DE19643331A1

DE19643331A1 - 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19643331A1
Application number: DE1996143331
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1996-10-21
Filing date: 1996-10-21
Publication date: 1998-04-23
Also published as: WO1998017646A1; AU4867497A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-(4-Piperidinyl)-piperidi nylene der allgemeinen Formel

deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigen schaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkun gen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Ver wendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-al kylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Ethenyl-, Ethinylgruppe oder auch mit Ausnahme des Kohlenstoffatoms, das mit dem Ringstick stoffatom der benachbarten Piperidinylgruppe verknüpft ist, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in-vivo abspaltbaren Rest,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, Pyridyl- oder Pyridyl-C_1-3-alkylgruppe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

in denen
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-cyclohexylen-, -CH₂-cyclohexylen-, -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONR₁-cyclohexylen-, -CONR₁-phenylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CH₂-(1-piperidinylen)-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-al kylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR_b-Gruppe ver knüpft ist,
B eine -CO-, -CHR₂-CO-, -CHR₂-CHR₂-CO-, -O-CHR₂-CO-, -NR₃-CHR₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Pyridylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, C_1-6-Alkanoyl-, Aryl-C_1-6-Alkanoyl-, C_1-6-Alkoxycarbonyl- oder Aryl-C_1-3-alkoxygruppe darstellen sowie der -O-CHR₂-, -NR₃-CHR₂- und -OCH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Ver knüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in wel cher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätz lich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alk oxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sub stituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zu sätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyl oxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyl oxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom aus geht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy gruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₆-CO-O- (R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₆ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und D eine Amino-, C_1-6-Alkylamino-, Di-(C_1-6-alkyl)amino-, Benzylamino- oder N-(C_1-6-Alkyl)-benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester.

Unter dem bei der Definition des vorstehenden Restes R_b erwähn ten Ausdruck "eine Arylgruppe" ist jeweils eine Phenyl- oder Naphthylgruppe zu verstehen, welche jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Al kanoylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl- oder D-CO-CH₂-O-Gruppen mono-, di- oder trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und einer der Substituenten auch eine Ni trogruppe darstellen kann,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Al kyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-9-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu ver stehen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-methyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Pyridyl methylgruppe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

in denen
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-cyclohexylen-, -CH₂-cyclohexylen-, -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONR₁-cyclohexylen-, -CONR₁-phenylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CH₂-(1-piperidinylen)-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR_b-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -O-CH₂-CO-, -NR₃-CH₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkanoyl-, Phenyl-C_1-6-alkanoyl-, C_1-6-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonylgruppe darstellen sowie der -O-CH₂- und -NR₃-CH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maß gabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substi tuiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte C_5-7-Cycloalkoxygruppe, welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann, eine Phenyl- C_1-3-alkoxygruppe oder eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₆ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder D eine C_1-6-Alkylamino-, Di-(C_1-6-alkyl) amino-, Benzyl amino- oder N-(C_1-6-Alkyl)-benzylaminogruppe oder eine α-Ami nogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- und Benzylester bedeuten,
wobei die bei der Definition des vorstehend erwähnten Restes R_b erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methoxy- oder D-CO-CH₂-O-Gruppe substi tuiert sein können,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, Cyclohexyl-, Cyclo hexylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenen falls im Phenylkern durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH₂-O-Gruppe substituierte Benzylgrup pe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

wobei
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, CONH-cyclohexylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CONH-(1-piperidinylen)-Gruppe, wobei jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähn ten Gruppen mit der -NR_b-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -O-CH₂-CO-, -NR₃-CH₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkanoylgruppe dar stellt sowie der -O-CH₂- und -NR₃-CH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substi tuiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom und
R₆ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder D eine C_1-6-Alkylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- und Benzylester bedeuten,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH₂-O-Gruppe substituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

wobei
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONH-cyclohexylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CONH-(1-piperidinylen)-Gruppe, wobei jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähn ten Gruppen mit der NR_b-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -O-CH₂-CO-, -NR₃-CH₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkanoylgruppe dar stellt sowie der -O-CH₂- und -NR₃-CH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-6-Cyclo alkoxygruppe oder eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom und
R₆ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder D eine C_1-3-Alkylaminogruppe oder eine durch eine Carb oxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituierte Aminogruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Cyclohexyl-, Cyclo hexylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenen falls im Phenylkern in 4-Stellung durch ein Fluor- oder Chlor atom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH₂-O-Gruppe substi tuierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

wobei
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONH-cyclohexylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CONH-(1-piperidinylen)-Gruppe, wobei jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähn ten Gruppen mit der NR_b-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -O-CH₂-CO-, -NR₃-CH₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkanoylgruppe dar stellt sowie der -O-CH₂- und -NR₃-CH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-6-Cyclo alkoxygruppe oder eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom und
R₆ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
bedeuten,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:

(a) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure,
(b) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocar bonyl]-phenoxyessigsäure,
(c) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
(d) 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure,
(e) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
(f) 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
(g) 4-[N-Cyclohexyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
(h) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäure,
(i) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino methylen]-phenoxyessigsäure und
(j) 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure,
deren C_1-5-Alkyl- und C_5-6-Cycloalkylester sowie deren Stereoisomere und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen
4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbo nyl]-phenoxyessigsäure und
4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
deren C_1-5-Alkyl- und C_5-6-Cycloalkylester sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbindun gen nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasserstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist:
Reduktive Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, B, D und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Piperidinon der allgemeinen Formel

in der
R_a' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasserstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.

Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungs mittel wie Wasser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefel säure oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines Reduk tionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des ver wendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Die reduktive Alkylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumbor hydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxy borhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserent ziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwen deten Lösungsmittel, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann es des weiteren von Vorteil sein, wenn reaktive Gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzreste geschützt sind, die nach der Umsetzung wieder mittels üblichen Methoden abgespalten wer den.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a wie eingangs erwähnt definiert ist und D eine Hy droxygruppe darstellt,
D mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R_a ein Wasserstoffatom dar stellt oder
R_a ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, B und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind, D' die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe, welche mit tels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann, und
R_a' die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens R_a' einen ab spaltbaren Schutzrest oder D' zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe des Restes B eine durch einen Schutzrest ge schützte Carboxylgruppe darstellen muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a wie ein gangs erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt, D mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R_a ein Wasserstoffatom dar stellt oder
R_a ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Benzyloxycarbonyl- Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in ein Wasserstoffatom übergeführt werden,
oder die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl gruppe, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in ein Was serstoffatom übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Queren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet D' oder R_a' in einer Verbindung der Formel IV bei spielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Tri fluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Bedeutet D' und R_a' in einer Verbindung der Formel IV bei spielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lö sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D mit Ausnahme der Hydroxygruppe die für D eingangs er wähnten Bedeutungen aufweist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, B und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_a' einen Schutzrest für eine Iminogruppe oder die für R_a ein gangs erwähnten Bedeutungen aufweist, oder deren reaktions fähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-R₇ (VI),

oder mit dessen Formamidacetal,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-R₈ (VII),

oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-R₉ (VIII),

in denen
R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substi tuiert sein kann, eine Phenylalkylygruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stel lung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonyl gruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Al kylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenyl alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoff atom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Koh lenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkyl teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicyclo alkylygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranylgruppe,
R₈ eine Amino-, C_1-6-Alkylamino-, Di-(C_1-6-alkyl)amino-, Benzylamino- oder N-(C_1-6-Alkyl)-benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminosäure und deren Ester.

R₉ die für R₇ vorstehend erwähnten Bedeutungen und zusätzlich eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ bis R₆ wie eingangs erwähnt definiert sind,
und Z₁ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI oder mit einem Amin der allgemeinen Formel VII wird zweckmäßiger weise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Me thylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mit tels, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2-(1H-Benzotria zol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy succinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimida zol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenyl phosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegen wart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Tempera turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Um setzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgerührt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazolide oder Ha logeniden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lö sungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Tempera turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 50 und 100°C, durchgeführt.

d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert ist, daß, wenn A eine -CH₂-cyclohexylen-, -CH₂-phenylen- oder -CH₂-(1-piperidinylen)-Gruppe darstellt, R_b kein Wasserstoff atom und keine ein reaktives Wasserstoffatom enthaltende Gruppe darstellt, und R_a einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, B und D sowie R_b mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt defi niert sind, daß, wenn A eine -CH₂-cyclohexylen-, -CH₂-phenylen- oder -CH₂-(1-piperidinylen)-Gruppe darstellt, R_b kein Wasser stoffatom und keine ein reaktives Wasserstoffatom enthaltende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂-R₁₀ (X),

in der
Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, und
R₁₀ einen in-vivo abspaltbaren Rest darstellen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dime thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.bu tylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine -OCH₂CH₂-Gruppe und D eine Hydroxygruppe dar stellen:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, B, R_a und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind und D'' zusammen mit der Carbonylgruppe des Restes B eine Carbon säureestergruppe darstellt, vorzugsweise einen Ester, der eine der für D eingangs erwähnten Alkoxygruppen enthält.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten komplexen Metallhydrids wie Lithiumborhydrid oder Boran/Pyridin bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Raumtempe ratur in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl- Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, doch von vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem peraturen zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekann ten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIX).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 1-(4-Piperidi nyl)-piperidinylene der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anor ganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharma kologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrom botische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmen de Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(car boxyl)methyl]-2-pyrrolidinon [3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszäh lung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3700 Bq) und 50 ml ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver bliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der ge bundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifi schen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin ne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Außerdem weisen einige Ester der allgemeinen Formel I an Rhe sus-Affen nach peroraler Gabe von 1 mg/kg hohe Plasmaspiegel der entsprechenden Säure auf.

Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 200 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver bindungen an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Ma trixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herz infarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Meta stasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fi brinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angio plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure. Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder retthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel I 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäuremethylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy benzylamin

Zu einer Lösung von 6,0 g (0,043 Mol) 4-Methoxybenzylamin, 8,71 g (0,043 Mol) 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 2,4 ml Eisessig in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoff 10,2 g (0,048 Mol) Natriumtriacet oxyborhydrid und rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt nach dieser Zeit unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne ein geengt.
Ausbeute: 13,7 g (97,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxy benzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) N-(1-tert.Butyloxycar bonyl-piperidin-4-yl)-4-methoxybenzylamin, 2,1 g (0,01 Mol) 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäuremethylester und 3,2 g (0,01 Mol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluro nium-tetrafluorborat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 1,3 g (0,01 Mol) N-Ethyldiisopropylamin und erhitzt während 6 Stunden auf 80°C. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne einge engt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutions mittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,4 g (27,3% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,9 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäuremethylester

Man läßt eine Lösung von 3,6 g (7,0 mMol) 4-[N-(1-tert.Butyl oxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbo nyl]-phenoxyessigsäuremethylester und 20 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und engt anschließend die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether versetzt und erneut eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird zwischen gesättig ter Natriumhydrogencarbont-Lösung und Essigester verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 1,4 g (48,3% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel II 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-benzylamin

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Benzylamin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromato graphie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 14,2 g (48,9% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-[N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-benzyl amin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat analog Beispiel Ib.
Ausbeute: 9,5 g (100% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5).

c) 4-[N-Benzyl-N-(1-piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-pipe ridin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 4,9 g (100% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel III 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminomethylen]-phenoxyessig säurecyclohexylester a) 4-[N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-amino methylen]-phenol

Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl piperidin-4-yl)-benzylamin, 2,1 g (0,017 Mol) 4-Hydroxybenzal dehyd, 4,4 g (0,02 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,9 ml Eisessig in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff-Atmosphäre stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,4 g (33,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,75 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-[N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-amino methylen]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Eine Suspension von 2,4 g (6,1 mMol) 4-[N-Benzyl-N-(1-tert.bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-aminomethylen]-phenol und 0,84 g (6,1 mMol) Kaliumcarbonat (wasserfrei) in 50 ml Dime thylformamid wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend gibt man 1,3 g (7,2 mMol) Chloressigsäure cyclohexylester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,2 g (67,7% der Theorie).
Schmelzpunkt: 104-106°C
R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Massenspektrum: M⁺ = 536.

c) 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminomethylen]-phenoxyessig säurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-pipe ridin-4-yl)-aminomethylen]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 1,8 g (97% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel IV 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminomethylen]-phen oxyessigsäuremethylester a) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxy benzyl)-aminomethylen]-phenol

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy benzylamin, 4-Hydroxybenzaldehyd und Natriumtriacet oxyborhydrid analog Beispiel IIIa.
Ausbeute: 1,3 g (25,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 426.

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxy benzyl)-aminomethylen]-phenoxyessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxy benzyl)-aminomethylen]-phenol, und Bromessigsäure methylester analog Beispiel IIIb.
Ausbeute: 820 mg (46,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)
Massenspektrum: M⁺ = 498.

c) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminomethylen]-phenoxy essigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxy benzyl)-aminomethylen]-phenoxyessigsäuremethyl ester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 0,75 g (100% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 398.

Beispiel V 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phen oxyessigsäurecyclohexylester a) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxy benzyl)-aminocarbonyl]-phenoxycyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy benzylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäure cyclohexylester und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Me thylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,4 g (28,2% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)
Massenspektrum: M⁺ = 580.

b)4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxy benzyl)-aminocarbonyl]-phenoxycyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 1,7 g (85,6% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel VI 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-menthyl ester a) Chloressigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-menthylester

Zu einer Lösung von 15,6 g (0,1 Mol) (1R,2S,5R)-(-)-Menthol und 45 mg (3,6 mMol) Dimethylaminopyridin in 200 ml absolutem Toluol tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten 12,4 g (0,12 Mol) Chloracetylchlorid (8,8 ml), wobei die Temperatur von +16°C auf +23°C ansteigt. Man läßt 2 Tage lang bei Raum temperatur stehen und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether versetzt, das ausgeschiedene Di methylaminopyridin-Hydrochlorid abfiltriert und die Mutter lauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 23,3 g (100% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,7 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).

b) 4-Benzyloxycarbonyl-phenoxyessigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-men thylester

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,022 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure benzylester in 50 ml absolutem Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 3,6 g (0,026 Mol) getrocknetes Kaliumcarbonat und rührt weitere 30 Minuten. Anschließend gibt man 5,2 g (0,022 Mol) Chloressigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-menthyl ester zu und läßt über Nacht rühren. Man engt hiernach unter Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen Essig ester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet die vereinigten organischen Extrakte und engt unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 9,3 g (100% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,72 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).

c) 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-men thylester

9,3 g (0,02 Mol) 4-Benzyloxycarbonyl-phenoxyessigsäure- (1R,2S,5R)-(-)-menthylester wurden in 100 ml Methanol über 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Man fil triert den Katalysator ab und engt das Filtrat unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 7,3 g (100% der Theorie).
Schmelzpunkt: 64-84°C (Sintern)
Massenspektrum: M⁺ = 334.

Beispiel VII 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-menthylester a) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-meth oxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-men hylester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-methoxy benzylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenylessigsäure- (1R,2S,5R)-(-)-menthylester und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutions mittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,9 g (78,8% der Theorie).
Schmelzpunkt 56-60°C
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)
Massenspektrum: M⁺ = 636.

b) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-menthylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxy benzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure- (1R,2S,5R)-(-)-menthylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 3,3 g (100% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel VIII 4-[N-Isobutyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-isobutylamin

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Isobutylamin analog Beispiel Ia.
Ausbeute: 5,7 g (88,6% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-isobutyl aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-iso butylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chro matographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1,5% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5,1 g (97,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c) 4-[N-Isobutyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-iso butyl-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 3,8 g (92,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel IX N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-N'-(trans-4-methoxycarbonylcyclo hexyl)-harnstoff a) N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N'-(trans- 4-methoxycarbonylcyclohexyl)-harnstoff

Zu einer Lösung von 2,3 g (0,0119 Mol) trans-4-Aminocyclo hexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 4,2 ml (0,0297 Mol) Triethylamin und 1,94 g (0,0119 Mol) 1,1'-Carbonyl-di-(1.2.4-triazol) und rührt eine weitere Stunde. Anschließend gibt man 3,44 g (0,0119 Mol) N-(1-tert.Butyl oxycarbonyl-piperidin-4-yl)-benzylamin zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur weiter rühren. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und einer 0,5 molaren Kaliumhydrogensulfat-Lösung, extrahiert die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, trocknet die organische Phase und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2% und 3% Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 2,56 g (45,4% der Theorie).
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-N'-(trans-4-methoxycarbonyl cyclohexyl)-harnstoff-trifluoracetat

Hergestellt aus N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl)-N'-(trans-4-methoxycarbonylcyclohexyl)-harnstoff und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 2,45 g (93% der Theorie).
Schmelzpunkt: 175-178°C
R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel X N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-N'-(1-methoxycarbonylmethylen piperidin-4-yl)-harnstoff a) N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N'-(1-methoxy carbonylmethylen-piperidin-4-yl)-harnstoff

Hergestellt aus 1-Methoxycarbonylmethylen-4-amino-piperidin hydrochlorid, N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-benzyl amin und 1,1'-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol) analog Bei spiel IXa.
Ausbeute: 2,2 g (62,5% der Theorie).
Schmelzpunkt 117-121°C
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-N'-(1-methoxycarbonylme thylen-piperidin-4-yl)-harnstoff

Hergestellt aus N-Benzyl-N-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl)-N'-(1-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl)-harnstoff und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 1,88 g (100% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XI 4-[N-Methyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester a) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-methyl aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyl amin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat analog Beispiel Ib.
Ausbeute: 4,4 g (92,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-[N-Methyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-Diperidin-4-yl)-N-methyl aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 3,5 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel XII 4-[N-Phenyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-anilin

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Anilin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid als Elutions mittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,6 g (62,4% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5).

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-phenyl aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Man erhitzt eine Suspension von 2,6 g (9,5 mMol), 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclohexylester in 10 ml Thionylchlorid auf 50°C, wobei eine klare Lösung entsteht. An schließend rührt man noch während einer Stunde bei Raumtempe ratur, engt danach unter Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid. In diese Lösung gibt man unter Rühren 2,6 g (9,5 mMol) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl piperidin-4-yl)-anilin und 1,2 g (9,5 mMol) N-Ethyl-diisopro pylamin und rührt über Nacht weiter. Danach wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mittels Chromatogra phie über eine Kiesegel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,7 g (73,5% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 536.

c) 4-[N-Phenyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-phenyl aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 3,0 g (quantitativ), Schaum.
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XIII 4-[N-Cyclohexyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-anilin-4-yl)-cyclo hexylamin

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Cyclohexylamin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromato graphie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 4,2 g (98,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-cyclo hexylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester und Thionylchlorid analog Beispiel XIIb. Reinigung mit tels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methy lenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel ver wendet wird.
Ausbeute: 2,5 g (76,5% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5).

c) 4-[N-Cyclohexyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-Diperidin-4-yl)-N-cyclo hexyl-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 2,0 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XIV 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phen oxyessigsäurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-(4-fluor benzylamin

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 4-Fluorbenzylamin analog Beispiel Ia.
Ausbeute: 4,4 g (94,8% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-fluor benzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-fluor benzylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclo hexylester und Thionylchlorid analog Beispiel XIIb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Me thylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5,1 g (98,8% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)
Massenspektrum: M⁺ = 568.

c) 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-fluor benzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 4,2 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5).

Beispiel XV 4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-aminomethylen cyclohexan

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Aminomethylencyclohexan analog Beispiel Ia.
Ausbeute: 5,9 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-methylen cylohexyl-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-amino methylencyclohexan, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäure cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beispiel XIIb. Rei nigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wo bei Methylenchlorid, das 1,5% Methanol enthält, als Elutions mittel verwendet wir 63910 00070 552 001000280000000200012000285916379900040 0002019643331 00004 63791d.
Ausbeute: 3,5 g (62,9% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 556.

c) 4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-cyclo hexylmethyl-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo hexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 2,9 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XVI 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-3-aminomethylen pyridin

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 3-Aminomethylenpyridin analog Beispiel Ia.
Ausbeute: 5,8 g (quantitativ), Öl.
R_F-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 291.

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(3-methy len-pyridyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-3-amino methylenpyridin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäure cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beispiel XIIb. Rei nigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wo bei Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, als Elutions mittel verwendet wird.
Ausbeute: 4,1 g (74,5% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 551.

c) 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(3-pyridyl methyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo hexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 3,4 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XVII 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-aminomethylen pyridin

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 4-Aminomethylenpyridin analog Beispiel Ia.
Ausbeute: 4,8 g (65,6% der Theorie).
Schmelzpunkt: 75-77°C
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-methy len-pyridyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-amino methylenpyridin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäure cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beispiel XIIb. Rei nigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wo bei Methylenchlorid, das 1 -% Methanol enthält, als Elutions mittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,9 g (52,1% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c) 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-(4-pyridyl methyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo hexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 2,4 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel XVIII 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester a) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-glycinethylester

Hergestellt aus 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Glycinethylester-hydrochlorid analog Beispiel Ia.
Ausbeute: 5,7 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-[N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-ethoxy carbonylmethyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester

Hergestellt aus N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-glycin ethylester, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclo hexylester und Thionylchlorid analog Beispiel XIIb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieseigel-Säule, wobei Me thylenchlorid, das 2% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,6 g (66,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 546.

c) 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-ethoxy carbonylmethyl-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo hexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 2,9 g (quantitativ), Öl.
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XIX 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-N-phenyl glycinmethylester a) 4-[N-Benzyl-N-(1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-N-tert.butyloxycarbonylanilin

Hergestellt aus 1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-benzyl amin, 4-tert.Butyloxycarbonylamino-benzoesäure und 2-(1H-Ben zotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 8,4 g (63,3% der Theorie).
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

b) 4-[N-Benzyl-N-(1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-anilin

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-(1-benzyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl)-aminocarbonyl]-N-tert.butyloxycarbonylanilin und Tri fluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 5,26 g (77,5% der Theorie).
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

c) 4-[N-Benzyl-N-(1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-N-phenyl-glycinmethylester

Eine Lösung aus 5,2 g (0,0117 Mol) 4-[N-Benzyl-N-(1-benzyloxy carbonyl-piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-anilin, 1,22 ml (0,00129 Mol) Bromessigsäuremethylester und 1,9 ml (0,0129 Mol) N-Ethyldiisopropylamin in 200 ml trockenem Dime thylformamid wird 12 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hiernach wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rück stand zwischen Essigester und gesättigter Natriumhydrogen carbonat-Lösung verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gerei nigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5,2 g (86,2% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

d) 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-N-phenyl glycinmethylester

4,1 g (0,005 Mol) 4-[N-Benzyl-N-(1-benzyloxycarbonyl-pipe ridin-4-yl)-aminocarbonyl]-N-phenyl-glycinmethylester werden in 160 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter einem Wasser stoffdruck von 50 psi über 0,8 g Palladium auf Kohle (10%ig) erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 3 g (98,5% der Theorie) Schaum.
R_f-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäureme thylester

Zu einer Lösung von 1,4 g (3,5 mMol) 4-[N-[4-Methoxybenzyl)-N-(piperi din-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäuremethyl ester, 0,7 g (3,5 mMol) 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 0,25 ml Eisessig in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoff 0,9 g (4,3 mMol) Natriumtri acetoxyborhydrid und rührt weitere 16 Stunden bei Raumtempera tur. Man engt nach dieser Zeit unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne einge engt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 2% und anschlie ßend 3% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 0,4 g (19% der Theorie).
Schmelzpunkt: 57-60°C
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 595.

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-pipe ridin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)]-aminocarbo nyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Butyloxycar bonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 4,6 g (66,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 633.

(2) 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-pipe ridin-4 -yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl]-aminomethylen]-phenoxy essigsäurecyclohexylester und 1-tert.Butyloxycarbonyl piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1% Methanol ent hält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,7 g (63% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 619.

(3) 4-[N-[l-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethylen]-phenoxyessigsäureme thylester

Hergestellt aus 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl]-amino methylen]-phenoxyessigsäuremethylester und 1-tert.Butyl oxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1,5% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 500 mg (45,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 581.

(4) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure cyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatogra phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 bzw. 5% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 450 mg (19,2% der Theorie).
Schmelzpunkt: 64-69°C
R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: (M⁺H)⁺ = 664.

(5) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure- (1R,2S,5R)-(-)-menthylester

Hergestellt aus 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-menthylester und 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylen chlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 99 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,3 g (29,4% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 599.

(6) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-isobutyl-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyciohexyl ester

Hergestellt aus 4-[N-Isobutyl-N-(piperidin-4-yl]-aminocar bonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Butyloxy carbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1% Me thanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,2 g (58,5% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 599.

(7) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethylen]-phenoxyessigsäure cyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(piperidin-4-yl]-amino methylen]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatogra phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 850 mg (40,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 649.

(8) N-Benzyl-N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N'-(trans-4-methoxycarbonylcyclohexyl)-harn stoff

Hergestellt aus N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl]-N'-(trans- 4-methoxycarbonylcyclohexyl)-harnstoff-trifluoracetat und 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlo rid, das 2,5% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,68 g (61,6% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

(9) N-Benzyl-N-[l-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N'-(1-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl)-harn stoff

Hergestellt aus N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl]-N'-(1-methoxy carbonylmethylen-piperidin-4-yl)-harnstoff und tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylen chlorid, das 2,5% Methanol enthält, als Elutionsmittel ver wendet wird.
Ausbeute: 1,64 g (59,7% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 571.

(10) 4-[N-[1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-Methyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester und 1-Benzyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 98 : 2 : 0,2 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen unter Vakuum wird der ölige Rückstand aus Ether kristallisiert.
Ausbeute: 1,9 g (37,1% der Theorie).
Schmelzpunkt: 112-115°C
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 547.

(11) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N-phenyl-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure cyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-Phenyl-N-(piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester und 1-tert.Butyloxycarbonyl piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,55 g (58,5% der Theorie).
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 619.

(12) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N-cyclohexyl-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-Cyclohexyl-N-(piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromato graphie über eine Kieselgel-Säule wobei Methylenchlorid/Me thanol/konz. Ammoniak = 99 : 1 : 0,1, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,8 g (62,3% der Theorie).
Schmelzpunkt: 53-56°C
R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 625.

(13) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure cyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-[1-(4-Fluorbenzyl)-N-(piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatogra phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Metha nol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,5 g (59,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 50-53°C
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 651.

(14) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-pipe ridin-4-yl]-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatogra phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,9 g (46,8% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 639.

(15) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-(piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatogra phie über eine Kieselgel-Säule. wobei Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,6 g (54,4% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 634.

(16) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N-(4-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-(piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatogra phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Metha nol/konz. Ammoniak = 98 : 2 : 0,2 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,7 g (50,4% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 634.

(17) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N-ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlo rid, das 2% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,1 g (75,8% der Theorie), Öl.
R_f-Wert: 0,49 (Kieselgel; Methylenchlorid = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 629.

(18) 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl-glycinmethylester

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-N-phenyl glycinmethylester und 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperi din-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kiesel gel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 460 mg (44,4% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 564.

(19) 4-[[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl]-N-formylgly cinmethylester

Hergestellt aus 4-[[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocar bonyl]-N-phenyl]-N-formylglycinmethylester und 1-tert.Butyl oxycarbonyl-piperidin-4-on.

(20) 4-[[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl]-N-acetylgly cinmethylester

Hergestellt aus 4-[[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocar bonyl]-N-phenyl]-N-acetylglycinmethylester und 1-tert.Butyl oxycarbonyl-piperidin-4-on.

(21) 1-[[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-piperidin-4-yl]-3-pro pionsäureethylester

Hergestellt aus 1-[[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl)-aminocar bonyl]-piperidin-4-yl]-3-propionsäureethylester und 1-tert.Bu tyloxycarbonyl-piperidin-4-on.

(22) 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenyl-3-propionsäureethylester

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-(piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenyl- 3-propionsäureethylester und 1-tert.Butyloxycarbonyl piperidin-4-on.

(23) 4-[N-[,1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-pipe ridin-4-yl]-N-(4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl)-aminocar bonyl]-phenoxyessigsäurebenzylester

Hergestellt aus 4-[N-(4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl)-N-(pipe ridin-4-yl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurebenzylester und 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on.

Beispiel 2 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Man läßt eine Lösung von 0,4 g (0,67 mMol) 4-[N-[1-(1-tert. Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-methoxy benzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester und 10 ml etherischer Salzsäure in Methanol während 2 Stunden bei Raum temperatur stehen und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 350 mg (91,7% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 495.

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-bistrifluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl- 4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 2,4 g (43,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 220-222°C
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 533.

(2) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino methylen]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-tristrifluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl)-(4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessig säurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 1,9 g (80,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 60-62°C
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 519.

(3) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäuremethylester-tristri fluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidi nyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethylen]-phen oxyessigsäuremethylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 520 mg (85,3% der Theorie).
Schmelzpunkt: 72-80°C
R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: (M⁺H)⁺ = 482.

(4) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-[l-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäuremethylester und Trifluoressigsäure. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieseigel-Säule, wobei Me thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6 :1 : 0,2 als Elutions mittel verwendet wird.
Ausbeute: 150 mg (39,3% der Theorie), Schaum.
Schmelzpunkt: 208-210°C
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 563.

(5) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyacetyl-N-glycinethylester-dihydro chlorid

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl)-N-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phen oxyacetyl-N-glycinethylester und Trifluoressigsäure. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Me thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6 : 1 : 0,2 als Elutions mittel verwendet wird.
Ausbeute: 0,9 g (49,4% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0, 66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 566.

(6) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-men thylester

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pipe ridinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäure-(1R,2S,5R)-(-)-menthylester und Trifluor essigsäure. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kie selgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 300 mg (26,8% der Theorie).
Schmelzpunkt: 60-62°C R_f-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 619.

(7) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-trifluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pi peridinyl)-piperidin-4-yl]-N-isobutyl-aminocarbonyl]-phen oxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 3,1 g (79,8% der Theorie).
Schmelzpunkt: 191-193°C
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 499.

(8) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyacetyl-N-ethylamid

Hergestellt aus 4-[N-(1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxy acetyl-N-ethylamid und Trifluoressigsäure. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Me thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6 : 1 : 0,2 als Elutions mittel verwendet wird.
Ausbeute: 600 mg (57,1% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 508.

(9) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-tristri fluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-[1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethylen]-phenoxy essigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 850 mg (88,7% der Theorie).
Schmelzpunkt: 82-84°C
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 550.

(10) N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N'-(trans- 4-methoxycarbonylcyclohexyl)-harnstoff-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-pi peridinyl)-piperidin-4-yl]-N'-(trans-4-methoxycarbonylcyclo hexyl)-harnstoff und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 1,73 g (100% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 456.

(11) N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N'-(1-methoxy carbonylmethylen-piperidin-4-yl)-harnstoff trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-pi peridinyl)-piperidin-4-yl]-N'-(1-methoxycarbonylmethylen-pipe ridin-4-yl)-harnstoff und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 1,56 g (96% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,05 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 581.

(12) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-bistrifluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 1,7 g (82,9% der Theorie).
Schmelzpunkt: 176-178°C
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 519.

(13) 4-[N-Cyclohexyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester.
Ausbeute: 1,3 g (75,5% der Theorie).
Schmelzpunkt: 80-82°C
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 525.

(14) 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-bistri fluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-aminocarbonyl]-phen oxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 3,5 g (97,5% der Theorie).
Schmelzpunkt: 210-212°C
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 551.

(15) 4-[N-Cyclohexylmethyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-bistri fluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pipe ridinyl)-piperidin-4-yl]-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 2,0 g (92,6% der Theorie).
Schmelzpunkt: 223-226°C
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 539.

(16) 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-tristri fluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pipe ridinyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 3,0 g (83,5% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,22 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 534.

(17) 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-trihy drochlorid

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pipe ridinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 1,9 g (93% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 534.

(18) 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-pipe ridin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester bistrifluoracetat

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pi peridinyl)-piperidin-4-yl]-N-ethoxycarbonylmethyl-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressig säure.
Ausbeute: 2,7 g (72,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 185-187°C
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 529.

(19) 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurebenzylester

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pipe ridinyl)-piperidin-4-yl]-N-ethoxycarbonylmethyl-aminocar bonyl]-phenoxyessigsäurebenzylester und Trifluoressigsäure.

(20) 4-[N-Benzyl-N-[,1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-N-phenyl-glycinmethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl- 4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl-glycin methylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 430 mg (quantitativ), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 464.

(21) 4-[[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-N-phenyl]-N-formylglycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl- 4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl]-N-for mylglycinmethylester und Trifluoressigsäure.

(22) 4-[[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-N-phenyl]-N-acetylglycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl- 4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl]-N-acetyl glycinmethylester und Trifluoressigsäure.

(23) 1-[[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-piperidin-4-yl]-3-propionsäureethylester-trihydro chlorid

Hergestellt aus 1-[[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl- 4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-piperidin-4-yl]-3-propion säureethylester und Trifluoressigsäure.

(24) 4-[[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenyl]-3-propionsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[N-Benzyl-N-[1-(1-tert.butyloxycarbonyl- 4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenyl]-3-pro pionsäureethylester und Trifluoressigsäure.

(25) 4-[N-(4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl)-N-[1-(4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurebenzyl ester

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurebenzylester und Trifluoressig säure.

(26) 4-[N,N-bis-[1-(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocar bonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N,N-bis-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pi peridinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure cyclohexylester und Trifluoressigsäure.

Beispiel 3 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Man läßt eine Lösung von 120 mg (0,2 mMol) 4-[N-(4-Methoxy benzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäuremethylester-dihydrochlorid und 0,84 ml (0,84 mMol) 1N Natronlauge in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, versetzt an schließend mit 0,84 ml (0,84 mMol) 1N Salzsäure und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird drei mal mit absolutem Ethanol versetzt und jedesmal unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Metha nol = 1 : 1 verrieben. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgesaugt und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne einge engt.
Ausbeute: 100 mg (85,4% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 482.

Analog Beispiel 3 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pipe ridinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäuremethylester und 1N Natronlauge.
Ausbeute: 4,3 g (89,9% der Theorie).
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2).

Beispiel 4 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocar bonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Eine Lösung von 2,0 g (2,6 mMol) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo hexylester-bistrifluoracetat in 30 ml konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1 wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rück stand wird dreimal mit Aceton versetzt und jedesmal erneut unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,3 g (94,4% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 451.

Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino methylen]-phenoxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-tristri fluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 520 mg (91% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 437.

(2) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäuremethylester tristrifluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 180 mg (94,5% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 468.

(3) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyacetyl-N-glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyacetyl-N-glycinethyl ester-dihydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 300 mg (78,4% der Theorie).
Schmelzpunkt 141-143°C
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 538.

(4) N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N'-(trans- 4-hydroxycarbonylcyclohexyl)-harnstoff-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N'-(trans- 4-methoxycarbonylcyclohexyl)-harnstoff-dihydrochlo rid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 1,03 g (79,9% der Theorie).
R_f-Wert: 0,5 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Koch salzlösung = 3 : 2)
Massenspektrum: M⁺ = 442.

(5) N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N'-(1-hy droxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl)-harnstoff-trihydro chlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N'-(1-methoxy carbonylmethylen-piperidin-4-yl)-harnstoff-tri hydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 0,83 g (77,3% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 457.

(6) 4-[N-[1-(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-[1-(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Massenspektrum: M⁺ = 361.

(7) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 600 mg (89% der Theorie).
Schmelzpunkt: 256-258°C R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 417.

(8) 4-[N-Methyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydroctilorid

Hergestellt aus 4-[N-Methyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 260 mg (88,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 278-280°C
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 375.

(9) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester-bistri fluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 420 mg (87,9% der Theorie).
Schmelzpunkt: 290-293°C
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 437.

(10) 4-[N-Cyclohexyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Cyclohexyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo hexylester-dihydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 400 mg (77,3% der Theorie).
Schmelzpunkt: 63-71°C
R_f-Wert: Ö,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 443.

(11) 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester-bistrifluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 900 mg (86,2% der Theorie).
Schmelzpunkt: 230-235°C
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 469.

(12) 4-[N-Cyclohexylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Cyclohexylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester-bistrifluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 620 mg (89,7% der Theorie).
Schmelzpunkt: 89-101°C
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 457.

(13) 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester-tristrifluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 580 mg (90,5% der Theorie).
Schmelzpunkt: 70-81°C
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 452.

(14) 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester-trihydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 200 mg (70,0% der Theorie ), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 452.

(15) 4-[N-Carboxylmethyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-[1-(4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo hexylester-bistrifluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 610 mg (93,9% der Theorie).
Schmelzpunkt: 70-81°C
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: M⁺ = 419.

(16) 4-[N-Benzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-N-phenyl-glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl-glycinmethylester-trihydrochlo rid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: 251 mg (quantitativ), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,38 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Massenspektrum: M⁺ = 450.

(17) 4-[[N-Benzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-N-phenyl]-N-formylglycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[N-Benzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl]-N-formylglycinmethylester-di hydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.

(18) 4-[[N-Benzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-N-phenyl]-N-acetylglycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[N-Benzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-N-phenyl]-N-acetylglycinmethylester-dihy drochlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.

(19) 1-[[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-piperidin-4-yl]-3-propionsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-piperidin-4-yl]-3-propionsäureethylester trishydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.

(20) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenyl-3-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenyl-3-propionsäureethylester-dihydro chlorid und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.

(21) 4-[N,N-bis-[1-(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N,N-bis-[1-(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.

Beispiel 5 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyacetyl-N-gly cinethylester

Zu einer Lösung von 2,5 g (4,3 mMol) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxy carbonyl-4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure, 0,6 g (4,3 mMol) Glycin ethylester-hydrochlorid und 1,1 g (8,5 mMol) N-Ethyldiiso propylamin (1,5 ml) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,4 g (4,3 mMol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat und rührt über Nacht weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwi schen Essigester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lö sung. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Me thylenchlorid, das 1,5% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,8 g (62,8% der Theorie), Schaum.
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 666.

Analog Beispiel 5 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4 -methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyacetyl- N-ethylamid

Hergestellt aus 4-[N-[1-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäure, Ethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylen chlorid, das 1% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwen det wird.
Ausbeute: 1,1 g (58,4% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 608.

Beispiel 6 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-methoxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

Zu einer Lösung von 0,3 g (0,3 mMol) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-pi peridinyl)-piperidin-4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäure cyclohexylester-tristrifluoracetat in 30 ml Methylenchlorid gibt man 0,03 g (0,3 mMol) Chlorameisensäuremethylester und 1,4 ml (1,4 mMol) 1N Natronlauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser wird zweimal mit Me thylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 140 mg (69,6% der Theorie), amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 577.

Analog Beispiel 6 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(1-methoxycarbonyl- 4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessig säurecyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester und Chlorameisensäuremethylester.

(2) 4-[N-[1-(1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-methoxy benzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo hexylester

Hergestellt aus 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester und Chlorameisensäureethylester.

(3) 4-[N-[1-(1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-N-(4-methoxybenzyl)-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure cyclohexylester

Hergestellt aus 4-[N-Methoxybenzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexyl ester und Chlorameisensäurebenzylester.

(4) 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-n-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclo pentylester

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclopentylester und Chlorameisensäure-n-butylester.

(5) 4-[N-Benzyl-N-[1-(1-n-octyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäureisopropylester

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäureisopropylester und Chlorameisensäure-n-octylester.

(6) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(1-methoxycarbonyl-4-piperidinyl)-pipe ridin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäureethylester

Hergestellt aus 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäureethylester.

Beispiel 7 2-[4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino methylen]-phenoxy]-ethanol

Zu einer Lösung von 0,3 g (0,3 mMol) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-pi peridinyl)-piperidin-4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäure cyclohexylester-tristrifluoracetat in 20 ml absolutem Tetra hydrofuran gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 0,03 g (1,3 mMol) Lithiumborhydrid, rührt während einer halben Stunde weiter und erhitzt anschließend 2 Stunden lang auf Rückfluß temperatur. Anschließend versetzt man mit 10 ml Methanol und läßt über Nacht stehen. Nach dieser seit säuert man mit 1N Salzsäure bis pH 4-5 an und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird zweimal mit absolutem Ethanol versetzt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 97 : 3 : 0,3 als Elutionsmittel dient.
Ausbeute: 120 mg (81,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 152-154°C
R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 423.

Beispiel 8 4-[N-Methyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbon yl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester

1,5 g 4-[N-[1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl aminocarbonyl]-phenoxyessigsäurecyclohexylester in 50 ml Methanol werden über 1,5 g Palladiumhydroxid auf Kohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi er schöpfend hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abfiltriert.
Ausbeute: 0,5 g (39,9% der Theorie).
Schmelzpunkt: 140-142°C
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 457.

Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure

Hergestellt aus 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-[1-(4-pipe ridinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure benzylester und Palladium auf Kohle (10%ig).

(2) 4-[N-(4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl)-N-[l-(4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure

Hergestellt aus 4-[N-(4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl)-N-[1-(4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phen oxyessigsäurebenzylester und Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel 9 4-[N-Methyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbon yl]-phenoxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Durch eine Suspension von 1 mMol 4-[N-Methyl-N-[1-(4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihy drochlorid in 30 ml Methanol leitet man während einer halben Stunde einen schwachen Strom von Salzsäuregas. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und saugt den Niederschlag ab.

Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[N-Methyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Methyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Ethanol.

(2) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Me thanol.

(3) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Ethanol.

(4) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäureisopropylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Iso propanol.

(5) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäureisobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Iso butanol.

(6) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Methanol.

(7) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-ethan-2-ol-ester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Ethylenglykol.

(8) 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-trihydro chlorid

Hergestellt aus 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-trihydro chlorid und Methanol.

(9) 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlo rid und Methanol.

(10) 4-[N-Cyclohexyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Cyclohexyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydro chlorid und Methanol.

(11) 4-[N-Cyclohexylmethyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-dihydrochlo rid

Hergestellt aus 4-[N-Cyclohexylmethyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure dihydrochlorid und Methanol.

(12) 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-trihydro chlorid

Hergestellt aus 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-trihydro chlorid und Methanol.

(13) 4-[N,N-bis-[1-(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäuremethylester-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N,N-bis-[1-(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-tetrahydrochlorid und Metha nol.

(14) 4-[N-(4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl)-N-[1-(4-pi peridinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure ethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-(4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl)-4-[1-(4-piperi dinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxy essigsäure und Ethanol.

(15) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäurecyclopentylester-dihydro chlorid

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Cy clopentanol.

(16) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäureisopropylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Iso propanol.

(17) N-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure-n-butylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und n-Butanol.

(18) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Ethanol.

(19) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäureisobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Iso butanol.

(20) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäureisopropylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Iso propanol.

Beispiel 10 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff	2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 1,0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 11 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2,0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 12 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
215,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 13 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 14 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 15 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene der allgemeinen Formel
in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-al kylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils durch eine Carboxy-, C_1-3 -Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Ethenyl-, Ethinylgruppe oder auch mit Ausnahme des Kohlenstoffatoms, das mit dem Ringstick stoffatom der benachbarten Piperidinylgruppe verknüpft ist, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in-vivo abspaltbaren Rest,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, Pyridyl- oder Pyridyl-C_1-3-alkylgruppe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
in denen
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-cyclohexylen-, -CH₂-cyclohexylen-, -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONR₁-cyclohexylen-, -CONR₁-phenylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CH₂-(1-piperidinylen)-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-al kylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR_b-Gruppe ver knüpft ist,
B eine -CO-, -CHR₂-CO-, -CHR₂-CHR₂-CO-, -O-CHR₂-CO-, -NR₃-CHR₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Pyridylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, C_1-6-Alkanoyl-, Aryl-C_1-6-Alkanoyl-, C_1-6-Alkoxycarbonyl- oder Aryl-C_1-3-alkoxygruppe darstellen sowie der -O-CHR₂-, -NR₃-CHR₂- und -OCH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Ver knüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in wel cher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätz lich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alk oxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sub stituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zu sätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyl oxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyl oxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom aus geht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy gruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₆-CO-O- (R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₆ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
und D eine Amino-, C_1-6-Alkylamino-, Di-(C_1-6-alkyl)amino-, Benzylamino- oder N-(C_1-6-Alkyl)-benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester bedeuten,
wobei unter dem bei der Definition des vorstehenden Restes R_b erwähnten Ausdruck "eine Arylgruppe" jeweils eine Phenyl- oder Naphthylgruppe zu verstehen, welche jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Al kanoylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alk oxycarbonyl- oder D-CO-CH₂-O-Gruppen mono-, di- oder trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und einer der Substituenten auch eine Ni trogruppe darstellen kann,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Al kyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-9-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu ver stehen ist,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

2. 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-methyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Pyridyl methylgruppe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
in denen
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-cyclohexylen-, -CH₂-cyclohexylen-, -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONR₁-cyclohexylen-, -CONR₁-phenylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CH₂-(1-piperidinylen)-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR_b-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -O-CH₂-CO-, -NR₃-CH₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkanoyl-, Phenyl-C_1-6-alkanoyl-, C_1-6-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonylgruppe darstellen sowie der -O-CH₂- und -NR₃-CH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maß gabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substi tuiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte C_5-7-Cycloalkoxygruppe, welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann, eine Phenyl- C_1-3-alkoxygruppe oder eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₆ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder D eine C_1-6-Alkylamino-, Di-(C_1-6-alkyl) amino-, Benzyl amino- oder N-(C_1-6-Alkyl)-benzylaminogruppe oder eine α-Ami nogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- und Benzylester bedeuten,
wobei die bei der Definition des vorstehend erwähnten Restes R_b erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methoxy- oder D-CO-CH₂-O-Gruppe substi tuiert sein können,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

3. 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, Cyclohexyl- Cyclo hexylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenen falls im Phenylkern durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH₂-O-Gruppe substituierte Benzylgrup pe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
wobei
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONH-cyclohexylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CONH-(1-piperidinylen)-Gruppe, wobei jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähn ten Gruppen mit der NR_b-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -O-CH₂-CO-, -NR₃-CH₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkanoylgruppe dar stellt sowie der -O-CH₂- und -NR₃-CH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substi tuiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom und
R₆ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder D eine C_1-6-Alkylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- und Benzylester bedeuten,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

4. 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH₂-O-Gruppe substituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
wobei
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONH-cyclohexylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CONH-(1-piperidinylen)-Gruppe, wobei jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähn ten Gruppen mit der NR_b-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH₂-,CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -O-CH₂-CO-, -NR₃-CH₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkanoylgruppe dar stellt sowie der -O-CH₂- und -NR₃-CH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-6-Cyclo alkoxygruppe oder eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom und
R₆ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder D eine C_1-3-Alkylaminogruppe oder eine durch eine Carb oxymethyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituierte Aminogruppe bedeuten,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

5. 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe,
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Cyclohexyl-, Cyclo hexylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenen falls im Phenylkern in 4-Stellung durch ein Fluor- oder Chlor atom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH₂-O-Gruppe substituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH₂-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
wobei
R_a wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen-, -CH₂-phenylen-, -CONH-cyclohexylen-, -CO-(1-piperidinylen)- oder -CONH-(1-piperidinylen)-Gruppe, wobei jeweils der -CH₂- und -CO-Teil der vorstehend erwähn ten Gruppen mit der NR_b-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -O-CH₂-CO-, -NR₃-CH₂-CO- oder -OCH₂CH₂-Gruppe, wobei
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkanoylgruppe dar stellt sowie der -O-CH₂- und -NR₃-CH₂-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-6-Cyclo alkoxygruppe oder eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom und
R₆ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen, bedeuten,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1:

(a) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure,
(b) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocar bonyl]-phenoxyessigsäure,
(c) 4-[N-Isobutyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
(d) 4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure,
(e) 4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
(f) 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
(g) 4-[N-Cyclohexyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
(h) 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminomethylen]-phenoxyessigsäure,
(i) 4-[N-Benzyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino methylen]-phenoxyessigsäure und
(j) 4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin- 4-yl]-aminocarbonyl]-phenoxyessigsäure,
deren C_1-5-Alkyl- und C_5-6-Cycloalkylester sowie deren Stereoisomere und deren Salze.

7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1:
4-[N-(4-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
4-[N-Phenyl-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-aminocarbo nyl]-phenoxyessigsäure und
4-[N-(3-Pyridylmethyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-amino carbonyl]-phenoxyessigsäure,
deren C_1-5-Alkyl- und C_5-6-Cycloalkylester sowie deren Salze.

8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit tel eingearbeitet wird.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasserstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen auf weist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, B, D und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, mit einem Piperidinon der allgemeinen Formel
in der
R_a' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasserstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, re duktiv alkyliert wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt,
D mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe die für D in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist und R_a ein Wasserstoffatom darstellt oder
R_a ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, B und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind,
D' die für D in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe, welche mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann, und
R_a' die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens R_a' einen abspaltbaren Schutzrest oder D' zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe des Restes B eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellen muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt,
D mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe die für D in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist und R_a ein Wasserstoffatom darstellt oder
R_a ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen, übergeführt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D mit Ausnahme der Hydroxygruppe die für D in den An sprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Ver bindung der allgemeinen Formel
in der
A, B und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und
R_a' einen Schutzrest für eine Iminogruppe oder die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-R₇ (VI),oder mit dessen Formamidacetal,
mit einem Amin der allgemeinen FormelH-R₈ (VII),oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-R₉ (VIII),in denen
R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substi tuiert sein kann, eine Phenylalkylygruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stel lung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonyl gruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Al kylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenyl alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoff atom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Koh lenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkyl teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicyclo alkylygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranylgruppe,
R₈ eine Amino-, C_1-6-Alkylamino-, Di-(C_1-6-alkyl)amino-, Benzylamino- oder N-(C_1-6-Alkyl)-benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminosäure und deren Ester.

R₉ die für R₇ vorstehend erwähnten Bedeutungen und zusätzlich eine R₆-CO-O-(R₄CR₅)-O-Gruppe, in der
R₄ bis R₆ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind,
und Z₁ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, daß, wenn A eine -CH₂-cyclohexylen-, -CH₂-pheny len- oder -CH₂-(1-piperidinylen)-Gruppe darstellt, R_b kein Was serstoffatom und keine ein reaktives Wasserstoffatom enthalten de Gruppe darstellt, und R_a einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, B und D sowie R_b mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, daß, wenn A eine -CH₂-cyclohexylen-, -CH₂-phenylen- oder -CH₂-(1-piperidinylen)-Gruppe darstellt. R_b kein Wasserstoffatom und keine ein reaktives Wasserstoffatom enthaltende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allge meinen FormelZ₂-R₁₀ (X),in der
Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe und
R₁₀ einen in-vivo abspaltbaren Rest darstellen, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine -OCH₂CH₂-Gruppe und D eine Hydroxygruppe dar stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, B, R_a und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und
D'' zusammen mit der Carbonylgruppe des Restes B eine Carbon säureestergruppe darstellt, umgesetzt wird
und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.