单胺受体活性的方法。也提供实施该方法的试剂盒。在一个实施方案中，所述受体的活性是信号活性。在另一实施方案中，所述受体的活性是所述受体的组成性基础活性。
在一个实施方案中，所述受体的活性是反应，例如对诸如5-HT的内源性激动剂或诸如药物或其它合成配体的外源性激动剂的信号反应。所述式(I)化合物可通过反向激动或拮抗所述受体来发挥作用。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物为对5-HT2A受体具有选择性的反向激动剂，且所述化合物对其它五羟色胺能或其它单胺能受体如多巴胺能受体几乎没有或基本没有活性，。
在另一实施方案中，提供抑制单胺受体活化作用的方法，包括用式(I)化合物接触单胺受体、或含有所述单胺受体的系统。所述受体的活化作用可由外源性或内源性激动剂引起，或者可以是与天然、突变或修饰的受体相关的组成性活化作用。所述受体可以是纯化的或存在于离体或在体系统中。所述受体还可存在于非人或人个体的中枢或外周神经系统、血细胞或血小板中。还提供了实施该方法的试剂盒。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物对5-HT类五羟色胺受体如五羟色胺受体的5-HT2A亚类有选择性。在另一实施方案中，所述化合物几乎没有或基本没有抗多巴胺能活性。
一个实施方案提供了治疗与单胺受体相关的疾病状态的方法，包括给药需要这种治疗的哺乳动物有效剂量的式(I)化合物。一个实施方案提供了治疗或减轻与天然以及突变或修饰形式的中枢五羟色胺受体特别是这种受体的5-HT类的功能或刺激不当有关的疾病状态，包括对需要这种治疗的宿主给予有效剂量的式(I)的选择性反向激动剂。还提供了实施该方法的试剂盒。
在一个实施方案中，所述受体为5-HT2A亚类。在一个实施方案中，所述疾病状态与五羟色胺受体功能障碍有关。在另一个实施方案中，所述疾病状态与五羟色胺受体的活化有关，例如，不适当的升高或组成性活化、升高的五羟色胺能活性，以及与与这种病理损害第二细胞功能有关的疾病状态。
利用式(I)化合物进行治疗的疾病的例子包括但不限于神经精神疾病例如精神分裂症，和相关的原发性精神病、焦虑症、睡眠障碍、食欲障碍、诸如重抑郁症、双相型精神障碍及具有精神病特征的抑郁症的情感障碍、及图雷特综合症、药物诱导的精神病、继发于诸如阿耳茨海默氏病或亨廷顿氏舞蹈病的神经退行性疾病的精神病。预期所述式(I)化合物可特别用于治疗精神分裂症，该化合物是对多巴胺能受体几乎没有或没有活性的具有特别选择性的5-HT2A反向激动剂。利用式(I)化合物的治疗方法也可用于治疗偏头痛、血管痉挛、高血压、血栓形成疾病状态包括心急梗死、血栓形成或缺血性中风、原发和血栓性血小板减少性紫痫以及外周血管疾病。
本发明的另一实施方案还提供治疗或减轻与功能不适当、功能障碍、或天然以及突变或其它修饰形式的中枢或外周单胺受体的刺激有关的疾病状态的方法，这种方法包括对需要此治疗的宿主给药有效剂量的式(I)化合物。在一个实施方案中，所述单胺受体为外周神经系统、血液或血小板中的五羟色胺受体。在一些实施方案中，所述五羟色胺受体为5-HT2A亚类受体。在其它的实施方案中，所述疾病状态与五羟色胺受体活性或活化上升有关。还提供了实施此方法的试剂盒。
一些实施方案还涉及预测药物的领域，其中将药物基因组学用于预后(预测)的目的。药物基因组学用来处理由于变化的药物分布以及在作用个体中的异常反应造成的对药物反应的临床显著的遗传变异。参见例如Eichelbaum，Clin Exp Pharmacol.Physiol.23：983-985(1996)，and Linder，Clin.Chem.43：254-66(1997)。一般来说，两种类型的药物遗传状态是不同的：作为改变药物对机体作用方式的单一因子来传递的遗传状态(改变的药物作用)，以及作为改变机体对药物作用方式的单一因子来传递的遗传状态(改变的药物代谢)。这些药物遗传状态可作为天然发生的多态性而发生。
一种鉴定预测药物反应的基因的药物基因组学途径，即所谓的“基因组宽度关系”主要依赖于由已知的基因相关标志组成的人基因组的高分辨率图谱(例如，由人类基因组中60,000-100,000多态性或可变位点组成的“双等位”基因标志图，其中每一种具有两个变体)组成。这种高分辨遗传图谱可以与参加临床II/III期药物实验的具有统计学显著数量的患者的基因组图比较，来鉴定与特异观察的药物反应或副作用有关的标志。可选择地，这种高分辨图谱可产生自人基因组种的几千万已知单核苷酸多态性(SNPs)的组合。本发明所用的“SNP”是发生在DNA链中单核苷酸碱基上的常见改变。例如，SNP可以在每1,000个DNA碱基中发生一次。SNP可能参与了疾病过程；然而，绝大部分与疾病无关。如果给出基于这种SNP发生的遗传图谱，依据其个体基因组中的特定SNP方式，可对个体进行遗传分类。这种方式中，考虑到可能共同存在于这种遗传相似的个体中的特征，可以对遗传相似的个体定制治疗方案。
可选择地，称为“候选基因途径”的方法可用来鉴定预测药物反应的基因。根据此方法，如果编码药物靶标的基因是已知的(例如，本发明的蛋白或受体)，在人群中可以相当容易地鉴定这些基因的所有共同变体，并且可以鉴定一种基因形式还是另一种基因形式与特定药物的反应有关。
