CZ2015688A3

CZ2015688A3 - Způsob výroby 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny a jeho deuterovaných analogů

Info

Publication number: CZ2015688A3
Application number: CZ2015-688A
Authority: CZ
Inventors: Stanislav Rádl; Jan Stach; Ondřej Klecán; Josef Zezula
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-10-02
Filing date: 2015-10-02
Publication date: 2017-04-12
Also published as: WO2017054786A1

Abstract

Předložené řešení se týká zlepšeného způsobu výroby vysoce čisté 1-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny vzorce I známé pod generickým názvem pimavanserin. Způsob vychází z 4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII, který je v prvním stupni reakcí s reagentem vzorce X, kde X = CH, N; R = H, alkyl C.sub.1.n.-C.sub.3.n., převeden na příslušně substituovaný N-(4-isobutoxybenzyl)-1-karbamid vzorce XI. Ten je v následujícím stupni reakcí s N-(4-fluorobenzyl)-1-methylpiperidin-4-aminem vzorce II převeden na surový pimavanserin vzorce I, který obsahuje velmi nízké množství disubstituované nečistoty vzorce IX. Pimavanserin je inversním agonistou serotoninového 5-HT.sub.2A.n.receptoru a je v současné době ve formě tartrátu testován pro léčbu psychóz u pacientů s Parkinsonovou chorobou a má potenciál být součástí terapie dalších psychotických stavů.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby l-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny vzorce I známé pod generickým názvem pimavanserin.

Pimavanserin je inversním agonistou serotoninového 5-HT₂a receptoru a je v současné době ve formě tartrátu ve fázi III klinických hodnocení pro léčbu psychóz u pacientů s Parkinsonovou chorobou a má potenciál být součástí terapie dalších psychotických stavů.

Dosavadní stav techniky

Pimavanserin vzorce I se vyrábí podle zveřejněných patentových přihlášek (W02004064738, W02006036874, W02006037043) z výchozího V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II reakcí s 1-isobutoxybenzyl izokyanátem vzorce III poskytuje surový pimavanserin (Schéma 1).

Uvedené patenty také popisují syntézu V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II reduktivní alkylací 4-fluorbenzylaminu vzorce IV s l-methylpiperidin-4-onem vzorce V. Druhou komponentu pro syntézu pimavanserinu vzorce I, 4-isobutoxybenzyl izokyanát vzorce III lze dle uvedených patentů získat reakcí 4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII, který lze připravit ve dvou stupních z 4-isobutoxybenzaldehydu vzorce VI, s fosgenem nebo jeho ekvivalenty. Další popsaná syntéza 4-isobutoxybenzyl izokyanátu vzorce III vychází z 2-(4isobutoxyfenyl)octové kyseliny vzorce VIII, která reakcí s difenylfosforyl azidem (DPPA; diphenyl phosphorazidate) poskytne izokyanát vzorce III (Schéma 2).

NaBH₃CN nebo NaBH(OAc)₃

Schéma 2

Popsané způsoby syntézy pimavanserinu mají ale řadu nevýhod. Mezi hlavní nevýhody patří použití 4-isobutoxybenzyl izokyanátu vzorce III, který je jako všechny látky tohoto typu toxický, nepříjemně páchnoucí a vysoce reaktivní. Další nevýhodou je to, že popsané způsoby jeho syntézy využívají buď vysoce toxický fosgen, nebo také vysoce toxický difenylfosforyl azid (DPPA), který je navíc jako všechny azidy potenciálně výbušný.

Další nevýhodou uvedeného způsobu je fakt, že surový pimavanserin vzorce I obsahuje některé nečistoty, jejichž odstraňování vede ke značným ztrátám. Jmenovitě jsou uvedeny jako z tohoto hlediska nepříjemné nečistoty jV-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-amin vzorce II a l,3-bis(4-isobutoxybenzyl)močovina vzorce IX.

O

Popsané jsou také částečně deutero váná analoga pimavanserinu, která na základě kinetického isotopového efektu vykazují nižší citlivost k metabolickému odbourávání a mohou tedy mít odpovídající terapeutické výhody jako je nižší dávkování, vyšší účinek, nižší inter individuální odchylky a další (W02008141057). Jejich syntéza je ale obdobou již diskutovaných způsobů popsaných v publikovaných patentových přihláškách W02004064738, W02006036874 a W02006037043 s využitím částečně deuterovaných výchozích látek.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového efektivního způsobu přípravy vysoce čisté l-(4-fluorobenzyl)-3-(4isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny - pimavanserinu, který vychází ze známých intermediátů jeho syntézy V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II a 4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII. Způsob vychází z 4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII, který jev prvním stupni reakcí s reagentem vzorce X (kde X = CH, N; R = H, alkyl CiC3), převeden na příslušně substituovaný N-(4-isobutoxybenzyl)-l-karbamid vzorce XI. Ten je v následujícím stupni reakcí s V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminem vzorce II převeden na surový pimavanserin vzorce I, který obsahuje velmi nízké množství disubstituované nečistoty vzorce IX (Schéma 3).

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká nového efektivního způsobu přípravy vysoce čisté l-(4-fluorbenzyl)-3-(4isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny - pimavanserinu vzorce I, neobsahujícího ani amin vzorce II, ani zdvojenou nečistotu vzorce IX.

Způsob vychází ze známého 4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII, který reaguje s reagentem vzorce X, s výhodou Ι,Γ-karbonyldiimidazolem (CDI) vzorce Xa, za vzniku příslušně substituovaného N-(4-isobutoxybenzyl)-l-karbamidu vzorce XI. Tuto reakci je možné provádět v řadě rozpouštědel za zvýšené teploty. Vhodná jsou polární aprotická rozpouštědla esterového nebo etherového typu, s výhodou tetrahydrofuran nebo 2-methyltetrahydrofuran. Reakci je možné provádět za teplot v rozpětí od 40 °C do teploty varu, s výhodou při 50 - 60 °C. Při reakci odpadá heterocyklus vzorce XII jako vedlejší produkt, který lze, společně s přebytečným reagentem vzorce X, odstranit promytím vodou, případně s přídavkem anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného, nebo kyseliny, s výhodou zředěné kyseliny chlorovodíkové. Získaný surový produkt je možné přečistit krystalizací z různých rozpouštědel, s výhodou z C2 - C4 alkoholů s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přednostně z isopropylalkoholu.

Takto získaný karbamid vzorce XI ve druhém stupni reaguje s N-(4-fluorobenzyl)-lmethylpiperidin-4-aminem vzorce II za vzniku l-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1methylpiperidin-4-yl)močoviny - pimavanserinu vzorce I. Reakci je možné provádět za teplot v rozpětí od 40 °C do teploty varu, s výhodou při 50 - 60 °C. Při reakci odpadá heterocyklus vzorce XII jako vedlejší produkt, který lze odstranit promytím vodou, případně s přídavkem anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného, nebo kyseliny, s výhodou zředěné kyseliny chlorovodíkové. Produkt lze získat jako volnou bázi, nebo jako sůl s organickými kyselinami. Výše uvedené reakční stupně lze provádět buďto ve dvou samostatných krocích s izolací meziproduktu vzorce XI, nebo v jediném stupni bez izolace a čištění.

Výše popsaný způsob syntézy pimavanserinu vzorce I je aplikovatelný také na přípravu odpovídajících částečně deutero váných analogů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-(4-isobutoxybenzyl)-lH-imidazol-l-karbamid vzorce Xla

K pevnému 4-isobutoxybenzylamin hydrochloridu (10,0 g; 46,4 mmol) byl přidán roztok uhličitanu sodného (7,4 g; 69,5 mmol) ve vodě (200 ml), směs byla poté extrahována 2-methyltetrahydrofiiranem (2 x 100 ml) a spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušidla byl roztok zahřát na 60 °C v olejové lázni a následně byl naráz přidán karbonyldiimidazol (11,3 g; 69,5 mmol). Směl byla dále míchána při 60 °C po dobu 16 h, poté byla teplá reakční směs promyta 5% roztokem uhličitanu sodného (2 x 100 ml) a vodou (1 x 100 ml). Organická fáze byla poté odpařena na vakuové odparce, získáno bylo 9,33 g surového odparku. Odparek byl překrystalován z isopropylalkoholu (50 ml), získáno bylo 8,5 g (67 %). *H NMR (CDC1₃, 500 MHz, 298 K): 8.08 (s, 1H, imidazole CH), 7.37 (t, 1H, J= 1.5 Hz, s, 1H, imidazole CH), 7.24 (d, 2H, J= 8.7 Hz, ArH), 7.05 - 7.00 (m, 1H, NH), 6.96 - 6.95 (m, 1H, imidazole CH), 6.86 (d, 2H, J= 8.7 Hz, ArH), 4.50 (d, 2H, J =

5.6 Hz, CH₂-NH), 3.70 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH₂-CH-(CH₃)₂), 2.07 (nonet, 1H, J = 6.6 Hz, CH₂-CH-(CH₃)₂), 1.02 (d, 6H, J = 6.7 Hz, CH₂-CH-(CH₃)₂). ¹³C NMR (CDC1₃, 500 MHz, 298 K): 159.07 (Ar-C-O-CH₂), 148.83 (NH-CO-N), 135.80 (imidazole CH), 130.48 (imidazole CH), 129.36 (ArCH), 128.73 (quart. ArQ, 116.13 (imidazole CH), 114.80 (ArCH), 74.47 (CH₂-CH-(CH₃)₂), 44.46 (CH₂-NH), 28.20 (CH₂-CH-(CH₃)₂), 19.21 (CH₂-CH-(CH₃)₂)

Příklad 2

-(4-Fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I

K roztoku N-(4-isobutoxybenzyl)-lH-imidazol-l-karbamidu (Xla) (2,0 g; 7,32 mmol) v THF (25 ml) byl naráz přidán N-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-amin (II) (1,8 g; 8,05 mmol) a reakční baňka byla vložena do lázně vyhřáté na 60 °C. Směs byla dále míchána při 60 °C po dobu 4 h, poté byla ponechána vychladnout na lab. t. Směs byla poté zředěna MTBE (50 ml) a promyta 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a po odfiltrování sušidla odpařena k suchu. Získaný odparek (3,3 g) byl překrystalován z isopropylalkoholu (10 ml). Získáno bylo 2,2 g krystalů (70 %).

Příklad 3

-(4-Fluorbenzyl)-3 -(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I K suspensi karbonyldiimidazolu (Xa) (6,0 g; 36,8 mmol) v 2-methyltetrahydrofuranu (60 ml) byl při 60 °C pod inertní atmosférou přikapán 4-isobutoxybenzylamin (VII) (6,0 g;

33,5 mmol) během 5 minut, směs byla dále míchána po dobu 1 h při 60 °C. Poté byl k roztoku přikapán N-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-amin (II) (8,2 g; 36,8 mmol) během 5 minut a směs byla dále míchána po dobu 2 h při 60 °C. Reakění směs byla promyta 3,5% kyselinou chlorovodíkovou (1 x 70 ml, 1 x 20 ml) a následně vodou (1 x 20 ml). Organický podíl byl odpařen k suchu, odparek rozpuštěn v ethylmethylketonu (50 ml) a k takto získanému roztoku byl za horka přidán roztok monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (6,4 g; 33,5 mmol) v ethylmethylketonu (25 ml). Směs byla ponechána pomalu vychladnout na lab. t., vyloučený krystalický podíl byl odfiltrován a promyt ethylmethylketonem. Získáno bylo 15,1 g krystalického produktu (75 %).

Příklad 4

-(4-Fluorbenzyl)-3 -(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I

K suspensi hydrochloridu 4-isobutoxybenzylaminu (VII) (5,0 g; 23,2 mmol) ve 2-methyltetrahydrofuranu (50 ml) byl při 60 °C pod inertní atmosférou naráz přidán karbonyldiimidazol (Xa) (4,1 g; 25,5 mmol). K takto získané suspensi byl přikapán triethylamin (2,6 g; 25,5 mmol) během 10 minut a směs byla dále míchána po dobu 40 minut při 60 °C. Poté byl k roztoku přikapán N-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-amin (II) (5,7 g; 25,5 mmol) během 5 minut a směs byla dále míchána po dobu 4 h při 60 °C a 16 h při lab. t. (přes noc). Reakční směs byla následně promyta 3,5% kyselinou chlorovodíkovou (1 x 50 ml, 1 x 25 ml) a následně nasycenou solankou (1 x 50 ml). Organický podíl byl převeden do baňky a přidán monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (4,4 g; 23,2 mmol) ve 2-methyltetrahydrofuranu (25 ml). Vzniklý kalný roztok byl odpařen k suchu a odparek (16,4 g) rozpuštěn vethanolu (120 ml). Horký ethanolický roztok byl zfiltrován a po ochlazení a naočkování produkt krystaluje ve formě soli. Získáno bylo 9,5 g krystalického produktu (68 %).

Příklad 5

K suspensi karbonylbis(2-methylimidazolu) (1,17 g; 6,14 mmol) v 2-methyltetrahydrofuranu (10 ml) byl při 60 °C pod inertní atmosférou přikapán 4-isobutoxybenzylamin (VII) (1,0 g;

5,58 mmol) během 2 minut, směs byla dále míchána po dobu 2 h při 60 °C. Poté byl k roztoku přikapán N-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-amin (II) (1,36 g; 6,14 mmol) během 2 minut a směs byla dále míchána po dobu 4 h při 60 °C. Reakění směs byla promyta 3,5% kyselinou chlorovodíkovou (2x10 ml) a následně vodou (1 x 10 ml). Organický podíl byl odpařen k suchu, odparek rozpuštěn v isopropylalkoholu (10 ml) a k takto získanému roztoku byl za horka přidán roztok hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (1,06 g; 5,58 mmol) v isopropylalkoholu (55 ml). Směs byla ponechána pomalu vychladnout na lab. t., vyloučený krystalický podíl byl odfiltrován a promyt ethylmethylketonem. Získáno bylo 2,31 g krystalického produktu (69 %).

Příklad 6

-(4-Fluorbenzyl)-3 -(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I Ksuspensi l,l‘-karbonyldi(l,2,4-triazolu) (1,17 g; 6,14 mmol) v 2-methyltetrahydrofuranu (10 ml) byl při 60 °C pod inertní atmosférou přikapán 4-isobutoxybenzylamin (VII) (1,0 g;

5,58 mmol) během 2 minut, směs byla dále míchána po dobu 2 h při 60 °C. Poté byl k roztoku přikapán N-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-amin (II) (1,36 g; 6,14 mmol) během 2 minut a směs byla dále míchána po dobu 5 h při 60 °C. Reakční směs byla promyta 3,5% kyselinou chlorovodíkovou (2x10 ml) a následně vodou (1 x 10 ml). Organický podíl byl odpařen k suchu, odparek rozpuštěn v isopropylalkoholu (10 ml) a k takto získanému roztoku byl za horka přidán roztok hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (1,06 g; 5,58 mmol) v isopropylalkoholu (55 ml). Směs byla ponechána pomalu vychladnout na lab. t., vyloučený krystalický podíl byl odfiltrován a promyt ethylmethylketonem. Získáno bylo 2,17 g krystalického produktu (65 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby pimavanserinu vzorce I,

vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakci 4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII nebo jeho solí

(VII) se sloučeninou vzorce X,

(X) kde X může být nezávisle na sobě CH nebo N, a kde R může být vodík nebo C1-C3 alkyl, za vzniku karbamidu vzorce XI,

N KN

H ' ,^N (XI) kde X může být nezávisle na sobě CH nebo N a kde R může být vodík nebo C1-C3 alkyl

b) reakci TV-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II nebo jeho solí,

(II) s karbamidem vzorce XI získaného z kroku a), za vzniku pimavanserinu vzorce I.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce v kroku a) probíhá v polárních aprotických rozpouštědlech, s výhodou v tetrahydrofuranu nebo 2-methyltetrahydrofuranu.
3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že výchozí látka vzorce VII z kroku a) se přidává po kapkách ke sloučenině vzorce X, která je přítomna v 5 až 20 % přebytku, s výhodou v 10 % přebytku za vzniku sloučeniny vzorce XI.
4. Způsob výroby, podle nároku 3, vyznačující se tím, že získaná směs v kroku b) dále reaguje s V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminem vzorce II, který je v 5 až 20 % přebytku, s výhodou v 10 % přebytku a bez předchozí izolace látky vzorce XI.
5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce X je Ι,Γ-karbonyIdiimidazol (CDI) vzorce Xa.

O

(Xa)
6. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačující se tím, že v kroku a), při reakci

4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII nebo jeho solí s l,l'-karbonyldiimidazolem (CDI) vzorce Xa, za vzniku sloučeniny vzorce Xla.

(Xla)
7. Sloučenina vzorce XI,

(XI) kde X může být nezávisle na sobě CH nebo N a kde R může být vodík nebo C1-C3 alkyl.
8. Sloučenina, podle nároku 7, je sloučenina vzorce Xla.

O

(Xla)
9. Způsob výroby, podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku b) je sloučenina vzorce XI reaguje s V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminem vzorce II, který je v 5 až 20 % přebytku, s výhodou v 10 % přebytku.
10. Deuterovaná analoga pimavanserinu vzorce I, připravena způsobem podle nároků 1 až

6.
11. Sloučeniny vzorce I, získané způsobem podle nároků 1 až 10 obsahující minimálně 95 % látky I a neobsahující dimemí nečistotu vzorce IX.

O

(IX)
12. Způsob čištění pimavanserinu vzorce I, vyznačující se tím, že pimavanserin se převede na sůl, s organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou pivalovou, oxalovou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, citrónovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, ještě výhodněji s kyselinou ^-toluensulfonovou, a vzniklá sůl se následně krystalizuje z vhodných rozpouštědel zahrnujících alkoholy, estery alifatických kyselin, amidy, ethery, popřípadě směsi těchto rozpouštědel, s výhodou z metanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-methoxyethanolu, methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, N,7V-dimethylformamidu,

ΛζΎ-dimethylacetamidu, 1-methylpyrrolidonu, tetrahydrofuranu, dioxanu,

1,2-dimethoxyethanu, 1 -methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethanu.