CN1079469A

CN1079469A - 具有抗溃疡活性及组胺受体拮抗作用的噻唑衍生物的制备方法

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Publication number: CN1079469A
Application number: CN92114939A
Authority: CN
Inventors: 桂洋介; 富士哲男; 井上善一; 高杉寿
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-12-06
Filing date: 1992-12-05
Publication date: 1993-12-15
Also published as: EP0545376A1; JP2531329B2; ZA928876B; US5532258A; AU2983792A; DE69226931D1; GB9125970D0; CA2084640A1; JPH06321921A; HUT65776A; IL103826A0; TW211565B; HU211604A9; AU666893B2; ATE170851T1; EP0545376B1; MX9206930A; DE69226931T2; HU9203849D0

Abstract

本发明涉及具有抗溃疡活性及H₂-受体拮抗作用的、新的噻唑衍生物及其药物上可接受的盐，涉及其制备方法、涉及含有该衍生物和盐的药物组合物，也涉及用于人或动物治疗溃疡的方法。

Description

本发明涉及新化合物及其药物上可接受的盐。

更具体地说，它涉及具有抗溃疡活性及H₂-受体拮抗作用的、新的噻唑衍生物及其药物上可接受的盐，涉及该化合物的制备，也涉及含有该化合物的药物组合物及其用于人或动物治疗溃疡的方法。

因此，本发明的目的之一就是提供具有抗溃疡活性及H₂-受体拮抗作用的、新的噻唑衍生物及其药物上可接受的盐。

本发明的另一个目的就是提供所述的噻唑衍生物及其盐的制备方法。

本发明又一个目的就是提供含有所述的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐作为活性组份的药物组合物。

本发明还一个目的就是提供预防或治疗人或动物溃疡的方法。

本发明的噻唑衍生物是新的，并可用下面通式（Ⅰ）表示：

其中R²是氢或可被合适取代基取代的低级烷基，

R³是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，

A是低级亚烷基及

Q是下式基团：

（其中R¹是有机基团），或可具有合适取代基的氨基甲酰基亚氨基，

条件是

当Q是可具有合适取代基的氨基甲酰基亚氨基时

而R³是低级烷氧基。

目的化合物（Ⅰ）或其盐可通过以下描述的反应路线制备。

方法（1）

方法（3）

方法（4）

方法（5）

方法（6）

方法（7）

方法（8）

其中R¹、R²、R³、A及Q各自的定义如上，

R⁴及R⁶各为低级烷基，

R⁷及R⁸各自为取代基，

R¹ _a是被保护的羟基（低级）烷基，

R¹ _b是羟基低级烷基，

R¹ _c是氨基（低级）烷基，

R¹ _d是酰氨基（低级）烷基，

X¹是酸残留基，及

M¹是碱金属。

起始化合物（Ⅱ）、（Ⅳ）及（Ⅵ）或它们的盐可通过下面的方法制备。

方法（A）

方法（B）

方法（C）

方法（D）

方法（E）

方法（F）

方法（G）

方法（H）

方法（K）

其中R¹、R²、R³、R⁴、X¹、A及Q各自的定义如上，

R⁵是酰基，

R⁹是低级烷基，

R¹⁰是氢或硫代氨基甲酰基，

R¹¹是氰基或低级链烷酰基，

Y是碱土金属，

A¹是低级亚烷基，

M²是碱金属，

X²及X⁵各为卤素及

X³、X⁴及X⁶各为酸残留基。

目的化合物（Ⅰ）的合适的药物上可接受的盐是常规的无毒盐，包括如与碱或酸加成的盐，象与无机碱加成的盐，例如碱金属盐（如钠盐、钾盐等）、碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）、铵盐;与有机碱形成的盐，例如有机胺盐（如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等）;有机酸加成盐（如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）;有机羧酸或磺酸加成盐（如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等）;与碱性或酸性氨基酸加成的盐（例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等）。

在本发明书前面及随后的叙述中，包括在本发明范围之中的合适的实施例及对各种定义的说明将详述如下。

如果不另外说明，术语“低级”是指具有1-6个碳原子，优选是1-4个碳原子的基团。

如果不另外说明，术语“高级”是指具有7-20个碳原子的基团。

合适的“有机基团”包括低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等），羟基（低级）烷基，被保护的羟基（低级）烷基，低级烷基氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等），氨基，氨基（低级）烷基，被保护的氨基（低级）烷基，

低级链烯基（如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1或2或3或4-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5己烯基等），

低级炔基（如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等），

芳基（如苯基、萘基等），

芳（低级）烷基如苯基（低级）烷基（如苄基、苯乙基、苯丙基等）及其它类似基团。

在术语“羟基（低级）烷基”、“被保护的羟基（低级）烷基”、“氨基（低级）烷基”、“酰基氨基（低级）烷基”及“被保护的氨基（低级）烷基”中的合适的“低级烷基”和“低级烷基部份”可包括直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基及其它类似基团，其中优选例为C₁-C₄烷基。

在术语“可被合适取代基取代的低级烷基”中合适的“取代基”可包括低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等），低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等）、低级链烯基（如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1-或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等）、低级链炔基（如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等），单（或双或三）卤素（低级）烷基（如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等），卤素（如氯、溴、氟、碘），羧基，被保护羧基，羟基，被保护羟基，芳基（如苯基、萘基等）它可由合适的取代基（如低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基等）取代，芳（低级）烷基如苯基（低级）烷基（如苄基、苯乙基、苯丙基等），羧基（低级）烷基，被保护的羧基（低级）烷基，硝基，氨基，被保护氨基，二（低级）烷基氨基（如二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、乙基甲基氨基、异丙基甲基氨基、乙基甲基氨基、乙基丙基氨基等），羟基（低级）烷基，被保护的羟基（低级）烷基，酰基，氰基，巯基，低级烷基硫代（如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等），亚氨基，杂环基以及类似的基团。

对于R⁷及R⁸合适的“取代基”及在术语“可具有合适取代基的氨基甲酰基亚氨基”中的“取代基”可包括低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等），低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等），低级链烯基（如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等），低级链炔基（如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等），单（或双或三）卤素（低级）烷基（如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等），卤素（如氯、溴、氟、碘），羟基，被保护的羟基，羟基，被保护的羟基，芳基（如苯基、萘基等），芳（低级）烷基如苯基（低级）烷基（如苄基、苯乙基、苯丙基等），羧基（低级）烷基，被保护的羧基（低级）烷基，硝基，氨基，被保护的氨基、双（低级）烷基氨基（如二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、乙基甲基氨基、异丙基甲基氨基、乙基甲基氨基、乙基丙基氨基等），羟基（低级）烷基，被保护的羟基（低级）烷基，酰基，氰基，巯基，低级烷基硫代（如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等），亚氨基，以及类似基团。

在术语“被保护的氨基（低级）烷基”中合适的“被保护的氨基部份”可包括酰基氨基及类似基团。

在术语“被保护的羟基（低级）烷基”中合适的“被保护羟基”及“被保护羟基部份”可包括酰氧基及类似基团。

在术语“酰氨基”、“酰氧基”及“酰氨基（低级）烷基”中合适的“酰基”及“酰基部份”可包括氨基甲酰基、脂肪族酰基及含有芳环的酰基，也可称之为芳香酰基、或者含有杂环的酰基，也可称之为杂环酰基。

所述酰基合适的例子如下所述：

氨基甲酰基;

脂肪族酰基如低级或高级烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一（烷）酰基、十二（烷）酰基、十三（烷）酰基、十四（烷）酰基、十五（烷）酰基、十六（烷）酰基、十七（烷）酰基、十八（烷）酰基、十九（烷）酰基、二十（烷）酰基等）;

低级或高级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等）;

低级或高级环烷基羰基（如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等）;

低级或高级烷基磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基等）;

低级或高级烷氧基磺酰基（如甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等）或类似基团;

芳香基酰基如：

芳酰基（如苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等）;

芳（低级）烷酰基[如苯基（低级）烷酰基（如苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁酰基、苯戊酰基、苯己酰基等），萘基（低级）烷酰基（如萘乙酰基、萘丙酰基、萘丁酰基）等];

芳（低级）链烯酰基[如苯基（低级）链烯酰基（如苯丙烯酰基、苯丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯戊烯酰基、苯己烯酰基等），萘基（低级）链烯酰基（如萘丙烯酰基、萘戊烯酰基、萘丁烯酰基等）等];

芳（低级）烷氧羰基[如苯基（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基等）等];

芳氧羰基（如苯氧羰基、萘氧羰基等）;

芳氧（低级）烷酰基（如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等）;

芳基氨基甲酰基（如苯基氨基甲酰基等）;

芳基硫代氨基甲酰基（如苯基硫代氨基甲酰基等）;

芳基乙醛酰基（如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等）;

芳基磺酰基（如苯磺酰基、萘磺酰基等）或类似基团;

杂环酰基如：

杂环羰基;

杂环（低级）烷酰基（如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、四唑基乙酰基等）;

杂环（低级）链烯酰基（如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等）;

杂环乙醛酰基（如噻唑乙醛酰基、噻吩乙醛酰基等）或类似的基团;

在术语“杂环羰基、杂环（低级）烷酰基、杂环（低级）链烯酰基及杂环乙醛酰基”中合适的“杂环基”及“杂环部份”指的是至少含一个杂原子如O、S、N原子的、饱和或不饱和、单环或多环的杂环基团或类似的基团。而且，特别优选的杂环基可为如：

含1至4个N原子、不饱和的3-8元杂环基，较优选的是5-6元杂环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N氧化物、二氢吡啶、嘧啶、吡嗪基、哒嗪基、三唑基（如4H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、2H-1，2，3-三唑等）、四唑基（如1H-四唑、2H-四唑等）等;

含有1-4个N原子的、饱和的3-8元杂环基（较优选5或6元杂环），例如吡咯烷基、咪唑烷基、piperdinino、哌嗪基等;含1-4个N原子的、不饱和的缩合杂环，例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等;