可选择地，“基因表达谱”的方法可用来鉴定预测药物反应的基因。例如，给药(例如本发明的分子或调节剂)动物的基因表达能够给出与毒性有关的基因途径是否已经开启的指示。
产生自上述药物基因组学途径的多于一种的信息可用来确定用于个体的预防性和治疗性治疗的适合的剂量和治疗方案。将这种知识用于制定药物剂量和药物选择，可以避免用本发明的分子或调节剂治疗个体时产生不良反应或治疗的失败，并由此增强治疗或预防的效果，所述调节剂例如由本发明所述的示例性筛选分析法之一鉴定的调节剂。如前所述，这种途径也可用来鉴定新的候选受体或适合其它在体和离体药理学表征的其它基因。
据此，一个实施方案提供了方法和试剂盒用于鉴定使个体倾向于对所述式(I)化合物起反应的遗传多态性。所述方法包括给予个体有效剂量的所述化合物；鉴定与单胺受体有关的疾病状态改善的反应性个体；及鉴定所述反应性个体中的遗传多态性，其中所述遗传多态性使个体倾向于对所述化合物产生反应。预期该方法可用于预测对所述化合物的治疗作用有反应的个体，并且也可用来预测可能会产生不良反应的个体。这种途径可用来鉴定例如，可导致组成性活化的五羟色胺受体的多态性，并因此用于反向激动剂治疗。此外，此方法也可以用于鉴定导致药物代谢改变的多态性，其可导致机体中毒性副产物的产生。这种机制参与了非典型的抗精神病药氯氮平的罕见的但可能威胁生命的副作用。
在相关的实施方案中，提供了鉴定适合用式(I)化合物进行治疗的个体的方法。根据此方法，检测了使个体倾向于对所述化合物起反应的多态性的存在，所述多态性的存在提示所述个体适合于治疗。还提供了实施该方法的试剂盒。
所述式(I)化合物优选显示对5-HT2A受体的反向激动剂活性。这种活性通过配体减弱或消除此受体的组成性信号活性的能力来定义。本发明所述的选择性应理解为本发明化合物的特性，其有效地反向激动所述的5-HT2A受体并由此降低其活性的有效剂量的化合物对其它、相关或不相关的受体几乎没有或没有反向激动或拮抗活性。特别是意外发现，强烈或完全抑制5-HT2A受体信号的浓度的所述式(I)化合物不与其它的五羟色胺受体(5-HT 1A，1B，1D，1E，1F，2B，2C，4A，6和7)发生强烈的相互作用。在一个实施方案中，所述化合物对其它诸如多巴胺能、组胺能、肾上腺素能和毒蕈碱性受体的单胺结合受体也具有选择性。
本发明的一个实施方案涉及减轻或治疗疾病状态的方法，其中通过对需要此治疗的个体给予治疗有效剂量的式(I)化合物，单胺受体活性、特别是5-HT2A五羟色胺能受体活性的调节具有有益的作用。例如不适当的五羟色胺能受体刺激或活化可产生这种疾病或状态。预期通过使用对特定五羟色胺受体亚型，特别是5-HT2A具有选择性的化合物，可以基本避免在抗精神病药中观察到的诸如锥体束外作用的不良副作用问题。
本发明所用术语“治疗有效剂量”指使组织、系统、动物或人表现出研究者、兽医、医生或其它临床工作者所追求的生物或医学反应的活性化合物或药物试剂的剂量，所述反应包括所治疗疾病的症状的缓解、改善或减轻，或者预防或减慢所述疾病的进展或所述症状的加重。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物可以单一的日剂量给药，或总的日剂量可以分开的剂量来给药，例如每日两次、三次或四次。此外，所述式(I)化合物通过局部使用适合的鼻内载体可以鼻内给药，利用本领域所属技术人员公知的透皮贴片形式进行透皮给药，通过植入泵给药，或其它任何适合的方式给药。例如，以透皮传输系统的形式给药，则理所当然地，在剂量方案的全程给药剂量是连续的而不是间断的。
依据多种因素来选择利用式(I)化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、种族、年龄、体重、性别和医学状态；所欲治疗的疾病的严重程度；给药途径；所述患者的肝肾功能；以及所使用的具体化合物。本领域所属的医生或兽医能够容易地确定和开出预防、应对或阻止所治疗疾病或病症的进展的有效剂量的所述药物。
对于口服给药，含有所述式(I)化合物的组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0或50.0mg的活性成分的片剂形式提供，用于欲治疗患者的症状调节剂量。在一个实施方案中，单位剂量含有约0.001mg至约50mg的活性成分。在另一实施方案中，单位剂量含有约1mg至约10mg的活性成分。
