[go: up one dir, main page]

CN1022187C - 三环化合物的制备方法 - Google Patents

三环化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1022187C
CN1022187C CN89107000A CN89107000A CN1022187C CN 1022187 C CN1022187 C CN 1022187C CN 89107000 A CN89107000 A CN 89107000A CN 89107000 A CN89107000 A CN 89107000A CN 1022187 C CN1022187 C CN 1022187C
Authority
CN
China
Prior art keywords
rudimentary
compound
salt
amino
following formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN89107000A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1040981A (zh
Inventor
佐藤良也
松尾照明
小河原孝友
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888821257A external-priority patent/GB8821257D0/en
Priority claimed from GB888829265A external-priority patent/GB8829265D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1040981A publication Critical patent/CN1040981A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1022187C publication Critical patent/CN1022187C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

下式的化合物及其可药用的盐，其制备方法，含有它们的药物组合物，它们作为缩胆囊肽拮抗剂的应用以及用它们治疗或预防呕吐或胰腺炎等的方法。式中R1是可具有合适的取代基的芳基，X是-O-或(其中R3是氢或低级烷基)
A是一个键或可具有低级烷基的低级亚烷基，R2是氢或酰基。

Description

本发明涉及新的三环化合物及其可药用的盐类。
更具体地讲，本发明涉及新的三环化合物及其可药用的盐类，它们是缩胆囊肽拮抗剂，因此它们可用来抑制饱满感和食欲，抑制疼痛，治疗和/或预防呕吐、胰腺炎、胰岛瘤、胃轻瘫、胰腺癌、胆囊疾病（如急性胆囊炎、结石等）、与肠平滑肌机能亢进有关的疾病（如应激肠综合症、括约肌痉挛等）、血胰岛素过多、消化不良、恶心等。
本发明的三环化合物可以用下列式（Ⅰ）表示：
Figure 891070001_IMG30
（Ⅰ）
其中R1是可具有合适取代基的芳基，
X是-O-或
Figure 891070001_IMG31
（其中R3是氢或低级烷基），
A是一个键或可具有低级烷基的低级亚烷基，
R2是氢或酰基。
根据本发明，该新的三环化合物可以用下列反应路线中说明的方法进行制备。
方法1
Figure 891070001_IMG33
方法5
Figure 891070001_IMG34
Figure 891070001_IMG35
方法11
Figure 891070001_IMG37
其中R1、A和X同上述定义，
R4是低级烷基，
R2 a是酰基，
R2 b是具有硝基的酰基，
R2 c是具有氨基的酰基，
R5是氢或羟基（低级）烷基，
R6是氢或（C1-C5）烷基，
R7是低级烷基，
R8是低级烷基，
X是卤素，
R9是芳基，
R10是氢或（C1-C5）烷基，
R11是羟基或低级烷基，
R2 d是具有一个被保护的羧基的酰基，
R2 e是具有一个羧基的酰基，
R2 f是具有一个被保护的氨基的酰基，
R2 g是具有一个酰氨基的酰基。
起始化合物（Ⅱ）是新型的并且可以用下列方法制备。
方法A
Figure 891070001_IMG38
其中R1、R4、A和X同上述定义
Y1是卤素，
R12是低级烷基，
Y2是卤素
起始化合物（Ⅷ）或其盐可以用以后所述的制备1和2中公开的方法或与其相似的方式进行制备。
目的化合物（Ⅰ）的合适的可药用盐为常规的无毒盐，包括金属盐如碱金属盐（如钠盐、钾盐等）和碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）、铵盐、有机碱盐（如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等）、有机酸盐（如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等）、无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）、与氨基酸（如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等）形成的盐等。
在本说明书的上下文中，本发明范围内的各种定义的合适实例和说明详述如下：
术语“低级”指含1～6个碳原子，除非另有说明。
术语“高级”指含7～20个碳原子，除非另有说明。
适于R1的“芳基”包括苯基、萘基等，并且所述芳基可以具有一个或多个（最好是1～3个）合适的取代基例如卤素、氨基、低级烷氧基、单（或二或三）卤代（低级）烷基等。
术语“单（或二或三）卤代（低级）烷基”中合适的“卤素”和“卤素部分”可包括氯、溴、氟和碘。
合适的“低级烷氧基”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等。
合适的“低级亚烷基”可包括具有1～6个碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基，最好是具有1～3个碳原子的亚烷基，并且所述的低级亚烷基可以具有一个或多个（最好是1～3个）低级烷基。
术语“单（或二或三）卤代（低级）烷基”中合适的“低级烷基”和“低级烷基部分”可包括具有1～6个碳原子的直链或支链低级烷 基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，最好是具有1～4个碳原子的低级烷基。
合适的酰基可包括氨基甲酰基、脂族酰基和含有一个芳环或杂环的酰基，含芳环的被称之为芳族酰基，含杂环的被称之为杂环酰基。
所述酰基的合适的例子可说明如下：
氨甲酰基;
脂族酰基例如低级或高级烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等）;
低级或高级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等）;
低级或高级烷磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基等）;低级或高级烷氧磺酰基（如甲氧磺酰基、乙氧磺酰基等）;或诸如此类;
芳族酰基例如芳酰基（如苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等）;
芳（低级）烷酰基〔如苯基（低级）烷酰基（例如苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁酰基、苯戊酰基、苯己酰基等），萘基（低级）烷酰基（如萘乙酰基、萘丙酰基、萘丁酰基等），等〕;
芳（低级）链烯酰基〔如苯基（低级）链烯酰基（例如苯丙烯酰基、苯丁烯酰基、苯异丁烯酰基、苯戊烯酰基、苯己烯酰基等），萘基（低级）链烯酰基（例如萘丙烯酰基、萘丁烯酰基、萘戊烯酰基等），等〕;
芳（低级）烷氧羰基〔如苯基（低级）烷氧羰基（例如苄氧羰基等）， 等〕;
芳氧羰基（如苯氧羰基、萘氧羰基等）;
芳氧（低级）烷酰基（如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等）;
芳基氨甲酰基（如苯基氨甲酰基等）;
芳硫代氨甲酰基（如苯硫代氨甲酰基等）;
芳乙醛酰基（如苯乙醛酰基、萘乙醛酰基等）;
芳磺酰基（如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等）;或类似基团;
杂环酰基例如杂环羰基;
杂环（低级）烷酰基（如噻吩乙酰基、噻吩丙酰基、噻吩丁酰基、噻吩戊酰基、噻吩己酰基、噻唑乙酰基、噻二唑乙酰基、四唑乙酰基等）;杂环（低级）链烯酰基（如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等）;
杂环乙醛酰基（如噻唑乙醛酰基、噻吩乙醛酰基等）;或类似基团;其中上述术语“杂环羰基”、杂环（低级）烷酰基”、“杂环（低级）链烯酰基”和“杂环乙醛酰基”中合适的杂环部分更详细地说是指含有至少一个杂原子（例如氧、硫、氮原子等）的饱和或不饱和的单环或多环杂环基团。
特别好的杂环基可以是下列杂环基，例如
含有1～4个氮原子的不饱和的3～8员，更好是5或6员杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基（如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等）、四唑基（如1H-四唑基、2H-四唑基等）等;
含有1～4个氮原子的饱和的3～8员（更好的是5或6员）杂单环 基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等）;
含有1～4个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等;
含有1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和的3～8员（更好的是5或6员）杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基（如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等）等;含有1～2个氧原子和1～3个氮原子的饱和的3～8员（更好的是5或6员）杂单环基，例如吗啉基、斯德酮基等;
含有1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
含有1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和的3～8员（更好的是5或6员）杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基（如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等）、二氢噻嗪基等;
含有1～2个硫原子和1～3个氮原子的饱和的3～8员（更好的是5或6员）杂单环基，例如噻唑烷基等;
含有1～2个硫原子的不饱和的3～8员（更好的是5或6员）杂单环基，例如噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基、二氢二硫酮基等;
含有1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;
含有一个氧原子的不饱和的3～8员（更好的是5或6员）杂单环基，例如呋喃基等;
含有一个氧原子和1～2个硫原子的不饱和的3～8员（更好的是5 或6员）杂单环基，例如二氢氧硫杂环己二烯基等;
含有1～2个硫原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基等;
含有一个氧原子和1～2个硫原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并氧硫杂环己二烯基等及类似基团。
上述的酰基部分可具有1～10个相同或不同的合适取代基例如卤素（如氟、氯、溴或碘）、羟基、硝基、低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等）;
氨基、被护氨基、杂环（低级）烷基氨基（其中杂环和低级烷基部分可参照上述定义）、低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等）、羧基、被护羧基、N，N-二（低级）烷基氨基（低级）烷基（如N，N-二甲氨基甲基、N，N-二乙氨基甲基、N，N-二丙氨基甲基、N，N-二甲氨基乙基、N，N-二乙氨基乙基、N，N-二丙氨基乙基、N，N-二甲氨基丙基、N，N-二乙氨基丙基、N，N-二丙氨基丙基、N，N-二丁氨基甲基、N，N-二戊氨基甲基、N，N-二己氨基甲基等）、羟基亚氨基（低级）烷基（如羟基亚氨基甲基、羟基亚氨基乙基、羟基亚氨基丙基、羟基亚氨基丁基、羟基亚氨基戊基、羟基亚氨基己基等）、芳亚氨基（低级）烷基〔如苯亚氨基（低级）烷基（如苯亚氨基甲基、苯亚氨基乙基、苯亚氨基丙基、苯亚氨基丁基、苯亚氨基戊基、苯亚氨基己基等）等〕、酰基例如低级烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等）、羟基（低级）烷基杂环（低级）烷基（其中低级烷基和杂环部分可参照上述定义）、单（或二或三）卤代（低级）烷基、芳氨基（如苯氨基等）或类似基团。
合适的“被护氨基”可包括酰氨基等。
术语“酰氨基”中合适的“酰基部分”可用上面定义的酰基表示。
合适的“被护羧基”可包括酯化的羧基等。
酯化的羧基中酯部分的合适例子可以是下列，例如可具有至少一个合适的取代基的如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、己基酯、1-环丙基乙基酯等的低级烷基酯，例如低级烷酰氧基（低级）烷基酯〔如乙酰氧基甲基酯，丙酰氧基甲基酯、丁酰氧基甲基酯、戊酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、己酰氧基甲基酯、1（或2）乙酰氧基乙基酯、1（或2或3）乙酰氧基丙基酯、1（或2或3或4）乙酰氧基丁基酯、1（或2）丙酰氧基乙基酯、1（或2或3）丙酰氧基丙基酯、1（或2）丁酰氧基乙基酯、1（或2）异丁酰氧基乙基酯、1（或2）新戊酰氧基乙基酯、1（或2）己酰氧基乙基酯、异丁酰氧基甲基酯、2-乙基丁酰氧基甲基酯、3，3-二甲基丁酰氧基甲基酯、1（或2）戊酰氧基乙基酯等〕，低级烷磺酰基（低级）烷基酯（如2-甲磺酰基乙基酯等），单（或二或三）卤代（低级）烷基酯（如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等），低级烷氧羰氧基（低级）烷基酯（如甲氧羰氧基甲基酯、乙氧羰氧基甲基酯、2-甲氧羰氧基乙基酯、1-乙氧羰氧基乙基酯、1-异丙氧羰氧基乙基酯等），苯并〔C〕呋喃酮亚基（低级）烷基酯或（5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）（低级）烷基酯〔如（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基酯、（5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基酯、（5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）乙基酯等〕;
低级链烯基酯（如乙烯基酯、烯丙基酯等）;
低级炔基酯（如乙炔基酯、丙炔基酯等）;
可具有至少一个合适的取代基的芳（低级）烷基酯，例如可具有至少一个合适的取代基的单（或双或三）苯基（低级）烷基酯（如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、双（甲氧基苯基）甲基酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯等）;
可具有至少一个合适的取代基的芳基酯（如苯基酯、4-氯苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、2，4，6-三甲苯基酯、异丙苯基酯等）;
2-苯并〔C〕呋喃酮基酯等。
较好的目的化合物（Ⅰ）的实例如下。
R1是可带有卤素的苯基，
X是-O-或
Figure 891070001_IMG40
（其中R3是氢或低级烷基），
A是一个键或可具有低级烷基的低级亚烷基，
R2是氢;
可具有1～3个选自下列基团的取代基的芳（低级）链烯酰基，这些取代基是卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被护氨基和杂环（低级）烷基氨基，〔更好是可具有一或二个选自卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、酰氨基和咪唑基（低级）烷基氨基的取代基的苯基（低级）链烯酰基，最好是可具有一或二个选自卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷酰氨基和咪唑基（低级）烷基氨基的取代基的苯基（低级）链烯酰基〕;
可具有羧基或被护羧基的杂环（低级）链烯酰基，〔更好是可具有羧基或被护羧基的吲哚基（低级）链烯酰基;咪唑基（低级）链烯酰基或喹啉基（低级）链烯酰基，最好是可具有羧基或酯化的羧基的吲哚基（低级）链烯酰基;咪唑基（低级）链烯酰基或喹啉基（低级）链烯酰基〕;
可具有N，N-二（低级）烷基氨基（低级）烷基、羟基亚氨基（低级）烷基、芳亚氨基（低级）烷基、酰基或羟基（低级）烷基杂环（低级）烷基的杂环羰基，〔更好是可具有N，N-二（低级）烷基氨基（低级）烷基、羟基亚氨基（低级）烷基、苯基亚氨基（低级）烷基、低级烷酰基或羟基（低级）烷基哌嗪基（低级）烷基的吲哚基羰基;喹啉基羰基或二氢吲哚基羰基〕;
可具有1～3个选自卤素、氨基和单（或二或三）卤代（低级）烷基的取代基的芳酰基，〔更好是可具有一或二个选自卤素、氨基和单（或二或三）卤代（低级）烷基的取代基的苯甲酰基〕;可具有卤素或低级烷氧基的芳基氨甲酰基，〔更好是可具有卤素或低级烷氧基的苯基氨甲酰基〕;