含1-2个O原子及1-3个N原子的、不饱和的3-8元杂环基（较优选的为5或6元杂环），例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基（如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等）等;

含1-2个O原子及1-3个N原子的、饱和的3-8元杂环基（较优选5或6元环），例如吗啉基、斯德酮基等;

含1-2个O原子及1-3个N原子的、不饱和缩合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;

含1-2个S原子及1-3个N原子的、不饱和的3-8元杂环基（较优选为5或6元杂环），例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基（如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等）、二氢噻嗪基等;

含1-2个S原子及1-3个N原子的、饱和的3-8元杂环基（较优选为5或6元杂环），例如噻唑烷基等;

含1-2个S原子的不饱和的3-8元杂环基（较优选为5或6元杂环），例如噻吩基、dihydrodithiinyl、二氢二亚硫酰基（dihydrodithionyl）等;

含1-2个S原子及1-3个N原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;

含1个O原子的、不饱和3-8元杂环基（较优选的是5-6元杂环），例如呋喃基等;

含1个O原子或1-2个S原子的、不饱和的3-8元杂环基（较优选5或6元杂环），例如dihydroxathiinyl等;

含1-2个S原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噻吩基（如苯并[b]噻吩基等）、benzodithiinyl等;

含1个O原子及1-2个S原子的不饱和缩合杂环基，例如benzoxathiinyl等及类似基团。

上面提及的酰基部份可以含有1-5个相同或不同的合适的取代基，如卤素（如氟、氯、溴或碘）、低级烷基（如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等）;

低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等），

羟基、羧基、被保护羟基、被保护的羧基、单（或双或三）卤素（低级）烷基，

N，N-二（低级）烷基氨基（如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二丁氨基、N，N-二戊氨基、N，N-二己氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基等）或类似基团。

合适的“碱金属”包括锂、钠、钾及其类似物。

合适的“碱土金属”包括镁、钙及其类似物。

合适的“酸残留基”包括卤素（如氟、氯、溴、碘）、酰氧基[如磺酰氧基（苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等）、低级链烷酰氧基（如乙酰氧基、丙酰氧基等）等]及类似的基团。

合适的“卤素”包括氟、溴、氯、碘。

合适的“低级烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基及类似的基团。

合适的“低级链烷酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基及类似的基团。

合适的“低级亚烷基”包括直链或支链的如亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、乙基1，2-亚乙基、1，2-亚丙基及类似的基团，其中优选的为C_1-4亚烷基。

制备目的化合物及起始化合物的方法将详述如下：

方法（1）

通式（Ⅰ）化合物或其盐可由通式（Ⅱ）化合物或其盐与通式（Ⅲ）化合物或其盐反应而制得。

该反应通常在常规溶剂如醇（如甲醇、乙醇等）、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、乙酸或其它任意对该反应没有不利影响的溶剂中进行。

该反应温度并不是关键，通常是在温热到加热的条件下进行。

方法（2）

通式化合物（Ⅰa）或其盐可由化合物（Ⅳ）或其盐与化合物（Ⅴ）反应而制备。

反应通常在常规溶剂如水、醇（如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等）、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、萘烷、1，2，3，4-四氢化萘、N，N-二甲基甲酰胺或其它任意对该反应无不利影响的溶剂中进行。在这些溶剂中，亲水性溶剂可与水混合使用。

该反应温度并不是关键，通常是在冷却到温热的条件下进行。

方法（3）

化合物（Ⅰ）或它的盐可由化合物（Ⅵ）或它的盐与化合物（Ⅶ）或它的盐反应而制备。

该反应通常在溶剂如醇（如甲醇、乙醇等）、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或其它任意对该反应无不利影响的溶剂中进行。

该反应温度并不关键，通常是在温热到加热的条件下进行。

方法（4）

化合物（Ⅰg）或它的盐可由化合物（Ⅳ）或它氨基上的活性衍生物或它的盐，与化合物（Ⅷ）或它羧基上的活性衍生物或它的盐反应而制备。

化合物（Ⅳ）合适的氨基上的活性衍生物可包括Schiff′s碱型亚氨或其互变异构烯胺型异构体，该异构体是由化合物（Ⅳ）与羰基化合物如醛、酮或其类似物反应而制备;也包括甲硅烷基衍生物，它是由化合物（Ⅳ）与甲硅烷基化合物反应如二（三甲基甲硅烷基）乙酰胺、单（三甲基甲硅烷基）乙酰胺[如N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺]、双（三甲基甲硅烷基）脲或其类似物反应而制备;也包括衍生物它是由化合物（Ⅳ）与三氯化磷或光气及其类似物反应而制备。

化合物（Ⅷ）合适的羧基上的活性衍生物可包括酰卤、酸酐、活化的酰胺、活化酯及其类似物。合适的活性衍生物的例子包括酰基氯;酸叠氮化物;与酸如取代膦酸[如二烷基膦酸、苯基膦酸、二苯基膦酸、二苄基膦酸、卤化膦酸等]、二烷基亚膦酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸等]、脂肪族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳香羧酸[如苯甲酸等]形成的混合酸酐;对称酸酐;与咪唑、1-羟基-1H-苯并三唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺;或活化酯[如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亚氨甲基[（CH₃）₂N⁺＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、苯并噻唑基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等]，或与N-羟基化合物形成的酯[如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-（1H）-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等]及其类似物。这些活性衍生物可以根据所用化合物（Ⅷ）的类型选择。

该反应通常在常规溶剂如水、醇[如甲醇、乙醇等]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任意对该反应无不利影响的有机溶剂中进行。这些常规溶剂也可与水混合使用。

在这个反应中，当化合物（Ⅷ）是以游离酸或其盐的形式时，该反应优选的是在常规缩合剂的存在下进行如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N′-（4-二乙基氨基环己基）碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺、N，N′-羰基-双（2-甲基咪唑）、五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺、二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、三烷基亚膦酸酯、聚膦酸乙酯、聚膦酸异丙基酯、三氯氧磷（磷酰氯）、三氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯、卤代甲酸低级烷基酯[如氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丙酯等]、三苯膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、2-乙基-5-（间磺基苯基）异噁唑鎓氢氧化物分子内盐、1-（对氯苯磺酰氧）-6-氯-1H-苯并三唑、称之为Vilsmeier的试剂，它是通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯等反应而制备;或在类似的缩合剂存在下进行。

该反应可在无机碱或有机碱的存在下进行，如碱金属碳酸氢盐、三（低级）烷基胺、吡啶、N-（低级）烷基吗啉、N，N-二（低级）烷基苄基胺或其类似物。

该反应温度并不关键，反应通常在冷却到温热的条件下进行。

方法（5）

通过化合物（Ⅰb）或其盐进行羟基保护基团的消去反应可以制得化合物（Ⅰc）或其盐。这个反应合适的方法可包括常规方法之一，如水解，还原和其它类似方法。

（ⅰ）水解作用

水解优选的是在碱或包括路易斯酸在内的酸存在下进行的。

合适的碱可包括无机碱和有机碱，如碱金属（如钠、钾等）氢氧化物或碳酸盐或其碳酸氢盐，碱金属低级醇盐（如甲醇钠、乙醇钠等），氢化物（如氢化铝锂等），三烷基胺（如三甲胺，三乙胺等），甲基吡啶，1，5-二氮杂双环[4，3，0]-壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，或类似物。

合适的酸可以包括有机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等）和无机酸（如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等）。采用路易斯酸如三卤乙酸（如三氯乙酸、三氟乙酸等）或类似物的消去反应优选在阳离子捕集剂（cation trapping agents）（如苯甲醚、苯酚等）存在下进行。

反应通常是在溶剂中进行，如水、醇（如甲醇、乙醇等），二氯甲烷、四氢呋喃、其混合物或对反应无不利影响的任何其它溶剂。液体碱或酸也可以用作溶剂。反应温度不是关键，其反应通常在冷至温热条件下进行。

（ⅱ）还原作用

还原作用以常规方式进行，包括化学还原作用和催化剂还原作用。

用于化学还原作用的合适还原剂是金属（如锡，锌，铁等）或金属化合物（如氯化铬、乙酸铬等）和有机酸或无机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、氢氯酸、氢溴酸等）的结合。

用于催化还原作用的合适催化剂是常规的催化剂，如铂催化剂（如铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等），钯催化剂（如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯-碳、胶态钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡等），镍催化剂（如还原镍、氧化镍、Raney镍等），钴催化剂（如还原钴、Raney钴等），铁催化剂（如还原铁，Reney铁等），铜催化剂（如还原铜、Reney铜、Ullman铜等）和类似物。还原作用通常对在反应无不利影响的常规溶剂中进行，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。另外，当上面提到的在化学还原作用中所用的酸是液体的情况下，该酸也可以作溶剂使用。

这个还原作用的温度不是关键，该反应通常是在冷至温热的条件下进行的。

方法（6）

通过化合物（Ⅰd）或其在氨基基团上的活性衍生物或其盐进行酰化反应制得化合物（Ⅰe）或其盐。

用于本发明酰化反应的合适酰化剂可以包括下式化合物或其活性衍生物或盐

R¹²-OH （ⅩⅩⅩⅤ）

其中R¹²是酰基

化合物（Ⅰd）在氨基基团上的合适的活性衍生物可以包括Schiff′s碱类型的亚氨基或其互变异构的烯胺型异构体（该异构体是通过化合物（Ⅰd）与羰基化合物（如醛、酮或类似物）反应所得），甲硅烷衍生物（该衍生物是通过化合物（Ⅰd）与甲硅烷基化合物（如N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺），N-三甲基甲硅烷基乙酰胺或类似物反应所得），衍生物（该衍生物是通过化合物（Ⅰd）与三氯化磷或光气反应所得），和类似物。

