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CN1675189A - 苯并噻唑衍生物的新用途 - Google Patents

苯并噻唑衍生物的新用途 Download PDF

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CN1675189A
CN1675189A CNA038191393A CN03819139A CN1675189A CN 1675189 A CN1675189 A CN 1675189A CN A038191393 A CNA038191393 A CN A038191393A CN 03819139 A CN03819139 A CN 03819139A CN 1675189 A CN1675189 A CN 1675189A
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benzothiazole
benzothiazol
phenol
chloro
pyrrolidin
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CNA038191393A
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English (en)
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彼得·斯乔
彼得·斯托姆
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物以及其可药用盐在制备用于治疗或预防其中抑制激酶Itk活性是有益的疾病或病症的药物中的用途，其中X、A、B、D、R1和R2如说明书中定义。还公开了一些新的式(I)的化合物、以及其制备方法、包含这些化合物的组合物以及其在治疗中的用途。

Description

苯并噻唑衍生物的新用途
发明领域
本发明涉及苯并噻唑衍生物作为激酶Itk抑制剂的用途。还公开了一些新的苯并噻唑衍生物以及其制备方法、中间体、包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。
发明背景
诱导型T细胞激酶(Itk)是胞质蛋白酪氨酸激酶Tec-家族的成员。在哺乳动物中，该家族还包括Btk、Tec、Bmx和Txk。这些激酶调节多种免疫细胞功能，并整合其他的细质酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶、脂质激酶以及小的G蛋白提供的信号。Tec-家族激酶具有下述一般的结构：N-端普列克底物蛋白-同源(pleckstrin-homology，PH)结构域、包括Btk基序以及1或2个富含脯氨酸(PR)基序的Tec-同源结构域、SH3结构域、SH2结构域以及c-端催化性(SH1)结构域。这些激酶专一性地在造血组织中表达，除了还在内皮细胞中检测到Tec和Bmx以外。Tec-家族成员在细胞内分布是不同的。例如，Itk由T细胞、NK细胞和肥大细胞表达，而Btk由除T细胞以外的所有的造血细胞表达。因此，造血细胞可表达一或多种Tec-家族激酶。例如，T细胞表达Itk、Tec和Txk，并且肥大细胞表达Btk、Itk和Tec。
由于其与X-连接的无丙球蛋白血症(XLA)相关联，Btk是目前为止在Tec-家族激酶中研究最为广泛的，并且Btk是目前唯一的带有已知人类表型的Tec-家族激酶。XLA病人实际上缺乏成熟的B细胞并且他们的Ig水平显著下降。
Itk-/-小鼠显示出T细胞激活以及分化的不足。在这些小鼠中T辅助细胞2(Th2)分化中断，而Th1分化明显地没受影响。
在T和B细胞中，经过T细胞受体和B细胞受体的信号转导分别地导致Itk和Btk的活化。Itk和Btk的下游有许多不同的信号分子参与；支架蛋白(SLP-76、LAT、SLP-65)、Src激酶、MAP激酶以及PI3-K。这些事件随后发生PLC-γ激活，从而导致IP3产生以及持续的Ca2+流动，并随后导致转录因子的激活。PLC-γ1已经显示出为Itk的直接底物。
在T细胞中，Itk(和Tec)还介导经由CD28共同受体的信号传导。此外，在T细胞中，Itk已经涉及β-整联蛋白的激活。
从Tec-家族激酶的信号还可被PH结构域-介导的浆膜定位所调节并被Src-家族-介导的关键酪氨酸残基的磷酸化所调节。有趣地是，最近已经表明Itk、Btk和Txk在激活后转位至细胞核。
从利用Itk-/-小鼠的研究，已经暗示Itk对Th2细胞的发育是必需的，但对Th1细胞的发育不是必需的。这一点在N.brasiliensis和L.major感染模型中得到证实，其中Itk-/-动物在Leishmania模型中受到保护，表明存在完整的Th1响应，而其易于感染N.Brasiliensis，后者需要完整的Th2响应才能免于感染。这表明Itk活性的调节可证实用于治疗Th2-导致的不适和病症。
我们已经确证了Itk在调节重要的肥大细胞以及嗜碱性粒细胞功能中的关键作用，并且表明可能通过抑制Itk而抑制肥大细胞或嗜碱性粒细胞的活性。因此Itk抑制剂可用作药物，用于治疗肥大细胞-导致的(driven)或嗜碱性粒细胞-导致的的病症或疾病。具体地，我们已经将Itk确定为抑制过敏性鼻炎和哮喘共有的急性和晚期过敏反应二者中的数个关键事件的靶标。
在文献中已经公开了一些2-(2-羟基苯基)苯并噻唑衍生物，但是没有公开这些化合物用作激酶抑制剂，尤其是作为激酶Itk抑制剂。
本发明公开了一些具有Itk抑制剂活性的活性并因此可用作药物的2-芳基苯并噻唑衍生物。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中抑制激酶Itk活性是有益的疾病或病症的药物中的用途，
Figure A0381913900091
其中：
A和D独立地表示CH或N；以及
或者B表示CH且X表示O；
或者B表示N且X表示NH；
R1表示氢、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、芳基或苄氧基；所述的芳基或苄氧基任选进一步被选自下列的基团取代：C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素以及甲氧甲酰基(carbomethoxy)；
R2表示羟基、氨基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基甲酰基(-CONR3R4)或-COOH；所述的烷基或烷氧基任选进一步被1或多个独立地选自羟基和NR5R6的基团取代；
R3、R4、R5和R6各独立地表示氢或C1～6烷基；所述的烷基任选进一步被一个或多个独立地选自羟基、C1～6烷氧基、NR7R8和C1～6烷氧基羰基的取代基取代；
或基团NR3R4或基团NR5R6可一起表示5至7员氮杂环，该环任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子；
R7和R8独立地表示氢或C1～6烷基；或基团NR7R8一起表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R9表示氢或C1～6烷基；所述的烷基任选进一步被C1～6烷氧基取代。
式(I)的化合物可存在对映体形式。应该理解为所有的对映体、非对映体、消旋体以及其混合物包括在本发明的范围之内。
式(I)的化合物还可以多种互变异构形式的形式存在。所有可能的互变异构形式以及其混合物包括在本发明的范围之内。
在一个实施方案中，B表示CH和X表示O。
在另一个实施方案中，A以及D各表示CH。
在另一个实施方案中，R1表示氢、卤素或C1～6烷氧基。
在另一个实施方案中，R2表示-CONR3R4或被NR5R6取代的C1～6烷基。
在一个实施方案中，取代基R2位于苯并噻唑环体系的5-或6-位。在另一个实施方案中，取代基R2位于苯并噻唑环体系的6-位。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物的用途，其中A和D各表示CH；B表示CH且X表示O；R1表示氢、卤素或C1～6烷氧基，R2表示-CONR3R4或被NR5R6取代的C1～6烷基；并且取代基R2位于苯并噻唑环体系的5-或6-位。
本发明具体地包括下述化合物的用途：
2-(4-氯-2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
5-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
5-氯-2-(6-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚；
2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
4-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-(5-溴-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
4-氟-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
N-{[2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-基]羰基}丝氨酸甲基酯；
2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-(5-氯-2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
3-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
N，N-二乙基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇；
甲基4-{[2-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-羟基苯氧基]甲基}苯甲酸酯；
5-乙氧基-4-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-羟基-1，1′-联苯基-3-基)-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-羟基-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-3-基)-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
5-氯-2-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚；
5-氯-2-(6-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚；
5-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
4-氟-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
3-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
4-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
4-溴-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
4-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-{6-[(二乙基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-5-甲氧基苯酚；
5-乙氧基-4-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇；
4-氯-2-(6-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚；
2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇；
2-[5-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-氯-2-[6-(哌啶-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-氯-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-氯-2-{6-[(二乙基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酚；
5-氯-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酚；
2-[6-(羟基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-(6-氨基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基苯酚；
N，N-二甲基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N，N-二甲基-2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
3-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡嗪-2-胺；
2-(4-氯-2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-醇；
5-氯-2-[6-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-苯酚；
5-氯-2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
N，N-二甲基-2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-5-羧酰胺；
5-氯-2-[5-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酚；
2-(2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酰胺；
以及其可药用盐。
除非另有指明，这里所指的术语″C1～6烷基″表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。该基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基。
除非另有指明，这里所指的术语″C1～6烷氧基″表示氧取代基连接至具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。
除非另有指明，这里所指的术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
除非另有指明，这里所指的术语″芳基″表示C6～10碳环芳香的环体系。实例包括苯基、萘基以及茚满基。
任选地包含另外1个选自O和NR9杂原子的5至7员氮杂环的实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪。
本发明包括为盐形式的式(I)化合物，尤其是酸加成盐。合适的盐包括那些与有机酸以及无机酸形成的盐。所述的酸加成盐通常为药物上可接受的，尽管药物上不可接受的盐可用于制备和纯化需要的化合物。因此，优选的盐包括那些与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲烷磺酸以及苯磺酸形成的盐。
本发明更具体的一方面提供了式(I)的化合物，或其可药用盐，在制备用于治疗或预防过敏性、自体免疫性、炎性、增殖性以及过渡增生性疾病以及免疫调节性疾病包括移植的器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的药物中的用途。
根据本发明，还提供了一种治疗疾病或病症或降低患所述疾病或病症风险的方法，对所述的疾病或病症而言，其中抑制激酶Itk活性是有益的，所述的方法包括对患所述的疾病或病症或处于患所述疾病或病症风险的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
更具体地还提供了一种治疗下述疾病或降低患下述疾病风险的方法：过敏性、自体免疫性、炎性、增殖性以及过渡增生性疾病以及免疫调节性疾病包括移植的器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，所述的方法包括对患所述的疾病或病症或处于患所述疾病或病症风险的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
这些病症的实例为：
(1)(呼吸道)气道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)如不可逆COPD；哮喘如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；鼻窦炎、慢性鼻窦炎；肺纤维化；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症、血管炎、红斑、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(其它组织或疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病、红斑狼疮或全身性红斑狼疮(systemiclupus)、全身性红斑狼疮(erythematosus)、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫；结核病；
(6)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病：例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病。
本发明特别感兴趣的疾病为Th2-导致的和/或肥大细胞-导致的和/或嗜碱性粒细胞-导致的病症或疾病。
因此，本发明更具体的方面提供了式(I)的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗或预防Th2-导致的和/或肥大细胞-导致的和/或嗜碱性粒细胞导致的疾病或病症的药物中的用途；以及治疗或减少患下述疾病风险的方法：Th2-导致的和/或肥大细胞-导致的和/或嗜碱性粒细胞导致的疾病或病症，所述的方法包括对患所述的疾病或病症或处于患所述的疾病或病症风险的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在本发明优选的方面，提供了治疗或预防可逆性阻塞性气道疾病尤其是哮喘的方法，所述的方法包括对患所述疾病或易于患所述疾病的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。本发明还提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防可逆性阻塞性气道疾病尤其是哮喘的药物中的用途。
在本发明另一优选的方面还提供了一种治疗或预防鼻炎的方法，所述的方法对患鼻炎尤其是过敏性鼻炎或易于患鼻炎尤其是过敏性鼻炎的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。本发明还提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防鼻炎尤其是过敏性鼻炎的药物中的用途。
预防特别是有关下述人群的治疗：已经经受所述疾病或病症的前述发作，或认为处于患所述疾病或病症的风险增加。处于发展具体的疾病或病症风险的人通常包括那些具有所述疾病或病症家族史的人，或那些通过遗传检测或筛选已经确证易于发展所述疾病或病症的人。
对于上述治疗的适应症，施用的化合物的剂量将依据使用的化合物、治疗的疾病、给药方式、病人的年龄、体重以及性别而变化。这些因素可由主治医师确定。但是，下述给药剂量通常可得到满意的结果：以0.1mg/kg～100mg/kg(以活性成分计量)的日剂量对病人使用所述的化合物。
式(I)化合物可以其自身形式使用，或以适当的药用制剂的形式使用，所述的药用制剂包括式(Ia)化合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。特别优选的为不包括能引起副作用例如过敏反应的物质的组合物。合适的药用制剂的选择以及配制的常规步骤记载在，例如，″Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
另一方面，本发明提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的式(I)的化合物，或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体，用于治疗或预防其中抑制激酶Itk活性是有益的疾病或病症。
在更具体的方面，本发明提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的式(I)的化合物，或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体，用于治疗或预防过敏性、自体免疫性、炎性、增殖性以及过渡增生性疾病以及免疫调节性疾病包括移植的器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
根据本发明，还提供了一种药物制剂，包括优选地少于95％重量并且更优选地少于50％重量的式(I)的化合物以及可药用稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备所述药用制剂的方法，包括混和所述的组分。
化合物可经局部的方式例如对肺和/或气道进行给药，以溶液、悬浮液、HFA气雾剂或干粉制剂例如在已知为Turbuhaler的吸入器装置中的制剂；或全身给药，例如，以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式口服给药；或经肠胃外给药，例如以无菌的肠胃外溶液或悬浮液的形式；或经直肠给药，例如，以栓剂的形式。
本发明的化合物的干粉制剂以及压力HFA气雾剂可经口或鼻腔吸入给药。对于吸入给药，所述的化合物合适地细分。细分的化合物优选质量中位直径(mass median diameter)小于10μm，并借助于分散剂如C8-C20脂肪酸或其盐(如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖类、全氟代或聚乙氧基化的表面活性剂或其他的药用分散剂悬浮在抛射剂的混合物中。
本发明的化合物还可借助干粉吸入器进行给药。吸入器可为单或多剂量吸入器，并可为呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是将细分的化合物与载体物质例如单-，二-或多糖、糖醇或以及其他的多羟基化合物进行混和。合适的载体为糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉。或者，细分的化合物可用另一种物质进行包衣。粉末混合物还可分散到硬明胶胶囊中，各包含需要量的活性化合物。