芳基氨基（低级）烷酰基，〔更好是苯基氨基（低级）烷酰基〕;或
可具有氨基或被护氨基的芳（低级）烷酰基，〔更好是可具有氨基或酰氨基的苯基（低级）烷酰基，最好是可具有氨基、低级烷氧羰基氨基或苯基硫代氨甲酰基氨基的苯基（低级）烷酰基〕。
本发明的目的化合物（Ⅰ）的制备方法详述如下。
方法1
化合物（Ⅰa）或其盐可通过化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）或其 盐反应进行制备。
该反应通常在一种溶剂中进行，例如醇（如甲醇、乙醇等）、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚或对该反应没有不利影响的任何其它溶剂。
该反应温度不严格，该反应通常在冷却到温热下进行。
方法2
化合物（Ⅰb）或其盐可以通过使化合物（Ⅰa）或其氨基活性衍生物或其盐进行酰基化反应来制备。
用于该酰基化反应的合适的酰化剂可包括下式的化合物
R2 a-OH（ⅩⅤ） （其中R2 a是酰基）
或其活性衍生物或其盐。
化合物（Ⅰa）的合适的氨基活性衍生物可以包括由化合物（Ⅰa）与羰基化合物如醛、酮等反应形成的席夫碱型亚胺或其互变异构的烯胺型异构体;由化合物（Ⅰa）与甲硅烷基化合物如N，O-二（三甲硅烷基）乙酰胺、N-三甲硅烷基乙酰胺等反应形成的甲硅烷基衍生物;由化合物（Ⅰa）与三氯化磷或光气等反应形成的衍生物。
化合物（Ⅰa）和（ⅩⅤ）的合适的盐可以参考就化合物（Ⅰ）所列举的盐。
化合物（ⅩⅤ）的合适的活性衍生物可以包括酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯、异氰酸酯等。合适的活性衍生物的例子可以是酰氯;酰基叠氮;与酸形成的混合酸酐，其中的酸可以是，例如，取代的磷酸（如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等）、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、烷磺酸〔如甲磺酸、乙磺酸等〕、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸（如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁 酸或三氯乙酸等）或芳族羧酸（如苯甲酸等）;对称酸酐;与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺;或活化酯（如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲亚胺甲基〔（CH3）2N+＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰苯酯、苯偶氮苯酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等），或与N-羟基化合物（如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-（1H）-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等）形成的酯;取代或未取代的芳基异氰酸酯;取代或未取代的芳基异硫氰酸酯等。根据所用化合物（ⅩⅤ）的种类，可以视需要选用上述活性衍生物。
该反应通常在常规的溶剂中进行，所述溶剂有，例如水、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对该反应没有不利影响的任何其它有机溶剂。这些常规溶剂也可以与水混合使用。
在该反应中，当化合物（ⅩⅤ）以游离酸形式或其盐形式使用时，反应最好在常规的缩合剂存在下进行，所述缩合剂有，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-（4-二乙氨基环己基）碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺;N，N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺;N，N-羰基双（2-甲基咪唑）;五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;三氯氧磷（磷酰氯）;三氯化磷;亚硫酰氯;草酰氯;三苯膦;2-乙基 -7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-（间磺基苯基）异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、三氯氧磷等反应制备的所谓Vilsmeier试剂等。
该反应也可以在无机或有机碱如碱金属碳酸氢盐、三（低级）烷基胺、吡啶、N-（低级）烷基吗啉、N，N-二（低级）烷基苄基胺等的存在下进行。该反应温度不严格，该反应通常在冷却到加热下进行。
方法3
化合物（Ⅰa）或其盐可通过使化合物（Ⅰb）或其盐进行脱酰化反应来制备。该反应的合适的方法可包括常规的方法例如水解、还原等。
（ⅰ）对于水解：
水解最好在碱或酸（包括路易斯酸）存在下进行。
合适的碱可以包括无机碱和有机碱，例如碱金属（如钠、钾等〕、其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等。
合适的酸可以包括有机酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等〕和无机酸〔如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等〕。使用路易斯酸如三卤代乙酸〔如三氯乙酸、三氟乙酸等〕等的脱除反应最好在阳离子捕获剂〔如苯甲醚、苯酚等〕存在下进行。
该反应通常在溶剂中进行，其中溶剂有，例如水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或对该反应没有不利影响的任何其它溶剂。也可用液体碱或酸作为溶剂。该反应温度不严格，该反应通常在冷却到温热下进行。
（ⅱ）对于还原：
用常规的方式进行还原，包括化学还原和催化还原。
用于化学还原的合适的还原剂为金属（如锡、锌、铁等）或金属化合物（如氯化铬、乙酸铬等）与有机或无机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等）的结合物。
用于催化还原的合适的催化剂为常规催化剂例如铂催化剂（如铂片、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等）、钯催化剂（如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶态钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等）、镍催化剂（如还原镍、氧化镍、阮内镍等）、钴催化剂（如还原钴、阮内钴等）、铁催化剂（如还原铁、阮内铁等）、铜催化剂（如还原铜、阮内铜、Ullman铜等）等。该还原反应通常在对反应没有不利影响的常规溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其混合物中进行。此外，如果化学还原中使用的上述酸为液态，也可以用它们作为溶剂。
该还原反应的反应温度不严格，该反应通常在冷却到温热下进行。
方法4
化合物（Ⅰd）或其盐可以通过使化合物（Ⅰc）或其盐进行还原反应来制备。该还原反应可以参考上述方法3的还原反应。
方法5
化合物（Ⅰf）或其盐可以通过化合物（Ⅰe）或其盐与化合物（Ⅳ）或其盐和化合物（Ⅴ）进行反应来制备。
该反应通常在常规溶剂例如醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸或对该反应没有不利影响的任何其它溶剂中进行。
该反应温度不严格，该反应通常在冷却到加热下进行。
方法6
化合物（Ⅰg）或其盐可以通过化合物（Ⅰe）或其盐与化合物（Ⅵ）进行反应来制备。
该反应通常在常规溶剂例如醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或对该反应没有不利影响的任何其它溶剂中进行。
该反应温度不严格，该反应通常在冷却到温热下进行。
方法7
化合物（Ⅰi）或其盐可以通过使化合物（Ⅰh）或其盐进行水解反应来制备。该水解反应可参考上述方法3的水解反应。
方法8
化合物（Ⅰj）或其盐可以通过化合物（Ⅰi）或其盐与化合物（Ⅶ）或其盐进行反应来制备。
该反应通常在常规溶剂例如醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸或对该反应没有不利影响的任何其它溶剂中进行。
该反应温度不严格，该反应通常在冷却到加热下进行。
方法9
化合物（Ⅰl）或其盐可以通过使化合物（Ⅰk）或其盐进行脱除羧基保护基的反应来制备。该反应可以用与上述方法3的脱除反应相似的方式进行。
方法10
化合物（Ⅰd）或其盐可以通过使化合物（Ⅰm）或其盐进行脱除氨基保护基的反应来制备。该反应可以用与上述方法3相似的方式进行。
方法11
化合物（Ⅰn）或其盐可以通过使化合物（Ⅰd）或其盐进行酰基化 反应来制备。该反应可以用与上述方法2的相似的方式进行。
起始化合物（Ⅱ）的制备方法说明如下。
方法A-①
化合物（Ⅹ）或其盐可以通过化合物（Ⅷ）或其盐与化合物（Ⅸ）或其盐进行反应来制备。
该反应可按照以后所述的制备3中揭示的方法或与其相似的方式进行。
方法A-②
化合物（Ⅻ）或其盐可以通过化合物（Ⅹ）或其盐与化合物（Ⅺ）进行反应来制备。
该反应可以在常规溶剂中或没有溶剂的情况下进行。
该反应温度不严格，该反应通常在室温、在温热或在加热下进行。
方法A-③
化合物（ⅩⅢ）或其盐可以通过使化合物（Ⅻ）或其盐进行水解来制备。
该水解反应可以在碱的存在下进行，合适的碱可以是无机碱例如碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾等）、碱土金属氢氧化物（如氢氧化镁、氢氧化钙等）、碱金属碳酸盐（如碳酸钠、碳酸钾等）、碱土金属碳酸盐（如碳酸镁、碳酸钙等）等。
该反应通常在溶剂例如水、醇（如甲醇、乙醇等）、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚或对该反应没有不利影响的任何其它溶剂中进行。
该反应温度不严格，该反应通常在冷却到温热下进行。
方法A-④
化合物（Ⅱ）或其盐可以通过化合物（ⅩⅢ）或其盐与化合物（ⅩⅣ）进行反应来制备。
该反应通常在碱例如三（低级）烷基胺（如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等）、二（低级）烷基苯胺（如二甲基苯胺等）等的存在下进行。
该反应通常在溶剂例如苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚或对该反应没有不利影响的任何其它溶剂中进行。
该反应温度不严格，该反应通常在冷却到温热下进行。
目的化合物（Ⅰ）及其可药用的盐是CCK拮抗物，因此可用于治疗呕吐、胰腺炎等。
更进一步，可以预料，目的化合物（Ⅰ）及其可药用的盐具有胃泌素拮抗作用，并可用于治疗和/或预防溃疡、过量胃分泌、佐林格-埃利森综合症等。
为了表示目的化合物（Ⅰ）的用途，其有代表性的化合物的一些药理活性介绍如下。
〔Ⅰ〕试验化合物：
（1）（3RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG41
（下文中称为试验化合物A）
（2）（3S）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG42
（下文中称为试验化合物B）
〔Ⅱ〕试验：
（A）在由豚鼠胃分离的底部环肌中对CCK受体的拮抗作用
试验方法
将环肌条状物悬浮在含有克雷布斯碳酸氢盐溶液（NaCl 118mM，KCl 4.8mM，KH2PO41.2mM，MgSO41.2mM，CaCl22.5mM，NaHCO325mM，葡萄糖11mM和牛血清清蛋白0.1%）的25毫升器官浴中，该器官浴保持在37℃并用含95%O2和5%CO2的气体充气。
将该条状物置于0.5克的初始张力下并平衡60分钟，在此期间，每15分钟更换浴液。用力换能器测试等长收缩。将CCK-8（3.2×10-7M）加入该浴液中，并测试收缩力。洗去CCK-8后，加入试验化合物A（1×10-6M）。5分钟后，加入CCK-8并测试收缩力。通过比较在试验化合物A不存在或存在两种情况下由CCK诱导的收缩力来计算CCK拮抗作用。
试验结果
抑制（%），90.4
（B）试验化合物B对〔125I〕CCK-8与大鼠胰腺CCK受体的结合作用的抑制（CCK拮抗作用）
IC50：6.7×10-10M
（C）试验化合物B对〔125I〕CCK-8与豚鼠大脑皮质CCK受体的结合作用的抑制（CCK拮抗作用）
IC50：3.1×10-8M
（D）试验化合物B对两栖蓝素诱导的小鼠胰腺炎的抑制作用
ED50：0.022毫克/千克
（E）试验化合物B对CCK-8诱导的小鼠胃排空抑制作用的影响（CCK拮抗作用）
ED50：0.010毫克/千克
目的化合物（Ⅰ）或其可药用的盐通常可以常规药物组合物的形式对哺乳动物包括人类给药。例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒、粉剂、锭剂、糖浆剂、气溶胶、吸入剂、溶液、注射液、悬浮液、乳剂、栓剂等。
本发明的药物组合物可含有各种可方便地用于药物用途的有机或无机载体物质，例如赋形剂（如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等）、粘合剂（如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等）、崩解剂（如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等）、润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠等）、香味剂（如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橙皮粉等）、保存剂（如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯等）、稳定剂（如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等）、悬浮剂（如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等）、分散剂、水稀释剂（如水）、基蜡（如可可脂、聚乙二醇、白矿脂等）。
有效组分通常可以0.01毫克/千克～50毫克/千克的单位剂量进行给药，每天1～4次。然而，可根据病人的年龄、体重、病情或给药方法的不同，增加或减少上述剂量。
下列制备和实例只是为了更详细地说明本发明。
制备1
（1）在0～5℃下用1小时向三氯化硼（4.5毫升）于甲苯（30毫升）中的溶液里加入3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪（5.4克）、苄腈（5.05克）和甲苯（19毫升）的溶液，然后向其中加入氯化铝（5.85克）。该混合物加热回流16小时。将该反应混合物冷却到5℃，然后向其中加入水（7毫升）。加入2N盐酸以后，该混合物加热回流2.5小时，然后冷至10℃。将分离出的有机层和用乙酸乙酯提取水层所得的提取液合并，用氢氧化钠水溶液和水洗涤。该有机层用硫酸镁干燥并蒸发。残留物在硅胶上用洗脱剂正己烷和乙酸乙酯（10∶1）的混合物进行层析，得到5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪（5.7克）。
IR（Nujol）：3300，1615，1595，1570，1500cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.50-3.75（2H，m），4.20-4.45（2H，m），6.30-7.85（8H，m），8.35（1H，br s）
下列化合物按照与制备1（1）相似的方式制得。
（2）7-（2-氟苯甲酰基）二氢吲哚
IR（Nujol）：3370，1615，1605，1575，1565，1495cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.15（2H，tri，J＝8Hz），3.87（2H，tri，J＝8Hz），6.33-6.70（1H，m），7.0-7.73（7H，m）
（3）（2RS）-7-（2-氟苯甲酰基）-2-甲基二氢吲哚
熔点：64-66℃
IR（Nujol）：3360，1630，1570，1480，1460，1444，1343，1290，1243，1215，1017，753cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.37（3H，d，J＝6.8Hz），2.68（1H，dd，J＝16Hz，7Hz），3.31（1H，dd，J＝16Hz，9Hz），4.0-4.6（1H，m），6.3-7.7（8H，m）
制备2
（1）在室温下，向5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪（5.74克）、吡啶（1.9克）和二氯甲烷（100毫升）的溶液中滴加溴乙酰溴（5.82克）于二氯甲烷（5毫升）中的溶液。该混合物在相同的温度下搅拌1.0小时后，在搅拌下向其中加入水（100毫升）。分离出有机层，用水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发。残留物用二异丙醚和乙酸乙酯的混合物进行结晶。过滤收集该晶体，得到4-溴乙酰基-5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪（6.0克）。
IR（Nujol）：1675，1663，1580cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.70-4.25（2H，m），4.10（2H，s），4.30-4.65（2H，m），6.85-7.90（8H，m）