化合物（ⅩⅩⅩⅤ）的合适活性衍生物可以包括酰基卤、酸酐、活性酰胺、活性酯、异氰酸酯及类似物。合适的例子包括酰基氯，酰基叠氮;与酸（如取代磷酸（如二烷基膦酸、苯基膦酸、二苯基膦酸、二苄基膦酸、卤化膦酸等）、二烷基膦酸、亚硫酸、硫代硫酸、链烷磺酸（如甲磺酸、乙磺酸等）、硫酸，烷基碳酸，脂肪族羧酸（如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸或三氯乙酸等）或芳香羧酸（如苯甲酸等））形成的混合酸酐;对称酸酐;和咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活性酰胺;或活性酯（如氰甲基酯，甲氧基甲基酯、二甲基亚氨基甲基[（CH₃）₂N⁺＝CH-）]酯，乙烯基酯、炔丙基酯，对一硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、苯基硫酯、对-硝基苯基硫酯、对-羟甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等），或和N-羟基化合物（如N，N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-（1H）-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等）形成的酯;取代的或未取代的异氰酸芳基酯;取代或未取代的异硫代氰酸芳基酯和类似物。根据所用化合物（ⅩⅩⅩⅤ）类型，这些活性衍生物可以从上述化合物中任意选择。

反应通常是在常规溶剂中进行，如水，丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或对反应没有不利影响的任何其它有机溶剂。这些常规溶剂也可以和水混合使用。

当在反应中化合物（ⅩⅩⅩⅤ）采用游离酸或其盐形式时，反应优选在常规缩合剂存在下进行，缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-（4-二乙基氨基环己基）碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺;N，N-羰基双-（2-甲基咪唑）;五亚甲基乙烯酮乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;磷酰氯（磷酰基氯）;三氯化磷;亚硫酰二氯;草酰氯;三苯膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-（间-硫代苯基）异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;1-（对-氯苯磺酰基氧）-6-氯-1H-苯并三唑;所谓Vilsmeier试剂（它是通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰二氯、光气、磷酰氯等制得）;或类似物。

反应也可以在无机碱或有机碱存在下进行，如碱金属碳酸氢盐，三（低级）烷基胺（如三乙胺，二异丙基乙胺等），吡啶，N-（低级）烷基吗啉，N，N-二（低级）烷基苄胺或类似物。反应温度不是关键，反应通常是在冷至加热条件下进行。

方法（7）

通过化合物（Ⅰe）或其盐进行脱酰化反应制得化合物（Ⅰd）或其盐。

这个反应可用前面所述的方法（5）类似方式进行，因此，所用试剂，反应条件（如溶剂，反应温度等）可以参看方法（5）所述的情况进行。

方法（8）-①

通过化合物（Ⅳ）或其盐与化合物（ⅩⅫ）或其盐反应可以制得化合物（ⅩⅩⅢ）。

这个反应通常是在溶剂中进行，如水、醇（如甲醇、乙醇等），苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或对反应无不利影响的任何其它溶剂。

反应温度不是关键，反应通常在冷到加热条件下进行。

方法8-②

通过化合物（ⅩⅩⅢ）或其盐与化合物（ⅩⅩⅣ）或其盐反应可以制得化合物（Ⅰf）或其盐。

反应温度不是关键，反应通常是在冷至加热的条件下进行。

方法（A）-①

化合物（Ⅸ）与化合物（Ⅹ）反应可以制得化合物（Ⅺ）。

该反应可以根据后面所述制备1揭示的方法或其类似的方法进行。

方法（A）-②

通过化合物（Ⅺ）进行还原反应可以制得化合物（Ⅻ）或其盐。

这个还原反应可以根据下面所述制备2揭示的方法或其类似的方法进行。

方法（B）

通过化合物（ⅩⅢ）或其盐进行羰基保护基的消去反应制得化合物（ⅩⅣ）或其盐。

这个反应可以根据下面所述制备3揭示的方法或其类似方法进行。

方法（C）

通过化合物（ⅩⅣ）或其在氨基基团上的活性衍生物或其盐与化合物（Ⅷ）或其在羧基基团上的活性衍生物或其盐进行反应可以制得化合物（ⅩⅤa）或其盐。

这个反应可以按前面所述方法（4）类似的方法进行，因此，所用试剂和反应条件（如溶剂、反应温度等）可以参看方法（4）。

方法（D）

通过化合物（ⅩⅤ）或其盐进行卤化反应可以制得化合物（Ⅱa）或其盐。

这个卤化作用通常采用常规卤化剂进行，如卤素（如氯、溴等）、三卤化磷（如三溴化磷，三氯化磷等），五卤化磷（如，五氯化磷，五溴化磷等），磷酰氯、亚硫酰二卤（如亚硫酰二氯，亚硫酰二溴等）和类似物。

这个反应通常是在溶剂中进行，如醇（如甲醇、乙醇等），苯，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，二乙醚或对反应无不利影响的任何其它溶剂。

反应温度不是关键，反应通常是在冷至温热的条件下进行。

方法（E）

通过化合物（Ⅱa）或其盐与化合物（ⅩⅥ）或其盐反应可以制得化合物（ⅩⅦ）或其盐。

反应通常是在常规溶剂中进行，如醇（如甲醇、乙醇等），四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸或对反应无不利影响的任何其它溶剂。

反应温度不是关键，反应通常是在温热至加热条件下进行。

方法（F）-①

化合物（ⅩⅦa）或其盐与化合物（ⅩⅧ）或其盐反应可以制备化合物（ⅩⅨ）或其盐。

反应通常是在常规溶剂中进行，如水、醇（如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等）、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。在这些溶剂中间，亲水性溶剂可以与水混合使用。

反应温度不是关键，反应通常是在冷至温热的条件下进行。

方法（F）-②

化合物（ⅪⅩ）或其盐进行脱酰化反应可以制得化合物（ⅩⅩ）。

这个反应的进行是依据常规方法，如水解作用，还原作用或类似方法。

这个反应可以用上面所述方法（5）的类似方式进行，因此，所用试剂和反应条件（如溶剂、反应温度等）可以参照方法（5）。

方法（F）-③

化合物（ⅩⅩ）或其盐与化合物（ⅩⅪ）反应可以制得化合物（Ⅵ）或其盐。

反应通常是在常规溶剂中进行，如水、醇（如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等），四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。在这些溶剂中，亲水性溶剂可以与水混合使用。

反应温度不是关键，反应通常是在冷至温热的条件下进行。

方法（G）

化合物（Ⅰg）或其盐进行脱酰化反应可以制得化合物（Ⅳ）或其盐。

这个反应可按常规方法进行，如水解作用，还原作用或类似方法。

这个反应可用上述提到的方法（5）的类似方法进行，因此，所用试剂和反应条件（如溶剂、反应温度等）可以参照方法（5）。

方法（H）-①

化合物（ⅩⅩⅤ）或其盐与化合物（ⅩⅩⅥ）反应可以制备化合物（ⅩⅩⅦ）或其盐。

这个反应通常是在溶剂中进行，如水、醇（如甲醇、乙醇等）、苯、N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或对反应无不利影响的任何其它有溶剂。

反应温度不是关键，反应通常是在冷至加热的条件下进行。

方法（H）-②

化合物（ⅩⅩⅦ）或其盐进行酰胺化反应可以制得化合物（ⅩⅩⅧ）或其盐。

这个反应可按下面所述制备16和19揭示的方法或其类似的方法进行。

方法（Ⅰ）

通过化合物（ⅩⅩⅧ）或其在氨基上的活性衍生物或其盐与化合物（Ⅷ）或其在羧基上的活性衍生物或其盐反应，可以制备化合物（ⅩⅩⅨ）或其盐。

这个反应可以按上面所述的方法（4）类似的方法进行，因此，所用的试剂和反应条件（如溶剂、反应温度等）可以参照方法（4）。

方法（J）

化合物（ⅩⅩⅩ）或其盐与化合物（ⅩⅩⅪ）反应可以制得化合物（ⅩⅩⅫ）或其盐。

这个反应通常是在溶剂中进行，如苯、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或对反应无不利影响的任何其它溶剂。

这个反应温度不是关键，反应通常是在冷至加热的条件下进行。

方法（K）

把化合物（ⅩⅩⅩⅢ）或其盐与化合物（ⅩⅩⅩⅣ）或其盐反应可以制得化合物（Ⅱ）或其盐。

按照下面制备17所述的方法或其类似方法可以进行这个反应。

在方法（1）-（8）和（A）-（K）中目的化合物和起始化合物的合适盐和其活性衍生物可指为化合物（Ⅰ）所举例的那些物质。

通过上面方法（1）-（8）和（A）-（K）所得的化合物可以用常规方法分离和纯化，如粉碎作用、重结晶、柱色谱层析、再沉淀或类似方法。

应注意由于不对称碳原子和双键，每个目的化合物（Ⅰ）都可包括一个或多个立体异构体，如旋光异构体和几何异构体，全部这些异构体和其混合物都包括在本发明范围之内。

这类新噻唑衍生物（Ⅰ）和其药学上可接受的盐具有抗溃疡活性和H₂-受体拮抗作用，可用作预防和治疗胃炎、溃疡（如胃溃疡，十二指肠溃疡、吻合的溃疡等），Zollinger-Ellison综合症，回流食管炎，上部胃肠道出血及类似的疾病。

而且，本发明的化合物（Ⅰ）和其药学上可接受的盐具有高度抗微生物活性，抗病原微生物，如幽门螺旋菌（Helicobacter Pylori），这是革兰氏-阴性杆菌，是近来在人的胃部的粘液胶质下发现的。事实上，本发明的化合物抑制了幽门螺旋菌的生长。

目的化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐通常可施用到包括人在内的哺乳动物上，施用时采用常规的药物组合物形式如口服剂量形式（如胶囊、微胶囊、片剂、粒剂、粉剂、锭剂、糖浆、烟雾剂、吸入剂、悬浮剂、乳化剂等），注射剂量形式或栓剂等。