所述式(I)化合物可以通过常规试验确定的适合剂量单独使用，从而对单胺能受体特别是5-HT2A五羟色胺能受体亚型取得理想的药理学作用，而同时最小化任何潜在的毒性或非需要的作用。此外在一些情况下，能够改进所述化合物作用的其它药剂的共给药和相继给药也是需要的。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物可与其它的治疗药剂组合。其它的治疗药剂包括：左旋多巴(SINEMETTM，SINEMET-CRTM、溴隐亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黄碱(EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、马吲哚(SANOREXTM)、d，l-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫达非尼(PROVIGILTM)、罗匹尼罗(REQUIPTM)、抗运动障碍药剂、抗肌张力异常、抗肌阵挛、抗震颤药剂、或抗精神病药剂。在一些实施方案中，所述抗运动障碍药剂选自巴氯芬(LioresalTM)、肉毒杆菌毒素(BotoxTM)、氯硝西泮(KlonopinTM)或地西泮(ValiumTM)。在一些实施方案中，所述抗肌张力异常、抗肌阵挛或抗震颤药剂选自巴氯芬(LIORESALTM)、肉毒杆菌毒素(BOTOXTM)、氯硝西泮(KLONOPINTM)或地西泮(VALIUMTM)。在一些实施方案中，所述抗精神病药剂选自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、吗茚酮(MOBANTM)、硫利哒嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齐特)、硫杂蒽类、取代的苯酰胺类(舒必利)、舍吲哚、氨磺必利、利培酮、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑或其活性代谢物(N-去甲氯氮平、N-去甲奥氮平、9-OH-利培酮)。
利用重组受体亚型，如果可能优选人受体的亚型，通过一些不同的分析方法可以证明所述式(I)化合物对特定五羟色胺能受体亚型的药理学特性和选择性，例如常规的第二信使或结合分析。特别便利的功能分析系统是美国专利第5,707,798号公开的受体选择和扩增分析，该专利描述了利用转染了如编码不同五羟色胺能亚型的受体DNA的细胞能在所述受体的配体存在下进行扩增的能力来筛选生物活性化合物。以该细胞表达的标志物水平的增加来检测细胞的扩增。
神经精神病病症的治疗
在一个实施方案中，所述式(I)化合物和相关的五羟色胺2A和/或2C受体反向激动剂单独或与其它抗精神病药组合，特别是与具有多巴胺拮抗剂特性的药物组合，用来治疗多种人神经精神疾病包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、躁狂症以及精神病抑郁症。特别是，当单独或与其它抗精神病药联合使用时，所述式(I)化合物和相关的五羟色胺2A/2C受体反向激动剂能够改善精神病症状(被外部力量控制的感觉、听到、看到、闻到或感觉到不存在的事物、幻觉、异常信念、妄想)、阴性症状(包括疲劳感的正常行为的缺失、集中力缺失以及动力与能量的缺乏)以及精神病患者的认知功能。这些药剂也能降低与使用现有的抗精神病药有关的副作用，并能减少实现抗精神病效果的所需现有药剂的剂量。特别是，所述式(I)化合物和相关的化合物单独或与现有的抗精神病药组合能够用于控制所有这些疾病状态中存在的行为和神经精神表现。在一些实施方案中，使用包括式(I)化合物和现有抗精神病试剂的药物组合物。
精神病相关的神经精神病症影响较大比例的人群。在包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、躁狂症、精神病抑郁症的不同病症中，精神病以显性症状出现。目前的治疗选择首先涉及使用称为抗精神病药的一类药物的药物治疗。抗精神病药在改善这些病症的阳性症状学中是有效的，然而它们经常不能改善阴性症状或认知症状还可能使其加重。使用抗精神病药经常出现明显的治疗限制性副作用。
早自上世纪五十年代，已经开始临床使用具有抗精神病特性的药物。不考虑其病因学，抗精神病药广泛地用于治疗精神病症状。然而，由于其副作用特点，这些化合物的临床使用受到限制。几乎所有“典型”的或第一代化合物对人的运动功能都有明显的不良反应。这些“锥体束外”副作用由于对人运动系统的作用而得名，其可以是急性或慢性的。急性作用包括张力障碍反应，以及可能威胁生命但很少有症状的相互影响因素；神经阻滞剂恶性综合症。慢性副作用包括静坐不能、震颤以及迟发性运动障碍。很大程度上是由于这些致残的副作用，抗精神病药的开发已经集中在新的“非典型”的药剂(氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、arapiprazole)上，其能够减少诱导不良运动作用的倾向。但是，这些新的“非典型”抗精神病药具有其它的限制性副作用，包括诱导患者中的心血管异常、极端镇静、病态肥胖症、II型糖尿病、血恶液质以及胰腺炎。
虽然介导抗精神病药作用的准确的分子机制仍未阐明，但通过离体和在体方法已经证明抗精神病药与大量的中枢单胺能神经递质受体发生相互作用，该受体包括多巴胺能、五羟色胺能、肾上腺素能、毒蕈碱性及组胺能受体。似乎这些药物的治疗与不良反应是独立的并由不同的受体亚型来介导。
目前认为，抗精神病药通过阻断多巴胺D2受体来减轻这些病症中的阳性症状。其根据是观察到这些所有的抗精神病药对离体的该受体具有合理的亲和性，并且其阻断D2受体的效能和其减少这些病症的阳性症状的能力之间存在相互联系。然而，似乎多巴胺D2受体的拮抗作用也介导了致残的锥体束外副作用。
除此外，这些药物作为一类表现出的唯一的一致的受体相互作用是5-HT2A受体的反向激动作用，表明这些受体的反向激动作用是可替代的解释其抗精神病作用的分子机制。许多关于五羟色胺能系统和5-HT2A受体的基础科学和临床观察，特别是美国专利第6,358,698号支持了这一理论。
然而，几乎所有的已知抗精神病药剂在其作用机制中缺乏特异性。除对多巴胺D2受体和5-HT2A受体具有活性外，这类药物作为一类与关键神经元蛋白具有多种药理学相关的相互作用，该神经元蛋白包括宿主细胞表面受体、离子通道以及再摄取转运剂。这种药物靶标的特异性的缺乏似乎可导致多种与使用现有抗精神病药剂有关的不良反应。
这些观察强调了开发新的治疗方案的必要性，该治疗方案不仅对这些具体的致残症状有效，而且在这些特定患者中具有耐受性。通过改进新的治疗试剂与药物靶标的相互作用选择性可以实现这一目的。特别是，需要开发没有已知的与现有药剂有关的缺陷并具有新的作用机制的药剂。此外，改进的选择性可避免已知的与非疗效靶标外(off-target)受体相互作用有关的副作用。例如多种抗精神病药与H1受体有高度亲和作用。H1拮抗作用与镇静状态有关。此外，其它的抗精神病药与α受体有亲和作用。α-1受体的拮抗作用与静态平衡位(orthostasis)有关。可通过联合两种或更多种试剂来实现治疗效果与安全性的改善，其中每一种试剂都具有选择性靶标相互作用从而实现附加的或协同的作用。特别是，通过将与D2受体特异作用作为拮抗剂的一种药物与和5-HT2A/2C受体特异作用作为拮抗剂或反向激动剂的诸如式(I)化合物的其它药物联合，可以避免现有抗精神病药的多种靶标外作用。
在一个实施方案中，五羟色胺2A和/或2C受体反向激动剂用来治疗多种人神经精神疾病，该疾病包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、躁狂症、与痴呆症有关的行为紊乱、精神病性抑郁症。例如，本发明所公开的化合物对患有特定神经精神疾病的患者具有减轻阳性症状、改善阴性症状以及增强认知功能的作用。
抗精神病药和多巴胺受体拮抗剂在缓解精神分裂症和相关疾病的阳性症状方面有作用。然而，多种这些化合物显著地损伤运动功能并加重患者的阴性症状，或不能治疗患者的这些症状或其它症状。生化或药理学资料支持这样的假说，即五羟色胺能神经递质的作用增强在这些不需要的作用的发展中具有重要的病理生理学意义，以及五羟色胺能神经递质的反向阻断可减轻与抗精神病药治疗有关的副作用。然而并不受此理论的限制，选择所述式(I)化合物来揭示五羟色胺能活性与抗精神病药治疗有关的限制作用之间的关系。
氟哌啶醇是典型的抗精神病药，具有作为D2受体拮抗剂的特异性。此化合物通常用来治疗与精神分裂症急性恶化有关的阳性症状。然而，此化合物的使用伴有多种不需要的运动副作用，这些副作用包括静坐不能、帕金森氏病、迟发运动障碍以及神经阻止剂恶性症状。该化合物也不能改变或者会恶化患者的阴性症状和认知功能。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物能够用来治疗产生自抗精神病药物治疗的多种副作用。例如，所述式(I)化合物可用来治疗诸如氟哌啶醇的其它抗精神病药剂的运动副作用。在一个实施方案中，所述式(I)化合物用来治疗与氟哌啶醇治疗有关的运动副作用。
在一个实施方案中，当例如有必要启动氟哌啶醇治疗并且担心可能发生运动缺损时，所述式(I)化合物可预防性使用。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物可作为单一治疗或者作为预防或治疗由药物引起的抗精神病药副作用的药物佐剂来治疗精神病。可选择地，所述式(I)化合物可以与其它化合物组合的形式给出，所述其它化合物也可减轻抗精神病药的副作用。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物可用来治疗包括精神分裂症的某些神经精神疾病的阴性症状，其可作为单一治疗或者作为用来治疗这些疾病的阳性症状的药物的佐剂。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物也可作为单一治疗或者作为用于治疗这些疾病阳性症状的药物的佐剂，来改善包括精神分裂症在内的某些神经精神疾病的认知功能，。
制备方法
可通过以下的方法或这些方法的变体来合成所述的式(I)化合物。修改所述方法学的方式除其它外包括温度、溶剂、反应试剂等等的修改。
如以下所示，合成的第一步为在乙酸、NaBH3CN及甲醇的存在下制备式(II)化合物：
Figure BSA00000351183900281
利用溶于二甲基甲酰胺(DMF)中的异丁基溴和碳酸钾在约80℃下处理式(III)化合物来合成式(IV)化合物：
Figure BSA00000351183900282
通过在甲醇/水中与氢氧化钾反应可将所述式(IV)化合物转变为式(V)化合物：
Figure BSA00000351183900291
将式(V)化合物与溶于四氢呋喃(THF)的二苯基膦酰叠氮化物(diphenylphosphonyl azide(DPPA))和质子海绵(proton sponge)加热回流来产生式(VI)化合物：
Figure BSA00000351183900292
最终，在二氯甲烷中使式(II)化合物与式(VI)化合物反应产生式(I)化合物：
在乙醇中，通过与L-(+)-酒石酸混和产生式(I)化合物的酒石酸盐：
Figure BSA00000351183900301
实施例
以下的实施例是非限制性的，并为示例性地说明本发明公开的某些实施方案而给出的。
实施例1-激动剂研究
利用直接作用的多巴胺激动剂可控制帕金森氏病。这类化合物的例子包括培高利特、溴隐亭、普拉克索和罗匹尼罗(ropinirole)。因其对位于纹状体和前脑区域的多巴胺D2、D3和D4受体具有激动剂活性，因此预计这些药物是有效的。这种活性可补偿作为PD特征的前脑多巴胺能神经分布的进行性缺失。然而，这些药物对这些多巴胺能受体并不是特异的，并对包括5HT2A和5HT2C受体的其它受体也具有强力的激动剂活性。利用体外功能分析进行生理学预测，如以下所示培高利特、麦角乙脲(Lisuride)、和溴隐亭对人5HT2A受体显示出激动剂活性，其与对人D2受体观察到的活性相当(图1A和1B，及表1)。
利用R-SAT分析，研究了一般的多巴胺能化合物对多巴胺和五羟色胺受体型的活性(参见美国专利第5,912,132号和第5,955,281号)。如图1所示，数据以百分比激动剂反应对药物浓度作图，该百分比是以完全激动剂(100％)作为参考检测的。所用的对D2受体的参考完全激动剂为喹吡罗(quinpirole)，而五羟色胺用作5HT2A受体的激动剂。检测的化合物包括多巴胺(实心方块)、喹吡罗(实心圆)、麦角乙脲(实心三角)、溴隐亭(实心菱形)、五羟色胺(空心方)以及培高利特(实心倒三角)。测定了使用多巴胺D2受体的代表性剂量反应曲线的效能，如图1A所示；(培高利特-0.21nM、多巴胺-8.0nM、麦角乙脲-0.023nM、喹吡罗-3.3nM、溴隐亭-0.43nM、以及五羟色胺-无反应)。图1B所示为对五羟色胺5-HT2A受体的化合物效能；(多巴胺-无反应、喹吡罗-174nM、麦角乙脲-0.028M、溴隐亭-2.7nM、五羟色胺-33nM、以及培高利特-0.22nM)。
因在临床上给予这些药物是为实现D2受体的占有，这些数据说明，当以治疗剂量对PD患者给药时，在体直接作用于多巴胺的激动剂也表现为5HT2A受体激动剂。
表1用于PD的多巴胺能药剂的五羟色胺受体激动剂活性
  药物   多巴胺D2   五羟色胺2A   五羟色胺2C
  多巴胺   8.40+/-0.32   NA   NA
  五羟色胺   NA   7.73+/-0.04   7.29+/-0.10
  麦角乙脲   11.00+/-0.36   10.65+/-0.10   7.61+/-0.13
  培高利特   9.45+/-0.06   8.05+/-0.22   6.66+/-0.08
  溴隐亭   9.30+/-0.31   8.75+/-0.14   5.80+/-0.05
  罗匹尼罗   8.19+/-0.58   6.85+/-0.77   NT
  普拉克索   8.15+/-0.38   5.93+/-0.74   NT
  阿扑吗啡   6.24+/-0.11   NA   NA
数据来自R-SAT分析。如所示，所有化合物展示完全的(＞75％)相对激动剂效力。数据以三至八个独立测定的-Log(EC50)值+/-标准差表示。在这些研究中，使用5HT2C受体的VGV亚型和D2受体的短型。NA表示没有活性，而NT表示没有检测。
这些抗帕金森氏病药剂对人5HT2A/C受体的激动剂活性对人幻觉和精神病的产生和治疗有特别的关系。某些天然和合成化学物质可诱导人的幻觉状态，这引发了对这些幻觉或拟精神病药物作用机制的详细研究。这些研究已经揭示了这类药物与其诱导正常健康人个体的幻觉特别是视觉幻觉有关的分子活性。致幻剂(Hallucinogen)分为两种不同的化学类别，苯乙醇胺和取代的色胺，两者均与五羟色胺存在结构上的关联。许多利用放射性配体结合技术以及功能性药理学分析的在体研究重复地证明这些药物是潜在的5HT2A和5HT2C受体激动剂(5)。在最近的在体研究中，将致幻剂MDMA(Ecstasy)对正常的志愿者给药，随后评价临床反应，以及利用功能神经成像技术对脑活化进行解剖学检测，结果证明抗精神病药以及酮色林(ketanserin)化合物能够阻断致幻剂的心理测量学和药理学活性(6，7)。这些药物具有共同的分子特性，5HT2A受体的反向激动作用。
实施例2-反向激动剂研究
一旦治疗诱导的运动和神经精神症状在PD患者中发展，有很少可行的治疗策略来控制这些紊乱。治疗策略因这两类症状而不同，但一种具有统一的临床效果而耐受性较差的途径包括使用抗精神病药剂。已知抗精神病药对多巴胺受体的多巴胺D2亚类具有高亲和性，并对这些受体具有天然的拮抗作用，这成为这些药物对人精神病治疗效果的基础。除多巴胺D2受体拮抗作用以外，这些试剂对多种其它的单胺能受体亚型还具有较广范的其它强力的以及药理学相关的活性，所述其它单胺能受体亚型包括五羟色胺、肾上腺素能、毒蕈碱性和组胺能受体。在这些其它的分子作用中，对5HT2A受体作用进行了特别的研究。通过放射性配体结合技术(8)的应用，证明了抗精神病药对包括五羟色胺2受体的多种受体亚型具有高亲和性。用于说明上述现象的方法学不能定义抗精神病药与给定受体间的相互作用的特性。例如，所述方法不能区分药物具有阳性(激动剂)还是阴性(反向激动剂)的内在活性，或其是否缺乏作为天然拮抗剂的内在活性和功能。最近，利用功能分析对这类药物进行了特征分析，该功能分析可以区分药物-靶标间相互作用的机制特性(9)。
这种方法揭示了抗精神病药作用的一些新的方面(参见美国专利第6,358,698号)。已证明，这些药物是一类对D2受体具有天然拮抗剂活性的药物。重要的是，已发现几乎所有抗精神病药，除取代的苯甲酰胺之外，对5HT2A受体具有强力的阴性内在活性(反向激动作用)。这些研究鉴定对5HT2A受体的反向激动剂活性为抗精神病药物作用的关键分子成分，并表明选择性5HT2A受体反向激动剂化合物可具有抗精神病作用，甚至在没有D2受体活性的情况下。
以氟哌啶醇为例，因为严重地恶化其运动状态，没有一种较老类型的抗精神病药能够对PD患者给药。最近开发的非典型试剂，也就是诱导运动副作用的倾向降低(但明显地不能去除)的试剂，提示这些试剂有可能用于PD患者来控制运动障碍以及幻觉。然而，这些试剂的大多数在继发运动功能恶化的PD患者中不能耐受(10)。在这些非典型试剂中，只有一种即氯氮平，显示出治疗PD患者中这些治疗诱导的不良副作用的效果，而不导致运动损伤。如果这样，对氯氮平的体外分子特征的深入理解，可以为设计解决这些适应症的治疗困难的新试剂提供关键性的揭示。
从治疗诱导的精神病的研究中得出了氯氮平在PD患者中耐受的证明。两种较好设计的安慰剂对照，双盲试验证明氯氮平在25-35mg/天剂量范围下对精神病PD患者是有效的，且不会恶化帕金森氏病(11，12)。类似地，两种氯氮平对L-多巴和阿扑吗啡(apomorphine)诱导的运动障碍的标签公开研究(open label study)也证明，低剂量的氯氮平以50-100mg/天对这些患者给药时是耐受且有效的(13，14)。用于这些PD患者中的剂量与用于治疗难治性精神分裂症的典型剂量范围600-900mg/天相比低很多。与这种低的给药剂量相当的是，在患有精神病的PD患者中氯氮平的血浆水平为4.5至16.1ng/ml(15)。这与难治性精神分裂症患者的治疗反应相关的≥250ng/ml的平均血清水平相比是非常低的。
可以理解，低剂量的氯氮平给药，以及以此剂量获得的对应血浆水平远低于占据D2受体所需的水平，提供了理解为什么这些剂量对于这些患者中的运动损伤是耐受的的机制。(对精神分裂症患者的正电子发射断层扫描术(Positron emission tomography，PET)研究定义了氯氮平的稳定状态的血浆浓度，其是产生较高的纹状体多巴胺D2受体占据是必需的)。这些数据说明对运动障碍和精神病的作用是这种药物的一种或多种非D2受体靶标介导的。因通过体外药理学分析测定的受体作用的等级顺序重复地表明是体内受体活性的可靠预测依据，预示氯氮平对其显示出比对D2受体更高的效力的受体位点能够潜在地介导其在这种适应症中的临床作用。已经鉴定了氯氮平对30种已知的单胺能受体亚型的详细功能，只有5个位点比多巴胺D2受体、组胺H1、毒蕈碱性m1和m4、以及五羟色胺2A、2B和6受体有更高的亲和性。表2报告了通过生理学预测体外R-SAT分析测定的氯氮平对这些单胺受体靶标中的一些靶标的绝对和相对的效力。这些数据表明，对PD患者中观察到的氯氮平临床剂量以及血清水平，有两种受体位点组胺和5HT2A受体被优先占据。
相反，50mg/天的氯氮平达到的血浆浓度能够导致皮质5HT2A受体的完全占据，并且对接受精神病治疗的PD患者中观察到的血浆水平的推断表明在此剂量5HT2A受体也几乎全部占据(16)。而与阴性内在活性有关的5HT2A受体的中枢占据，可介导在这些状态中的效果；已知组胺H1受体中枢占据能够引起镇静，一种在大多数用低剂量氯氮平治疗的PD患者中所观察到的作用。这些数据结合起来表明，在此临床情况下氯氮平主要作为5HT2A受体反向激动剂发挥作用。
表2.氯氮平对单胺受体的拮抗剂和反向激动剂作用
Figure BSA00000351183900341
数据来自(9)，并对于确定为竞争拮抗剂的D2受体以Ki值报告，对于确定为反向激动剂的其它受体以EC50值报告，以3至8个独立的测定的纳摩尔单位(nanomolar)+/-标准差表示。
行为药理学证据
所述化合物的酒石酸盐N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙基氧)苯基甲基)脲(式(I)化合物)是有效的选择性的口服生物可利用的5HT2A受体反向激动剂。所述式(1)化合物还具有较少的5-HT2C受体反向激动剂作用，而缺乏对其余的单胺能受体亚型的内在活性。也许最显著的是，所述式(I)化合物缺乏对多巴胺受体亚型的活性(参见美国专利申请第09/800,096号)。这种试剂的广泛的行为药理学特性，包括抗精神病和抗动力药物作用的临床前模型支持所述式(I)化合物在帕金森氏病以及相关的人神经退行性疾病中的治疗用途。
实施例3-动物研究
为确定潜在的体内抗精神病活性，我们在预测人体中的这种效果的动物模型中对式(I)化合物进行了研究。式(I)化合物减弱由非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂MK-801(地佐环平，dizocilpine)诱导的机能亢进，并且最小有效剂量为1mg/kg s.c.(图2A)和10mg/kg p.o.(图2B)。所述式(I)化合物在3mg/kg和更高的s.c.剂量(图2A)，以及10-100mg/kg的口服剂量(图2B)也可减轻自发性运动。如图2A与2B所示，星号表示与各自的载体对照比较具有统计学显著意义(p＜0.05)。MK-801的抑制作用是大多数非典型抗精神病试剂共有的特征，且在i.p.给药后，所述式(I)化合物在1mg/kg时能减弱MK-801的机能亢进，方式类似于非典型抗精神病药氯氮平。
实施例4-灵长类动物研究
为确定潜在的体内抗运动障碍的活性，我们在用于预测对人的这种效果的动物模型中对式(I)化合物进行了研究。利用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶(MPTP)诱导猴子的帕金森氏病，并伴随用L-多巴的延长给药诱导严重的运动障碍。当将式(I)s.c.给药于运动障碍的灵长类时，发现该化合物以剂量依赖的方式显著地减少L-多巴诱导的运动障碍，其通过评价可观察到的运动障碍的运动减少占在安慰剂注射动物中出现的那些运动障碍的百分比来测定(图3)。
实施例5-帕金森氏病的5HT2A/C五羟色胺拮抗剂治疗
此实施例证明在帕金森氏病患者中用式(I)化合物阻断5HT2A/C受体能够减少左旋多巴相关的左旋多巴运动障碍以及运动反应波动。此外，证明式(I)化合物在有效剂量下是安全和耐受的，并加强左旋多巴对帕金森氏症状的有益效果。
在双盲、安慰剂对照的持续约5周的研究中，将所述式(I)化合物对一组21例帕金森氏病患者口服给药。使用非平衡的平行组剂量提高设计，包括启动的起始安慰剂、随后是式(I)化合物或安慰剂的随机(活性)的阶段。每天一次给药式(I)化合物共4周，每周一次提高剂量。每次剂量提高的第一天进行评价。
以门诊患者为基础进行此研究。根据标准的实验治疗学分科(Experimental Therapeutics Branch，ETB)范例进行所述式(I)化合物对左旋多巴的运动反应的作用研究，其为了最大化数据获得的可靠性以及允许确定抗帕金森氏效果的半衰期，采用多巴胺拟态(dopaminomimetics)的稳定状态灌输。
参加此研究的患者具有特定的特征。所包括的患者在30至80岁。研究特征性临床病史和神经学发现所述患者被诊断为自发性帕金森氏病。所述患者表现出左旋多巴相关运动反应并发症的相对晚期的疾病症状，包括峰剂量运动障碍以及wearing-off波动。
对于最初的终点(primary endpoint)计算所述样本量：统一的帕金森氏病等级量表(UPDRS)第III部分运动测验(motor examination)。17个的样本量提供80％的能力(power)来测定预计的差异，40％降低，与1的标准作用大小比较，利用0.05为显著性差异的双尾t检验(two-tailed t-test)。这能够估计式(I)化合物与金刚烷胺的作用(如以往ETB研究所观察到的)相比的抗运动障碍作用，以及式(I)化合物的线性剂量反应。在此2期研究中，我们接受了0.05显著性水平的两侧α(two-sided alpha)。四例患者加入到安慰剂组中，总计21例个体参加了此研究。
当所有的阻止药物撤出至少4周后，患者立即进入研究的左旋多巴灌输的优选速率测定(剂量发现)研究部分。如果该患者已经在过去的3个月内有优选的左旋多巴静脉内剂量率(dosing rate)，这些剂量可用于此研究中。
左旋多巴的静脉内灌输在病房内进行。在进行所有灌输的前一天晚上，撤掉患者通常使用的抗帕金森氏药物(上午12点左旋多巴，下午6点多巴胺激动剂)。在确定理想速率的第一和第二天，左旋多巴灌输前实施两种基线UPDRS等级评定。起初，对于每一个体，小心滴定所述的“理想”左旋多巴灌输速率以确定实现稳定的“on”(表现)状态所需的最小剂量，该状态以帕金森氏病症状以及轻度但可评估的运动障碍的“理想”的减轻(与患者的通常“on”状态比较)为特征。运动障碍的严重性与每一患者通常进行的治疗方案相似。通过内在的静脉内导管进行左旋多巴的给药。左旋多巴的最初灌输速率不超过80mg/小时。后续的灌输速率可逐级增加直到发现理想的速率，最高达2mg/kg/小时。
左旋多巴的灌输通常持续高达8小时，可连续不间断的进行几天或隔几天重复来获得可靠的运动功能的评价。在左旋多巴的静脉给药之前至少1小时，开始口服给予外周脱羧酶抑制剂卡比多巴(carbidopa)(50mg，每3小时给药)直到左旋多巴作用消失。在发现左旋多巴灌输的最初“理想”速率后，均以预设定的“理想速率”来进行所有后续的左旋多巴灌输。因在此国家，静脉内左旋多巴制剂没有销售，因此在ETB IND 22,663下进行给药。
根据表3确定患者的给药剂量：
表3
  患者组   第一周  第二周  第三周   第四周   第五周
  I   安慰剂  安慰剂  安慰剂   安慰剂   安慰剂
  II   安慰剂  30mg化合物(I)  70mg化合物(I)   150mg化合物(I)   300mg化合物(I)
通过此剂量提高方案对患者进行给药直到第5周或直到达到最大的耐受剂量。
在研究的全过程，在住院患者给药期间每周对患者的药物安全性和耐受性进行评价，而对门诊患者在治疗两周后进行随访。对于每一住院患者给药期间，患者均在医生和护士的密切医学监控之下。如果在治疗期间，医生确定患者不能耐受任何给药的剂量，那么就会考虑该患者达到了最大的耐受剂量并且不需要接受任何增加剂量的式(I)化合物。在研究期间鼓励病人与研究者接触并报告任何不良感受。
患者在医院接受观察，并且在全部副作用消失之前不能离开。在研究期间进行的安全性评价包括不良感受、监控生命信号、标准的安全性监控以及心脏监控。
患者组II中的个体显示出降低的左旋多巴相关运动障碍和运动反应波动。患者组II中的个体对任何给药剂量的式(I)化合物均耐受。所述式(I)化合物的治疗也增强了左旋多巴对帕金森氏病症状的有益作用。
实施例6-R-SAT分析
将所述功能受体分析受体选择与扩增技术(R-SAT)用于研究作为5HT2A受体反向激动剂的式(I)化合物的活性。所述式(I)化合物对5HT2A受体表现出高的效力(9.1的pIC50)和高的有效性(98％)。
实施例7-抗精神病活性研究
为确定体内的抗精神病活性，我们在用于预测对人的阳性症状的这种效果的动物模型中对式(I)化合物进行了研究(图4)。如图4所示，ACP代表式(1)化合物。当对小鼠以10.0mg/kg P.O.剂量和更低剂量单独给药时，所述式(I)化合物不能减轻由3.0mg/kg I.P.的间接多巴胺激动剂d-安非他明(amphetamine)诱导的机能亢进。如所预计的，氟哌啶醇剂量依赖地减轻安非他明的机能亢进，且在0.1mg/kg，s.c.观察到最小的显著作用。当以10.0mg/kg P.O.剂量的式(I)化合物联合多种s.c.剂量的氟哌啶醇进行给药时，最低的氟哌啶醇显著剂量降低到0.03mg/kg。利用此联合给药，安非他明机能亢进被完全逆转。因此，当与非活性剂量的氟哌啶醇联合时，所述式(I)化合物的非活性剂量会产生安非他明机能亢进的完全逆转。这提示当与式(I)化合物联合使用时，氟哌啶醇的抗精神病活性可显著增强。同等重要的是，当式(I)化合物与氟哌啶醇联合给药时，在不降低其疗效的情况下，氟哌啶醇的剂量也降低了。这将有望改善氟哌啶醇在神经精神疾病临床治疗中使用时的安全性界限。
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Claims (6)

1.包含式(I)化合物、抗精神病药剂和药物可接受的载体的组合物，该式(I)化合物为：
2.包含式(I)化合物、药物可接受的载体和试剂的组合物，该式(I)化合物为：
该试剂选自左旋多巴(SINEMETTM，SINEMET-CRTM)、溴隐亭(PARLODELTM)、培高利特(PERMAXTM)、硫酸麻黄碱(EPHEDRINETM)、匹莫林(CYLERTTM)、马吲哚(SANOREXTM)、d，l-α-甲基苯乙胺(ADDERALLTM)、哌醋甲酯(RITALINTM)、普拉克索(MIRAPEXTM)、莫达非尼(PROVIGILTM)或罗匹尼罗(REQUIPTM)。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗精神病药剂选自氯丙嗪(THORAZINETM)、氟哌啶醇(HALDOLTM)、吗茚酮(MOBANTM)、硫利达嗪(MELLARILTM)、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基丁酰哌啶(匹莫齐特)、硫杂蒽类(fluphenthixol)、取代的苯酰胺类(舒必利)、舍吲哚(sertindole)、氨磺必利(amisulpride)、利培酮、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑及上述的活性代谢物(N-二苯甲氯氮平、N-二苯甲奥氮平、9-OH-利培酮))。
4.式(I)化合物与左旋多巴的组合在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途，该式(I)化合物为：
Figure FSA00000351183800021
该神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小脑萎缩、图雷特氏综合征、脊髓小脑性共济失调、麦查多-约瑟夫家族病、Lewy Body痴呆症、肌张力异常、进行性核上性麻痹和额颞痴呆症。
5.如权利要求1或3所述的组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途，该神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小脑萎缩、图雷特氏综合征、脊髓小脑性共济失调、麦查多-约瑟夫家族病、Lewy Body痴呆症、肌张力异常、进行性核上性麻痹和额颞痴呆症。
6.如权利要求1或3所述的组合物在制备用于治疗神经精神病的药物的制备中的用途，其中所述神经精神疾病选自精神分裂症、情感分裂性精神障碍、躁狂症、痴呆症相关的行为紊乱及精神病性抑郁症。
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