下列化合物按照与制备2（1）相似的方式制得。
（2）1-溴乙酰基-7-（2-氟苯甲酰基）二氢吲哚
IR（Nujol）：1660，1655，1602，1582cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.20（2H，tri，J＝8Hz），3.75（2H，s），4.20（2H，tri，J＝8Hz），6.90-7.95（7H，m）
（3）（2RS）-1-溴乙酰基-7-（2-氟苯甲酰基）-2-甲基二氢吲哚
熔点：110-112℃
IR（Nujol）：1667，1639，1445，1391，1275，1223，985，750cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.38（3H，d，J＝6.8Hz），2.69（1H，d，J＝16Hz），3.53（1H，dd，J＝16Hz，8Hz），3.71（2H，s），4.67（1H，broad quintet，J＝7Hz），6.9-8.0（7H，m）
制备3
（1）
Figure 891070001_IMG43
在50～55℃下用15分钟向氢氧化钠（4.5克）、水（45毫升）、盐酸羟胺（8.95克）和乙醇（45毫升）的溶液中加入1-溴乙酰基-7-苯甲酰基二氢吲哚（8.6克）和乙醇（30毫升）的混合物。该混合物在相同的温度下搅拌1.0小时。然后，将浓盐酸（6毫升）加入该反应混合物中。搅拌1.0小时后，该混合物在冰浴中冷却。通过过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤并在空气中干燥，得到3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG44
2-氧化物（5.25克）。
熔点：245-250℃（分解）
IR（Nujol）：1663，1590，1515cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.16（2H，tri，J＝8Hz），4.18（2H，tri，J＝8Hz），4.63（2H，s），6.60-7.42（8H，m）
MASS：m/e＝278（M+）
下列化合物按照与制备3（1）相似的方式制得。
（2）
Figure 891070001_IMG45
2，3，5，6-四氢-5-氧代-8-苯基-1，4-噁嗪并〔2，3，4-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG46
7-氧化物
熔点：145-150℃（分解）
IR（Nujol）：1665，1580，1530cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.90-3.50（1H，m），4.0-5.15（5H，m），6.45-7.75（8H，m）
MASS：m/e＝294（M+）
（3）
1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG48
2-氧化物
IR（Nujol）：1675，1665，1608，1585，1570，1512，1488cm-1
MASS：m/e＝296（M+）
（4）
（6RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG50
2-氧化物
熔点：184-186℃（分解）
IR（Nujol）：1670，1608，1448，1370，1282，1260，1220，1178，1040，760cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.40（3H，d，J＝6.4Hz），2.76（1H，d，J＝16Hz），3.58（1H，dd，J＝16，7.8Hz），4.6-5.4（3H，m/4.79，ABq，2H），6.8-7.6（7H，m）
制备4
（1）将3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG51
2-氧化物（5.96克）和乙酐（42毫升）的混合物在室温下搅拌6.0小时。然后，向该冷却的反应混合物中加入二异丙醚（120毫升）。通过过滤收集沉淀物，用二异丙醚洗涤并空气干燥，得到（3RS）-3-乙酰氧基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG52
（6.24克）。
熔点191-193℃
IR（Nujol）：1735，1700，1610，1570cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.22（3H，s），3.0-3.40（2H，m），5.70（1H，s），3.70-4.10（1H，m），6.90-7.70（8H，m），4.20-4.60（1H，m）
MASS：m/e＝320（M+）
下列化合物按照与制备4（l）相似的方式制得。
（2）（6RS）-6-乙酰氧基-2，3，5，6-四氢-5-氧代-8-苯基-1，4-噁嗪并〔2，3，4-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
IR（Nujol）：1727，1680，1603，1580，1565cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.25（3H，s），3.10-3.50（1H，m），3.90-4.90（3H，m），6.03（1H，s），6.80-7.75（8H，m）
（3）（3RS）-3-乙酰氧基-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG54
IR（Nujol）：1746，1690，1600，1581cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.20（3H，s），2.90-3.60（2H，m），3.73-4.20（1H，m），4.25-4.65（1H，m），5.80（1H，s），6.90-7.75（7H，m）
制备5
在搅拌下将（6RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG55
2-氧化物（14.26克）于乙酐（100毫升）中的溶液在80℃加热45分钟。冷却该反应混合物，通过过滤收集所得的沉淀物并用二异丙醚洗涤，得 到（3RS，6RS）-3-乙酰氧基-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG56
和（3RS，6SR）-3-乙酰氧基-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG57
的混合物（10.80克），为浅黄色晶体。
熔点：214-216℃
IR（Nujol）：1738，1685，1609，1450，1370，1235，1108，1080，793，752cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.28（3H，d，J＝6Hz），2.32（3H，s），2.69（1H，d，J＝16.5Hz），3.50（1H，dd，J＝16.5Hz，9Hz），4.99（1H，宽五重峰，J＝7.5Hz），5.90（1H，s），7.0-7.8（7H，m）
制备6
（1）在室温下，向（3RS）-3-乙酰氧基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG58
（3.95克）和乙醇（123毫升）的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液（12.3毫升）。搅拌15分钟后，将水（100毫升）加入该反应混合物中，并用6N盐酸将该混合物的pH调至4.0。蒸发乙醇，通过过滤收集所得的沉淀物，用五氧化二磷干燥，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-3-羟基-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG59
（3.36克）。
IR（Nujol）：3160，1690，1600，1580，1563cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.0-3.50（2H，m），3.60-4.10（1H，m），4.20-4.60（1H，m），4.70（1H，d，J＝8Hz），6.26（1H，d，J＝8Hz），6.95-7.60（8H，m）
下列化合物按照与制备6（1）相似的方式制得。
（2）（6RS）-2，3，5，6-四氢-6-羟基-5-氧代-8-苯基-1，4-噁嗪并〔2，3，4-jk〕〔1，4〕苯并二氮
Figure 891070001_IMG60
熔点：205-210℃（分解）
IR（Nujol）：1680，1600，1580，1565cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.90-3.50（1H，m），4.0-5.0（3H，m），5.0（1H，d，J＝9Hz），6.40（1H，d，J＝9Hz），6.75-7.70（8H，m）
MASS：m/e＝294（M+）
（3）（3RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-羟基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG61
IR（Nujol）：3425，1665，1609，1595，1582cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.03-3.50（2H，m），3.60-4.25（1H，m），4.25-4.70（1H，m），4.78（1H，d，J＝8Hz），6.40（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.90（7H，m）
（4）（3RS，6RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-羟基-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG62
和（3RS，6SR）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-羟基-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG63
的混合物
熔点：186-187℃
IR（Nujol）：3400，1660，1610，1450，1385，1345，1296，1250，1142，762，750cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.31（3H，d，J＝6Hz），2.72（1H，d，J＝16.5Hz），3.51（1H，dd，J＝16.5Hz，9Hz），4.7-5.2（3H，m，/4.85，s），6.8-7.7（7H，m）
实例1
（1）在5℃下，向（3RS）-3，4，6，7-四氢-3-羟基-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （1.4克）于四氢呋喃（40毫升）中的溶液里加入二异丙基乙胺（0.97克）和甲磺酰氯（0.86克）。然后，该混合物在室温下搅拌2.0小时后，将9N氨于甲醇中的溶液（30毫升）加到该冷却的反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂后，在搅拌下将残留物与水和乙酸酸乙酯的混合物混合。然后，将分离出的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。残留物在硅胶上用洗脱剂氯仿和甲醇（15∶1）的混合物进行层析，得到（3RS）-3-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG65
（460毫克）
NMR（CDCl3，δ）：2.40（2H，br s），2.90-3.60（2H，m），3.73-4.15（1H，m），4.35（1H，s），4.50-4.85（1H，m），6.93-7.65（8H，m）
下列化合物按照与实例1（1）相似的方式制得。
（2）（6RS）-6-氨基-2，3，5，6-四氢-5-氧代-8-苯基-1，4-噁嗪并〔2，3，4-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG66
NMR（CDCl3，δ）：2.85-3.50（1H，m），3.90-5.20（6H，m），6.80-8.0（8H，m）
（3）（3RS）-3-氨基-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代 吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
NMR（CDCl3，δ）：2.63（2H，br s），3.03-3.50（2H，m），3.63-4.35（1H，m），4.35-4.95（1H，m），4.45（1H，s），6.85-7.80（7H，m）
（4）（3RS，6RS）-3-氨基-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG68
和（3RS，6SR）-3-氨基-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 的混合物
IR（Neat）：3350，1688，1610，1445，1220，1042，750cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.27 & 1.73（总3H，各为d，J＝6Hz），2.59（2H，s），2.5-3.6（2H，m），4.30 & 4.47（总1H，各为s），4.5-5.2（1H，m），6.8-7.7（7H，m）
实例2
（1）
Figure 891070001_IMG70
在5℃下搅拌（3RS）-3-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG71
（430毫克）、吲哚-2-羧酸（250毫克）、1-羟基苯并三唑（210毫克）和N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）的混合物，并将N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（298毫克）和三乙胺（160毫克）加入其中。该混合物在室温下搅拌1.0小时。然后，将该反应混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物在硅胶上用洗脱剂氯仿和乙酸乙酯的混合物（10∶1）进行层析，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG72
（0.405克）。
熔点：180-185℃（分解）
NMR（CDCl3，δ）：2.90-3.50（2H，m），3.75-4.20（1H，m），4.50-4.85（1H，m），5.65（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.70（13H，m），8.03（1H，d，J＝8Hz），9.85（1H，br s）
MASS：m/e＝420（M+）
下列化合物按照与实例2（1）相似的方式制得。
（2）
Figure 891070001_IMG73
（6RS）-2，3，5，6-四氢-6-（2-吲哚基羰基氨基）-5-氧代-8-苯基-1，4-噁嗪并〔2，3，4-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG74
熔点：180-185℃（分解）
NMR（DMSO-d6，δ）：3.10-3.50（1H，m），4.0-4.90（3H，m），5.76（1H，d，J＝8Hz），6.80-7.75（13H，m），9.45（1H，d，J＝8Hz）
MASS：m/e＝436（M+）
（3）
Figure 891070001_IMG75
（3RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：280-285℃（分解）
IR（Nujol）：3390，3250，1678，1640，1610，1600，1580，1531，1500，1482cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.10-3.65（2H，m），3.70-4.20（1H，m），4.30-4.70（1H，m），5.57（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.75（12H，m），9.53（1H，d，J＝8Hz）
MASS：m/e＝438（M+）
（4）（3RS，6RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 和（3RS，6SR）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3- （2-吲哚基羰基氨基）-6-甲基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG78
的混合物
熔点：＞250℃
IR（Nujol）：3400，3270，1675，1638，1610，1532，1450，1373，1340，1225，1118，770，755，738cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.11 & 1.54（total 3H，each d，J＝6Hz），2.5-3.8（2H，m），4.5-5.1（1H，m），5.43 & 5.47（total 1H，each d，J＝8Hz），6.9-7.7（7H，m），9.43（1H，d，J＝8Hz），11.6（1H，br s）