另一种可能性是将细分的粉末加工成小球，在吸入的过程中破裂。这种球形化的(spheronized)粉末可装填到例如已知为Turbuhaler多剂量吸入器的药物容器中，其中给药元件计量病人吸入需要的剂量。利用这种体系，活性化合物，有或无载体物质，就递送给病人。
对于口服给药，活性化合物可与佐剂或载体进行混和，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如，胶质或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，并且然后压制成片。如果需要包衣的片剂，如上制备的片芯，可用浓的糖溶液进行包衣，所述的糖溶液包含，例如，阿拉伯树胶、胶质、滑石粉、二氧化钛等。或者，片剂可用溶解在易于挥发的有机溶剂中的适当的聚合物进行包衣。
制备软明胶胶囊的时候，化合物可与例如，植物油或聚乙二醇进行混和。硬明胶胶囊可包含利用任一上述的片剂赋形剂的化合物颗粒。另外药物的液体或半固体制剂可填充到硬明胶胶囊中。
口服使用的液体制剂可为糖浆剂或悬浮液的形式，例如，包含化合物、平衡物质糖以及乙醇、水、甘油以及丙二醇的混合物的溶液。任选地所述的液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖和/或羧基甲基纤维素作为增稠剂或本领域普通技术人员公知的其他的赋形剂。
本发明的化合物还可用用于治疗上述病症的其他化合物组合给药。
一些式(I)的化合物是新的。
因此，另一方面，本发明提供了式(Ia)化合物：
其中：
A和D独立地表示CH或N；以及
或者B表示CH且X表示O；
或者B表示N且X表示NH；
R1表示氢、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、芳基或苄氧基；所述的芳基或苄氧基任选进一步被选自下列的基团取代：C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素以及甲氧甲酰基；
R2，其连接至苯并噻唑环的5-或6-位，表示CONR3R4或C1～6烷基或C1～6烷氧基；所述的烷基或烷氧基进一步被1或多个独立地选自羟基和NR5R6的基团取代；
NR3R4表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R5和R6各独立地表示氢或C1～6烷基；所述的烷基任选进一步被一个或多个独立地选自羟基、C1～6烷氧基、NR7R8和C1～6烷氧基羰基的取代基取代；
或基团NR5R6一起表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R7和R8独立地表示氢或C1～6烷基；或基团NR7R8一起表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R9表示氢或C1～6烷基；所述的烷基任选进一步被C1～6烷氧基取代；
其可药用盐。
在一个实施方案中，式(Ia)中的B表示CH且X表示O。
在另一个实施方案中，式(Ia)中的A以及D各表示CH。
在另一个实施方案中，式(Ia)中的R1表示氢、卤素或C1～6烷氧基。
在另一个实施方案中，式(Ia)中的R2表示-CONR3R4或被NR5R6取代的C1～6烷基。
在另一个实施方案中，式(Ia)中的取代基R2位于苯并噻唑环体系的6-位。
在一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物，其中A和D各表示CH；B表示CH且X表示O；R1表示氢、卤素或C1～6烷氧基，R2表示-CONR3R4或被NR5R6取代的C1～6烷基；并且取代基R2位于苯并噻唑环体系的6-位。
具体的新的式(Ia)化合物包括在本说明书实施例部分中记载的那些化合物，或者为其自身，或为相应的游离碱，或为其可药用盐。
根据本发明还提供了式(Ia)化合物或其可药用盐用作药物。
另一方面，本发明提供了一种制备式(Ia)化合物的方法，所述的方法包括：
(a)将式(II)的化合物
Figure A0381913900181
其中R1、A、B、D和X如式(Ia)中定义，与式(III)的化合物反应
Figure A0381913900191
其中R2如式(Ia)中定义；或
(b)氧化环化式(IV)的化合物
其中R1、R2、A、B、D和X如式(Ia)中定义；
并且当需要或必要的时候，将得到的式(Ia)化合物，或其另一种盐转化成其可药用盐；或将一种式(Ia)化合物转化成另一种式(Ia)化合物；并且当需要的时候将得到的式(Ia)化合物转化成其光学异构体。
在方法(a)中，该反应可通过将化合物(II)和(III)在氧化溶剂例如硝基苯中的混合物一起在高温例如约185℃的温度下加热而实现。
在方法(b)中，该反应可通过将式(IV)的化合物悬浮在含水碱中并随后与合适的氧化剂如铁氰化钾(potassium ferricyanide)一起加热而实现。
其中R2表示-CONR3R4的式(Ia)化合物可通过下述方法进行制备：将式(V)的化合物
Figure A0381913900201
其中R1、A、B、D和X如式(Ia)中定义，与通式(VI)的胺反应
                    HNR3R4(VI)
其中R3和R4如式(Ia)中定义。
适于将式(V)的化合物与通式(VI)化合物反应的方法对本领域的普通技术人员而言是公知的。例如，两种化合物可在偶联剂例如HATU的存在下偶联在一起。
其中R2表示-CH2NR5R6的式(Ia)化合可通过用还原剂如，例如氢化铝锂还原其中R2表示-CONR5R6的相应化合物而进行制备。
式(IV)的化合物可用硫化试剂(sulphurising agent)如Lawesson’s试剂或五硫化磷(phosphorus pentasulphide)在本领域普通技术人员清楚的条件下从相应的式(VI)的化合物制备得到：
其中R1、R2、A、B、D和X如式(Ia)中定义。
式(II)、(III)、(V)和(VI)的化合物是商业上可得的，或已经记载在先前的化学文献中，或可利用本领域公知的标准方法进行制备。
式(Ia)化合物盐可通过将游离碱或盐、对映体、互变异构体或其保护的衍生物，与1或多当量的合适的酸反应而形成。反应可在其中所述的盐是不溶的溶剂或介质中进行，或在其中盐是可溶的溶剂中进行，然后经真空去除溶剂或经冻干。合适的溶剂包括，例如，水、二噁烷、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃或乙醚，或其混合物。反应可为置换过程或在离子交换树脂上进行。
式(Ia)化合物以及中间体化合物可制备成其自身或其保护形式。官能团的保护以及脱保护例如，在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)，和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有记载。
本发明的化合物以及中间体可从其反应混合物中分离出来，并且必要的时候，利用标准技术进行进一步的纯化。
式(Ia)化合物可以对映体或非对映体或其混合物的形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围之内。多种光学异构体可利用常规的技术分离化合物的消旋化合物而分离得到，例如，分级结晶或HPLC。或者，单一的对映体可通过利用适当的光学活性起始物质在不引起消旋化的条件下制备得到。
中间体化合物还可以对映体的形式存在并且可以纯化的对映体、非对映体、消旋体或其混合物使用。
根据本发明另一方面，提供了式(Ia)化合物或其可药用盐，用作药物。
式(Ia)化合物以及其可药用盐由于其在动物体内具有药理活性因此有用。式(Ia)化合物具有药用活性，尤其是作为激酶活性尤其是Itk激酶活性的调节剂，并因此预期可用于治疗。所述的化合物可用于治疗或预防过敏性、自体免疫性、炎性、增殖性以及过渡增生性疾病以及免疫调节性疾病包括移植的器官或组织排斥以及获得性免疫缺陷综合征。
这些医学病症的实例公开如上。
式(Ia)化合物可以其自身形式使用，或以适当的药用制剂的形式使用，所述的药用制剂包括式(Ia)化合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。特别优选的为不包括能引起副作用例如过敏反应的物质的组合物。适当的药用制剂的选择以及配制的常规步骤记载在，例如，″Pharmaceuticals-The Scienceof Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
在另一方面，本发明提供了一种药用制剂，包括治疗有效量的式(Ia)化合物或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
下述实施例在于举例说明，但决非限制本发明的范围。
一般方法
除非另有说明，所有的反应在干燥的玻璃仪器中在氩气气氛下在室温下进行。所有的试剂以接受时候的状态进行使用。Merck硅胶60(0.040-0.063mm)用于制备性硅胶层析。Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，AkzoNobel)以及乙腈/水的混合物以10ml/min流速用于制备性HPLC。反应利用分析性HPLC在254nm处监控，利用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)以及5～100％乙腈的水溶液梯度(包含0.1％三氟乙酸)以1ml/分钟流速洗脱。利用旋转蒸发仪器在减压下蒸发溶剂，最高温度60℃。在减压下在约40℃干燥产物。
1H-NMR光谱在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury 300MHz仪器上记录。氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲基亚碸-d6(δH 2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.35ppm)的中央溶剂峰用作内参。低分辨质谱利用装配APCI离子化室的Hewlett Packard 1100 LC-MS系统得到。
制备2-芳基苯并噻唑-6-羧酸的一般方法(方法1)
将4-氨基-3-巯基苯甲酸(J.Med.Chem.1997，40，105)(5mmol)以及芳香醛(5.1mmol)的混合物溶解在乙酸(5ml)和硝基苯(15ml)中。将溶液在185℃加热15分钟。将反应混合物冷却后，加入1M氢氧化钠溶液调节碱性，并用乙酸乙酯萃取。用浓盐酸酸化后，将水相用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发溶剂得到标题化合物。
制备2-芳基苯并噻唑的一般方法(方法2)
N-芳基-硫代苯甲酰胺：将利用已知的方法进行合成的N-芳基-苯甲酰胺(参见，例如，J.Med.Chem.1999，42，4172)(53.6mmol)溶解在干燥甲苯(200mL)中。在惰性气体氛围下加入Lawesson’s试剂(32.2mmol)，并反应混合物在80℃加热1小时。TLC(甲苯∶乙酸乙酯，2∶1)显示产物中出现明显不同的黄色斑点。将反应混合物蒸发至干并经柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯，9∶1)并直接用于下一步骤。
2-芳基苯并噻唑：将N-芳基-硫代苯甲酰胺(40mmol)悬浮在1.5M氢氧化钠溶液(270mL，400mmol)中。将悬浮液缓慢加入(30分钟)到温热的(80℃)1.8M的K3[Fe(CN)6]的水溶液(160mmol)中。将反应混合物再搅拌30分钟然后用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂后，将粗产物经柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯，10∶1)并重结晶。
按照制备2-芳基苯并噻唑-6-羧酸的步骤(方法1)，合成下述化合物(实施例1～3)：
实施例1：2-(4-氯-2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸分离得到标题化合物，产率44％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.00(1H，brs)；8.76(1H，s)；8.32(1H，d)；8.11-8.05(2H，m)；7.16(1H，d)；7.09(1H，dd)。
APCI-MS m/z：306[MH+]。
实施例2：2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸分离得到标题化合物，产率44％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(1H，s)；8.18-8.08(2H，m)；7.45(1H，t)；6.77(1H，d)；6.73(1H，d)。
APCI-MS m/z：302.1[MH+]。
实施例3：2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸分离得到标题化合物，产率64％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ.11.16(1H，brs)；8.74(1H，s)；8.12-8.04(2H，m)；7.80(1H，d)；7.11-7.04(2H，m)；3.80(3H，s)。
APCI-MS m/z：302.1[MH+]。
2-芳基苯并噻唑-6-羧酸的酰胺化的一般步骤
将2-芳基苯并噻唑-6-羧酸(1mmol)、HATU(1.2mmol)和
N，N-二异丙基乙基胺(5mmol)的混合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。室温搅拌5分钟后，加入胺(2mmol)并将混合物室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(50ml)并将溶液用1M碳酸氢钠洗涤然后用水洗涤。干燥并蒸发溶剂得到粗制的标题化合物，经柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷，5∶95)。
按照上述2-芳基苯并噻唑-6-羧酸酰胺化的步骤(以及合成酸的一般步骤)，合成得到实施例4～20、46和47的化合物：
实施例4：2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
从2-(4-氯-2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.062g，0.203mmol)和N，N，N’-三甲基乙二胺(0.051ml，0.392mmol)，分离得到标题化合物(0.030g，38％)。
APCI-MS m/z：390[MH+]。
实施例5：5-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-(4-氯-2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.060g，0.196mmol)和吡咯烷(0.033ml，0.395mmol)，分离得到标题化合物(0.067g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.8.13(1H，d)；8.04(1H，d)；7.71-7.68(2H，m)；7.15(1H，d)；7.01(1H，dd)；3.73-3.42(4H，m)；2.04-1.87(4H，m)。
APCI-MS m/z：359[MH+]。
实施例6：2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
从2-(4-氯-2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.060g，0.196mmol)和3-吗啉-4-基-丙-1-胺(0.058ml，0.394mmol)，分离得到标题化合物(0.025g，29％)。
APCI-MS m/z：432[MH+]。
实施例7：2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
从2-(4-氯-2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.059g，0.193mmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺(0.050ml，0.395mmol)，分离得到标题化合物(0.018g，23％)。
APCI-MS m/z：402.1[MH+]。
实施例8：5-氯-2-(6-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚
从2-(4-氯-2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.061g，0.200mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.062g，0.430mmol)，分离得到标题化合物(0.061g，70％)。
APCI-MS m/z：432.1[MH+]。
实施例9：2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
从2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.059g，0.196mmol)和3-吗啉-4-基-丙-1-胺(0.059ml，0.400mmol)，分离得到标题化合物(0.047g，56％)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ.11.61(1H，s)；8.66(1H，s)；8.40(1H，brs)；8.18-8.08(2H，m)；7.35(1H，d)；7.13(1H，dd)；7.05(1H，d)；3.87(3H，s)；3.86-3.72(2H，m)；3.67-3.55(8H，m)；3.15-2.62(2H，m)；2.04-1.95(2H，m)。
APCI-MS m/z：428[MH+]。
实施例10：4-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.060g，0.199mmol)和吡咯烷(0.033ml，0.395mmol)，分离得到标题化合物(0.054g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.8.13(1H，d)；8.04(1H，d)；7.69(1H，dd)；7.23(1H，dt)；7.06(2H，brs)；3.87(3H，s)；3.69-3.43(4H，m)；2.04-1.87(4H，m)。
APCI-MS m/z：355[MH+]。
实施例11：2-(5-溴-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
从2-(5-溴-2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.396g，1.13mmol)和N，N，N’-三甲基乙二胺(0.300ml，2.31mmol)，分离得到标题化合物(0.324g，66％)。
APCI-MS m/z：433.9[MH+]。
实施例12：4-氟-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-(5-氟-2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.098g，0.339mmol)和吡咯烷(0.058ml，0.691mmol)，分离得到标题化合物(0.097g，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ.11.43(1H，s)；8.34(1H，d)；8.08(1H，d)；8.03(1H，dd)；7.67(1H，dd)；7.30(1H，dt)；7.10(1H，dd)；3.53-3.43(4H，m)；1.91-1.81(4H，m)。
APCI-MS m/z：343.1[MH+]。
实施例13：5-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.062g，0.206mmol)和吡咯烷(0.033ml，0.395mmol)，分离得到标题化合物(0.059g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.8.08(1H，d)；7.97(1H，d)；7.67-7.64(2H，m)；6.62-6.57(2H，m)；3.89(3H，s)；3.70-3.45(4H，m)；2.02-1.90(4H，m)。
APCI-MS m/z：355[MH+]。
实施例14：N-{[2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-基]羰基}丝氨酸甲基酯
从2-(2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.200g，0.737mmol)以及丝氨酸甲基酯盐酸盐(0.229g，1.47mmol)，分离得到标题化合物(0.116g，42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ.8.71(1H，d)；8.67(1H，d)；8.26(1H，dd)；8.12(1H，d)；8.04(1H，dd)；7.44(1H，dt)；7.10(1H，d)；7.03(1H，t)；5.08(1H，t)；4.62-4.56(1H，m)；3.83(2H，t)；3.67(3H，s)。
APCI-MS m/z：373.1[MH+]。
实施例15：2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-(2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.062g，0.229mmol)和吡咯烷(0.037ml，0.443mmol)，分离得到标题化合物(0.064g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.8.12(1H，d)；8.04(1H，d)；7.77(1H，dd)；7.69(1H，dd)；7.45(1H，dt)；7.12(1H，d)；7.02(1H，dt)；3.70-3.45(4H，m)；2.05-1.90(4H，m)。
APCI-MS m/z：325[MH+]。
实施例16：2-(5-氯-2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
从2-(5-氯-2-羟基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.061g，0.200mmol)和3-吗啉-4-基-丙-1-胺(0.058ml，0.394mmol)，分离得到标题化合物(0.059g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ.11.73(1H，s)；9.62(1H，brs)；8.62(1H，d)；8.29(1H，d)；8.14(1H，d)；8.01(1H，dd)；7.48(1H，dd)；7.14(1H，d)；3.99(2H，d)；3.65(2H，t)；3.24-3.00(6H，m)；2.01-1.90(2H，m)；1.26(2H，t)。
APCI-MS m/z：432[MH+]。
实施例17：3-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.060g，0.199mmol)和吡咯烷(0.033ml，0.395mmol)，分离得到标题化合物(0.065g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ8.15(1H，d)；8.04(1H，d)；7.69(1H，dd)；7.40(1H，t)；6.79(1H，d)；6.61(1H，d)；4.11(3H，s)；3.62-3.55(4H，m)；2.00-1.94(4H，m)。
APCI-MS m/z：355[MH+]。
实施例18：N，N-二乙基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
从2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.061g，0.202mmol)和二乙基胺(0.050ml，0.483mmol)，分离得到标题化合物(0.007g，10％)。
APCI-MS m/z：357.1[MH+]。
实施例19：N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
从2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)苯并噻唑-6-羧酸(0.200g，0.664mmol)和丝氨醇(0.130g，1.43mmol)，分离得到标题化合物(0.017g，7％)。
APCI-MS m/z：375.1[MH+]。
实施例20：2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇
从2-(3-羟基吡啶-2-基)苯并噻唑-6-羧酸(0.074g，0.272mmol)和吡咯烷(0.045ml，0.544mmol)，分离得到标题化合物(0.055g，62％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ8.29(1H，dd)；8.17(1H，d)；8.09(1H，d)；7.71(1H，dd)；7.50(1H，d)；7.41(1H，dd)；3.72-3.44(4H，m)；2.05-1.90(4H，m)。
APCI-MS m/z：326[MH+]。
实施例21：甲基4-{[2-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-羰基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-羟基苯氧基]甲基}苯甲酸酯
在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，溶解2，6-二羟基苯甲醛(0.293g，2.12mmol)和Cs2CO3(0.828g，2.54mmol)。加入4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(0.490g，2.14mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。过滤后，蒸发溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷中并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗品，经快速层析纯化(乙酸乙酯∶庚烷，1∶3)，得到为白色固体的甲基4-[(2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基]苯甲酸酯(0.385g，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ.10.4(1H，s)；7.99(2H，d)；7.65(2H，d)；7.52(1H，t)；6.68(1H，d)；6.55(1H，d)；5.35(2H，s)；3.85(3H，s)。
然后将该醛与4-氨基-3-巯基苯甲酸按照一般方法1反应得到相应的苯并噻唑衍生物。然后进一步与N，N，N’-三甲基乙二胺利用一般酰胺化步骤反应得到标题化合物。
APCI-MS m/z：520.1[MH+]。
实施例22：5-乙氧基-4-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇
将3，5-二乙氧基-4-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶(按照一般方法1制备)(0.200g，0.503mmol)和BBr3(1ml，1M的二氯甲烷溶液)的混合物在二氯甲烷(20ml)中回流过夜。冷却至室温后，加入水(5ml)。将有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸发分离出的粗品经柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷，5∶95)得到标题产物(0.046g，25％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.13.48(1H，s)；8.23(1H，s)；8.20(1H，s)；8.13(1H，d)；8.05(1H，s)；7.74(1H，dd)；4.46(2H，q)；3.67(2H，t)；3.50(2H，t)；2.03-1.90(4H，m)；1.72(3H，t)。
APCI-MS m/z：370[MH+]。
实施例23：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-羟基-1，1′-联苯基-3-基)-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
将2-(5-溴-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺(0.048g，0.11mmol)、苯基硼酸(0.039g，0.32mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂(络)铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.012g，0.0147mmol)以及2M碳酸钠溶液(0.29ml，0.58mmol)的混合物在二噁烷(4ml)和乙醇(0.5ml)中100℃加热过夜。冷却至室温并过滤后，将溶液用1M碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗制的产物。经柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷，5∶95)得到标题产物(0.015g，32％)。
APCI-MS m/z：432.1[MH+]。
实施例24：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-羟基-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-3-基)-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
将2-(5-溴-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺(0.050g，0.115mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.048g，0.345mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂(络)铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.010g，0.0122mmol))以及2M碳酸钠溶液(0.29ml，0.58mmol)在二噁烷(4ml)和乙醇(0.5ml)的混合物在100℃加热过夜。冷却至室温并过滤后，将溶液用1M碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗制的产物。经柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷，5∶95)得到标题产物(0.017g，32％)。
APCI-MS m/z：462.1[MH+]。
2-芳基苯并噻唑羧酰胺还原至相应的胺或醇的一般步骤
将2-芳基苯并噻唑-6-羧酰胺(0.2mmol)溶解在四氢呋喃中。冷却至0℃后，滴加1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.4mmol)。撤去冰浴并将反应混合物室温搅拌直至还原完全(LC-MS)。加入水(0.5ml)然后加入二氯甲烷(30ml)。用盐水洗涤后，干燥并蒸发，将粗制的标题产物经柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷，5∶95)。
按照该一般步骤(以及合成相应酰胺的一般步骤)，合成实施例25～44的胺：
实施例25：5-氯-2-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚
从2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺(0.026g，0.067mmol)，分离得到标题化合物(0.007g，28％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ7.97(1H，s)；7.96(1H，d)；7.67(1H，d)；7.53(1H，dd)；7.12(1H，d)；6.98(1H，dd)；3.69(2H，s)；2.64-2.55(4H，m)；2.32(6H，s)；2.27(3H，s)。
APCI-MS m/z：376.2 [MH+]。
实施例26：5-氯-2-(6-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚
从5-氯-2-(6-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚(0.060g，0.139mmol)，分离得到标题化合物(0.022g，38％)。
APCI-MS m/z：418.3[MH+]。
实施例27：5-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从5-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.065g，0.181mmol)，分离得到标题化合物(0.028g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ12.72(1H，brs)；8.03(1H，s)；7.97(1H，d)；7.68(1H，d)；7.57(1H，d)；7.13(1H，d)；6.99(1H，dd)；3.87(2H，s)；2.74-2.60(4H，m)；1.91-1.82(4H，m)。
APCI-MS m/z：345.1[MH+]。
实施例28：4-氟-2-[6-(吡咯烷-1，基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从4-氟-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.090g，0.263mmol)，分离得到标题化合物(0.044g，51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(1H，s)；8.01-7.95(2H，m)；7.49(1H，dd)；7.27(1H，ddd)；7.09(1H，dd)；3.74(2H，s)；2.53-2.44(4H，m)；1.76-1.67(4H，m)。
APCI-MS m/z：329.2[MH+]。
实施例29：2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.062g，0.191mmol)，分离得到标题化合物(0.028g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.12.43(1H，brs)；8.01-7.95(2H，m)；7.75(1H，d)；7.55(1H，d)；7.42(1H，t)；7.10(1H，d)；7.00(1H，t)；3.86(2H，s)；2.72-2.60(4H，m)；1.90-1.82(4H，m)。
APCI-MS m/z：311[MH+]。
实施例30：3-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从3-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.063g，0.178mmol)，分离得到标题化合物(0.035g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ7.99(1H，s)；7.96(1H，d)；7.54(1H，dd)；7.35(1H，t)；6.75(1H，dd)；6.59(1H，dd)；4.08(3H，s)；3.89(2H，s)；2.75-2.67(4H，m)；1.91-1.84(4H，m)。
APCI-MS m/z：341.1[MH+]。
实施例31：4-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从4-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.052g，0.147mmol)，分离得到标题化合物(0.033g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.12.00(1H，brs)；8.01(1H，s)；7.97(1H，d)；7.55(1H，dd)；7.22(1H，t)；7.03(2H，d)；3.87(2H，s)；2.72-2.64(4H，m)；1.90-1.84(4H，m)。
APCI-MS m/z：341.1[MH+]。
实施例32：4-溴-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从4-溴-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.062g，0.154mmol)，分离得到标题化合物(0.024g，40％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ7.99(1H，s)；7.97(1H，d)；7.85(1H，d)；7.56(1H，dd)；7.48(1H，dd)；7.01(1H，d)；3.83(2H，s)；2.67-2.58(4H，m)；1.88-1.81(4H，m)。
APCI-MS m/z：378.9[MH+]。
实施例33：5-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从5-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.057g，0.161mmol)，分离得到标题化合物(0.014g，26％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.7.96(1H，s)；7.92(1H，d)；7.62(1H，d)；7.51(1H，dd)；6.61-6.54(2H，m)；3.98(2H，s)；3.88(3H，s)；2.90-2.81(4H，m)；1.97-1.90(4H，m)。
APCI-MS m/z：341.2[MH+]。
实施例34：4-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从4-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.063g，0.176mmol)，分离得到标题化合物(0.035g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ.12.48(1H，brs)；8.10(1H，s)；8.00(1H，d)；7.73(1H，d)；7.64(1H，d)；7.37(1H，dd)；7.07(1H，d)；3.95(2H，s)；2.90-2.64(4H，m)；1.99-1.85(4H，m)。
APCI-MS m/z：345[MH+]。
实施例35：2-{6-[(二乙基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-5-甲氧基苯酚
从N，N-二乙基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺(0.019g，0.053mmol)，分离得到标题化合物(0.009g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(1H，s)；7.85(1H，d)；7.57(1H，d)；7.45(1H，d)；6.60(1H，d)；6.53(1H，dd)；3.86(2H，s)；2.57(4H，q)；1.08(6H，t)。
APCI-MS m/z：343.1[MH+]。
实施例36：5-乙氧基-4-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇
从5-乙氧基-4-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇(0.038g，0.103mmol)，分离得到标题化合物(0.011g，30％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ13.59(1H，s)；8.28-7.98(4H，m)；7.58(1H，d)；4.43(2H，q)，3.81(2H，s)；2.64-2.52(4H，m)；1.85-1.79(4H，m)；1.70(3H，t)。
APCI-MS m/z：356[MH+]。
实施例37：4-氯-2-(6-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚
从2-(5-氯-2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺(0.056g，0.130mmol)，分离得到标题化合物(0.005g，9％)。
APCI-MS m/z：418[MH+]。
实施例38：2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇
从2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇(0.070g，0.215mmol)，分离得到标题化合物(0.038g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ12.08(1H，s)；8.26(1H，dd)；8.02-7.98(2H，m)；7.55(1H，dd)；7.47-7.34(2H，m)；3.81(2H，s)；2.65-2.53(4H，m)；1.88-1.79(4H，m)。
APCI-MS m/z：312[MH+]。
实施例39：2-[5-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(0.010g，0.031mmol)，分离得到标题化合物(0.005g，52％)。
APCI-MS m/z：311[MH+]。
实施例40：5-氯-2-[6-(哌啶-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
APCI-MS m/z：359[MH+]。
实施例41：5-氯-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
APCI-MS m/z：374.1[MH+]。
实施例42：5-氯-2-{6-[(二乙基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酚
APCI-MS m/z：347[MH+]。
实施例43：5-氯-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酚
APCI-MS m/z：319[MH+]。
实施例44：2-[6-(羟基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
从2-(2-羟基苯基)-N-苯基-苯并噻唑-6-羧酰胺(0.042g，0.121mmol)，分离得到标题化合物(0.003g，10％)。
APCI-MS m/z：258.1[MH+]。
实施例45：2-(6-氨基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基苯酚
将2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(0.502g，1.67mmol)和三乙基胺(0.35ml，2.51mmol)的混合物溶解在
N，N-二甲基甲酰胺(10ml中)。经注射器加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.54ml，2.51mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，之后加入水(2ml)并将溶液在100℃加热1小时。冷却后，将反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，并用水和1M碳酸氢钠溶液洗涤。将二氯甲烷溶液用1M氢氧化钠溶液萃取，将pH调节至9并将碱性水相用二氯甲烷再萃取。干燥(Na2SO4)并过滤后分离得到标题化合物(0.004g，0.9％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ.11.11(1H，S)；7.71(1H，d)；7.42(1H，s)；7.10(1H，d)；6.96(2H，d)；6.81(1H，dd)；5.49(2H，s)；3.78(3H，s)。
APCI-MS m/z：373.1[MH+]。
实施例46：N，N-二甲基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
APCI-MS m/z：329.1[MH+]。
实施例47：N，N-二甲基-2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺
APCI-MS m/z：299.1[MH+]。
实施例48：3-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡嗪-2-胺3-氨基-吡嗪-2-醛：
在氮气气氛下，将3-氨基吡嗪-2-羧酸甲基酯(3.0g，20mmol)悬浮在四氢呋喃(100ml)中并冷却至0℃。用30分钟滴加氢化铝锂的1.0M的四氢呋喃溶液(20ml，20mmol)，将溶液再搅拌另外30分钟。小心加入饱和的氯化铵水溶液(100ml)(放出气体)并将得到的混合物用4M盐酸调节酸性(pH1)，振荡(5分钟)并且然后用饱和的碳酸氢钠水溶液再次调节碱性(pH10)。将混合物用乙醚(3×150ml)萃取并将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。将黄色的油状残留物利用柱层析分离(硅胶/二氯甲烷/甲醇)并真空浓缩第一个级分得到为浅黄色晶体的醛(689mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(1H，s)；8.31(1H，d)；8.02(1H，d)；7.67(2H，bs)。
APCI-MS m/z：124(MH+)。
按照制备2-芳基苯并噻唑-6-羧酸的步骤(方法1)，将3-氨基-吡嗪-2-醛和4-氨基-3-巯基苯甲酸一起反应得到2-(3-氨基吡嗪-2-基)-苯并噻唑-6-羧酸，产率19％。将该产物(136mg，0.5mmol)和吡咯烷(360mg，5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中混和。加入HBTU(209mg，0.55mmol)并将混合物加热(50℃)1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机相真空浓缩并将残留物在硅胶上进行层析，利用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到为灰白色粉末的酰胺(33mg，20％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(1H，s)；8.10-8.08(2H，m)；7.98(1H，s)；7.70(1H，d)；7.62(0.5H，s)；7.59(0.25H，s)；7.47(0.25 H，s)；4.4(1H，bs)；3.7-3.4(4H，m)；2.0-1.9(4H，m)。
实施例49：2-(4-氯-2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-醇
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(2.48g，8.1mmol)[从4-甲氧基苯胺和4-氯-2-羟基苯甲酸利用上述一般方法2进行制备]，溶解在二氯甲烷(200ml)中并加入BBr3(1M的二氯甲烷溶液，49ml)。将反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(200ml)稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液(300ml)和盐水(300ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发至干。从二氯甲烷/甲醇重结晶得到标题化合物(1.955g，87％)。
APCI-MS m/z：278.0，280.0[MH+]。
实施例50：5-氯-2-[6-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-苯酚
a)5-氯-2-[6-(2，3-环氧基丙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
将2-(4-氯-2-羟基苯基)-6-羟基-1，3-苯并噻唑(60mg，0.22mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(10ml)中并加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，24mg，1.67mmol)，然后加入表溴醇(22μl，0.26mmol)。将反应混合物在55℃搅拌24小时，然后用水(200μl)终止，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用1.5％盐酸(50ml)洗涤然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。经HPLC-C18纯化得到标题环氧化物(6mg，8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.87(1H，bs)；8.16(1H，d)；7.95(1H，d)；7.72(1H，d)；7.17(1H，dd)；7.10(1H，d)；7.05(1H，dd)；4.43(1H，dd)；3.95(1H，dd)；3.39(1H，m)；2.87(1H，t)；2.75(1H，dd)。
APCI-MS m/z：333.9，335.9[MH+]。
5-氯-2-[6-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-苯酚
将5-氯-2-[6-(2，3-环氧基丙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(6mg，0,018mmol)溶解中二噁烷(2ml)在并用乙醇(30ml)稀释。加入吡咯烷(100μl，1.2mmol)并将混合物在70℃搅拌2小时。蒸发溶剂以及过量的试剂后，将产物经HPLC-C18纯化。产量7mg(95％)。
APCI-MS m/z：405.1，407.1[MH+]。
实施例51：5-氯-2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
a)2-(4-氯-2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-5-羧酸
该化合物按照上述一般方法进行制备。位置异构体利用HPLC-C18进行分离。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.14(1H，bs)；11.93(1H，bs)；8.54(1H，s)；8.31(1H，d)；8.28(1H，d)；7.98(1H，dd)；7.11(2H，m)。
APCI-MS m/z：306.1[MH+]。
b)5-氯-2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
将2-(4-氯-2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-5-羧酸(25mg，0.082mmol)溶解在NMP(1.5ml)中并与HBTU(34mg，0,090mmol)、DIEA(28μl，0.16mmol)和吡咯烷(10μl，0.16mmol)混和。将混合物在室温搅拌过夜。经HPLC-C18纯化并得到标题化合物(7mg，23％)。
APCI-MS m/z：359.2，361.2[MH+]。
实施例52：2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚标题化合物利用类似于实施例51的路线制备。
APCI-MS m/z：325.2[MH+]。
实施例53：N，N-二甲基-2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-5-羧酰胺标题化合物利用类似于实施例51的路线制备。
APCI-MS m/z：299.2[MH+]。
实施例54：5-氯-2-[5-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚
在惰性气体氛围中在0℃，将5-氯-2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚(5mg，0.014mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(2ml)中。加入氢化铝锂(28μl，1M四氢呋喃溶液)并将混合物搅拌1小时然后用甲醇(100μl)终止。产物利用HPLC-C18纯化得到标题化合物(2mg，41％)。
APCI-MS m/z：345.1，347.1[MH+]。
实施例55：2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚标题化合物利用类似于实施例51和54的路线制备。
APCI-MS m/z：285.1[MH+]。
实施例56：2-(2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酰胺
a)2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酸
该化合物利用上述一般方法进行制备。位置异构体利用HPLC-C18进行分离。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.71(1H，bs)；11.56(1H，bs)；8.30(1H，d)；8.23(1H，d)；8.08(1H，d)；7.67(1H，t)；7.43(1H，dt)；7.10(1H，d)；7.02(1H，t)。
APCI-MS m/z：272.1[MH+]。
b)2-(2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酰胺标题化合物利用与实施例51(b)同样的路线进行制备。
APCI-MS m/z：398.2[MH+]。
筛选
Itk LANCE TRF分析
Itk激酶分析利用与GST融合的重组的人Itk激酶结构域(谷胱甘肽S-转移酶)。该蛋白在High five昆虫细胞中表达，以一步法在亲和层析谷胱甘肽柱上纯化并在50mM Tris/HCl(pH7.6)，150mM NaCl，5％(w/v)甘露醇，1mM DTT，30％甘油中在-70℃储存。用于本分析的激酶底物为衍生自Src-最佳底物的生物素化的肽(Nair等，J.Med.Chem.，38：4276，1995；生物素-AEEEIYGEFEAKKKK)。
分析过程如下：将测试化合物(或对照；1μL的100％DMSO溶液)加入到黑色的96-孔平底板(Greiner 655076)中，然后加入20μL Itk底分析缓冲液，并加入20μL ATP以及肽底物在分析缓冲液中的溶液启动反应。磷酰化过程中的分析缓冲液组成为：50mM HEPES(pH 6.8)，10mM MgCl2，0.015％ Brij35，1mM DTT，10％甘油，160ng/孔Itk，2μM肽底物和50μM ATP。50分钟后(RT)，加入150μL冰冷的终止溶液(50mM Tris/HCl，pH 7.5，10mMEDTA，0.9％NaCl和0.1％BSA)以及LANCE试剂(2nM PT66-Eu3+，WallacAD0069和5μg/ml链亲和素-APC，Wallac AD0059。二个浓度都为在终止的分析溶液中的最终浓度)终止分析。孵育1小时后，将板在带有TRF装置的Wallac 1420 Victor 2仪器测量，并且比值(665信号/615信号)*10000用来计算抑制值。利用Xlfit确定IC50值。
当用上述筛选进行实验时，实施例1～56化合物抑制Itk活性的IC50值小于25μM，表明本发明的化合物预期具有有用的治疗性质。
举例性的结果显示在下表中：
    化合物   对激酶Itk的抑制作用(IC50μM)
    实施例6     0.94
    实施例34     1.47
    实施例44     3.04

Claims (11)

1.式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防抑制激酶Itk活性是有益的疾病或病症的药物中的用途，
Figure A038191390002C1
其中：
A和D独立地表示CH或N；并且
或者B表示CH且X表示O；
或者B表示N且X表示NH；
R1表示氢、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、芳基或苄氧基；所述的芳基或苄氧基任选进一步被选自下列的基团取代：C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素和甲氧甲酰基；
R2表示羟基、氨基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基甲酰基(-CONR3R4)或-COOH；所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个独立地选自羟基和-NR5R6的基团取代；
R3、R4、R5和R6各独立地表示氢或C1～6烷基；所述的烷基任选进一步被一个或多个独立地选自羟基、C1～6烷氧基、NR7R8和C1～6烷氧基羰基的取代基取代；
或基团NR3R4或基团NR5R6可一起表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R7和R8独立地表示氢或C1～6烷基；或基团NR7R8一起表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R9表示氢或C1～6烷基；所述的烷基任选进一步被C1～6烷氧基取代。
2.根据权利要求1的用途，其中所述式(I)的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防Th2-导致的和/或肥大细胞-导致的和/或嗜碱性粒细胞导致的疾病或病症的药物。
3.根据权利要求2的用途，其中所述的疾病为哮喘。
4.根据权利要求2的用途，其中所述的疾病为过敏性鼻炎。
5.根据权利要求1～4中任一项的用途，其中在式(I)中的B表示CH且X表示O。
6.根据权利要求1～5中任一项的用途，其中在式(I)中的R2表示-CONR3R4或R2表示被NR5R6取代的C1～6烷基。
7.根据权利要求1～4中任意一项的用途，其中式(I)的化合物为：
2-(4-氯-2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
5-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
2-(4-氯-2-羟基苯基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
5-氯-2-(6-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚；
2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
4-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-(5-溴-2-羟基苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
4-氟-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
N-{[2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-基]羰基}丝氨酸甲基酯；
2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-(5-氯-2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
3-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
N，N-二乙基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
2-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇；
4-{[2-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-羟基苯氧基]甲基}苯甲酸甲基酯；
5-乙氧基-4-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-羟基-1，1′-联苯基-3-基)-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-羟基-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-3-基)-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
5-氯-2-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚；
5-氯-2-(6-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚；
5-氯-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
4-氟-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
3-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
4-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
4-溴-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
4-氯-2-[6-(吡咯烷-10基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-{6-[(二乙基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-5-甲氧基苯酚；
5-乙氧基-4-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇；
4-氯-2-(6-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)苯酚；
2-[6-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-醇；
2-[5-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-氯-2-[6-(哌啶-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-氯-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
5-氯-2-{6-[(二乙基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酚；
5-氯-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酚；
2-[6-(羟基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-(6-氨基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基苯酚；
N，N-二甲基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N，N-二甲基-2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
3-[6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡嗪-2-胺；
2-(4-氯-2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-6-醇；
5-氯-2-[6-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-苯酚；
5-氯-2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
N，N-二甲基-2-(2-羟基苯基)-1，3-苯并噻唑-5-羧酰胺；
5-氯-2-[5-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯酚；
2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酚；
2-(2-羟基苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3-苯并噻唑-7-羧酰胺；
或其可药用盐。
8.式(Ia)化合物
其中：
A和D独立地表示CH或N；以及
或者B表示CH且X表示O；
或者B表示N且X表示NH；
R1表示氢、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、芳基或苄氧基；所述的芳基或苄氧基任选进一步被选自下列的基团取代：C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素和甲氧甲酰基；
R2，其结合至苯并噻唑环的5-或6-位，表示CONR3R4或C1～6烷基或C1～6烷氧基；所述的烷基或烷氧基进一步被1或多个独立地选自羟基和NR5R6的基团取代；
NR3R4表示表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R5和R6各独立地表示氢或C1～6烷基；所述的烷基任选进一步被一个或多个独立地选自羟基、C1～6烷氧基、NR7R8和C1～6烷氧基羰基的取代基取代；
或基团NR5R6一起表示表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R7和R8独立地表示氢或C1～6烷基；或基团NR7R8一起表示表示任选地包含另一个选自O和NR9的杂原子的5至7员氮杂环；
R9表示氢或C1～6烷基；所述的烷基任选进一步被C1～6烷氧基取代；
其其可药用盐。
9.根据权利要求8的式(Ia)化合物用作药物。
10.一种药物制剂，包含权利要求8中定义的式(Ia)化合物，或其可药用盐，任选地与可药用稀释剂或载体混合。
11.一种制备权利要求8中的式(Ia)化合物以及其光学异构体、消旋体和互变异构体以及其可药用盐的方法，所述的方法包括：
(a)将式(II)的化合物
Figure A038191390006C1
其中R1、A、B、D和X如权利要求8中定义，与式(III)的化合物反应
其中R2如权利要求8中定义；或者
(b)氧化环化式(IV)的化合物
其中R1、R2、A、B、D和X如权利要求8中定义；
并且在需要或必要的时候，将得到的式(Ia)化合物，或其另一种盐，转化成其可药用盐；或将一种式(Ia)化合物转化成另一种式(Ia)化合物；并且在需要的时候，将得到的式(Ia)化合物转化成其光学异构体。
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