本发明的药物组合物可以含各种有机或无机载体物质，它们是用于药物目的的常规物质，如赋形剂（如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等），结合剂（如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等），崩解剂（如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇钠（sodium glycol-starch）-淀粉，碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等），润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠等），香味剂（如柠檬酸、mentol、甘氨酸、橙粉等），防腐剂（如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟苯甲酸甲酯等、对羟苯甲酸丙酯等），稳定剂（如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等），悬浮剂（如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等），分散剂，水溶性稀释剂（如水），蜡基（如可可脂、聚乙二醇、白凡士林等）。

虽然，化合物（Ⅰ）的剂量随病人的年龄和情况而变化，平均的单一剂量大约0.1mg，1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg和1000mg的化合物（Ⅰ）对治疗溃疡有效。一般说，每日施用剂量约为0.1mg/人和1000mg/人之间。

为说明目的化合物的用途，化合物（Ⅰ）的几个典型化合物的药物试验数据说明如下。

试验化合物

（a）4-（3-脲基甲苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）噻唑

（b）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（甲基氨基）亚甲基]氨基]噻唑。

（c）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（乙基氨基）亚甲基]氨基]噻唑。

试验A（在狗海登海因氏小胃上的胃分泌）：

试验方法：

Beagle狗，重约8-13Kg，用于研究胃分泌。动物外科上配有去迷走神经的海登海因氏小胃。一个月或一个多月后，狗禁食一夜。通过四胃泌素的静脉注入（10μg/Kg/小时）刺激胃分泌，每隔15分钟收集胃液。在分泌平稳状态确定后，在0.1%甲基纤维素溶液中悬浮的试验化合物（3.2mg/Kg）进行口服。三小时期间，每隔15分钟收集胃液。用自动滴定器（Hiranuma RAT-11型）把等分试样用0.1N氢氧化钠滴定测定酸的浓度。用酸的浓度乘胃液的体积计算总酸的排出量。通过施用试验化合物前的总酸排出量与施用试验化合物后的排出量相比较计算出抑制百分比。

试验结果

试验化合物	抑制百分比（％）
		（b)	88.1

试验B（抑制应激反应溃疡）：

试验方法

五只雄性Sprague-Dawley鼠，年龄七周，禁食廿四小时，在此期间允许随便饮水。动物放在囚笼内，浸到水浴内剑突水平，温度保持22℃，七小时。在0.1%甲基纤维素溶液悬浮的每个试验化合物（32mg/Kg）恰好在应激反应征服之前口服施入。杀死动物取出胃。用2%福尔马林固定后，沿着最大的切口部位将胃切开，测定溃疡的面积。把试验组中的溃疡平均面积（mm²）与对照组的溃疡平均面积进行比较计算出抑制百分比

试验结果

试验化合物	抑制百分比（％）
		(c)	88.1

试验（C）（麻醉鼠腔灌注的胃中的胃分泌）：

试验方法

使用重约250g的雄性Sprague-Dawley鼠。鼠禁食24小时，但在此期间允许随便饮水。动物用1.25g/Kg尿烷进行腹膜内的麻醉。切开腹部，在整个实验中，用盐水灌注胃腔。灌注物用25mM的氢氧化钠连续滴定，以保持灌注物溶液PH为7.0。胃分泌用组胺（3mg/Kg/小时）以静脉注入进行刺激。到达稳定状态后，试验化合物（1mg/Kg）以2ml/Kg的体积静脉注入。药物的效果以通过所要的氢氧化钠计算出的最大抑制酸排出量来反映。

试验结果

试验化合物	抑制百分比（％）
		(a)	99

目的化合物（Ⅰ）具体优选如下

R²是氢，或有一个到三个合适取代基的低级烷基[较优选有一个或二个取代基的低级烷基，这些取代基选自低级烷氧基、羟基、被保护羟基，二（低级）烷氨基、杂环基及可有合适取代基的芳基;最优选是有低级烷氧基、羟基、酰氧基、二（低级）烷氨基、吡啶基、咪唑基或低级烷氧基苯基的低级烷基]，

R³是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，

A是C₁-C₄亚烷基[较优选是亚甲基]，

Q是下面的基团：

（其中R¹是低级烷基、氨基、被保护氨基、羟基（低级）烷基、被保护羟基（低级）烷基、低级烷氧基、氨基（低级）烷基，或被保护氨基（低级）烷基[较优选的是低级烷基、氨基、酰氨基、羟基（低级）烷基、酰氧（低级）烷基、低级烷氧基、氨基（低级）烷基，或酰氨基（低级）烷基;最优选的是低级烷基、氨基、酰氨基、羟基（低级）烷基、低级链烷酰基氧（低级）烷基、低级烷氧基、氨基（低级）烷基、或低级链烷酰氨基（低级）烷基、或低级烷氧基羰基氨基（低级）烷基]），

或可以有一至三个合适取代基的氨基甲酰基亚氨基[较优选的氨基甲酰基亚氨基，其中有一至二个合适的取代基，选自氰基和低级烷基所组成的基团;最优选的氨基甲酰基亚氨基是有氰基和低级烷基取代基的]，

条件是

当Q是可以有一至三个合适取代基的氨基甲酰基亚氨基时，R³是低级烷氧基。

所列下面制备和实施例较详细说明本发明。

制备1

在100℃用迪安-斯达克仪器（Dean-Stark apparatus），将3-乙酰苄腈（50.0g），1，2-亚乙基二醇（34.0g）和醚合三氟化硼（1ml）的苯（200ml）悬浮液加热5小时。冷却后加入饱合碳酸氢钠水溶液（200ml）。收集苯层，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得3-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）-苄腈（65.0g）（油状）。

IR（膜）：2970，2880，2230，1580cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.64（3H，s），3.73-3.79（2H，m），4.04-4.11（2H，m），7.46（1H，td，J＝7.7和0.5Hz），7.59（1H，dt，J＝7.5和1.5Hz），7.73（1H，dt，J＝7.7和1.5Hz），7.80（1H，dt，J＝1.5和0.5Hz）

制备2

在氮气流下，将3-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）-苄腈（65.6g）的四氢呋喃（400ml）溶液加到氢化铝锂（26.3g）的四氢呋喃（400ml）悬浮液中于冰水浴上冷却1小时。室温搅拌混合物2小时。于冰浴冷却下缓慢加入乙酸乙酯（200ml）。在冰浴冷却下很缓慢加入冰水（200ml）。过滤除去所得沉淀，减压除去溶剂。加氯仿（300ml）到剩余物中，用水（100ml）洗涤混合物，硫酸镁上干燥。减压除去溶剂，得3-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）-苄胺（57.2g）（油状）。

IR（膜）：3300，2980，2880，1650cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.66（3H，s），3.75-3.82（2H，m），3.88（2H，s），4.01-4.08（2H，m），7.23-7.42（4H，m）

制备3

在室温，将3-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）苄胺（57.2g）的1N盐酸（500ml）和甲醇（500ml）溶液搅拌2小时。减压下除去溶剂，剩余物溶于甲醇。过滤除去所得沉淀，减压除去溶剂。用己醇和丙酮的混合物重结晶，得3-乙酰苄胺氢氯化物（31.2g）。

mp：145-146℃

IR（液体石蜡）：3180，1680，1610cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.61（3H，s），4.11（2H，s），7.58（1H，t，J＝7.7Hz），7.76（1H，d，J＝7.7Hz），7.97（1H，d，J＝7.7Hz），8.15（1H，s），8.50（3H，br s）

制备4

在冷冰水浴上，将乙酰氯（2.5g）缓慢加入3-乙酰基苄胺氢氯化物（5.0g）和三乙胺（6.0g）的二氯甲烷（50ml）的悬浮液中。室温搅拌混合物10小时。减压下除去溶剂，剩余物溶于水（100ml）。用碳酸钾水溶液碱化该溶液，用乙酸乙酯（150ml）提取混合物，该溶液于硫酸镁上干燥。减压除去溶剂，得3′-乙酰基氨基甲基乙酰苯（3.2g）（油状）。

IR（膜）：3250，3070，1680，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88（3H，s），2.57（3H，s），4.31（2H，d，J＝6.0Hz），7.43-7.54（2H，m），7.82-7.87（2H，m），8.43（1H，t，J＝6.0Hz）

制备5

将浓盐酸（10ml）缓慢加入到4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）噻唑（2.8g）的乙醇（100ml）的悬浮液中。该混合液回流18小时。冷却后，过滤收集所得沉淀，得4-（3-氨基甲苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）-噻唑二氢氯化物（1.75g）。

mp：219-220℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3300，1680，1605cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：4.09（2H，q，J＝5.4Hz），7.47（2H，d，J＝4.9Hz），7.79（1H，s），7.94-7.97（1H，m），8.25（1H，s），8.38（4H，s），8.61（3H，br），12.80（1H，br）

制备6

按照类似于实施例1的方法可以制得如下化合物

4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-氨基噻唑

mp：172-173℃

IR（液体石蜡）：3300，3120，1640，1610cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.87（3H，s），4.26（2H，d，J＝5.9Hz），6.97（1H，s），7.06（2H，s），7.13（1H，d，J＝7.6Hz），7.30（1H，t，J＝7.6Hz），7.64-7.68（2H，m），8.35（1H，t，J＝5.9Hz）

制备7

将4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-氨基噻唑（2.0g）和异硫代氰酸苯甲酰酯（1.32g）的丙酮（40ml）的悬浮液回流5小时，过滤收集所得沉淀物，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-（3-苯甲酰基-2-硫脲基）噻唑（2.94g）。

mp：225-226℃（分解）

IR（液体石蜡）：3260，1680，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），4.31（2H，，d，J＝5.9Hz），7.24（1H，d，J＝7.7Hz），7.40（1H，t，J＝7.6Hz），7.57（2H，t，J＝7.7Hz），7.67-7.84（4H，m），8.03（2H，dd，J＝1.5 and 7.1Hz），8.41（1H，t，J＝5.9Hz），12.21（1H，s），14.27（1H，s）

制备8

将氢氧化钠水溶液（0.5g于4ml水中）加到4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-（3-苯甲酰基-2-硫脲基）-噻唑（2.0g）的甲醇（40ml）的悬浮液中，在60℃加热混合物8.5小时。减压除去溶剂，剩余物溶于水（50ml）。用6N盐酸中和混合物。过滤收集所得沉淀，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-硫脲基噻唑（2.0g）。

mp：228-230℃

IR（液体石蜡）：3400，3300，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），4.29（2H，d，J＝5.9Hz），7.20（1H，d，J＝7.6Hz），7.37（1H，t，J＝7.6Hz），7.50（1H，s），7.73（1H，d，J＝7.6Hz），7.74（1H，s），8.37（1H，t，J＝5.9Hz），8.78（1H，br），11.73（1H，s）

制备9

将4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-硫脲基噻唑（5.75g）和甲基碘（3.73g）的甲醇（100ml）悬浮液回流2.5小时。减压除去溶剂，用甲醇和乙酸乙酯的混合物结晶剩余物，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-（2-甲基-1-异硫脲基）噻唑氢碘化物（6.3g）。

mp：114-115℃（分解）

IR（液体石蜡）：3250，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），2.56（3H，s），4.30（2H，d，J＝5.8Hz），7.23（1H，d，J＝7.7Hz），7.40（1H，t，J＝7.7Hz），7.66（1H，s），7.75-7.76（2H，m），8.39（1H，t，J＝5.8Hz），9.53（1H，br）

制备10

将4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[氨基（2-甲氧基乙基氨基）亚甲基氨基]噻唑（5.5g）的浓盐酸（10ml）和乙醇（100ml）的悬浮液回流16小时。冷却后，加入丙酮。室温搅拌混合物，然后过滤除去所得沉淀物。用乙醇重结晶，得4-（3-氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）-亚甲基]氨基]噻唑二氢氯化物（5.55g）。

mp：240-242℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3350，1680，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.36（3H，s），3.62（4H，br），3.95-4.18（2H，br），7.49-7.51（2H，m），7.77（1H，s），7.85-8.05（1H，m），8.17（1H，br s），8.60（4H，br），9.45-9.70（1H，br），12.75-12.97（1H，br）

制备11

按照制备10的类似方法可以得到下列化合物

2-[（氨基）（2-羟基乙氨基）亚甲基氨基]-4-（3-氨基甲苯基）噻唑二氢氯化物

mp：219-220℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3350，1680，1610cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.50-3.80（4H，m），4.07（2H，d，J＝5.5Hz），4.29（1H，br），7.47-7.50（2H，m），7.79（1H，s），7.90-8.05（1H，m），8.21（1H，br s），8.35-9.00（5H，br），9.73（1H，br），12.95（1H，br）

制备12

按照制备5的类似方法可以提到下列化合物。

4-（3-氨基甲基-4-甲氧基苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）噻唑

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.69（2H，s），3.81（3H，s），6.96-6.87（6H，m），7.65（1H，dd，J＝2.2 and 8.4Hz），7.77（1H，d，J＝2.2Hz）

制备13

在10到20℃，于搅拌下将甲基溴化镁的乙醚（3mol/l，52ml）的溶液滴入N-（3-氰基苄基）乙酰胺（7.7g）的二氯甲烷（150ml）和四氢呋喃（50ml）的溶液中，所得混合物于相同条件下搅拌6小时。反应混合物倒入水中，用6N盐酸调节所得混合物使PH为7，用乙酸乙酯提取，提取液用盐水和硫酸镁洗涤。真空蒸发溶剂，剩余物置于硅胶柱色谱中，收集用氯仿和乙酸乙酯（8∶2）洗脱的馏份，真空蒸发溶剂，得3′-（乙酰基氨基甲基）-乙酰苯（4.7g）（油状）

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.91（3H，s），2.57（3H，s），4.34（2H，m），7.43-7.92（4H，m），8.44（1H，m）

制备14

按照实施例1所述的类似方法可以得到下列化合物。

4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-硫脲基噻唑。

制备15

室温搅拌下将3-氰苄基氯（13.3g）的N，N-二甲基甲酰胺（30ml）溶液滴入邻苯二甲酰亚胺钾（15.9g）的N，N-二甲基甲酰胺（160ml）的悬浮液中，在室温搅拌所得混合物12小时，把反应混合物倒入水中，过滤收集沉淀物。把沉淀物溶于乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物中，用盐水洗所得溶液，硫酸镁上干燥。真空浓缩溶剂，过滤收集沉淀物，得N-（3-氰基苄基）邻苯二甲酰亚胺（17.1g）。

mp：147-149℃

IR（液体石蜡）：2220，1765，1700，1605，1580cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：4.85（2H，s），7.52-7.96（8H，m）

制备16

在室温搅拌下将水合肼（4.0g）的甲醇溶液滴入N-（3-氰基苄基）邻苯二甲酰亚胺（17.0g）的四氢呋喃（150ml）和甲醇（120ml）的混合物中，在室温将所得混合物搅拌3小时。将6N盐酸（25ml）滴入反应混合物中，室温搅拌混合物1小时。真空蒸发反应混合物。将水（60ml）加入剩余物中，该混合物搅拌10分钟并过滤。用乙酸乙酯洗涤滤液，用20%碳酸钾溶液调节PH为8.0。在8到20℃搅拌下将乙酸酐（15ml）滴入所得溶液中，在10到20℃搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯提取反应混合物，用盐水洗涤提取液，硫酸镁上干燥，真空蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯和二异丙醚的混合物重结晶，得N-（3-氰基苄基）乙酰胺（7.45g）

mp：94-96℃

IR（液体石蜡）：3280，2220，1640，1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.90（3H，s），4.30（2H，d，J＝6Hz），7.49-7.62（2H，m），7.65-8.93（2H，m），8.43（1H，m）

制备17

在室温搅拌下，将氯乙酰氯（17g）滴入氯化铝（13.3g）和二氯乙烷（60ml）的混合物中，搅拌混合物1小时，在室温将N-（2-甲基苄基）乙酰胺（13.3g）加入所得的混合物中，在25到50℃搅拌混合物1.5小时。把反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯和四氢呋喃混合物提取。用盐水洗涤提取液，硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，用乙酸乙酯和二异丙醚洗涤剩余物，得N-（4-氯乙酰基-2-甲基苄基）乙酰胺（5.8g）。

IR（液体石蜡）：3280，1690，1640，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），2.35（3H，s），4.27（2H，d，J＝5.7Hz），5.14（2H，s），7.34（1H，d，J＝8.4Hz），7.80（2H，m），8.32（1H，m）

制备18

在室温，将3′-氯甲基-4′-甲氧基乙酰苯（10.0g）的N，N-二甲基甲酰胺（30ml）的溶液缓慢加入邻苯二甲酰亚胺钾（9.4g）的N，N-二甲基甲酰胺（70ml）的悬浮液中，然后在室温搅拌混合物9小时。除去不溶物后，减压除去溶剂，剩余物悬浮在水（100ml）中，用乙酸乙酯（300ml）提取混合物，用硫酸镁干燥提取物，减压除去溶剂，得3′-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4′-甲氧基乙酰苯（11.94g）。

IR（液体石蜡）：1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.47（3H，s），3.91（3H，s），4.77（2H，s），7.14（1H，d，J＝8.6Hz），7.62（1H，d，J＝2.0Hz），7.82-7.98（5H，m）

制备19

在室温，将水合肼（3.06g）加入3′-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4′-甲氧基乙酰苯（15.74g）的甲醇（150ml）和四氢呋喃（150ml）的悬浮液中，室温搅拌混合物24小时。稀盐酸（浓盐酸（5ml）的水（100ml）溶液）缓慢加入冷的混合物中，在室温搅拌混合物1小时。浓缩混合物，加入水（100ml），用30%碳酸钾水溶液碱化混合物至pH为10，用乙酸乙酯（300ml）提取。硫酸镁干燥提取物，减压除去溶剂，得3′-氨基甲基-4′-甲氧基乙酰苯（4.45g）。

IR（膜）：3370，1670，1600cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.52（3H，s），3.66（2H，s），3.87（3H，s），7.04（1H，d，J＝8.6Hz），7.86（1H，dd，J＝2.3 and 8.6Hz），7.98（1H，d，J＝2.3Hz）

制备20

在室温，将3′-氨甲基-4′-甲氧基乙酰苯（4.45g）和乙酸酐（5.58g）的甲醇（40ml）和四氢呋喃（40ml）的溶液搅拌1小时。减压除去溶剂，剩余物溶于饱和碳酸氢钠的水溶液（100ml）中。乙酸乙酯（300ml）提取混合物，硫酸镁干燥提取物，减压除去溶剂，得3′-乙酰基氨基甲基-4′-甲氧基乙酰苯（3.59g）。

IR（液体石蜡）：3290，1660，1630，1600cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），2.51（3H，s），3.89（3H，s），4.23（2H，d，J＝5.9Hz），7.09（1H，d，J＝8.6Hz），7.76（1H，d，J＝2.2Hz），7.92（1H，dd，J＝8.6 and 2.2Hz），8.27（1H，t，J＝5.86Hz）

实施例1

在室温，将溴（0.92g）缓慢加入3′-乙酰基氨基甲基乙酰苯（1.0g）的二噁烷（20ml）的溶液中，室温搅拌混合物2小时，然后真空蒸发。将剩余物和（二氨基亚甲基）硫脲（0.65g）的乙醇（20ml）的悬浮液中回流6小时，冷却后，过滤收集所得沉淀物，然后再悬浮于水（50ml）中，用碳酸钾水溶液碱化混合物，过滤收集所得沉淀物，用甲醇、四氢呋喃和二异丙醚的混合物重结晶，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）-噻唑（0.66g）

mp：248-249℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3400，1670，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），4.29（2H，d，J＝5.9Hz），6.95（4H，s），7.14-7.17（2H，m），7.33（1H，t，J＝7.7Hz），7.68-7.71（2H，m），8.37（1H，t，J＝5.9Hz）

实施例2

（1）在室温，将4-（3-氨甲苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）噻唑二氢氯化物（1.5g）和异氰酸钾（0.76g）的水（30ml）溶液搅拌8.5小时，过滤收集所得沉淀物。过滤收集所得沉淀物，然后悬浮于水（50ml）中。用碳酸钾水溶液碱化混合物，过滤收集所得的沉淀物用甲醇和二异丙醚的混合物重结晶，得4-（3-脲基甲苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）噻唑（0.6g）

mp：230-232℃

IR（液体石蜡）：3410，3320，1630，1590cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：4.21（2H，d，J＝6.0Hz），5.54（2H，s），6.43（1H，t，J＝6.0Hz），6.92（4H，s），7.11（1H，s），7.16（1H，d，J＝7.6Hz），7.32（1H，t，J＝7.6Hz），7.68（1H，d，J＝7.6Hz），7.70（1H，s）

按照实施例2-（1）的类似方法可以得到如下化合物

（2）2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]-4-（3-脲基甲苯基）噻唑。

mp：199-200℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3400，3330，1650，1600cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.31-3.47（7H，m），4.21（2H，d，J＝5.9Hz），5.53（2H，s），6.43（1H，t，J＝5.9Hz），7.13-7.18（2H，br），7.20-7.60（3H，m），7.68-7.71（2H，br）

实施例3

（1）将4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-（2-甲基-1-异硫脲基）噻唑氢碘化物（2.0g）的30%甲胺的乙醇溶液（50ml）回流3天，减压除去溶剂，剩余物悬浮于水（60ml）中，用碳酸钾水溶液碱化混合物，然后用乙酸乙酯（150ml）和四氢呋喃（30ml）的混合物提取，在硫酸镁上干燥该溶液，然后真空蒸发，用乙酸乙酯结晶剩余物，用乙酸乙酯重结晶，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（甲基氨基）亚甲基]氨基]噻唑。（1.2g）。

mp：162-163℃

IR（液体石蜡）：3300，3130，1620，1580cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），2.76（3H，d，J＝4.8Hz），4.28（2H，d，J＝5.9Hz），7.13-7.17（2H，m），7.33（1H，t，J＝7.6Hz），7.49（2H，br），7.60-7.70（2H，m），8.37（1H，t，J＝5.9Hz）

元素分析计算值.C₁₄H₁₇N₅OS：

C 55.43，H 5.65，N 23.08

实测值：C 55.51，H 5.81，N 22.96

按照实施例3-（1）的类似方法可以得到如下化合物

（2）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）-（乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑。

mp：167-169℃

IR（液体石蜡）：3450，3280，1650，1600cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.13（3H，t，J＝7.1Hz），1.89（3H，s），3.14-3.28（2H，m），4.28（2H，d，J＝5.9Hz），7.13（1H，s），7.13-7.17（2H，m），7.33（1H，t，J＝7.6Hz），7.43（2H，br），7.66-7.70（2H，m），8.36（1H，t，J＝5.9Hz）

元素分析计算值.C₁₅H₁₉N₅OS：

C 56.76，H 6.03，N 22.06

实测值：C 56.54，H 6.19，N 21.92

（3）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）-（丁氨基）亚甲基]氨基]噻唑。

mp：154-155℃

IR（液体石蜡）：3320，3250，1650，1600cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.92（3H，t，J＝7.0Hz），1.31-1.51（4H，m），1.88（3H，s），3.19（2H，q，J＝6.4Hz），4.28（2H，d，J＝5.8Hz），7.13-7.17（2H，m），7.20-7.60（3H，m），7.66-7.69（2H，m），8.36（1H，t，J＝5.8Hz）

元素分析计算值.C₁₇H₂₃N₅OS：

C 59.10，H 6.71，N 20.27

实测值：C 58.97，H 6.93，N 20.50

（4）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）-（2-羟基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑。

mp：148-150℃

IR（液体石蜡）：3470，3320，1640，1580cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），3.20-3.40（2H，m），3.54（2H，q，J＝5.2Hz），4.28（1H，d，J＝5.9Hz），4.90（1H，t，J＝5.2Hz），7.14-7.17（2H，m），7.20-7.55（3H，m），7.69-7.73（2H，br），8.36（1H，t，J＝5.9Hz）

元素分析计算值.C₁₅H₁₉N₅O₂S：

C 54.04，H 5.74，N 21.01

实测值：C 53.86，H 5.77，N 21.00

实施例4

将乙酸基乙酰氯（1.08g）的二氯甲烷（10ml）溶液缓慢加到在冰浴上冷却的4-（3-氨甲基苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑二氢氯化物（2.5g）和三乙胺（1.60g）的二氯甲烷（40ml）的悬浮液中，室温搅拌混合物1天，减压除去溶剂。将剩余物悬浮于水（100ml）中，用碳酸钾水溶液碱化混合物，用乙酸乙酯（250ml）和四氢呋喃（50ml）的混合物提取，该提取物于硫酸镁上干燥，然后真空蒸发。剩余物于硅胶柱上进行色谱层析，用氯仿和甲醇（20∶1）的混合物洗脱，减压除去溶剂。剩余物溶于甲醇化的氨水（50ml）中，于冰水浴上冷却混合物，搅拌1小时。减压除去溶剂，剩余物溶于乙醇（50ml）中，将4N氯化氢（10ml）的二噁烷溶液加到混合物中。室温搅拌混合物4小时，过滤收集所得沉淀物。用乙醇重结晶，得2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]-4-（3-羟基乙酰氨基甲苯基）噻唑氢氯化物（0.57g）。

mp：206到207℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3380，3260，3190，3090，1680，1670，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.36（3H，s），3.62（4H，s），3.88（2H，s），4.37（2H，d，J＝6.2Hz），7.27（1H，d，J＝7.8Hz），7.41（1H，t，J＝7.8Hz），7.73（1H，s），7.77-7.80（2H，m），8.33（1H，t，J＝6.2Hz），8.51（2H，br s），9.61（1H，br），12.68（1H，br）

实施例5

（1）将氯甲酸甲酯（0.45g）缓慢加入4-（3-氨甲苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑二氢氯化物（1.5g）和三乙胺（1.6g）的N，N-二甲基甲酰胺（10ml）和四氢呋喃（10ml）的悬浮液中，于冰浴上冷却。室温搅拌混合物8小时，水（100ml）加到混合物中，用乙酸乙酯（200ml）和四氢呋喃（20ml）的混合物提取上述混合物。提取物于硫酸镁上干燥，真空蒸发，剩余物于硅胶柱上进行色谱层析，用氯仿和甲醇（20∶1）洗脱，减压除去溶剂，剩余物溶于乙醇（20ml）中，4N-氯化氢（5ml）的二噁烷溶液加到混合物中，室温搅拌混合物30分钟，减压除去溶剂。用乙醇和二异丙醚的混合物重结晶，得2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]-4-（3-甲氧基羰基氨基甲苯基）噻唑氢氯化物（0.43g）。

mp：124-126℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3300，3100，1670，1610cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.38（3H，s），3.56（3H，s），3.62（4H，m），4.25（2H，d，J＝6.1Hz），7.26（1H，d，J＝7.7Hz），7.42（1H，t，J＝7.7Hz），7.72-7.82（4H，m），8.50（2H，s），9.65（1H，br），12.69（1H，br）

按照实施例5-（1）的类似方法可以得到下列化合物

（2）2-[[（氨基）（2-羟基乙氨基）亚甲基]氨基]-4-（3-甲氧基羰基氨基甲苯基）噻唑氢氯化物

mp：211-212℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3400，3320，3100，1670，1650，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.49（2H，q，J＝5.1Hz），3.56（3H，s），3.60-3.85（2H，m），4.24（2H，d，J＝6.1Hz），7.24（1H，d，J＝7.7Hz），7.39（1H，t，J＝7.7Hz），7.70-7.80（2H，br），7.80-7.90（2H，br），8.42（2H，br s），9.78（1H，br），12.45（1H，br）

实施例6

按照实施例3-（1）的类似方法可以得到下列化合物

（1）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）｛2-（吡啶-2-基）乙氨基｝亚甲基]氨基]噻唑

mp：139-140℃

IR（液体石蜡）：3460，3300，3050，1650，1590cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88（3H，s），3.00（2H，t，J＝6.8Hz），3.55-3.65（2H，m），4.29（2H，d，J＝5.9Hz），7.14-7.37（5H，m），7.49（2H，br s），7.63-7.76（3H，m），8.36（1H，t，J＝5.9Hz），8.50-8.54（1H，m）

（2）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）｛2-（咪唑-5-基）乙氨基｝亚甲基]氨基]噻唑

mp：163-164℃

IR（液体石蜡）：3370，3320，3130，1640，1620，1580cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），2.75（2H，t，J＝6.9Hz），3.41-3.51（2H，m），4.29（2H，d，J＝5.8Hz），6.85（1H，s），7.14-7.17（2H，m），7.33（1H，t，J＝7.6Hz），7.48（2H，br），7.56（1H，s），7.64-7.69（2H，m），8.39（1H，t，J＝5.8Hz）

（3）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）｛2-（4-甲氧基苯基）乙氨基｝亚甲基]氨基]噻唑

mp：110-111℃

IR（液体石蜡）：3450，3300，1650，1600cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88（3H，s），2.77（2H，t，J＝7.1Hz），3.34（3H，s），3.39-3.42（2H，m），3.71（3H，s），4.28（2H，d，J＝5.8Hz），6.86（2H，d，J＝8.6Hz），7.14-7.21（3H，m），7.33（1H，t，J＝7.6Hz），7.46（2H，br），7.63-7.69（2H，m），8.36（1H，t，J＝5.8Hz）

（4）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（3-甲氧基丙氨基）亚甲基]氨基]噻唑

mp：154-155℃

IR（液体石蜡）：3460，3290，1650，1600cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.67-1.81（2H，m），1.89（3H，s），3.23（2H，q，J＝6.5Hz），3.24（3H，s），3.40（2H，t，J＝6.5Hz），4.28（2H，d，J＝5.9Hz），7.14-7.17（2H，br），7.33（1H，t，J＝7.7Hz），7.44（2H，br s），7.66-7.69（2H，br），8.36（1H，t，J＝5.9Hz）

元素分析计算值.C₁₇H₂₃N₅O₂S：

C 56.49，H 6.41，N 19.38

实测值：C 56.68，H 6.58，N 19.10

（5）4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）｛2-（二甲基氨基）乙氨基｝亚甲基]氨基]噻唑

mp：138-140℃

IR（液体石蜡）：3460，3340，3230，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88（3H，s），2.21（6H，s），2.41（2H，t，J＝6.0Hz），3.20-3.32（2H，m），4.28（2H，d，J＝5.8Hz），7.13（1H，s），7.15（1H，d，J＝7.6Hz），7.20-7.50（3H，br），7.69（1H，s），7.76（1H，d，J＝7.6Hz），8.35（1H，t，J＝5.8Hz）

实施例7

按照实施例5-（1）的类似方法可以得到下列化合物

2-（二氨基亚甲基氨基）-4-（3-甲氧基羰基氨基甲苯基）噻唑

mp：174-175℃

IR（液体石蜡）：3420，3310，1690，1650，1610cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.56（3H，s），4.22（2H，d，J＝6.2Hz），6.93（4H，s），7.12-7.17（2H，m），7.33（1H，t，J＝7.5Hz），7.67-7.71（3H，m）

实施例8

将N-（4-氯乙酰基-2-甲苄基）-乙酰胺（3.6g）和（二氨基亚甲基）硫脲（2.3g）的乙醇（100ml）的混合物搅拌下回流2小时。真空蒸发反应混合物，剩余物悬浮于水中，用20%碳酸钾水溶液调节混合物PH为8.0，过滤收集沉淀物。将沉淀物溶于乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物中，用盐水洗，在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，用乙醇重结晶剩余物，得到2-（二氨基亚甲基氨基）-4-（4-乙酰基氨基甲基-3-甲苯基）噻唑（3.15g）

mp：243-244℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3400，3300，1660，1600，1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.90（3H，s），2.26（3H，s），4.26（2H，d，J＝5.5Hz），6.93（4H，m），7.05（1H，s），7.16（1H，d，J＝7.9Hz），7.62（1H，d，J＝7.9Hz），7.69（1H，s），8.23（1H，m）

元素分析计算值.C₁₄H₁₇N₅OS：

C 55.43，H 5.65，N 23.08，S 10.57

实测值：C 55.08，H 5.69，N 22.99，S 10.60

实施例9

按照实施例8的类似方法可以得到下列化合物

2-（二氨基亚甲基氨基）-4-（4-乙酰基氨基甲基-3-氯苯基）噻唑

mp：216-219℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3500，1665，1580，1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.94（3H，s），4.35（2H，d，J＝5.7Hz），6.96（4H，m），7.20（1H，s），7.43（1H，d，J＝8.2Hz），7.74（1H，dd，J＝8.2 and 1.9Hz），7.80（1H，d，J＝1.9Hz），8.41（1H，m）

实施例10

按照实施例8的类似方法可以得到2-（二氨基亚甲基氨基）-4-（4-乙酰基氨甲基苯基）噻唑。

将2-（二氨基亚甲基氨基）-4-（4-乙酰基氨基甲苯基）噻唑溶于甲醇（100ml）和浓盐酸（2ml）的混合物中，真空蒸发所得混合物，用甲醇和丙酮混合物重结晶剩余物，得2-（二氨基亚甲基氨基）-4-（4-乙酰基氨基甲苯基）噻唑二氢氯化物（1.96g）。

mp：248-249℃

IR（液体石蜡）：1680，1620，1545cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89（3H，s），4.28（2H，d，J＝6.4Hz），7.32（2H，d，J＝8.2Hz），7.73（1H，s），7.91（2H，d，J＝8.2Hz），8.39-8.48（5H，m），12.74（1H，br s）

实施例11

在70℃，将4-（3-氨基甲基-4-甲氧基苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）噻唑（350mg）和N-[二（甲硫基）亚甲基]氨腈（190mg）的N，N-二甲基甲酰胺（20ml）的溶液加热2.5小时，冷却后，将40%甲胺溶液（6ml）加到混合物中，室温搅拌混合物5小时。减压除去溶剂，剩余物于硅胶柱上进行色谱层析，用氯仿和甲醇（10∶1）的混合物洗脱。用甲醇和二异丙醚混合物重结晶，得2-（二氨基亚甲基氨基）-4-[3-｛（3-甲基-2-氰基胍基）甲基｝-4-甲氧基苯基]噻唑（180mg）。

mp：238-240℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3420，3300，2150，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.73（3H，d，J＝4.6Hz），3.84（3H，s），4.32（2H，d，J＝5.9Hz），6.93（4H，s），6.95（1H，s），7.00（1H，d，J＝8.5Hz），7.08（1H，q，J＝4.6Hz），7.34（1H，t，J＝5.7Hz），7.58（1H，d，J＝2.1Hz），7.69（1H，dd，J＝2.1和8.5Hz）

元素分析计算值.C₁₅H₁₈N₈OS：

C 50.27，H 5.06，N 31.26

实测值：C 50.37，H 4.90，N 30.76

实施例12

在室温，将2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）-亚甲基]氨基]-4-（3-氨基乙酰基氨基甲苯基）-噻唑（270mg），乙酰氯（64mg）和三乙胺（90mg）的二氯甲烷（20ml）的悬浮液搅拌2小时。减压除去溶剂，剩余物溶于水（50ml）和四氢呋喃（50ml）的混合物中，用30%碳酸钾水溶液碱化混合物使PH为10。用乙酸乙酯（100ml）提取，提取物于硫酸镁上干燥，减压除去溶剂。用乙醇和二异丙醚混合物重结晶，得2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]-4-（3-乙酰基氨基乙酰基氨基甲苯基）噻唑（240mg）。

mp：171-172℃

IR（液体石蜡）：3440，3200，1660，1640，1590cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.87（3H，s），3.31-3.47（7H，m），3.72（2H，d，J＝5.8Hz），4.32（2H，d，J＝5.8Hz），7.15（1H，d，J＝7.8Hz），7.20（1H，s），7.33（1H，t，J＝7.8Hz），7.25-7.65（2H，br），7.70-7.73（2H，m），8.18（1H，t，J＝5.8Hz），8.39（1H，t，J＝5.8Hz）

元素分析计算值.C₁₈H₂₄N₆O₃S：

C 53.45，H 5.98，N 20.78

实测值：C 53.68，H 6.20，N 20.67

实施例13

在冰浴冷却条件下，将4-（3-氨基甲苯基）-2-[[（氨基）-（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑二氢氯化物（3.9g），N-（叔丁氧基羰基）甘氨酸（1.85g），3-（3-二甲基氨基丙基）-1-乙基碳化二亚胺氢氯化物（2.6g）和三乙胺（2.3g）的N，N-二甲基甲酰胺（50ml）的悬浮液搅拌7小时。减压除去溶剂，剩余物溶于水（80ml）和四氢呋喃（20ml）的混合物中，用30%碳酸钾水溶液碱化混合物，用乙酸乙酯（200ml）提取混合物，硫酸镁干燥提取物。减压除去溶剂，剩余物于硅胶柱上进行色谱层析，用氯仿和甲醇（20∶1）的混合物洗脱，得2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]-4-（3-叔丁氧基羰基氨基乙酰基氨基甲基苯基）噻唑（1.65g）。

mp：61-62℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3300，1650cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.39（9H，s），3.25-3.50（7H，m），3.58（2H，d，J＝6.0Hz），4.32（2H，d，J＝5.8Hz），7.04（1H，t，J＝6.0Hz），7.15（1H，d，J＝7.8Hz），7.20（1H，s），7.32（1H，t，J＝7.8Hz），7.25-7.50（2H，br），7.70-7.73（2H，br），8.32（1H，t，J＝5.8Hz）

实施例14

在室温，将2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）-亚甲基]氨基]-4-（3-叔丁氧基羰基氨基乙酰基氨基甲苯基）噻唑（1.6g）和4N氯化氢/二噁烷（10ml）的甲醇（10ml）溶液搅拌2.5小时。过滤收集所得沉淀物，并溶于水（50ml）。用30%碳酸钾水溶液碱化混合物PH为10。过滤收集所得沉淀物，用甲醇和二异丙醚重结晶，得2-[[（氨基）（2-甲氧基乙基氨基）亚甲基]氨基]-4-（3-氨基乙酰基氨基甲苯基）噻唑（0.8g）。

mp：66-67℃

IR（液体石蜡）：3300，1640，1590cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.15（2H，s），3.20-3.55（7H，m），4.34（2H，d，J＝5.9Hz），7.16-7.19（2H，br），7.33（1H，t，J＝7.7Hz），7.20-7.60（2H，br），7.69-7.72（2H，br），8.33（1H，t，J＝5.9Hz）

实施例15

按照实施例1的类似方法可以得如下化合物

4-（3-乙酰基氨基甲基-4-甲氧基苯基）-2-（二氨基亚甲基氨基）噻唑

mp：231-233℃（分解.）

IR（液体石蜡）：3400，1660，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.90（3H，s），3.82（3H，s），4.23（2H，d，J＝5.7Hz），6.70-7.20（6H，m），7.62（1H，d，J＝2.1Hz），7.69（1H，dd，J＝2.1 and 8.4Hz），8.19（1H，t，J＝5.7Hz）

元素分析al Analysis计算值.for C₁₄H₁₇N₅O₂S：

C 52.65，H 5.37，N 21.93

实测值：C 52.76，H 5.38，N 21.73

实施例16

将4N-氯化氢/二噁烷（10ml）加到4-（3-乙酰基氨基甲基苯基）-2-[[（氨基）-（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑（2.0g）的甲醇（20ml）悬浮液中，室温将混合物搅拌3小时。过滤收集所得沉淀，用水重结晶，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑氢氯化物（0.9g）。

mp：118-120℃

IR（液体石蜡）：3400，3100，1670，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.91（3H，s），3.37（3H，s），3.62（4H，s），4.32（2H，d，J＝5.8Hz），7.26（1H，d，J＝7.7Hz），7.42（1H，t，J＝7.7Hz），7.74（1H，s），7.81（2H，br），8.48（1H，t，J＝5.8Hz），8.57（2H，br s），9.63（1H，br），12.85（1H，br）

实施例17

在室温，将4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑（3.0g）和甲磺酸（830mg）的甲醇（30ml）的溶液搅拌30分钟。减压除去溶剂，用乙醇和二异丙醚的混合物重结晶，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氨基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑甲磺酸酯（2.3g）。

mp：167-168℃

IR（液体石蜡）：3270，3100，1690，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.90（3H，s），2.48（3H，s），3.37（3H，s），3.61（4H，br s），4.32（2H，d，J＝5.8Hz），7.26（1H，d，J＝7.7Hz），7.42（1H，t，J＝7.7Hz），7.75（1H，s），7.79-7.82（2H，m），8.41（1H，t，J＝5.8Hz），8.55（2H，br s），9.76（1H，br），12.09（1H，br）

实施例18

将溴（4.39g）加到3′-（乙酰基氨基甲基）乙酰苯（5.0g）的二噁烷（50ml）溶液中。室温搅拌混合物4.5小时。减压除去溶剂，含3′-（乙酰基氨基甲基）溴乙酰苯的剩余物溶于甲醇（50ml）中，然后加入[（2-甲氧基乙氨基）（氨基）亚甲基]硫脲（2.5g）和碳酸氢钠（13.0g），该混合物回流2小时。减压除去溶剂，将剩余物于硅胶柱中进行色谱层析，用氯仿和甲醇（20∶1）的混合物洗脱，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）-亚甲基]氨基]噻唑（0.8g）。

mp：123-124℃

IR（液体石蜡）：3460，3280，3100，1650，1630，1590cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88（3H，s），3.31-3.47（7H，m），4.28（2H，d，J＝5.9Hz），7.13-7.17（2H，m），7.30-7.60（3H，br），7.70（2H，br），8.36（1H，t，J＝5.9Hz）

实施例19

将4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-（2-甲基-1-异硫脲基）噻唑氢碘化物（2.0g）和2-甲氧基乙胺（5ml）的乙醇（50ml）溶液回流25小时。减压除去溶剂，剩余物悬浮于水（100ml）中，用30%碳酸钾的水溶液碱化混合物，然后用乙酸乙酯（200ml）和四氢呋喃（50ml）的混合物提取。用硫酸镁干燥提取物。减压除去溶剂，用乙酸乙酯结晶剩余物，用乙酸乙酯重结晶，得4-（3-乙酰基氨基甲苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氧基乙氨基）亚甲基]氨基]噻唑（0.65g）。

mp：123-124℃

IR（液体石蜡）：3460，3280，3100，1650，1630，1590cm^-1

Claims

1、通式化合物及其药物上可接受的盐

其中R²是氢或被合适取代基取代的低级烷基，

R³是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，

A是低级亚烷基及

Q是具有下面通式的基团：

(其中R¹是有机基团)或可具有合适取代基的氨基甲酰基亚氨基，

条件是

当Q是可具有合适取代基的氨基甲酰基亚氨基时

而R³是低级烷氧基。

2、根据权利要求1所述的化合物，其中

R²是氢或具有1-3个合适取代基的低级烷基，

R³是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，

A 是C₁-C₄亚烷基及

Q 是具有下面通式的基团：

（其中R¹是低级烷基、氨基、被保护的氨基、羟基（低级）烷基、被保护的羟基（低级）烷基、低级烷氧基、氨基（低级）烷基或被保护的氨基（低级）烷基）或可具有1-3个合适取代基的氨基甲酰基亚氨基，

条件是

当Q是可具有1-3个合适取代基的氨基甲酰基亚氨基时

而R³是低级烷氧基。

3、根据权利要求2所述的化合物，其中

R²是氢或具有1或2个取代基的低级烷基，它们选自低级烷氧基、羟基、被保护的羟基、双（低级）烷基氨基、可具有合适取代基的杂环基和芳基，

R³是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素及

Q是具有下面通式的基团：

（其中R¹是低级烷基、氨基、酰基氨基、羟基（低级）烷基、酰氧基（低级）烷基、低级烷氧基、氨基（低级）烷基或酰基氨基（低级）烷基）或

由1或2个选自氰基及低级烷基的合适的取代基取代的氨基甲酰基亚氨基，

条件是

当Q是由1或2个选自氰基及低级烷基的合适的取代基取代的氨基甲酰基亚氨基，

而R³是低级烷氧基。

4、根据权利要求3所述化合物，其中R²是氢，或具有低级烷氧基、羟基、酰氧基、二（低级）烷基氨基、吡啶基、咪唑基或低级烷氧苯基取代基的低级烷基，

R³是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，

A 是亚甲基及

Q 是具有下面通式的基团：

（其中R¹是低级烷基、氨基、酰氨基、羟基（低级）烷基、低级烷酰基氧（低级）烷基、低级烷氧基、氨基（低级）烷基、低级烷酰基氨基（低级）烷基或低级烷氧羰基氨基（低级）烷基）或

具有氰基及低级烷基取代基的氨基甲酰基亚氨基，

条件是

当Q是具有氰基及低级烷基取代基的氨基甲酰基亚氨基，

而R³是低级烷氧基。

5、根据权利要求4所述化合物，其中

R²是低级烷基，

R³是氢，

A 是亚甲基及，

Q 是具有下面通式的基团：

（其中R¹是低级烷基）。

6、根据权利要求5，所述化合物选自：

4-（3-乙酰基氨基甲基苯基）-2-[[（氨基）（甲基氨基）亚甲基]氨基]噻唑，

4-（3-乙酰基氨基甲基苯基）-2-[[（氨基）（乙基氨基）亚甲基]氨基]噻唑，

4-（3-乙酰基氨基甲基苯基）-2-[[（氨基）（丁基氨基）亚甲基]氨基]噻唑，

7、根据权利要求4所述化合物，其中

R²是低级烷氧（低级）烷基，

R³是氢，

A 是亚甲基及

Q 是具有下面通式的基团：

（其中R¹是低级烷基）。

8、根据权利要求7，所述化合物为

4-（3-乙酰基氨基甲基苯基）-2-[[（氨基）（2-甲氧乙基氨基）亚甲基]氨基]噻唑或其药物上可接受的盐。

9、制备下面通式化合物及其盐的方法：

其中R²是氢或被合适取代基取代的低级烷基，

R³是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，

A 是低级亚烷基及

Q 是具有下面通式的基团：

（其中R¹是一有机基团）或可具有合适取代基的氨基甲酰基亚氨基，

条件是

当Q是可具有合适取代基的氨基甲酰基亚氨基时

而R³是低级烷氧基，

该方法包括：

（1）使通式化合物或其盐：

其中R³、A及Q各自定义如前且X¹是酸残留基

与通式化合物或它的盐反应

其中R²定义如上

得到通式化合物或它的盐，

其中R²、R³、A及Q各自的定义如前，或

（2）使通式化合物或其盐

其中R²、R³及A各自的定义如前

与通式化合物反应

其中M¹是碱金属

得到通式化合物或它的盐：

其中R²、R³及A各自的定义如前，或

（3）使通式化合物或它的盐：

其中R³、A及Q各自的定义如前且R⁴是低级烷基

与通式化合物或它的盐反应：

其中R²定义如前

得到通式化合物或它的盐

其中R²、R³、A及Q各自的定义如前，或

（4）使通式化合物或其氨基上的活性衍生物或其盐：

其中R²、R³及A各自的定义如前

与通式化合物或其羧基上的活性衍生物或其盐反应：

其中R¹定义如前

得到通式化合物或它的盐：

其中R¹、R²、R³及A各自的定义如前，或

（5）使通式化合物或其盐：

其中R²、R³及A各自的定义如前且

R¹ _a是被保护的羟基（低级）烷基，

发生消除反应脱去羟基保护基得到通式化合物或它的盐：

其中R²、R³及A各自的定义如前及

R¹ _b是羟基（低级）烷基，或

（6）使通式化合物或其氨基上的活性衍生物或其盐：

其中R²、R³及A各自的定义如前且

R¹ _c是氨基（低级）烷基，

发生酰化反应得到通式化合物或其盐：

其中R²、R³及A各自的定义如前且

R¹ _d是酰基氨基（低级）烷基，或

（7）使通式化合物或其盐：

其中R¹ _d、R²、R³及A各自的定义如前

发生脱酰化反应得到通式化合物或其盐：

其中R¹ _c、R²、R³及A各自的定义如前，或

（8）使通式化合物或其盐：

其中R²、R³及A各自的定义如前，

R⁶是低级烷基，及

R⁷是取代基，

与通式化合物或其盐反应：

其中R⁸是取代基

得到通式化合物或它的盐

其中R²、R³、R⁷、R⁸及A各自的定义如前。

10、含有权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐作为活性组份的、并与药物上可接受的载体混合的药物组合物。

11、权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐作为抗溃疡剂或H₂-受体拮抗剂的用途。

12、预防或治疗溃疡的方法，该方法包括向人或动物施用权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐。

13、制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的载体混合。