MASS：m/e＝452（M+）
制备7
下列化合物按照与制备1（1）相似的方式制得。
8-（2-氟苯甲酰基）-1，2，3，4-四氢喹啉
IR（Nujol）：3300，3060，1615，1609，1580，1510，1490cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.70-2.10（2H，m），2.65-2.95（2H，m），3.35-3.65（2H，m），6.20-6.48（1H，m），6.95-7.75（6H，m），9.05（1H，br s）
制备8
下列化合物按照与制备2（1）相似的方式制得。
1-溴乙酰基-8-（2-氟苯甲酰基）-1，2，3，4-四氢喹啉
NMR（CDCl3，δ）：1.45-4.45（8H，m），6.90-7.95（7H，m）
制备9
下列化合物按照与制备3（1）相似的方式制得。
Figure 891070001_IMG79
1-（2-氟苯基）-3，4，7，8-四氢-4-氧代-6H-吡啶并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG80
2-氧化物
NMR（DMSO-d6，δ）：1.65-2.35（2H，m），2.70-3.50（3H，m），4.25-4.80（1H，m），4.48，4.88（2H，ABq，J＝12Hz），6.75-7.70（7H，m）
制备10
下列化合物按照与制备4（1）相似的方式制得。
（3RS）-3-乙酰氧基-1-（2-氟苯基）-3，4，7，8-四氢-4-氧代-6H-吡啶并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG81
NMR（DMSO-d6，δ）：1.65-2.40（2H，m），2.23（3H，s），2.75-3.85（3H，m），4.15-4.70（1H，m），5.80（1H，s），6.95-7.85（7H，m）
制备11
下列化合物按照与制备6（1）相似的方式制得。
（3RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，7，8-四氢-3-羟基-4-氧代-6H-吡啶并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG82
NMR（DMSO-d6，δ）：1.63-2.40（2H，m），2.75-3.50（3H，m），4.0-4.75（1H，m），4.83（1H，d，J＝9Hz），6.35（1H，d，J＝9Hz），6.90-7.90（7H，m）
MASS：m/e＝310（M+）
实例3
下列化合物按照与实例1（1）相似的方式制得。
（3RS）-3-氨基-1-（2-氟苯基）-3，4，7，8-四氢-4-氧代-6H-吡啶并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG83
NMR（CDCl3，δ）：1.60-2.50（2H，m），2.6-3.55（3H，m），3.08（2H，s），4.25-4.85（1H，m），4.55（1H，s），6.80-7.85（7H，m）
实例4
（1）在室温和搅拌下，向（3RS）-3-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG84
（28.54克）于N，N-二甲基甲酰胺（285毫升）中的溶液里加入N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸（27.33克）、1-羟基苯并三唑（13.92克）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（21.25克）。该混合物在同样的条件下搅拌2小时，并过滤出所得的沉淀物。合并滤液和洗涤液（乙酸乙酯），并在搅拌下倒入乙酸乙酯（500毫升）和水（500毫升）的混合物中。分离出的有机层用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压除去有机溶剂。残留物在硅胶上用洗脱剂氯仿和乙酸乙酯（10∶1）的混合物进行层析，得到（3R）-3-〔（（2S）-2-叔丁氧羰基氨 -3-苯基丙酰基）氨基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG85
和（3S）-3-〔（（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 的混合物（48.82克），为无定形物质。
NMR（CDCl3，δ）：1.41 and 1.43（9H，each s），2.9-3.5（4H，m），3.8-4.0（1H，m），4.6-4.7（2H，m），5.0-5.1（1H，broad s），5.4（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.8（14H，m）
下列化合物按照与实例4（1）相似的方式制得。
（2）（3R）-3-〔（（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG87
和（3S）-3-〔（（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG88
的混合物
NMR（CDCl3，δ）：1.40（9H，s），2.93-5.20（9H，m），6.85-7.90（13H，m）
实例5
在冰浴冷却和搅拌下，将氯化氢通入（3R）-3-〔（（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG89
和（3S）-3-〔（（2S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG90
的混合物（48.50克）于乙酸乙酯（1.0升）中的溶液里鼓泡。该混合 物用氯化氢饱和以后，将所得混合物在室温下搅拌一小时。通过通入氮气脱除氯化氢。向所得混合物中加入水并充分搅拌该混合物。分离出水层，有机层用水洗涤。将分离出的水层和洗涤液合并，用20%氢氧化钠水溶液中和并用乙酸乙酯提取二次。该提取液用硫酸镁干燥后，减压蒸发溶剂，得到固体。通过过滤收集该固体，并用少量乙酸乙酯和乙醚依次洗涤，得到化合物粗品（13.42克），用乙醇重结晶，得到（3R）-3-〔（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG91
（11.33克），为浅桃红色细针状体。
熔点：94-95℃
IR（Nujol）：3350，3150，1672，1644，1597，1550，1445，1372，1237，734，699cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.62（2H，broad s），2.74（1H，dd，J＝14.0，10.5Hz），3.1-3.5（3H，m），3.75（1H，dd，J＝3.5，10.5Hz），3.92（1H，q，J＝10.5Hz），4.66（1H，t，J＝10.5Hz），5.45（1H，d，J＝8.4Hz），7.06-7.6（13H，m），8.94（1H，d，J＝8.4Hz）
Mass：m/e＝424（M+）
另一方面，减压蒸发该滤液。残留物用少量乙酸乙酯研制以后，通过过滤收集沉淀物。用乙醇重结晶（二次），得到（3S）-3-〔（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG92
（9.70克），为无色针状体。
熔点：203-204℃
IR（Nujol）：3340，3250，1680（sh），1674，1660，1596，1485，1445，1393，1328，890，756，732，702cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.47（2H，broad s），2.85（1H，dd，J＝14.0，10.5Hz），3.1-3.5（3H，m），3.75（1H，dd，J＝3.5，10.5Hz），3.97（1H，q，J＝10.5Hz），4.64（1H，t，J＝10.5Hz），5.47（1H，d，J＝8.4Hz），7.1-7.6（13H，m），8.95（1H，d，J＝8.4Hz）
MASS：m/e＝424（M+）
实例6
下列化合物按照与实例5相似的方式制得。
（3R）-3-〔（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
NMR（CDCl3，δ）：1.63（2H，s），2.60-4.90（8H，m），5.48（1H，d，J＝8Hz），6.80-7.85（12H，m），9.0（1H，d，J＝8Hz）
（3S）-3-〔（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG94
NMR（CDCl3，δ）：1.65（2H，s），2.60-4.90（8H，m），5.50（1H，d，J＝8Hz），6.80-7.90（12H，m），8.95（1H，d，J＝8Hz）
实例7
向（3S）-3-〔（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-3，4， 6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （2.91克）于二氯甲烷（60毫升）中的溶液里加入异硫氰酸苯酯（1.08克），加热该混合物以脱除二氯甲烷，所得的残留物在减压下完全蒸发。该粘的残留物在硅胶上进行层析。用氯仿以及氯仿和甲醇（50∶1）的混合物进行洗脱，得到（3S）-3，4，6，7-四氢-1-苯基-3-〔〔（2S）-2-｛N′-（苯基）硫脲基｝-3-苯基丙酰基〕氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （2.95克），为无定形物质。
实例8
在50℃下，将（3S）-3，4，6，7-四氢-1-苯基-3-〔〔（2S）-2-｛N′-（苯基）硫脲基｝-3-苯基丙酰基〕氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG97
（2.90克）于三氟乙酸（10毫升）中的溶液搅拌0.5小时。将该反应混合物减压蒸发至干，残留物在硅胶上用氯仿和甲醇（15∶1）的混合物作为洗脱剂进行层析。合并含有所要求产物的各级分，用稀的碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到（3S）-3-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （0.97克），为无定形物质。
NMR（CDCl3，δ）：2.38（2H，br s），3.0-3.5（2H，m），3.8-4.15（1H，m），4.38（1H，s），4.5-4.8（1H，m），6.95-7.65（8H，m）
[α]20 D＝-175.09°（c＝0.518，CHCl3）
实例9
（1）向（3R）-3-〔（（2S）-2-氨基-3-苯基丙酰基）氨基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG99
（1.99克）于二氯甲烷（30毫升）中的溶液加入异硫氰酸苯酯（0.76克），加热该混合物以脱除二氯甲烷，所得残留物在减压下完全蒸发。将残留物溶于三氟乙酸（7毫升），将该混合物在50℃下搅拌25分钟。脱除三氟乙酸，得到粘性油状物，在硅胶上用氯仿和甲醇（15∶1）的混合物作为洗脱剂进行层析。合并含有所要求的产物的各级分，用稀的碳酸氢钠水溶液稀释。分离出有机层并用硫酸镁干燥。脱除溶剂，得到（3R）-3-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG100
（0.91克），为无定形物质。
NMR（CDCl3，δ）：2.40（2H，br s），3.0-3.5（2H，m），3.8-4.3（1H，m），4.40（1H，br s），4.5-4.8（1H，m），7.0-7.8（8H，m）
[α]20 D＝146.44°（c＝0.574，CHCl3）
下列化合物按照与实例9（1）相似的方式制得。
（2）（3S）-3-氨基-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG101
[α]25 D＝-73.4°（c＝0.475，CHCl3）
（3）（3R）-3-氨基-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG102
[α]25 D＝67°（c＝0.432，CHCl3）
实例10
（1）在冰-盐浴中-10℃冷却和搅拌下，向2-氨基-4-氯苯甲酸（418.7毫克）和N-甲基吗啉（246.8毫克）于二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物（10∶1，35毫升）中的溶液滴加氯甲酸异丁酯（333.3毫克）。该混合物在相同的温度下搅拌15分钟，然后温至0℃。在同样的条件下，向所得混合物滴加（3RS）-3-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG103
（554.7毫克）于二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物（10∶1，5毫升）中的溶液。该混合物在相同的温度下搅拌一小时，然后在室温下搅拌12小时。从该反应混合物中脱除二氯甲烷。在搅拌下将乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液加入该混合物。分离出的有机层用水洗涤二次并用硫酸镁干燥。减压下脱除溶剂，得到棕色油状物（1.22克），在硅胶上用洗脱剂氯仿进行层析。合并含有所要求的产物的各级分，蒸发，得到无定形物质，通过在二异丙醚中搅拌过夜将其粉化，过滤收集该白色粉末并用二异丙醚洗涤，得到（3RS）-3-〔（2-氨基-4-氯苯甲酰基）氨基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （213.5毫克）。
熔点：145-148℃（分解）
IR（Nujol）：3410，3320，1685（sh），1675，1640，1610，1505，1447，1373，1240，1165，918，860，832，695cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.0-3.4（2H，m），3.7-4.1（1H，m），4.4-4.8（1H，m），5.58（1H，d，J＝8Hz），5.68（2H，br s），6.6-7.6（11H，m），7.86（1H，d，J＝8Hz）
MASS：m/e＝430（M+）
下列化合物按照与实例10（1）相似的方式制得。
（2）（3RS）-3-〔（2-氨基-4-氯苯甲酰基）氨基〕-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG105
熔点：200-205℃
IR（Nujol）：3420，3300，1675，1640，1570，1500，1255，915，755cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.83-3.6（2H，m），3.6-4.7（1H，m），4.2-4.67（1H，m），5.35（1H，d，J＝8Hz），6.33-7.63（11H，m），7.72（1H，d，J＝9Hz），6.22（1H，d，J＝8Hz）
MASS：m/e＝447（M+）
（3）（3RS）-3-（（E）-肉桂酰氨基）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：189-190℃
IR（Nujol）：3290，1675，1650，1620，1530cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.0-3.6（2H，m），3.8-4.8（1H，m），5.55（1H，d，J＝8Hz），6.58（1H，d，J＝15Hz），6.83-7.8（15H，m）
MASS：m/e＝425（M+），294（M+-131）
（4）（3RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代-3-〔（4-三氟甲基苯甲酰基）氨基〕吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：199-201℃
IR（Nujol）：3300，1670，1640，1530，1325，1150，1120，1065，850cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.87-3.4（2H，m），3.8-4.23（1H，m），4.43-4.8（1H，m），5.55（1H，d，J＝8Hz），6.8-8.13（12H，m）
MASS：m/e＝467（M+）
（5）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-苯基-3-〔（4-三氟甲基苯甲酰基）氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：232-235℃
IR（Nujol）：3350，3230，1690，1660，1545，1320，1240，1170，1125，1060，860cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.07-3.49（2H，m），3.92-4.08（1H，m），4.62-4.74（1H，m），5.62（1H，d，J＝8Hz），7.10-8.11（13H，m）
MASS：m/e＝449（M+）
（6）（3RS）-3-（（E）-肉桂酰氨基）-3，4，6，7-四氢-1-苯基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG109
熔点：224-226℃
IR（Nujol）：3300，1680，1655，1625，1510，1210cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.77-3.5（2H，m），3.67-4.1（1H，m），4.4-4.77（1H，m），5.48（1H，d，J＝8Hz），6.43-7.77（16H，m）
MASS：m/e＝407（M+）
实例11
（1）在室温和搅拌下，向（3RS）-3-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧 代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG110
（0.56克）于干燥四氢呋喃（8毫升）中的溶液加入异氰酸4-氯苯酯（0.31克）。再向该混合物中加四氢呋喃（4毫升）。该混合物在室温下搅拌4小时。通过过滤收集白色沉淀物，用冷四氢呋喃和乙醚连续洗涤，然后干燥，得到（3RS）-3-〔N′-（4-氯苯基）脲基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG111
（0.48克），为白色粉末。
熔点：263-265℃（分解）
IR（Nujol）：3350，3250，1680（sh），1672，1645，1600，1547，1487，1444，1396，1388，1302，1217，1166，825，695cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.1-3.6（2H，m），3.7-4.3（1H，m），4.3-4.7（1H，m），5.18（1H，d，J＝8Hz），7.2-7.8（13H，m），9.27（1H，broad s）
MASS：m/e＝430（M+）
下列化合物按照与实例11（1）相似的方式制得。
（2）（3RS）-3-〔N′-（4-氯苯基）脲基〕-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG112
熔点：262-264℃（分解）
IR（Nujol）：3250，1675，1640，1600，1545，1490，1300，1215，820，750cm-1.
NMR（DMSO-d6，δ）：2.93-3.5（2H，m），3.67-4.1（1H，m），4.23-4.6（1H，m），5.08（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.67（12H，m），9.1（1H，br s）
（3）（3RS）-3-〔N′-（2-氯苯基）脲基〕-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG113
熔点：258-260℃（分解）
IR（Nujol）：3250，1680，1640，1580，1550cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.87-3.5（2H，m），3.7-4.1（1H，m），4.2-4.63（1H，m），5.13（1H，d，J＝8Hz），6.8-7.7（11H，m），8.07（1H，d，J＝8Hz），8.43（1H，d，J＝9Hz），8.63（1H，br s）
（4）（3RS）-3-〔N′-（2-氯苯基）脲基〕-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：240-241℃
IR（Nujol）：3270，1670，1640，1590，1535cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.0-3.5（2H，m），3.83-4.67（1H，m），5.17（1H，d，J＝8Hz），6.9-7.63（10H，m），8.08（1H，d，J＝9Hz），8.45（1H，d，J＝8Hz），8.63（1H，s）
（5）（3RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-〔N′-（3-甲氧基苯基）脲基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG115
熔点：242-243℃
IR（Nujol）：3280，1670，1630，1605，1550，1285，1210，1155cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.9-3.5（2H，m），3.67（3H，s），3.8-4.7（2H，m），5.13（1H，d，J＝8Hz），6.4-7.7（12H，m），9.0（1H，br s）
MASS：m/e＝444（M+）
（6）（3RS）-3，4，6，7-四氢-3-〔N′-（3-甲氧基苯基）脲基〕-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG116
熔点：247-248℃
IR（Nujol）：3260，1670，1640，1555，1515，1220，1150，1040cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：2.7-3.3（2H，m），3.5（3H，s），3.6-3.9（1H，m），4.1-4.5（1H，m），4.95（1H，d，J＝8Hz），6.2-7.6（13H，m），8.85（1H，br s）
MASS：m/e＝426（M+）
实例12
（1）在室温和搅拌下，向（3S）-3-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG117
（0.97克）、吲哚-2-羧酸（0.564克）、1-羟基苯并三唑（472.5毫克）于N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）中的溶液加入N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（669.2毫克）和三乙胺（351.2毫克）。该混合物在同样条件下搅拌二小时。向该反应混合物中加乙酸乙酯。该混合物用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分离出有机层并用硫酸镁干燥。脱除溶剂，得到无定形物质（1.55克），将其在硅胶上用氯仿和乙酸乙酯（10∶1）的混合物作为洗脱剂进行层析，得到无定形物质（1.39克）。将该物质在二异丙醚中进行研制，并通过过滤收集所得的白色粉末。该粉末在水中搅拌2天，再收集并在减压和加热下干燥，得到（3S）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG118
（旋光纯度：98.4%e.e.）（1.12克）
熔点：177-180℃
IR（Nujol）：3230，1675，1638，1600，1530，1445，1372，1300，1235，1110，745cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.0-3.5（2H，m），3.8-4.2（1H，m），4.5-4.85（1H，m），5.68（1H，d，J＝7.5Hz），7.0-7.8（13H，m），8.07（1H，d，J＝7.5Hz），9.90（1H，br s）
MASS：m/e＝420（M+）
[α]20 D＝-63.8°（c＝0.5，CHCl3）
下列化合物按照与实例12（1）相似的方式制得。
（2）（3R）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代-1-苯基吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG119
（旋光纯度：97.74%e.e.）
熔点：171-177℃（分解）
IR（Nujol）：3230，1674，1638，1600，1530，1445，1370，1300，1236，1112，745，695cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.0-3.5（2H，m），3.8-4.16（1H，m），4.5-4.82（1H，m），5.67（1H，d，J＝7.5Hz），7.0-7.75（13H，m），8.08（1H，d，J＝7.5Hz），9.95（1H，br s）
MASS：m/e＝420（M+）
[α]20 D＝64.88°（c＝0.524，CHCl3）
（3）（3S）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG120
（旋光纯度：97.8%e.e.）
熔点：270-275℃
NMR（DMSO-d6，δ）：3.0-3.65（2H，m），3.75-4.20（1H，m），4.30-4.70（1H，m），5.55（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.75（12H，m），9.53（1H，d，J＝8Hz），11.65（1H，br s）
MASS：m/e＝438（M+）
[α]25 D＝19.8°（c＝0.3，CHCl3）
（4）（3R）-1-（2-氟苯基）-3，4，6，7-四氢-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （旋光纯度：93.4%e.e.）
熔点：260-265℃（分解）
NMR（DMSO-d6，δ）：3.0-3.65（2H，m），3.75-4.20（1H，m），4.30-4.70（1H，m），5.55（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.75（12H，m），9.53（1H，d，J＝8Hz），11.63（1H，br s）
MASS：m/e＝438（M+）
[α]25 D＝-17.8°（c＝0.3，CHCl3）
实例13
下列化合物按照与实例2（1）相似的方式制得。
Figure 891070001_IMG122
（3RS）-1-（2-氟苯基）-3，4，7，8-四氢-3-（2-吲哚基羰 基氨基）-4-氧代-6H-吡啶并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG123
NMR（DMSO-d6，δ）：1.55-2.25（2H，m），2.75-3.30（3H，m），4.15-4.55（1H，m），5.53（1H，d，J＝8Hz），6.85-7.70（12H，m），9.40（1H，d，J＝8Hz）
MASS：m/e＝452（M+）
制备12
将7-氰基二氢吲哚（4.32克）和50%硫酸水溶液（40毫升）的混合物在110-120℃下搅拌5.5小时，冷至5℃，并用24%氢氧化钠水溶液将pH调至7-8。该混合物用乙酸乙酯洗涤，水层用6N盐酸将pH调至2.5-3.0。通过过滤收集沉淀物，得到二氢吲哚-7-羧酸（3.25克）。
IR（Nujol）：3420，2600，1650，1605，1590cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.07（2H，tri，J＝18Hz），3.74（2H，tri，J＝18Hz），6.53-6.60（1H，m），7.17-7.25（1H，m），7.59-7.63（1H，m）
制备13
将（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酸甲酯（531.6毫克）和4-甲酰基咪唑（317.1毫克）于甲醇（7.0毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。在搅拌和冰浴冷却下，向该反应混合物中加入硼氢化钠（56.5毫克）。该混合物在室温下搅拌2小时后，将硼氢化钠（56.5毫克）加入其中。该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸以分解过量的硼氢化钠，减压脱除甲醇。在搅拌下向残留物中加入稀盐酸和乙酸乙酯。分离出的水层用碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯提取两次。提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到残 留物，将其在硅胶上用洗脱剂氯仿和甲醇（20∶1）的混合物进行柱层析，得到纯的（E）-3-〔2-（4-咪唑基甲基氨基）苯基〕丙烯酸甲酯（0.7克），为油状物。
NMR（CDCl3，δ）：3.75（3H，s），4.33（2H，s），4.51（1H，broad），6.31（1H，d，J＝15.7Hz），6.68-7.58（6H，m），7.81（1H，d，J＝15.7Hz）
制备14
向（E）-3-〔2-（4-咪唑基甲基氨基）苯基〕丙烯酸甲酯（0.7克）于甲醇（7毫升）中的溶液加入1N氢氧化钠水溶液（3毫升）并将该混合物搅拌20小时。从该反应混合物中脱除甲醇以后，将水加入残留物中。该混合物用乙酸将pH调至6。该混合物进行盐析，用乙酸乙酯提取8次。合并该提取液，并用硫酸镁干燥。脱除溶剂，得到橙色油状物，将其溶于甲醇（5毫升）。向该溶液中加入氯化氢的醚溶液。通过过滤收集所得的沉淀物，用乙醚洗涤二次并干燥，得到（E）-3-〔2-（4-咪唑基甲基氨基）苯基〕丙烯酸二盐酸盐（0.29克）。
NMR（D2O，δ）：4.65（2H，S），6.38（1H，d，J＝15.6Hz），7.02-7.6（5H，m），7.80（1H，d，J＝15.6Hz），8.67（1H，s）
实例14
下列化合物按照与实例2（1）相似的方式制得。
（1）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-｛2-（4-咪唑基甲基氨基）苯基｝丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG124
熔点：205-210℃（分解）
IR（Nujol）：3200，2600，1691，1645，1610，1600，1540，1505cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.02-3.34（2H，m），3.85-4.01（1H，m），4.30（2H，s），4.53-4.63（2H，m），5.54（1H，d，J＝7.4Hz），6.49（1H，d，J＝15Hz），6.68-7.63（14H，m），7.76（1H，d，J＝7.4Hz），7.78（1H，d，J＝15Hz）
（2）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-（7-二氢吲哚基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG125
熔点：165-170℃（分解）
IR（Nujol）：3310，1665，1630，1590，1522cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.04（2H，tri，J＝8.4Hz），3.14-3.20（1H，m），3.28-3.46（1H，m），3.67（2H，tri，J＝8.4Hz），3.96-4.12（1H，m），4.61-4.73（1H，m），5.62（1H，d，J＝7.4Hz 6.29（1H，bs），6.58-6.66（1H，m），6.98-7.71（9H，m），7.92（1H，d，J＝7.4Hz）
MASS：m/e＝440（M+）
（3）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-（3-喹啉基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG126
盐酸盐
熔点：198-200℃
IR（Nujol）：3550-3100，2700-2100，1660，1605，1520cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.07-3.55（2H，m），3.95-4.2（1H，m），4.6-4.8（1H，m），5.83（1H，d，J＝7.3Hz），7.00-7.27（4H，m），7.51-7.69（3H，m），7.85-7.92（1H，m），8.04-8.11（1H，m）， 8.26（1H，d，J＝8Hz），8.84（1H，d，J＝8.5Hz），9.47（1H，d，J＝7Hz），9.60（1H，s），9.79（1H，s）
（4）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（8-喹啉基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG127
盐酸盐
熔点：180-185℃
IR（Nujol）：3280，1668，1647，1623，1540，1450，1372，1212，981，767，748cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.11-3.49（2H，m），3.99（1H，q，J＝10.8Hz），4.52（1H，t，J＝9.8Hz），5.47（1H，d，J＝8.2Hz），7.0-9.0（15H，m）
（5）（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（2-氨基-4-氯苯甲酰基）氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG128
熔点：217-220℃
IR（Nujol）：3400，3300，1675，1630，1610cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.09-3.46（2H，m），3.97-4.12（1H，m），4.61-4.73（1H，m），5.58（1H，d，J＝7.3Hz），5.69（2H，bs），6.64-7.88（1H，m）
MASS：m/e＝448（M+）
[α]25 D＝60.59°（C＝0.812，CHCl3）
（6）（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-羟基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：178-192℃（分解）
IR（Nujol）：3400-3000，1650，1600cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.09-3.47（2H，m），3.97-4.12（1H，m），4.63-4.73（1H，m），5.65（1H，d，J＝8Hz），6.76-7.72（13H，m），7.98（1H，d，J＝16Hz），8.76（1H，s）
MASS：m/e＝441（M+）
[α]25 D＝23.17°（C＝0.902 MeOH）
（7）（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-硝基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：215-220℃（分解）
IR（Nujol）：3300，1670，1650，1630，1550，1520cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.15-3.47（2H，m），3.96-4.12（1H，m），4.61-4.72（1H，m），5.6（1H，d，J＝7.8Hz），6.56（1H，d，J＝15.5Hz），6.99-8.17（13H，m）
（8）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（4-氯苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG131
熔点：153-160℃（分解）
IR（Nujol）：3300，1675，1650，1620，1520cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.09-3.57（2H，m），3.97-4.72（1H，m），4.60-4.72（1H，m），5.59（1H，d，J＝8Hz），6.61（1H，d，J＝16Hz），6.99-7.71（13H，m）
MASS：m/e＝459（M+）
（9）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（N-苯基甘氨酰）氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG132
熔点：135-137℃（分解）
IR（Nujol）：3450，3125，1675，1650，1600，1530cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.06-3.18（2H，m），3.89-4.07（1H，m），4.57-4.68（1H，m），5.48（1H，d，J＝8Hz），6.7-7.65（15H，m），8.21（1H，d，J＝8Hz）
MASS：m/e＝4.28（M+）
（10）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（4氟苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：186-193℃
NMR（CDCl3，δ）：3.09-3.47（2H，m），3.95-4.11（1H，m），4.6-4.73（1H，m），5.59（1H，d，J＝8Hz），6.56（1H，d，J＝16Hz），6.99-7.7（13H，m）
MASS：m/e＝443（M+）
（11）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（4-硝基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：267-269℃
IR（Nujol）：3300，1650，1630，1595，1530，1510cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.19-3.4（2H，m），4.02-4.08（1H，m），4.62-4.72（1H，m），5.58（1H，d，J＝8Hz），6.72（1H，d，J＝16Hz），7.0-7.78（12H，m），8.26（1H，d，J＝9Hz）
MASS：m/e＝470（M+）
（12）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（4-甲基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG135
熔点：224-225℃
IR（Nujol）：3250，1680，1650，1600，1520cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.37（3H，s），3.08-3.46（2H，m），3.95-4.11（1H，m），4.61-4.71（1H，m），5.6（1H，d，J＝8Hz），6.59（1H，d，J＝16Hz），6.98-7.72（13H，m）
MASS：m/e＝439（M+）
（13）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（3，4-氯苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG136
熔点：250-252℃
IR（Nujol）：3270，1670，1650，1620，1540cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.10-3.47（2H，m），3.96-4.11（1H，m），4.61-4.71（1H，m），5.57（1H，d，J＝8Hz），6.62（1H，d，J＝16Hz），6.99-7.69（12H，m）
MASS：m/e＝493（M+）
（14）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG137
熔点：230-233℃
IR（Nujol）：3350，1655，1625，1600，1510cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.08-3.46（2H，m），3.84（3H，s），3.95-4.11（1H，m），4.61-4.71（1H，m），5.60（1H，d，J＝8Hz），6.5（2H，d，J＝16Hz），6.89-7.71（13H，m）
MASS：m/e＝455（M+）
（15）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氯苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG138
熔点：137-140℃（分解）
IR（Nujol）：3250，1670，1650，1635，1540cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.09-3.47（2H，m），3.95-4.11（1H，m），4.61-4.73（1H，m），5.6（1H，d，J＝8Hz），6.6-6.67（1H，d，J＝16Hz），6.98-7.71（12H，m），8.09（1H，d，J＝16Hz）
MASS：m/e＝459（M+）
（16）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（3-氯苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG139
熔点：130-135℃（分解）
IR（Nujol）：3350-3100，1690，1660，1630cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.09-3.47（2H，m），3.95-4.11（1H，m），4.61-4.77（1H，m），5.58（1H，d，J＝8Hz），6.64（1H，d，J＝16Hz），6.99-7.67（13H，m）
MASS：m/e＝459（M+）
（17）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-硝基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：170-185℃（分解）
IR（Nujol）：3260，1670cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.09-3.47（2H，m），3.94-4.11（1H，m），4.61-4.72（1H，m），5.60（1H，d，J＝8Hz），6.57（1H，d，J＝15Hz），6.99-7.72（11H，m），8.02-8.17（2H，m）
（18）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（3，4-二羟基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG141
IR（Nujol）：3550-3000，1650，1600，1510cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.09-3.46（2H，m），3.90-4.00（1H，m）4.44-4.54（1H，m），5.41（1H，d，J＝8Hz），5.43-6.50（1H，b），6.98-7.61（9H，m），8.01（1H，s），9.25（1H，s），9.69（1H，d，J＝8Hz）
（19）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（4-咪唑基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG142
盐酸盐
IR（Nujol）：3650-3100，2750-2200，1670，1630，1600，1500cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.09-3.46（2H，m），3.90-4.00（1H，m），4.44-4.54（1H，m），5.41（1H，d，J＝8Hz），5.43-6.50（1H，b），6.98-7.61（9H，m），8.01（1H，s），9.25（1H，s），9.69（1H，d，J＝8Hz）
（20）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
IR（Nujol）：3400，3350，3125，1690，1640，1600，1540cm-1
（21）（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG144
IR（Nujol）：3280，1670，1645，1615，1545cm-1
（22）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（4-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG145
IR（Nujol）：3250，1675，1640，1580，1530cm-1
（23）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-羧基吲哚-3-基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG146
IR（Nujol）：3250，1700（sh），1675，1645，1610，1525，1450，1370，1205，985，835，745cm-1
（24）（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔〔3-〔（4-（2-羟基乙基）哌嗪-1-基）甲基〕吲哚-2-基〕羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG147
IR（Nujol）：3250，1690，1620，1450，1372，1141，1050，740cm-1
（25）（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔〔3-（N，N-二甲氨基甲基）吲哚-2-基〕羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
NMR（DMSO-d6，δ）：2.72-2.78（6H，m），3.17-3.43（2H，m），4.02（1H，q，J＝10.8Hz），4.52（1H，t，J＝11.4Hz），4.74（2H，ABq），5.59（1H，d，J＝7.7Hz），7.1-8.0（11H，m），9.41（1H，broad s），9.83（1H，d，J＝7.7Hz）
（26）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-乙酰氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
NMR（CDCl3，δ）：2.21（3H，s），3.07-3.36（2H，m），3.92-4.08（1H，m），4.58-4.69（1H，m），5.52（1H，d，J＝8Hz），6.56（1H，d，J＝15Hz），6.99-7.89（13H，m）
（27）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（3-甲酰基吲哚-2-基）羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG150
IR（Nujol）：3200，1678，1640，1580，1445，748cm-1
（28）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（3-羟基亚氨基甲基吲哚-2-基）羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
NMR（DMSO-d6，δ）：3.1-3.5（2H，m），4.00（1H，q，J＝10Hz），4.53（1H，t，J＝10Hz），5.57（1H，d，J＝7.6Hz），7.05-8.6（11H，m），8.97（1H，s），10.07（1H，d，J＝7.6Hz），11.02（1H，s），12.16（1H，s）
（29）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG152
盐酸盐
IR（Nujol）：3600-3100，2650-2100，1670，1610cm-1
（30）（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG153
盐酸盐
IR（Nujol）：3600-3100，2600-2200，1660，1610cm-1
实例15
在室温和搅拌下，向（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-氨基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG154
（177.7毫克）于N，N-二甲基甲酰胺（4毫升）中的溶液加入（E）-3-（2-乙氧羰基-3-吲哚基）丙烯酸（156.0毫克）、1-羟基苯并三唑（81.4毫克）、N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（115.4毫克）和三乙胺（60.9毫克）。将该混合物搅拌4小时并使其静置过夜。在搅拌下将该反应混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出的有机层用水洗涤二次并干燥。减压脱除溶剂，得到无定形残留物，将其在硅胶上用氯仿和甲醇（100∶1）的混合物作为 洗脱剂进行柱层析。合并含有所要求的产物的各级分，蒸发，得到玻璃状物，在乙醚和甲醇的混合物中将其磨成粉状。通过过滤收集该粉末并在减压下干燥，得到纯的（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-乙氧羰基吲哚-3-基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG155
（148.3毫克）。
IR（Nujol）：3250，3180，1710，1670，1605，1530，1450，1240，1212，740cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.42（3H，t，J＝7.1Hz），3.1-3.4（2H，m），4.03（1H，q，J＝10.9Hz），4.42（2H，q，J＝7.1Hz），4.66（1H，t，J＝10.9Hz），5.70（1H，d，J＝8.0Hz），6.84（1H，d，J＝16.0Hz），6.8-7.7（11H，m），8.00（1H，d，J＝8.0Hz），8.53（1H，d，J＝16Hz），9.66（1H，s）。
MASS：m/e＝536（M+）
实例16
下列化合物按照与实例15相似的方式制得。（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（3-苯基亚氨基甲基吲哚-2-基）羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG156
NMR（CDCl3，δ）：3.0-3.5（2H，m），3.8-4.2（1H，broad q），4.5-4.8（1H，broad t），5.74（1H，d，J＝7.5Hz），6.8-7.8（16H，m），8.0（1H，d，J＝7.5Hz），10.4（1H，s），10.9（1H，broad s）.
MASS：m/e＝541（M+）
实例17
在-5℃和搅拌下，向香豆酸（0.68克）和N-甲基吗啉（0.46毫升）于二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物（10∶1，52毫升）中的溶液滴加氯甲酸异丁酯（0.54毫升）。该混合物在同样条件下搅拌15分钟。在0℃和搅拌下，将（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-氨基-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG157
（1.0克）于二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物（10∶1，9毫升）中的溶液加入该混合物。该混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌14.5小时。从该反应混合物中脱除二氯甲烷以后，在搅拌下将饱和的碳酸氢钠水溶液（50毫升）和乙酸乙酯（50毫升）加入该残留物。分离出的有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。脱除溶剂，得到无定形物质，将其在硅胶上进行柱层析，用氯仿和甲醇（50∶1）的混合物洗脱。合并含有所要求的产物的各级分，然后蒸发。将该残留物在二异丙醚中搅拌数小时，过滤收集，用二异丙醚洗涤并减压干燥，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-羟基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG158
（853.9毫克），为白色粉末。
熔点：239-241℃（分解）
IR（Nujol）：3325，3200-3000，1670，1655，1610，1600，1510cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.8-3.5（2H，m），3.8-4.3（1H，m），4.43-4.93（1H，m），5.62（1H，d，J＝8Hz），6.67-8.1（14H，m），8.57（1H，bs）
MASS：m/e＝441（M+）
实例18
在搅拌和回流下，向铁粉（3.68克）和氯化铵（0.44克）于水（9.2毫升）和乙醇（27.6毫升）的混合物中的悬浮混合物分批加入（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-硝基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG159
（3.68克）。将另外的乙醇（10毫升）和水（3.4毫升）加入该混合物后，所得混合物在搅拌下回流2.5小时。该反应混合物通过硅藻土过滤，用热乙醇洗涤几次。从滤液和洗涤液中减压脱除乙醇。向该残留混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液（100毫升），该混合物用氯仿提取。提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到晶状残留物，用二异丙醚（100毫升）将其磨成粉状并过滤收集，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （1.56克），为黄色粉末。
熔点：237-240℃（分解）
IR（Nujol）：3400，3350，3125，1690，1640，1600，1540cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.08-3.45（2H，m），3.95-4.14（3H，m），4.60-4.71（1H，m），5.6（1H，d，J＝8Hz），6.51-7.87（14H，m）
MASS：m/e＝440（M+）
实例19
下列化合物按照与实例18相似的方式制得。
（1）（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨 基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
熔点：228-230℃（分解）
NMR（CDCl3，δ）：3.08-3.45（2H，m），4.00（2H，s），3.94-4.10（1H，m），4.60-4.71（1H，m），5.06（1H，d，J＝7.9Hz），6.55（1H，d，J＝15.4Hz），6.67-7.68（12H，m），7.83（1H，d，J＝15.5Hz）
[α]25 D＝13.02°（C＝0.86，CHCl3）
MASS：m/e＝440（M+）
（2）（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（4-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG162
熔点：227-228℃
IR（Nujol）：3250，1675，1640，1580，1530cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.16-3.33（4H，m），4.00-4.10（1H，m），4.61-4.67（1H，m），5.61（1H，d，J＝7Hz），6.38-7.72（14H，m）
MASS：m/e＝440（M+）
实例20
在搅拌和回流下，向0.1N氢氧化钠水溶液（7.5毫升）滴加（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-乙氧羰基吲哚-3-基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG163
（268.3毫克）于95%乙醇（10毫升）中的悬浮液。 所得混合物回流15分钟。从冷却的反应混合物中，减压脱除乙醇。向该残留物中加水，该混合物用稀盐酸酸化。该混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤二次，并用硫酸镁干燥。脱除溶剂，得到晶体粉末，在搅拌下用乙醚洗涤并通过过滤收集，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-羧基吲哚-3-基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG164
（192.0毫克）。
熔点：215-218℃（分解）
IR（Nujol）：3250，1700（sh），1675，1645，1610，1525，1450，1370，1205，985，835，745cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.1-3.4（2H，m），4.00（1H，q，J＝10.8Hz），4.51（1H，t，J＝10.8Hz），5.43（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.6（12H，m），8.25（1H，d，J＝8Hz），8.47（1H，d，J＝16Hz），9.39（1H，d，J＝8Hz），12.14（1H，s），13.53（1H，broad s）.
实例21
（1）在室温和搅拌下，向1-（2-羟基乙基）哌嗪（156.2毫克）和仲甲醛（37.9毫克）于乙酸（4毫升）中的溶液加入（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2氟苯基）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG165
（438.5毫克）。该混合物在约85℃下加热3小时。脱除乙酸后，向残留物中加碳酸氢钠水溶液，该混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤二次并用硫酸镁干燥。减压脱除溶剂，得到粘性油状物（0.68克），将其在硅胶上用氯仿和甲醇（50∶1）的混合物作为洗脱剂进行层析，得到无色油状物（494.5毫克）。该油状物在乙醚中进行研制，得到（3S）-3，4，6，7-四氢 -1-（2-氟苯基）-3-〔〔3-〔（4-（2-羟基乙基）哌嗪-1-基）甲基〕吲哚-2-基〕羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG166
IR（Nujol）：3250，1690，1620，1450，1372，1141，1050，740cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.28（2H，t，J＝5.2Hz），2.53（4H，br.s），2.68（4H，br.s），3.07-3.19（1H，m），3.44（2H，t，J＝5.2Hz），3.2-3.5（1H，m），3.8-4.1（3H，m），4.6-4.7（1H，m），5.77（1H，d，J＝7.7Hz），7.0-7.8（12H，m），9.79（1H，s），12.46（1H，d，J＝7.7Hz）
MASS：m/e＝580（M+）
（2）在甲醇中用醚性氯化氢处理实例21（1）中所得的化合物，得到（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔〔3-〔（4-（2-羟基乙基）哌嗪-1-基）甲基〕吲哚-2-基〕羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 二盐酸盐（0.25克）。
熔点：225-232℃
[α]25 D：13.0°（C＝0.40，MeOH）
实例22
（1）在搅拌和冰浴冷却下，向N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷（143.1毫克）于二氯甲烷（2毫升）中的溶液滴加乙酰氯（109.9毫克）。该混合物在同样条件下搅拌一小时。在室温和搅拌下，向所得混合物中加入（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-（2-吲哚基羰基氨基）-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并 二氮杂
Figure 891070001_IMG168
（438.5毫克）。该混合物在相同温度下搅拌4.5小时。通过蒸发脱除溶剂（二氯甲烷）并向残留物中加水。该混合物水溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调至7.5-8，用乙酸乙酯提取二次，提取液用水洗涤三次。该提取液用硫酸镁干燥以后，减压脱除溶剂，得到粘性油状物（0.61克），通过在硅胶上用氯仿和甲醇（100∶1）的混合物作为洗脱剂进行柱层析而将其纯化，得到（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔〔3-（N，N-二甲氨基甲基）吲哚-2-基〕羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG169
（0.6克）。
（2）在甲醇中用醚性氯化氢处理实例22（1）中所得的化合物，得到（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔〔3-（N，N-二甲氨基甲基）吲哚-2-基〕羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG170
盐酸盐（0.52克），为黄色粉末。
[α]25 D＝83.0°（C＝1.0，MeOH）
NMR（DMSO-d6，δ）：2.72-2.78（6H，m），3.17-3.43（2H，m），4.02（1H，q，J＝10.8Hz），4.52（1H，t，J＝11.4Hz），4.74（2H，ABq），5.59（1H，d，J＝7.7Hz），7.1-8.0（11H，m），9.41（1H，broad s），9.83（1H，d，J＝7.7Hz）.
实例23
在搅拌和冰浴冷却下，向（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG171
（0.5克）和干燥吡啶（0.28毫升）于二氯甲烷（15毫升）中的悬浮液滴加乙酰氯（0.12毫升）。 所得清彻溶液在同样条件下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌2小时。该反应混合物用水、1N盐酸和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到油状物，将其在硅胶上进行层析，用氯仿和甲醇（50∶1）的混合物洗脱。合并含有所要求的产物的各级分，然后蒸发。将残留物在二异丙醚中磨成粉状，通过过滤收集，用二异丙醚洗涤并在50℃减压干燥6小时，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-乙酰氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 （372毫克），为白色粉末。
熔点：180-189℃
NMR（CDCl3，δ）：2.21（3H，s），3.07-3.36（2H，m），3.92-4.08（1H，m），4.58-4.69（1H，m），5.52（1H，d，J＝8Hz），6.56（1H，d，J＝15Hz），6.99-7.89（13H，m）
MASS：m/e＝482（M+）
实例24
向（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（3-苯基亚氨基甲基吲哚-2-基）羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG173
（1.73克）于乙醇（30毫升）中的悬浮液加入2N盐酸（20毫升）。该混合物在55℃下搅拌2小时。该反应混合物在冰浴中冷却0.5小时，通过过滤收集黄色沉淀物，用水洗涤并干燥，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（3-甲酰基吲哚-2-基）羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG174
（1.44克）。
IR（Nujol）：3200，1678，1640，1580，1445，748cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.1-3.5（2H，m），4.02（1H，q，J＝10Hz），4.53（1H，t，J＝10Hz），5.58（1H，d，J＝7.5Hz），7.05-8.3（11H，m），10.54（1H，s），11.30（1H，d，J＝7.5Hz），12.95（1H，s）
MASS：m/e＝466（M+）
实例25
在室温和搅拌下，向（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（3-甲酰基吲哚-2-基）羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG175
（466毫克）于冰醋酸（35毫升）中的悬浮液顺序加入盐酸羟胺（208.5毫克）和乙酸钠（246.1毫克）。该混合物在70℃和搅拌下加热8.5小时，然后减压蒸发。向残留物中加水，通过过滤收集所得的沉淀物并用水洗涤两次，用冷甲醇洗涤一次，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（3-羟基亚氨基甲基吲哚-2-基）羰基氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG176
（379.1毫克）。
熔点：＞250℃
NMR（DMSO-d6，δ）：3.1-3.5（2H，m），4.00（1H，q，J＝10Hz），4.53（1H，t，J＝10Hz），5.57（1H，d，J＝7.6Hz），7.05-8.6（11H，m），8.97（1H，s），10.07（1H，d，J＝7.6Hz），11.02（1H，s），12.16（1H，s）.
MASS：m/e＝481（M+）
实例26
向（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3- （2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂
Figure 891070001_IMG177
（0.5克）于氯仿（30毫升）中的溶液加入6N盐酸和乙醚（30毫升）的混合物。将该混合物减压蒸发。残留物用乙醇洗涤三次，用二异丙醚洗涤一次。该残留物在二异丙醚中磨成粉状，并将该混合物搅拌一小时。通过过滤收集所得的粉末，用二异丙醚洗涤并减压干燥，得到（3RS）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 盐酸盐。
熔点：199-203℃（分解）
IR（Nujol）：3600-3100，2650-2100，1670，1610cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：3.1-3.63（2H，m），3.9-4.0（1H，m），4.45-4.55（1H，m），5.41（1H，d，J＝8Hz），7.04-7.78（15H，m），9.46（1H，d，J＝8Hz）
MASS：m/e＝440（M+-36）
实例27
下列化合物按照与实例26相似的方式制得。
（3S）-3，4，6，7-四氢-1-（2-氟苯基）-3-〔（E）-3-（2-氨基苯基）丙烯酰氨基〕-4-氧代吡咯并〔3，2，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂 盐酸盐
熔点：190-195℃（分解）
IR（Nujol）：3600-3100，2600-2200，1660，1610cm-1
NMR（CDCl3，δ）：3.18-3.46（2H，m），3.96-4.01（1H，m），4.44-4.54（1H，m），5.41（1H，d，J＝8Hz），7.04-7.78（15H，m），9.45（1H，d，J＝8Hz），
[α]25 D：46.81°（C＝0.848，MeOH）
MASS：m/e＝440（M+-36）

Claims (1)

1、下式的化合物或其盐的制备方法，
Figure 891070001_IMG3
其中R1是可具有卤素的苯基，
X是-O-或
Figure 891070001_IMG4
其中R3是氢或低级烷基)，
A是一个键或可具有低级烷基的低级亚烷基，
R2是氢；可具有一个或两个选自卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷酰氨基和咪唑基(低级)烷基氨基的取代基的苯基(低级)链烯酰基；
可具有羧基或被护羧基的吲哚基(低级)链烯酰基；
咪唑基(低级)链烯酰基；
喹啉基(低级)链烯酰基；
可具有N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基、羟基亚氨基(低级)烷基、苯基亚氨基(低级)烷基、低级烷酰基或羟基(低级)烷基哌嗪基(低级)烷基的吲哚基羰基；
喹啉基羰基；
二氢吲哚基羰基；
可具有一个或两个选自卤素、氨基和单(或二或三)卤代(低级)烷基的苯甲酰基；
可具有卤素或低级烷氧基的苯基氨基甲酰基；
苯基氨基(低级)烷酰基；或
可具有氨基或苯硫基氨基甲酰氨基的苯基(低级)烷酰基，该方法包括
(1)将下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG5
其中R1、A和X各自同上述定义，
R4是低级烷基，
与氨或其盐进行反应，得到下式的化合物或其盐，
Figure 891070001_IMG6
其中R1、A和X各自同上述定义，或
(2)使下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG7
其中R1、A和X各自同上述定义，
进行酰基化反应，得到下式的化合物或其盐，
Figure 891070001_IMG8
其中R1、A和X各自同上述定义，
R2 a是可具有一个或两个选自卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷酰氨基和咪唑基(低级)烷基氨基的取代基的苯基(低级)链烯酰基；
可具有羧基或被保护羧基的吲哚基(低级)链烯酰基；
咪唑基(低级)链烯酰基；
喹啉基(低级)链烯酰基；
可具有N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基、羟基亚氨基(低级)烷基、苯基亚氨基(低级)烷基、低级烷酰基或羟基(低级)烷基哌嗪基(低级)烷基的吲哚基羰基；
喹啉基羰基；
二氢吲哚基羰基；
可具有一个或两个选自卤素、氨基和单(或二或三)卤代(低级)烷基的苯甲酰基；
可具有囟素或低级烷氧基的苯基氨基甲酰基；
苯基氨基(低级)烷酰基；或
可具有氨基或苯硫基氨基甲酰氨基的苯基(低级)烷酰基，或
(3)使下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG9
其中R1，R2 a，A和X各自同上述定义，
进行脱酰基化反应，得到下式的化合物或其盐，
Figure 891070001_IMG10
其中R1、A和X各自同上述定义，或
(4)使下式的化合物或其盐
其中R1、A和X各自同上述定义，R2 b是具有硝基的苯基(低级)链烯酰基，
进行还原反应，得到下式的化合物或其盐，
Figure 891070001_IMG12
其中R1、A和X各自同上述定义，
R2 c是具有氨基的苯基(低级)链烯酰基，或
(5)使下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG13
其中R1、A和X各自同上述定义，
与下式的化合物或其盐和式
Figure 891070001_IMG14
的化合物进行反应，
Figure 891070001_IMG15
其中R5是氢或羟基(低级)烷基，
R6是氢或(C1-C5)烷基，
得到下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG16
其中R1、R5、R6、A和X各自同上述定义，或
(6)使下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG17
其中R1、A和X各自同上述定义，
与下式的化合物进行反应，
其中R7是低级烷基，
R8是低级烷基，
X是囟素，
得到下式的化合物或其盐，
Figure 891070001_IMG19
其中R1、R7、R8、A和X各自同上述定义，或
(7)使下式的化合物或其盐
其中R1、A和X各自同上述定义，
R9是苯基，
R10是氢或(C1-C5)烷基，
进行水解反应，得到下式的化合物或其盐，
Figure 891070001_IMG21
其中R1、R10、A和X各自同上述定义，或
(8)使下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG22
其中R1、R10、A和X各自同上述定义，
与下式的化合物或其盐进行反应，
H2N-R11
其中R11是羟基或低级烷基，
得到下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG23
其中R1、R10、R11、A和X各自同上述定义，或
(9)使下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG24
其中R1、A和X各自同上述定义，
R2 d是一个具有被护羧基的吲哚基(低级)链烯酰基，进行羧基保护基的消除反应，得到下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG25
其中R1、A和X各自同上述定义，
R2 e是具有一个羧基的吲哚基(低级)链烯酰基，或
(10)使下式的化合物或其盐
其中R1、A和X各自同上述定义，
R2 f是具有一个被护氨基的苯基(低级)烷酰基，进行氨基保护基的消除反应，得到下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG27
其中R1、A和X各自同上述定义，或
R2′ c是具有氨基的苯基(低级)烷酰基，
(11)使下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG28
其中R1、R2′ c、A和X各自同上述定义，
进行酰基化反应，得到下式的化合物或其盐
Figure 891070001_IMG29
其中R1、A和X各自同上述定义，
R2 g是具有苯硫基氨基甲酰基氨基的苯基(低级)烷酰基。
CN89107000A 1988-09-09 1989-09-08 三环化合物的制备方法 Expired - Fee Related CN1022187C (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8821257.6 1988-09-09
GB888821257A GB8821257D0 (en) 1988-09-09 1988-09-09 Tricyclic compounds
GB888829265A GB8829265D0 (en) 1988-12-15 1988-12-15 Tricyclic compounds
GB8829265.1 1988-12-15
GB8821257.6 1988-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1040981A CN1040981A (zh) 1990-04-04
CN1022187C true CN1022187C (zh) 1993-09-22

Family

ID=26294376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN89107000A Expired - Fee Related CN1022187C (zh) 1988-09-09 1989-09-08 三环化合物的制备方法

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4981847A (zh)
EP (1) EP0360079B1 (zh)
JP (3) JPH0665673B2 (zh)
KR (1) KR900004737A (zh)
CN (1) CN1022187C (zh)
AU (1) AU628370B2 (zh)
DE (1) DE68912858T2 (zh)
DK (1) DK444789A (zh)
ES (1) ES2061848T3 (zh)
FI (1) FI92401C (zh)
HK (1) HK101996A (zh)
HU (2) HUT54152A (zh)
IE (1) IE62916B1 (zh)
IL (1) IL91361A (zh)
NO (1) NO171913C (zh)
PH (1) PH27358A (zh)
PT (1) PT91664B (zh)
RU (1) RU2007406C1 (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
US5248679A (en) * 1988-09-09 1993-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Disubstituted 1,9-annelated [1,4] benzodiazepinone compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
IL93401A (en) * 1989-03-08 1994-08-26 Kali Chemie Pharma Gmbh H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them
FR2652352A1 (fr) * 1989-09-28 1991-03-29 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique.
GB9018601D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic compounds
CA2056809A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
EP0572235A3 (en) * 1992-05-28 1994-06-01 Tanabe Seiyaku Co Beta-carboline derivatives with anticholecystoquinine activity
GB2271354A (en) * 1992-10-07 1994-04-13 Merck Sharp & Dohme Tricyclic derivatives of benzodiazepines
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
HUT70950A (en) * 1993-03-03 1995-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition of optical isomerization inhibitor activity containing benzodiazepine derivatives
EP0731091B1 (en) * 1993-11-26 2002-01-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 2-oxoindoline derivatives as cholecystokinin receptor antagonists
EP0804425A2 (en) * 1994-07-29 1997-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
AU3265895A (en) * 1994-08-30 1996-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation
FR2725719B1 (fr) * 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
US5716958A (en) 1994-10-27 1998-02-10 Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative having anti-CCK activity
AUPO284396A0 (en) 1996-10-08 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
FR2776660B1 (fr) * 1998-03-27 2000-05-12 Parke Davis Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv
US9273075B2 (en) 2012-09-21 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of 1,4-benzodiazepinone compounds
WO2014047397A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds as notch|inhibitors
CN104854094A (zh) 2012-09-21 2015-08-19 百时美施贵宝公司 氟烷基二苯并二氮杂*酮化合物
CN105308030A (zh) 2012-09-21 2016-02-03 百时美施贵宝公司 烷基、氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物
US9242940B2 (en) 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds
CN104797569A (zh) 2012-09-21 2015-07-22 百时美施贵宝公司 取代的1,5-苯并二氮杂*酮化合物
US9249157B2 (en) 2012-09-21 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocycle compounds
CN104822677A (zh) 2012-09-21 2015-08-05 百时美施贵宝公司 氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物
JP2016515625A (ja) 2013-04-04 2016-05-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 増殖性疾患を治療するための併用療法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651083A (en) * 1969-11-03 1972-03-21 Upjohn Co Tetra- and hexahydro-phenylpyrrolo benzodiazepines and intermediates
AU2733371A (en) * 1970-04-14 1972-10-12 A. H. Robins Company, Incorporated 5, 7-DISUBSTITUTED-l, 9-ALKYLENE-l, 4-BENZODIAZEPIN-2 ONES
US3794646A (en) * 1970-04-14 1974-02-26 Robins Co Inc A H 5,7-disubstituted-1,9-tetramethylene-1,4-benzodiazepin-2-ones
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4735941A (en) * 1986-12-23 1988-04-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Disubstituted 1,9-annelated [1,4] benzodiazepinone compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DK444789D0 (da) 1989-09-08
JPH0748373A (ja) 1995-02-21
RU2007406C1 (ru) 1994-02-15
JP2848230B2 (ja) 1999-01-20
PT91664B (pt) 1995-05-31
PT91664A (pt) 1990-03-30
HU211264A9 (en) 1995-11-28
IE892840L (en) 1990-03-09
AU628370B2 (en) 1992-09-17
JPH02111774A (ja) 1990-04-24
NO893616D0 (no) 1989-09-08
EP0360079A1 (en) 1990-03-28
DE68912858T2 (de) 1994-06-01
IL91361A0 (en) 1990-03-19
FI894169L (fi) 1990-03-10
PH27358A (en) 1993-06-21
FI92401C (fi) 1994-11-10
DK444789A (da) 1990-03-10
EP0360079B1 (en) 1994-02-02
NO171913C (no) 1993-05-19
HUT54152A (en) 1991-01-28
US5155101A (en) 1992-10-13
KR900004737A (ko) 1990-04-12
NO893616L (no) 1990-03-12
JPH0665673B2 (ja) 1994-08-24
DE68912858D1 (de) 1994-03-17
CN1040981A (zh) 1990-04-04
IE62916B1 (en) 1995-03-08
FI92401B (fi) 1994-07-29
ES2061848T3 (es) 1994-12-16
NO171913B (no) 1993-02-08
HK101996A (en) 1996-06-21
JPH0741480A (ja) 1995-02-10
AU4025789A (en) 1990-03-15
FI894169A0 (fi) 1989-09-05
US4981847A (en) 1991-01-01
IL91361A (en) 1994-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1022187C (zh) 三环化合物的制备方法
CN1034869C (zh) 肽类化合物及其可药用盐的制备方法
CN1041941A (zh) 苯并二氮杂衍生物的制备方法
CN1224623C (zh) 1－苯基磺酰基－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,其制备及其治疗应用
CN1058710C (zh) 苯甲酰胺衍生物及其制法、用途和含其的药物组合物
CN1090184C (zh) 杂环化合物及其制备方法
CN1024669C (zh) 新头孢烯类化合物的制备方法
CN1053429A (zh) 吲哚取代五元芳杂环化合物
CN1033628A (zh) 咪唑并吡啶类化合物及其制备方法
CN1753670A (zh) 新苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的用途
CN1157617A (zh) 杂双环衍生物
CN87100707A (zh) 含氮稠合杂环化合物，其制备方法及含有它们的药物配方
CN1059141A (zh) 苯并二氮杂衍生物
CN1044656A (zh) 吡唑并吡啶化合物及其制备方法
CN1060841A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN1148503A (zh) 新的肽类化合物在制备药物中的应用
CN1120840A (zh) 新的杂环衍生物
CN87108027A (zh) 咪唑并吡啶化合物及其制备方法
CN1042905A (zh) 2(1h)喹啉酮化合物及其药用组合物的制备方法
CN86108205A (zh) 新的噻唑化合物及其制备方法和它们的药物组合物
CN86107947A (zh) 新的头孢烯化合物及其制备方法
CN1217723A (zh) 二氮杂䓬酮、其生产和用途
CN1531537A (zh) 用作保胎催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基苯并氮杂�羧酰胺及其衍生物
CN1066732C (zh) 吡啶并(2,3－b)吡嗪衍生物
CN1087639A (zh) 杂三环衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee