CN1151155C

CN1151155C - 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物

Info

Publication number: CN1151155C
Application number: CNB988049872A
Authority: CN
Inventors: H; H·哈宁; U·尼沃纳; U·罗森特雷特; T·申克; ϣ; J·克尔德尼希; E·比肖夫; ��Ĭ��; K·H·施莱默; H·许茨; G·托马斯
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2004-05-26
Anticipated expiration: 2018-02-26
Also published as: HUP0001805A3; US6174884B1; BR9807995A; HUP0001805A2; JP2001514638A; HK1028035A1; CA2283211A1; DE19709877A1; NZ337724A; IL131450A0; WO1998040384A1; CN1255133A; ATE231509T1; DE59807011D1; EP0973774A1; RU2219180C2; EP0973774B1; AU6824098A; DK0973774T3; KR20000076124A

Abstract

本发明涉及1，5-二氢-吡唑并[3，4-D]-嘧啶酮衍生物，该衍生物通过将嘧啶酮杂环与适宜取代的吡唑化合物缩合制得。所述化合物适于在药物、特别是用于治疗心血管和脑血管疾病、外周血管疾病和生殖泌尿道疾病的药物中用作活性物质。

Description

1，5-二氢-吡唑并[3，4-D]-嘧啶酮衍生物

本发明涉及1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物、其制备方法及其在药物、特别是用于治疗心血管和脑血管疾病、外周血管疾病和生殖泌尿道疾病的药物中的应用。

磷酸二酯酶(PDE)在调节细胞内cGMP和cAMP水平中起重要作用。在迄今为止所描述的磷酸二酯酶同功酶组PDE I至PDE V[Beavo和Reifsnyder命名法(参见Beavo，J.A.和Reifsnyder，D.H.：药物科学的趋势(Trends in Pharmacol.Sci)11，150-155，1990)]中，可激活Ca-钙调蛋白的PDE I、可刺激cGMP的PDE II和cGMP-特异性PDE V主要负责cGMP的代谢。由于这些代谢cGMP的PDE在组织中的分布不同，根据同功酶在组织中的分布，选择性的抑制剂可以增加特定组织中的cGMP水平。这可以引起特异性的抗凝集、解痉、血管扩张和/或抗心律失常作用。

此外，US-5294612、US-4211731、US-3211732、WO 96/28448和WO 96/28429公开了可用于治疗高血压、心绞痛和心脏病的6-杂环基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮和6-取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮化合物。

因此，本发明涉及通式(I)的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物及其互变异构体和盐：

其中：

A和D合在一起表示下式的基团：

其中

R²表示含6-10个碳原子的芳基，所述芳基任选地被最多3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自硝基、氰基、羟基、三氟甲基、卤素、羧基或各含有最多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者

表示氢、三氟甲基、氰基、羧基、各含有最多8个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基或含有最多8个碳原子并且任选被羟基取代的直链或支链烷基，

R¹表示含有最多4个碳原子的直链或支链酰基，

或者

表示含有最多10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基、叠氮基或式-NR³R⁴或-OSO₂R⁵的基团所取代，

其中

R³和R⁴相同或不同，表示氢或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或者

R³和R⁴与氮原子合在一起形成5或6元的饱和杂环，所述杂环可以任选地含有选自S、O和-NR⁶基团的其它杂原子，

其中

R⁶表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，

R⁵表示苯基或含有最多5个碳原子的直链或支链烷基，

E表示各含有最多6个碳原子并且任选被羟基取代的直链或支链的亚烷基或亚烯基链，或者表示C＝O基团，

L和V相同或不同，表示含6-10个碳原子的芳基或任选地与苯稠合的、含有最多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元芳族杂环，这些基团可以任选被最多3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、三氟甲基、羧基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)_a-NR⁷R⁸的基团，

其中

a是0或1，

W是式-CO或-SO₂的基团，

R⁷和R⁸相同或不同并且具有上述R³和R⁴的含义，

和/或这些环任选地被含有6-10个碳原子的芳基或任选地与苯稠合的、含有最多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元芳族杂环所取代，所述芳基和芳族杂环本身又可以任选地被最多2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多5个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)_b-NR⁹R¹⁰的基团，

其中

b具有上述a的含义并且与a相同或不同，

R⁹和R¹⁰具有上述R³和R⁴的含义并且与R³和R⁴相同或不同，

W’具有上述W的含义并且与W相同或不同，

或者

L表示式

的基团

或者

V表示甲基，

T表示式-CH₂-X-Y-的基团

其中

X表示化学键或表示氧或硫原子或-NH-基团，

Y表示含有最多9个碳原子的直链或支链亚烷基链。

本发明的物质还可以以盐的形式存在。本发明范围内的优选的盐是生理可接受的盐。

生理可接受的盐可以是本发明的化合物与无机或有机酸的盐。优选与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐，或与有机羧酸或磺酸如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的盐。

同样，生理可接受的盐还可以是带有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的例子是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及从氨或有机胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺衍生的铵盐。

本发明通式(I)的化合物可以存在各种立体化学形式，所述立体化学形式可以是彼此互呈镜像的(对映体)，也可以是彼此不互呈镜像的(非对映体)。本发明不仅涉及对映体，而且还涉及外消旋形式和非对映体混合物。外消旋形式和非对映体可以通过已知方法分离得到立体化学单一的成分。

在本发明范围内，杂环通常表示饱和或不饱和的5-7元、优选5-6元杂环，所述杂环可以含有最多3个选自S、N和O的杂原子。可以提及的例子是吡啶基、噻吩基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选吡啶基、噻吩基、吲哚基和呋喃基。

优选的本发明的通式(I)化合物是如下化合物及其互变异构体和盐：

其中：

A和D合在一起表示下式的基团：

其中

R²表示任选被最多2个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氟、氯、溴、羧基或各含有最多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者

表示氢、三氟甲基、氰基、羧基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基或含有最多6个碳原子并且任选被羟基取代的直链或支链烷基，

R¹表示含有最多6个碳原子的直链或支链酰基，

或者

表示含有最多8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基、叠氮基或式-NR³R⁴或-OSO₂R⁵基团所取代，

其中

R³和R⁴相同或不同，表示氢或含有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者

R³和R⁴与氮原子合在一起形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基环，后者可以任选地通过氮功能基被含有最多3个碳原子的直链或支链烷基所取代，

R⁵表示苯基或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，

E表示各含有最多5个碳原子并且任选地被羟基取代的直链或支链的亚烷基或亚烯基链，或者表示C＝O基团，

L和V相同或不同，表示苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、吲哚基或呋喃基，这些基团均可以任选被最多3个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、硝基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)_a-NR⁷R⁸的基团，

其中

a表示0或1，

W表示式-CO或-SO₂的基团，

R⁷和R⁸相同或不同并且具有上述R³和R⁴的含义，

和/或这些环任选地被萘基、苯基、吡啶基、吲哚基、噻吩基或呋喃基任选地被苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或嘧啶基所取代，这些基团本身又可以任选地被选自氟、氯、溴、羟基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)_b-NR⁹R¹⁰的基团的取代基所取代，

其中

b具有上述a的含义并且与a相同或不同，

W’具有上述W的含义并且与W相同或不同，

R⁹和R¹⁰具有上述R³和R⁴的含义，

或者

L表示式

的基团

或者

V表示甲基，

T表示式-CH₂-X-Y-的基团

其中

X表示化学键或表示氧或硫原子或-NH-基团，

Y表示含有最多8个碳原子的直链或支链亚烷基链。

特别优选的本发明的通式(I)化合物是如下化合物及其互变异构体和盐：

其中：

A和D合在一起表示下式的基团：

其中

R²表示任选地被最多2个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氟、氯、溴、羧基或各含有最多4个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者

表示氢、三氟甲基、氰基、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基或含有最多5个碳原子并且任选地被羟基取代的直链或支链烷基，

R¹表示含有最多5个碳原子的直链或支链酰基，

或者

表示含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基选择性地被羟基、叠氮基或式-NR³R⁴或-OSO₂R⁵基团所取代，

其中

R³和R⁴相同或不同，表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者

R³和R⁴与氮原子合在一起形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基环，后者可以任选地通过氮功能基被甲基所取代，

R⁵表示苯基或含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，E表示各含有最多5个碳原子并且任选地被羟基取代的直链或支链亚烷基或亚烯基链，或者表示C＝O基团，

L和V相同或不同，表示苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或吡啶基，这些基团均可以任选地被最多3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟、氯、溴、羟基、硝基、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)_a-NR⁷R⁸的基团，

其中

a表示0或1，

W表示式-CO或-SO₂的基团，

R⁷和R⁸相同或不同并且具有上述R³和R⁴的含义，

和/或这些环任选地被苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基所取代，这些基团本身又可以任选地被选自氟、氯、溴、羟基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)_b-NR⁹R¹⁰的基团的取代基所取代，

其中

b具有上述a的含义并且与a相同或不同，

W’具有上述W的含义并且与W相同或不同，

R⁹和R¹⁰具有上述R³和R⁴的含义，

或者

L表示式

的基团

或者

V表示甲基，

T表示式-CH₂-X-Y-的基团

其中

X表示化学键或表示氧或硫原子或-NH-基团，

Y表示含有最多6个碳原子的直链或支链亚烷基链。

极为优选的本发明的通式(I)化合物是如下化合物及其互变异构体和盐：

其中：

A和D合在一起表示下式的基团：

其中

R²表示各含有最多3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，

R¹表示含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，

或者

表示式

的基团，

E表示含有最多3个碳原子并且任选地被羟基取代的直链或支链亚烷基链，

T表示式-CH₂-X-Y-的基团

其中

X表示化学键，

Y表示含有最多5个碳原子的直链或支链亚烷基链，

V表示甲基或苯基，

L表示下式的基团

或

苯基，该基团可以任选地被最多3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟、氯、溴、吡啶基、各含有最多3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧羰基、氨基或式-SO₂-NHCH₃、

的基团，

和/或可以被苯基或硝基取代的苯基取代。

此外，还发现了制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于，

[A]如果A和D合在一起表示下式的基团，

首先将通式(II)的化合物

其中

R¹、R²、T和V具有上述含义，

在惰性溶剂中和碱的存在下，与通式(III)的化合物反应

L-E-CO-Cl (III)

其中

E和L具有上述含义，

将其转变成通式(IV)的化合物

其中

E、L、T、V、R¹和R²具有上述含义，

然后将该产物用碱环化，

或者

[B]将通式(II)的化合物在直接环化下与通式(IIIa)的化合物反应

L-E-CO₂-R¹¹ (IIIa)

其中

E和L具有上述含义，

R¹¹表示甲基或乙基，

在第二步骤中，在惰性溶剂中和碱的存在下将产物环化，

或者

[C]首先将通式(V)的化合物

其中

R¹、R²、T和V具有上述含义，

在惰性溶剂中和碱的存在下，与通式(III)的化合物反应生成通式(VI)的化合物

其中

R¹、R²、E、L、T和V具有上述含义，

然后，在第2步骤中，将产物在惰性溶剂中、在碱和氧化剂的存在下环化，

或者

[D]如果A和D合在一起表示下式的基团

将其中R²表示甲氧基的相应的通式(I)的化合物在碘化钠/三甲基氯硅烷体系中、在惰性溶剂中反应，

以及如需要，通过随后的反应如酰化、氧化、取代和/或还原反应引入或衍生出R¹中所描述的取代基，

同样，通过常规方法引入和/或改变L和V中所描述的取代基。

本发明的方法可以参照如下反应方案举例说明：

适用于方法[A]和方法[C]第一步骤的溶剂是在反应条件下不会改变的惰性有机溶剂。优选包括醚，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或甲苯、六甲基磷酸三酰胺和吡啶。当然，也可以使用溶剂的混合物。特别优选四氢呋喃、甲苯或吡啶。

适宜的碱通常是碱金属氢化物或碱金属醇化物，例如氢化钠或叔丁醇钾，或环状的胺，例如哌啶、吡啶、二甲氨基吡啶或C₁-C₄-烷基胺，例如三乙胺。优选氢化钠、吡啶和/或二甲氨基吡啶。

通常，对于每摩尔通式(II)和(V)的化合物，碱的用量为1-4摩尔，优选1.2-3摩尔。

通常，反应温度可以在宽的范围内改变。通常，该方法可以在-20℃至200℃、优选0℃至100℃的范围内进行。

在一种改变形式中，反应在吡啶中进行，在吡啶中加有催化量的DMAP。如需要，还可以加入甲苯。

环化反应的适宜溶剂是常用的有机溶剂。优选包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇，或醚如四氢呋喃或二氧六环，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇。也可以使用上述溶剂的混合物。

适用于环化反应的碱是常用的无机碱。优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，或碱金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选碳酸钾、氢氧化钠和叔丁醇钾。

当进行环化反应时，对于每摩尔式(IV)化合物，碱的用量通常为2-6摩尔，优选3-5摩尔。

用于环化反应的适宜氧化剂是，例如过氧化氢或硼酸钠。优选过氧化氢。

通常，环化反应在0℃-160℃的温度范围内进行，优选在反应溶剂的沸点下进行。

通常，环化反应在常压下进行。但是，也可以在高压或低压(例如0.5-5巴)下进行。

方法[B]的适宜溶剂是上述的醇，优选乙醇。

方法[B]所用的适宜的碱是醇化物如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钾。优选乙醇钠。

在各种情况下，对于每摩尔通式(II)的化合物，碱的用量为2-8摩尔，优选3-6摩尔。

方法[D]的优选溶剂是乙腈。通常，该方法在回流条件和常压下进行。

从相应的游离羟基化合物开始，使用烷基磺酰氯的反应在上述的一种溶剂和碱中进行，优选使用二氯甲烷和三乙胺，反应温度为-20℃至20℃，优选在0℃和常压下进行。

叠氮化物基团通常通过将相应的烷基磺酰氧基取代的化合物与叠氮化钠在上述的一种溶剂中反应来引入，优选使用二甲基甲酰胺作为溶剂，反应在50℃至120℃的温度范围内进行，优选在100℃和常压下进行。

从相应的羟基化合物开始，通过已知方法(Swern氧化或Collins氧化)制备酮化合物。

芳环上的取代基可以通过已知方法进行改变。

对映异构纯的化合物可以通过常规方法制得，例如通过将外消旋的通式(I)化合物在手性固定相上进行色谱分离或通过使用手性的原料。

通式(V)的化合物是新的，可以通过例如如下反应制备：当R²≠OCH₃时，将丙二腈与通式(VII)的化合物反应

R²C(OC₂H₅)₃ (VII)

其中

R²具有上述含义，

然后，在第二步骤中，与通式(VIII)的化合物在惰性溶剂中反应

其中

R¹、T和V具有上述含义，

当R²＝OCH₃时，将通式(VIII)的化合物直接与1，1-二甲氧基-2，2-二氰基-乙烯反应。

各反应步骤的适宜溶剂是在反应条件下不会改变的常用有机溶剂。优选包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏份，或卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。当R²≠OCH₃时，特别优选乙腈，而当R²＝OCH₃时，特别优选吡啶。

通常，本发明的方法在0℃至180℃的温度范围内进行，优选30℃至150℃。

本发明的这些方法步骤通常在常压下进行。但是，这些方法也可以在高压或低压(例如0.5-5巴)下进行。

大部分通式(IV)和(VI)的化合物是新的并可以按照以上描述制得。

通式(III)、(IIIa)、(VII)和(VIII)的化合物是已知化合物或可以通过常规方法制备。

通式(II)的化合物是新的并且可以通过将通式(V)的化合物与上述的氧化剂之一、优选过氧化氢在氨或二氯甲烷的存在下或在相转移催化剂的存在下反应制得。

某些通式(V)的化合物是已知的或可以通过常规方法制得。

本发明通式(I)的化合物具有不可预见的有价值的药理学作用谱。

它们可以抑制一种或多种代谢c-GMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDEII和PDE V)。这会导致c-GMP有区别的增加。c-GMP水平的增加可以导致抗血栓形成、血管扩张和/或抗心律失常作用。这种区分作用通过同功酶在组织中的分布来测定。

此外，本发明的化合物可以促进可增加cGMP水平的EDRF(内皮衍生的松弛因子)和ANP(心钠肽)等物质的作用。

因此，本发明的化合物可用作药物，用于治疗心血管疾病，例如，治疗高血压、神经性高血压、稳定和不稳定型心绞痛、外周和贲门血管疾病、心律失常；血栓栓塞疾病和局部缺血如心肌梗塞、中风、暂时和缺血性发作、心绞痛、外周循环疾病；以及用于预防溶栓疗法、经皮穿刺血管成形术(PTA)、经皮穿刺冠状血管成形术(PTCA)和搭桥手术后的再狭窄。对平滑肌的松弛作用使得本发明的化合物可用于治疗生殖泌尿系统疾病，例如前列腺肥大、阳萎和失禁。此外，本发明的化合物还可用于治疗脑血管疾病。

磷酸二酯酶(PDE)活性

从猪或牛的心肌中分离可刺激c-GMP的PDE II、可抑制c-GMP的PDE III和cAMP特异性PDE IV。从猪主动脉、牛脑或牛主动脉中分离可激活Ca²⁺-钙调蛋白的PDE I，优选从牛主动脉中分离。从猪小肠、猪主动脉、人血小板和牛主动脉分离c-GMP特异性PDE V，优选从牛主动脉中分离。将其通过阴离子交换色谱按照M.Hoey和MilesD.Houslay，生化药理学(Biochemical Pharmacology)，Vol.40，193-202(1990)和C.Lugman等，生化药理学，Vol.35，1743-1751(1986)的方法在MonoQ^R Pharmacia上纯化。

以每批100μl的量在含有5mM MgCl₂、0.1mg/ml牛血清白蛋白以及800Bq ³HcAMP或³HcGMP的20mM Tris/HCl缓冲液(pH 7.5)中进行试验测定酶活性。相应核苷酸的最终浓度为10^-6mol/l。加入酶开始反应，酶的量为可以在30分钟的保温期间内使约50％的底物发生转变。为了测试可刺激cGMP的PDE II，使用³HcAMP作为底物，向每组中加入10^-6mol/l未标记的cGMP。为了测试Ca-钙调蛋白依赖型PDEI，还向反应液中1μM CaCl₂和0.1μM钙调蛋白。通过加入100μl含有1mM cAMP和1mM AMP的乙腈终止反应。将100μl反应液通过HPLC分离并用液体闪烁计数器即时定量裂解的产物。测定使反应速率降低50％的物质浓度。用于试验的还包括由Amersham Life Science进行的“磷酸二酯酶[³H]cAMP-SPA酶分析”和“磷酸二酯酶[³H]cGMP-SPA酶分析”。试验按照生产厂家的协议进行。为了测定PDE2活性，使用[³H]cAMP SPA分析，向反应液中加入10^-6M cGMP使酶活化。为了测定PDE1，向反应液中加入10^-7M钙调蛋白和1μM CaCl₂。用[³H]cGMP SPA分析测定PDE5。

体外对磷酸二酯酶的抑制作用

实施例编号	PDE IIC₅₀[nM]	PDE IIIC₅₀[nM]	PDE VIC₅₀[nM]
实施例编号	PDE IIC₅₀[nM]	PDE IIIC₅₀[nM]	PDE VIC₅₀[nM]	9	300	300	300
10	300	500	50	9	300	300	300
10	300	500	50	11	＞10.000	100	50
32	500	300	300	11	＞10.000	100	50
32	500	300	300	33	500	500	800

用麻醉的猪测定化合物的抗高血压活性。

用麻醉的兔子测定勃起触发作用(C.G.Stief等，World JournalUrology 1990，233-236)。

将物质以0.03-10mg/kg的剂量直接涂抹在阴茎海绵体上、十二指肠内给药、直肠给药、口服给药、经皮给药或静脉内给药。

可以用惰性无毒的可药用赋形剂或溶剂将新的活性化合物通过已知方式制成常规制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆、乳液、混悬液和溶液。各种情况下，治疗活性化合物的浓度应为总混合物重量的约0.5-90％，即足以达到指定剂量范围的量。

例如，通过将活性化合物用溶剂和/或赋形剂增量来制备制剂，如需要，可使用乳化剂和/或分散剂，如果使用水作为稀释剂，还可以根据需要使用有机溶剂作为辅助溶剂。

给药以常规方式进行，优选通过口服、经皮或胃肠外给药，特别是经舌或静脉内给药。

为了达到有效的结果，通常优选静脉内给药，给药量约为0.01-10mg/kg，优选约0.1-10mg/kg体重。

然而，根据体重或给药途径、对药物的个体反应、制剂的性质以及给药的时间或间隔，可能需要对上述剂量进行改变。因此，在某些情况下，低于上述最低剂量的量已足够，而在另一些情况下，则必需超出上述的上限。如果施用较大的剂量，推荐将其以多个单独剂量的形式分布在一天内给药。

原料化合物

实施例I

N’-(1-甲基-4-苯基-亚丁基)-肼-甲酸叔丁酯

将10.2g(63mmol)5-苯基戊-2-酮和8.44g(62mmol)肼基甲酸叔丁酯溶于100ml庚烷，室温搅拌20分钟，然后回流60分钟。将混合物于4℃下结晶5小时，抽滤出结晶，用戊烷洗涤并干燥。

收率：14.6g(96％)。

R_f＝0.15(PE/EA＝9∶1)

实施例II

(1-甲基-4-苯基-丁基)-肼

将10.53g(38mmol)N’-(1-甲基-4-苯基-亚丁基)-肼-甲酸叔丁酯溶于30ml THF和40ml甲醇，加入2.77g(44mmol)NaBH₃CN，然后将混合物室温搅拌60分钟。滴加27.2ml 6N HCl后，将混合物回流60分钟。用6N氢氧化钠溶液中和，蒸除非水溶剂，将水相用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。

收率：6.78g(99％)黄色油。

R_f＝0.10(PE/EA＝5∶1)

实施例III

5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲腈

将7.70g(43mmol)(1-甲基-4-苯基-丁基)-肼的10ml甲醇溶液加入到5.28g(43mmol)乙氧基亚甲基丙二腈的50ml甲醇溶液中，然后将该混合物室温搅拌15分钟。将混合物回流2小时，然后真空蒸除溶剂。将残余物加入100ml二氯甲烷中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥并加入一钢铲尖的活性炭，然后真空蒸除溶剂。

收率：9.70g(88％)红色油。

R_f＝0.15(PE/EA＝2∶1)

实施例IV

5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

室温下，将512mg(2.02mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲肼与25ml浓氨水、20ml乙醇和5ml 30％H₂O₂一起搅拌3小时。真空蒸除非水溶剂，抽滤出固体沉淀并干燥。

收率：408mg(75％)白色固体。

M.p.：128℃

实施例V

2-(1-乙氧基-亚丙基)-丙二腈

将16.41g(249mmol)丙二腈和43.8g(249mmol)原丙酸三乙酯回流4.5小时。将反应混合物冷却至室温并真空蒸馏。

B.p.：90℃(3毫巴)

收率：28.4g(75％)

实施例VI

2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈

将8.26g(125mmol)丙二腈和20.25g(125mmol)原乙酸三乙酯回流5小时。冷却后，将混合物真空干燥。

收率：16.0g(定量)

实施例VII

5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲腈

将5g(28mmol)(1-甲基-4-苯基-丁基)-肼和4.17g(28mmol)2-(1-乙氧基亚丙基)-丙二腈在150ml甲醇中回流2.25小时。真空蒸除溶剂，将残余物加入100ml二氯甲烷中，混合物用0.1N HCl和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。

收率：7.2g(99％)红色油。

R_f＝0.15(PE/EA＝2∶1)

实施例VIII

2-羟基-6-苯基-己烷-3-酮

将7.3g(55mmol)三甲基甲硅烷基氰化物在氩气下冷却至0℃，依次加入2滴BF₃·OEt₂和3.1ml(55mmol)乙醛。将混合物室温搅拌1.5小时，然后将得到的氰醇溶于10ml乙醚。将1ml(6.6mmol)3-苯基-1-丙基溴化物在氩气下加入到4ml乙醚中的1.3g(55mmol)镁中。待自发反应平息后，再次滴加7.4ml(48.7mmol)3-苯基-1-丙基溴化物的10ml乙醚溶液，控制滴加的速率以保持微沸。加料结束后，将混合物回流30分钟然后冷却至0℃。于0℃下滴加氰醇溶液并将反应混合物室温搅拌15小时。将反应混合物用100ml乙醚稀释，然后倒入300g冰和15ml浓硫酸的混合物中并室温搅拌3小时。将乙醚相用10％盐酸萃取3次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。

收率：7.15g(68％)无色油。

R_f＝0.12(PE/EA＝9∶1)

实施例IX

N’-(1-甲基-4-苯基-亚丁基)-肼-甲酸叔丁酯

将8.1g(42mmol)2-羟基-6-苯基己-3-酮和5.68g肼基甲酸叔丁酯(43mmol)溶于70ml庚烷和35ml THF，室温搅拌30分钟，然后回流条件下搅拌1.5小时。真空蒸除溶剂。

收率：12.81g(99％)黄色油。

R_f＝0.10(PE/EA＝9∶1)

实施例X

5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲腈

将12.79g(42mmol)N’-(1-甲基-4-苯基-亚丁基)-肼-甲酸叔丁酯溶于30mlTHF和40ml甲醇，加入6.08g(97mmol)NaBH₃CN，然后将混合物室温搅拌60分钟。滴加35ml 6N HCl后，将混合物回流60分钟。用6N氢氧化钠溶液中和并用二氯甲烷萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。得到7.38g浅黄色油。将6.5g该油首先与3.93g(32mmol)乙氧基亚甲基丙二腈的200ml甲醇溶液一起室温搅拌1小时，然后回流2小时。冷却后，真空蒸除溶剂。通过色谱纯化(PE/EA＝2∶1)得到5.28g无色油。

R_f＝0.10(PE/EA＝2∶1)

实施例XI

5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺

将3.9g(13.7mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲腈和960mg四丁基硫酸氢铵溶于28ml二氯甲烷，加入5.5ml 5M NaOH和7ml 30％的H₂O₂，然后将混合物室温搅拌4小时。分相，将有机相用水萃取2次，然后将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。

收率：3.8g(92％)。

M.p.：116℃(PE/EA)

实施例XII

5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈

将12.79g(42mmol)N’-(1-甲基-4-苯基-亚丁基)-肼-甲酸叔丁酯溶于30ml THF和40ml甲醇，加入6.08g(97mmol)NaBH₃CN，然后将混合物室温搅拌60分钟。滴加35ml 6N HCl后，将混合物回流60分钟。用6N氢氧化钠溶液中和并用二氯甲烷萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。得到7.38g浅黄色油。将2.64g该油(11.3mmol)和1.4g(11.3mmol)2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈一起在20ml甲醇中回流2小时。真空蒸除溶剂。

得到3.73g红色油

R_f＝0.11(PE/EA＝2∶1)

实施例XIII

5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

将3.7g(12.37mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈和950mg四丁基硫酸氢铵溶于25ml二氯甲烷，加入5.5ml 5M NaOH和7ml 30％的H₂O₂，然后将混合物室温搅拌15小时。分相，将有机相用水萃取2次，然后将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。

收率：3.24g(83％)。

R_f＝0.11(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)

实施例XIV

5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[(5-苯基)-戊-2-基]-吡唑

将3.6g 2-肼基-5-苯基戊烷溶于40ml甲醇，加入2.8ml三乙胺。然后，在约0℃下滴加2.8g 1，1-二甲氧基-2，2-二氰基乙烯。将反应液升温至约20℃并在约20℃下搅拌1.5小时。为了进行分离，将混合物用水稀释，用柠檬酸酸化并用二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并真空蒸发。得到5.1g黄色油，该油缓慢结晶。将该油进行硅胶(Merck Si 60 0.04-0.063mm)色谱，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1至1∶1)混合物洗脱。将得到的馏份真空蒸发后得到4.6g(＝80.9％理论产量)5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[(5-苯基)-戊-2-基]-吡唑。

NMR(400MHZ，CD3OD)：1,3[3]d J＝8Hz；1,4-1,65[3]m；1,85-1,95[1]m；2,5-2,65[2]m；3,85[3]s；4,1-4,2[1]m；7,1-7,15[3]m；7,2-7,25[2]m

TLC RF值＝0.6；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1；Merck Si60

实施例XV

5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[2-羟基-6-苯基-己-3-基]-吡唑

将4.2g 3-肼基-2-羟基-6-苯基己烷溶于20ml甲醇，加入1.38ml三乙胺。然后，加入1.38g 1，1-二甲氧基-2，2-二氰基-乙烯。将反应液在约20℃下搅拌2小时。为了进行分离，将混合物用柠檬酸溶液和乙酸乙酯稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并真空蒸发。将蒸发的残余物进行硅胶(Merck Si 60 0.04-0.063mm)色谱，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1至1∶1)混合物洗脱。将得到的馏份真空蒸发后得到0.959g(＝30.5％理论产量)非对映体形式的5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[2-羟基-6-苯基-己-3-基]-吡唑。

TLC RF值＝0.2；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10∶1；Merck Si60Art.No.1.05719

实施例XVI

N’-(1-甲基-亚庚基)-肼甲酸叔丁酯

将40g(312mmol)2-辛酮和41.23g(312mmol)肼基甲酸叔丁酯在350ml环己烷中回流2小时。真空蒸除溶剂和水。得到74.10g(98％)蜡状固体。

200MHz ¹H-NMR(2异构体)(ppm，CDCl₃)：7.49，s，宽，1H；7.38，s，宽，1H；2.29，m，2H；2.12，m，2H；2.00，s，3H；1.79，s，3H；1.51，m，11H；1.29，m，6H；0.88，m，3H.

实施例XVII

N’-(1-乙基-亚庚基)-肼甲酸叔丁酯

将16.42g(115mmol)3-壬酮和15.26g(115.4mmol)肼基甲酸叔丁酯在200ml环己烷中回流3小时。真空蒸除溶剂。得到30.54g(产物含水)白色固体，R_f＝0.49(环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)。

实施例XVIII

N’-(1-丙基-亚庚基)-肼甲酸叔丁酯

将24.76g(158mmol)4-癸酮和20.94g(158mmol)肼基甲酸叔丁酯在250ml环己烷/庚烷(1∶1)混合物中于80℃加热90分钟。冷却后，通过结晶得到39.71g(93％)白色固体。

200MHz ¹H-NMR(ppm，CDCl₃)：7.49，s，宽，1H；2.20，m，4H 1.51，m，13H；1.30，m，6H；0.91，m，6H.

实施例XIX

(1-甲基-庚基)-肼

将74.08g(305.7mmol)N’-(1-甲基-亚庚基)-肼甲酸叔丁酯溶于235ml THF和310ml甲醇的混合物，加入22.34g(354.6mmol)氰基硼氢化钠后，将混合物室温搅拌1小时。滴加213ml 6N HCl，然后将混合物回流1.5小时。用6N氢氧化钠溶液中和，除去非水溶剂后，用二氯甲烷萃取3次，将混合物用硫酸钠干燥，然后真空蒸除溶剂。得到37.5g(85％)黄色油。

400MHz ¹H-NMR(ppm，CDCl₃)：3.18，s，宽，3H，2.52，m，1H；1.28，m，9H；1.07，d，3H；0.89，m，4H.

实施例XX

(1-乙基-庚基)-肼

将34.84g(135.9mmol)N’-(1-乙基-亚庚基)-肼甲酸叔丁酯溶于100ml THF和150ml甲醇的混合物，加入9.93g(157.6mmol)氰基硼氢化钠后，将混合物室温搅拌2小时。滴加97ml 6N HCl，然后将混合物回流1.5小时。用6N氢氧化钠溶液中和，除去非水溶剂后，用二氯甲烷萃取3次，将混合物用硫酸钠干燥，然后真空蒸除溶剂。得到19.78g(92％)黄色油。

200MHz ¹H-NMR(ppm，CDCl₃)：3.68，s，宽，3H，2.48，m，1H；1.32，m，12H；0.90，m，6H.

实施例XXI

(1-丙基-庚基)-肼

将39.41g(145.7mmol)N’-(1-丙基-亚庚基)-肼甲酸叔丁酯溶于100ml THF和150ml甲醇的混合物，加入10.65g(169mmol)氰基硼氢化钠后，将混合物室温搅拌1小时。在30分钟时间内滴加100ml 6NHCl，然后，将混合物回流1小时。将混合物用6N氢氧化钠溶液中和，除去非水溶剂后，用二氯甲烷萃取3次，将混合物用硫酸钠干燥后，真空蒸除溶剂。得到23.90g(95％)黄色油。

200MHz ¹H-NMR(ppm，CDCl₃)：3.20，s，宽，3H；2.50，m，1H；1.20，m，13H；0.90，m，6H.

实施例XXII

5-氨基-3-甲基-1-(2-辛基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺

将4.72g(34.66mmol)2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈和5.00g(34.66mmol)(1-甲基-庚基)-肼在40ml甲醇中回流4小时。真空蒸除溶剂后，得到8.23g红色油。将其溶于250ml乙醇，加入300ml浓氨水(25％)和70ml过氧化氢溶液(30％)后，将溶液室温搅拌65小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。得到7.75g(87％)红色油。

实施例XXIII

5-氨基-3-乙基-1-(2-辛基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺

将5.21g(34.66mmol)2-(1-乙氧基-亚丙基)-丙二腈和5.00g(34.66mmol)(1-甲基-庚基)-肼在40ml甲醇中回流4小时。真空蒸除溶剂后，得到8.60g红色油。将其溶于250ml乙醇，加入300ml浓氨水(25％)和70ml过氧化氢溶液(30％)后，将混合物室温搅拌48小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。得到7.45g(71％)红色固体。

实施例XXIV

5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺

将3.13g(19.79mmol)(1-乙基-庚基)-肼和2.69g(19.79mmol)2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小时。蒸除溶剂后，得到4.84g红色油。将其溶于150ml乙醇，加入180ml浓氨水(25％)和40ml过氧化氢溶液(30％)后，将混合物室温搅拌48小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。得到4.13g(78％)红色油。

实施例XXV

5-氨基-3-乙基-1-(3-壬基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺

将3.16g(19.96mmol)(1-乙基-庚基)-肼和3.00g(19.96mmol)2-(1-乙氧基-亚丙基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小时。蒸除溶剂后，得到5.102g红色油。将4.70g该油溶于150ml乙醇，加入180ml浓氨水(25％)和40ml过氧化氢溶液(30％)后，将混合物室温搅拌65小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。得到4.83g(96％)红色油。

实施例XXVI

5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺

将3.79g(22mmol)(1-丙基-庚基)-肼和2.99g(22mmol)2-(1-乙氧基-亚乙基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小时。蒸除溶剂后，得到5.86g红色油。将5.19g该油溶于150ml乙醇，加入180ml浓氨水(25％)和40ml过氧化氢溶液(30％)后，将混合物室温搅拌65小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。得到4.35g(79％)黄色油。

实施例XXVII

5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺

将3.44g(19.96mmol)(1-丙基-庚基)-肼和3.0g(19.96mmol)2-(1-乙氧基-亚丙基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小时。蒸除溶剂后，得到5.75g红色油。将5.12g该油溶于150ml乙醇，加入180ml浓氨水(25％)和40ml过氧化氢溶液(30％)后，将混合物室温搅拌65小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。得到5.11g(86％)黄色蜡。

实施例XXVIII

2-(1-乙氧基-亚丁基)-丙二腈

将18.69g(283mmol)丙二腈和41.94(283mmol)原丁酸三乙酯于150℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，蒸除乙醇后真空蒸馏。

B.p.：85℃(3毫巴)。

收率：32.05g(76％)。

实施例XXIX

5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺

将3.15g(18.28mmol)(1-丙基-庚基)-肼和3.0g(18.28mmol)2-(1-乙氧基-亚丁基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小时。蒸除溶剂后，得到5.57g红色油。将4.99g该油溶于150ml乙醇，加入180ml浓氨水(25％)和40ml过氧化氢溶液(30％)后，将混合物室温搅拌65小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。将残余物溶于150ml乙醇，加入180ml浓氨水和40ml过氧化氢溶液后，将溶液室温搅拌65小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。得到4.89g(92％)黄色油。

实施例XXX

5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺

将5.08g(18mmol)5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1-H-吡唑-4-甲腈溶于100ml乙醇，加入100ml浓氨水(25％)和50ml过氧化氢溶液(30％)后，将溶液室温搅拌16小时。蒸除非水溶剂后，用1N HCl将pH调至5。将水相用二氯甲烷萃取3次，然后将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。得到3.58g(66％)棕色油。

实施例XXXI

5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺

将12.79g(42mmol)N’-(1-甲基-4-苯基-亚丁基)-肼甲酸叔丁酯溶于30ml THF和40ml甲醇的混合物，加入6.08g(97mmol)氰基硼氢化钠后，将混合物室温搅拌1小时。滴加35ml 6N HCl后，将混合物回流1小时。用6N氢氧化钠溶液中和并用二氯甲烷萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。得到7.38g淡黄色油。将3.00g(14.4mmol)该油和2.50g(16.6mmol)2-(1-乙氧基-亚丙基)-丙二腈在25ml甲醇中回流3小时。真空蒸除溶剂后，得到4.238g红色油。R_f＝0.15(PE/EA＝2∶1)。将该油溶于136ml乙醇，加入170ml浓氨水和34ml 30％过氧化氢溶液后，将混合物室温搅拌18小时。蒸除非水溶剂后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。得到2.55g(53％)红色油。R_f＝0.15(PE/EA＝1∶1)。

制备例

实施例1

6-苄基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将870mg(3.42mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲腈和70mg DMAP溶于5ml吡啶，然后滴加582mg(3.78mmol)苯乙酰氯的2ml甲苯溶液。将溶液室温搅拌30分钟，60℃搅拌2小时，真空蒸除溶剂，将残余物加入50ml二氯甲烷中，将有机相用1N HCl和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。

将残余物在30ml水和16ml乙醇中与2g碳酸钾和4ml 30％过氧化氢一起回流15小时。将反应混合物用1N HCl酸化后，用乙酸乙酯萃取，将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)得到450mg(35％)固体。M.p.：136℃。

表1所列化合物按照与实施例1类似的方法制得。

表1

实施例7

6-(4-氯-苄基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将400mg(1.47mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和80mg DMAP溶于12ml吡啶，然后滴加457mg(2.43mmol)对氯苯乙酰氯的1ml甲苯溶液。将溶液于60℃搅拌3.5小时，真空蒸除溶剂，将残余物加入50ml二氯甲烷中，将有机相用1N HCl和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。

将残余物在4ml水、15ml甲醇和7ml乙醇中与700mg氢氧化钠一起回流3小时。真空蒸除非水溶剂，将残余物用1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)得到380mg(64％)固体。M.p.：168℃。

表2所列化合物按照与实施例7类似的方法制得。

表2

实施例11

6-(4-溴-苄基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将2.93g(10.39mmol)5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲腈和250mg 4-二甲氨基吡啶溶于24ml吡啶，然后加入2.91g(12.54mmol)4-溴苯乙酰氯的7ml甲苯溶液。将溶液于60℃搅拌2.5小时，真空蒸除溶剂，将残余物加入100ml二氯甲烷中。将混合物用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和水萃取，萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。将粗产物溶于24ml吡啶，加入2g(8.62mmol)4-溴苯乙酰氯的5ml甲苯溶液。将溶液于60℃搅拌2.5小时，真空蒸除溶剂，将残余物加入100ml二氯甲烷中。将混合物用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和水萃取，萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。

将反应产物溶于370ml乙醇，加入600ml 1N氢氧化钠和70ml过氧化氢(30％)后，将溶液于90℃搅拌5小时。真空蒸除溶剂，加入1NHCl，然后将混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)并用乙醚重结晶得到150mg(3％)无色固体。

M.p.：112℃。

实施例12

6-(3’-氨基-联苯-4-基-甲基)-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将697mg(4.5mmol)3-氨基苯基硼酸一水合物和150mg四三苯膦-钯在氩气下加入到1.66g(3.47mmol)6-(4-溴-苄基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的38ml THF溶液中，然后将混合物于70℃搅拌1小时。加入4.9ml 1N碳酸钠溶液后，将混合物继续于70℃搅拌4小时，真空蒸除溶剂，将残余物加入二氯甲烷中。将混合物用2N HCl萃取，水相用1N氢氧化钠调至碱性，然后用二氯甲烷萃取2次。萃取液用硫酸钠干燥后，真空蒸除溶剂。色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)得到110mg(6.4％)淡黄色固体。

M.p.：108℃。

实施例13

6-苄基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将230mg(0.76mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和50mg 4-二甲氨基吡啶溶于5ml吡啶，然后加入293mg(1.9mmol)苯乙酰氯的0.5ml甲苯溶液。将混合物于50℃搅拌3小时，真空蒸除溶剂，将残余物加入100ml二氯甲烷中。将混合物用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和水萃取，萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。

将反应产物溶于8ml甲醇和2ml乙醇，加入2ml水和350mg氢氧化钠，将混合物回流3小时。真空蒸除溶剂，加入1N HCl并将混合物用乙酸乙酯萃取2次，萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。色谱纯化(PE/EA＝2∶1)得到101mg(33％)非对映体混合物，R_f＝0.09(PE/EA＝1∶1)和10mg(3.3％)纯净的非对映体(后洗脱的)。

实施例14和实施例15

6-(3，4-二氯-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和735mg(3.31mmol)3，4-二氯苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。得到65mg(10.4％)较快洗脱的非对映体，M.p.172℃，和63mg(10％)较慢洗脱的非对映体，M.p.161℃。

实施例16和实施例17

1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(4-甲基-苄基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和578mg(3.44mmol)4-甲基苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。得到117mg(21％)较快洗脱的非对映体，M.p.133℃，和75mg(13.6％)较慢洗脱的非对映体，M.p.136℃。

实施例18

6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和711mg(3.32mmol)3，4-二甲氧基苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。

收率：303mg(50％)。

M.p.：85℃。

实施例19和实施例20

6-(4-氟-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和570mg(3.31mmol)4-氟苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。得到143mg(27％)较快洗脱的非对映体，M.p.103℃，和111mg(21％)较慢洗脱的非对映体，M.p.107℃。

实施例21和实施例22

6-(4-氯-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和626mg(3.77mmol)4-氯苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。得到150mg(26％)较快洗脱的非对映体，M.p.125℃，和90mg(16％)较慢洗脱的非对映体，M.p.101℃。

实施例23和实施例24

1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(3-甲氧基-苄基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和610mg(3.81mmol)3-甲氧基苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。得到160mg(28％)较快洗脱的非对映体，M.p.92℃，和145mg(25％)较慢洗脱的非对映体，M.p.54℃。

实施例25和实施例26

6-联苯-4-基-甲基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从954mg(3.16mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和1.82g(7.91mmol)4-苯基苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。得到410mg(27％)较快洗脱的非对映体，M.p.90℃，和160mg(11％)较慢洗脱的非对映体，M.p.142℃。

实施例27和实施例28

1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(4-甲氧基-苄基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从1g(3.31mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和1.52g(8.26mmol)4-甲氧基苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。得到240mg(17％)较快洗脱的非对映体，M.p.41℃，和134mg(9％)较慢洗脱的非对映体，M.p.48℃。

实施例29和实施例30

6-(4-溴-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从2.1g(6.95mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和4.05mg(17.38mmol)4-溴苯乙酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物。得到594mg(18％)较快洗脱的非对映体，M.p.117℃，和372mg(11％)较慢洗脱的非对映体，M.p.116℃。

实施例31

1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(羟基-苯基-甲基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从1.25g(4.14mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和2.20mg(10.38mmol)D，L-乙酰基扁桃酰氯开始，按照与实施例13类似的方法制得标题化合物，收率72mg(4.2％)。

R_f＝0.10(环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。

实施例32和实施例33

6-苄基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将805mg(2.25mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和140mg 4-二甲氨基吡啶溶于20ml吡啶，然后加入991mg(6.48mmol)苯乙酰氯的1ml甲苯溶液。将混合物于50℃搅拌3小时，真空蒸除溶剂，将残余物加入100ml二氯甲烷中。将混合物用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和水萃取，萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。

将反应产物溶于45ml乙醇，加入8ml水和2.0g氢氧化钠，将混合物回流3小时。真空蒸除溶剂，加入1N HCl并将混合物用乙酸乙酯萃取2次，萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。色谱纯化(PE/EA＝2∶1)得到216mg(20％)较快洗脱的非对映体，R_f＝0.2(环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)和156mg(15％)较慢洗脱的非对映体，R_f＝0.1(环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。

实施例34和实施例35

6-(3，4-二氯-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

从805mg(2.55mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1.41g(6.59mmol)3，4-二氯苯乙酰氯开始，采用与实施例32和33类似的方法制备标题化合物。得到217mg(18％)较快洗脱的非对映体，R_f＝0.2(环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)和186mg(15％)较慢洗脱的非对映体，M.p.160℃。

实施例36

6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

标题化合物从805mg(2.55mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1.37g(6.40mmol)3，4-二甲氧基苯乙酰氯制得.

收率：139mg(9％)。

R_f＝0.1(环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)

实施例37

1-(1-乙酰基-4-苯基-丁基)-6-(4-甲氧基-苄基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将151mg(0.35mmol)1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(4-甲氧基-苄基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮溶于1ml DMSO和3.5ml二氯甲烷，将溶液冷却至0℃。加入0.485ml三乙胺和245mgSO₃/吡啶复合物，将混合物室温搅拌15小时。将混合物用20ml二氯甲烷稀释，用1N HCl和饱和碳酸氢钠溶液萃取，萃取液用硫酸钠干燥，然后真空蒸除溶剂。色谱纯化(PE/EA＝2∶1)得到115mg(76％)，M.p.：129℃。

实施例38

1-(1-乙酰基-4-苯基-丁基)-6-联苯-4-基甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

标题化合物从299mg(0.62mmol)6-联苯-4-基-甲基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮制得，收率268mg(91％)。

M.p.：107℃。

实施例39

1-(1-乙酰基-4-苯基-丁基)-6-(3，4-二甲氧基-苄基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

标题化合物从237mg(0.51mmol)6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮制得，收率165mg(70％)。

M.p.：120℃。

实施例40

6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄基][1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将785mg(2.48mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、1.40g叔丁醇钾和1.67g(5.58mmol)4-(吗啉磺酰基)-苯乙酸甲酯在18ml乙醇中回流过夜。真空蒸除溶剂，加入二氯甲烷中，用1N HCl萃取，将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。色谱纯化两次(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到375mg(28％)。R_f＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝30/1)。

实施例41

1-(1-乙酰基-4-苯基-丁基)-6-(4-(3-吡啶基)-苄基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将71mg(0.48mmol)二乙基-3-(吡啶基)-硼烷和16mg四三苯膦-钯在氩气下加入到177mg(0.37mmol)1-(1-乙酰基-4-苯基-丁基)-6-(4-溴-苄基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的4ml THF溶液中，然后将混合物于70℃搅拌1小时。加入0.522ml 2N碳酸钠溶液后，将混合物继续于70℃搅拌4小时，补加27mg(0.185mmol)二乙基-3-(吡啶基)-硼烷和16mg四三苯膦-钯，然后将混合物回流搅拌14小时。真空蒸除溶剂，将残余物加入二氯甲烷中。将混合物用2N HCl萃取，水相用1N氢氧化钠调至碱性，然后用二氯甲烷萃取2次。将混合物用硫酸钠干燥后，真空蒸除溶剂。色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)得到110mg(6.4％)淡黄色固体。

M.p.：108℃。

实施例42

6-苄基-3-甲氧基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮

将4.6g 5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[(5-苯基)-戊-2-基]-吡唑溶于25ml吡啶。在约0℃下缓慢滴加2.2ml苯乙酰氯。将反应混合物于约20℃下搅拌过夜。然后，补加0.7ml苯乙酰氯，继续搅拌2小时。为了分离，将混合物用乙酸乙酯稀释并用稀柠檬酸溶液萃取两次。将乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并真空蒸发。得到7.5g棕色的油，然后将该油在75ml 1N氢氧化钠溶液和4.5ml 35％过氧化氢的混合物中于100℃下加热。为了分离，加入冰并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的乙酸乙酯相用稀硫代硫酸盐溶液和稀柠檬酸溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。得到5.1g黄色的油，将其进行硅胶色谱(Merck Si60 0.04-0.063mm)，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至1∶1)的混合物洗脱得到如下5个馏份：

馏份1：0.46g 4-氰基-3-甲氧基-5-(苯乙酰基)氨基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑

馏份2：0.08g 5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[(5-苯基)-戊-2-基]-吡唑

馏份3：2.0g 6-苄基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，含有5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑杂质

馏份4：0.9g 6-苄基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮

馏份5：0.5g 5-氨基-4-甲酰氨基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑

6-苄基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(馏份4)的NMR

(300MHZ，CD₃OD)1,2-1,5[2]m；1,4[3]d J＝8Hz；1,6-1,75[1]m；1,9-2,05[1]m；2,-2,6[2]m；3,9[2]s；3,95[3]s；4,75-4,85[1]m；7,0[2]d；7,05-7,35[8]m

6-苄基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(馏份4)的TLC

R_f值＝0.4；流动相：石油醚/乙酸乙酯1∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719

5-氨基-4-甲酰氨基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑(馏份5)的NMR

(300MHZ，CD₃OD)1,3[3]d J＝8Hz；1,35-1,65[3]m；1,85-2,0[1]m；2,5-2,65[2]m；3,9[3]s；4,1-4,2[1]m；7,1-7,15[3]m；7,2-7,25[2]m

5-氨基-4-甲酰氨基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑(馏份5)的TLC

R_f值＝0.16；流动相：石油醚/乙酸乙酯1∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719

实施例43

6-苄基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4(2H，5H)-酮

将1.6g 6-苄基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(上一实施例的馏份3)和0.75g碘化钠一起溶于25ml无水乙腈。加入0.63ml三甲基氯硅烷后，将混合物回流2小时。为了分离，将反应混合物倒入稀硫代硫酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。该两相混合物含有白色结晶沉淀状的产物。抽滤出沉淀，用乙酸乙酯和水洗涤并真空干燥。得到0.636g(＝61％理论值)6-苄基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4(2H，5H)-酮，M.p.＝275℃。6-苄基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4(2H，5H)-酮的NMR：

(200MHZ，DMSO-d6)1,1-1,4[2]m；1,3[3]d J＝8Hz；1,55-1,9[2]m；2,35-2,6[2]m；3,85[2]s；4,6-4,8[1]m；7,0-7,4[10]m；10,9[1]s宽峰；11,9[1]s宽峰

实施例44

6-(3，4-二甲氧基苄基)-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮

将0.416g 5-氨基-4-甲酰氨基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑与1.34g 3，4-二甲氧基苯乙酸乙酯和1.18g叔丁醇钾一起在6ml无水乙醇中回流2小时。为了分离，将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。将乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并真空蒸发。将蒸发残余物用乙醚结晶。抽滤并真空干燥后得到0.528g(＝82.7％理论值)白色结晶状6-(3，4-二甲氧基苄基)-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，M.p.＝148℃。

NMR(200MHZ，CDCl₃)1,45[3]d J＝8Hz；1,35-1,55[2]m；1,65-1,85[1]m；1,95-2,15[1]m；2,5-2,7[2]m；3,8[3]s；3,85[3]s；3,95[2]s；4,0[3]s；4,75-4,90[1]m；6,75[1]dJ＝8Hz；6,85-7,0[2]m；7,1-7,3[5]m

TLC R_f值＝0.5；流动相：二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719

实施例45

6-苄基-3-甲氧基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮

将0.94g 5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[2-羟基-6-苯基-己-3-基]-吡唑溶于6ml吡啶。在约0℃下缓慢滴加0.98ml苯乙酰氯。将反应混合物于约20℃下搅拌过夜。然后，补加0.25ml苯乙酰氯，继续搅拌1小时。为了分离，将混合物用乙酸乙酯稀释并用稀柠檬酸溶液萃取两次。将乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并真空蒸发。得到2.16g棕色的油，然后将该油在15ml 1N氢氧化钠溶液和0.78ml 35％过氧化氢的混合物中于100℃下加热6小时。为了分离，加入冰并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的乙酸乙酯相用稀硫代硫酸盐溶液和稀柠檬酸溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。得到2g油，将其进行硅胶色谱(Merck Si 60 0.04-0.063mm)，用环己烷/乙酸乙酯(50∶0至2∶1)的混合物洗脱。得到多个馏份，蒸发后，从其中的一个馏份得到0.185g(＝15％理论值)非对映体混合物形式的6-苄基-3-甲氧基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮。

NMR(300MHZ，CD₃OD)0,9 und 1,1[3]d J＝8Hz；1,2-1,4[2]m；1,65-1,8 und 1,95-2,1[2]m；2,4-2,7[2]m；3,9[3]s；3,95[2]s；4,0-4,1[1]m；4,4-4,55[1]m；6,95-7,35[10]m.

实施例46

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将18mg(0.066mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和41mg(0.21mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在1ml0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到18mg(64％)固体，R_f＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例47

6-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将400mg(1.4mmol)5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、750mg(6.7mmol)叔丁醇钾和720mg(3.0mmol)3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯在10ml乙醇中回流16小时。蒸除溶剂后，将混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取3次，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。色谱纯化得到286mg(40％)固体，R_f＝0.62(乙酸乙酯/环已烷＝2∶1)。

实施例48

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将19mg(0.063mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺和35mg(0.180mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.9ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到14mg(48％)固体，R_f＝0.64(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例49和50

6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将1.0g(3.03mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺、1.60g叔丁醇钾和1.40g(19mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在20ml乙醇中回流过夜。真空蒸除溶剂，将残余物加入二氯甲烷中，混合物用1N HCl萃取，有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。色谱纯化(环己烷/EA＝2∶1，1％甲酸)并通过色谱分离非对映体得到232mg(16％)较快洗脱的非对映体，R_f＝0.2(环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)和150mg(10％)较慢洗脱的非对映体，R_f＝0.15(环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。

实施例51

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.037mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到3mg(20％)固体，R_f＝0.65(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例52

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将20mg(0.066mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和41mg(0.210mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在1.06ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到19mg(64％)固体，R_f＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例53

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.037mmol)5-氨基-1-[1-(1-羟基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到5mg(31％)固体，R_f＝0.44(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例54

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(2-辛基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.037mmol)5-氨基-3-甲基-1-(2-辛基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到2mg(16％)固体，R_f＝0.67(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例55

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(2-辛基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.037mmol)5-氨基-3-乙基-1-(2-辛基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到4mg(25％)固体，R_f＝0.76(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例56

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将15mg(0.055mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和53mg(0.274mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.5ml0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到11.8mg(52％)固体，R_f＝0.65(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例57

6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.036mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和57mg(0.274mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到7.3mg(48％)固体，R_f＝0.57(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例58

6-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将13mg(0.050mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和53mg(0.248mmol)3-氯-4-甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到10mg(47％)固体，R_f＝0.265(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例59

6-(4-氨基-苄基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.037mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和45mg(0.274mmol)4-氨基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到4.9mg(35％)固体，R_f＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例60

6-(3-乙氧羰基-苄基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将11mg(0.042mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和37mg(0.167mmol)3-乙氧羰基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到6.8mg(37％)固体，R_f＝0.47(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例61

6-(3-N-甲基氨基磺酰基-苄基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将13mg(0.050mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和46mg(0.167mmol)3-N-甲基氨基磺酰基-4-甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到3.8mg(16％)固体，R_f＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例62

6-(4-N-甲基哌嗪磺酰基-苄基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将18mg(0.068mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和86mg(0.274mmol)4-N-甲基哌嗪磺酰基苯乙酸甲酯在0.5ml0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到17mg(47％)固体，R_f＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例63

将13mg(0.050mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和53mg(0.248mmol)3-氯-4-甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到10.1mg(47％)固体，R_f＝0.63(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例64

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(3-壬基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.037mmol)5-氨基-3-乙基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到2mg(11％)固体，R_f＝0.76(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例65

6-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-(3-壬基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将18mg(0.065mmol)5-氨基-3-乙基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和69mg(0.323mmol)3-氯-4-甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到8mg(28％)固体，R_f＝0.75(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例66

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.021mmol)5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.103mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到5.4mg(59％)固体，R_f＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例67

6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.021mmol)5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.095mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到2.4mg(26％)固体，R_f＝0.66(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例68

6-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.021mmol)5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.083mmol)3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到2.9mg(29％)固体，R_f＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例69

6-(4-N-甲基哌嗪磺酰基-苄基)-1-(4-癸基)-3-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.021mmol)5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.064mmol)4-N-甲基哌嗪磺酰基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到2mg(17％)固体，R_f＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例70

6-(3，4-二氯-苄基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.02mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.091mmol)3，4-二氯苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到4mg(45％)固体，R_f＝0.67(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例71

6-(4-溴-苄基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.034mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.087mmol)4-溴苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到7mg(67％)固体，R_f＝0.69(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例72

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.034mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.103mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到4mg(48％)固体，R_f＝0.68(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例73

6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.02mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.095mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到4mg(42％)固体，R_f＝0.47(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例74

6-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.02mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.083mmol)3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到5.5mg(55％)固体，R_f＝0.47(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例75

6-(4-N-甲基哌嗪磺酰基-苄基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.02mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.064mmol)4-N-甲基哌嗪磺酰基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到4.3mg(38％)固体，R_f＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例76

6-(3，4-二氨-苄基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.091mmol)3，4-二氯苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到5mg(48％)固体，R_f＝0.70(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例77

6-(4-溴-苄基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将10mg(0.032mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.087mmol)4-溴苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到5mg(53％)固体，R_f＝0.69(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例78

6-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.103mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇钠的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到4.1mg(47％)固体，R_f＝0.68(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例79

6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.095mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到6.6mg(68％)固体，R_f＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例80

6-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.083mmol)3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到5.1mg(56％)固体，R_f＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例81

6-(4-N-甲基哌嗪磺酰基-苄基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将6mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.064mmol)4-N-甲基哌嗪磺酰基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇钾的乙醇溶液中回流6小时。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液后，分相。色谱纯化得到4mg(36％)固体，R_f＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。

实施例82和83

6-苄基-3-乙基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮

将6mg(0.02mmol)5-氨基-4-乙酰氨基-3-乙基-1-[2-羟基-6-苯基-己-3-基]-吡唑(非对映体混合物)和约20mg(0.08mmol)苯基乙酸乙酯及0.2ml(0.1mmol)0.5M乙醇钠的乙醇溶液一起在氩气下回流1.5小时。加入0.5ml二氯甲烷和0.5ml 10％碳酸氢钠溶液，剧烈搅拌。分出有机相并通过硅胶色谱纯化。由此得到两个馏份：

0.5mg(＝5.8％理论值)极性较弱的6-苄基-3-乙基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的非对映体

(TLC R_f值＝0.75；流动相：二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719)和0.3mg(＝3.5％理论值)极性较强的6-苄基-3-乙基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的非对映体

(TLC R_f值＝0.57；流动相：二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719)

实施例84

6-(4-氨基苄基)-3-乙基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮

将6mg(0.02mmol)5-氨基-4-乙酰氨基-3-乙基-1-[2-羟基-6-苯基-己-3-基]-吡唑(非对映体混合物)和约20mg(0.08mmol)4-氨基苯基乙酸乙酯及0.2ml(0.1mmol)0.5M乙醇钠的乙醇溶液一起在氩气下回流1.5小时。加入0.5ml二氯甲烷和0.5ml 10％碳酸氢钠溶液，剧烈搅拌。分出有机相并通过硅胶色谱纯化。由此得到纯净的馏份：1.6mg(＝18％理论值)6-(4-氨基苄基)-3-乙基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(非对映体混合物)

(TLC R_f值＝0.49；流动相：二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719)

实施例85

6-(4-吗啉代磺酰基苄基)-3-乙基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮

将6mg(0.02mmol)5-氨基-4-乙酰氨基-3-乙基-1-[2-羟基-6-苯基-己-3-基]-吡唑(非对映体混合物)和约20mg(0.08mmol)4-吗啉代磺酰基苯基乙酸乙酯及0.2ml(0.1mmol)0.5M乙醇钠的乙醇溶液一起在氩气下回流1.5小时。加入0.5ml二氯甲烷和0.5ml 10％碳酸氢钠溶液，剧烈搅拌。分出有机相并通过硅胶色谱纯化。由此得到纯净的馏份：

2.0mg(＝18％理论值)6-(4-吗啉代磺酰基苄基)-3-乙基-1-[2-羟基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(非对映体混合物)

(TLC R_f值＝0.61；流动相：二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719)。

Claims

1.通式(I)的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物及其互变异构体和盐：

其中：

A和D合在一起表示下式的基团：

其中

R²表示氢、各含有最多8个碳原子的直链或支链的烷氧基或含有最多8个碳原子的直链或支链烷基，

R¹表示含有最多4个碳原子的直链或支链酰基，

或者

表示含有最多10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基所取代，

E表示各含有最多6个碳原子并且任选被羟基取代的直链或支链的亚烷基或亚烯基链，

V表示苯基，

L表示苯基，任选地被最多3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羧基、各含有最多6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)_a-NR³R⁴的基团，

其中

a是0或1，

W是式-CO或-SO₂的基团，

其中

R⁶表示氢或含有最多4个碳原子的直链或支链烷基，

和/或所述苯基任选被苯基或吡啶基取代

或者

L表示式

的基团

V表示甲基，

T表示式-CH₂-X-Y-的基团

其中

X表示化学键，

Y表示含有最多9个碳原子的直链或支链亚烷基链。

2.根据权利要求1的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物及其互变异构体和盐：

其中：

A和D合在一起表示下式的基团：

其中

R²表示氢、各含有最多6个碳原子的直链或支链的烷氧基或含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，

R¹表示含有最多6个碳原子的直链或支链酰基，

或者

表示含有最多8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基所取代，

E表示各含有最多5个碳原子并且任选地被羟基取代的直链或支链的亚烷基或亚烯基链，

V表示苯基，

L表示苯基，任选地被最多3个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自氟、氯、溴、羧基、各含有最多5个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)_a-NR³R⁴的基团，

其中

a表示0或1，

W是式-CO或-SO₂的基团，

和/或所述苯基任选地被苯基或吡啶基所取代，

或者

L表示式

的基团

V表示甲基，

T表示式-CH₂-X-Y-的基团

其中

X表示化学键，

Y表示含有最多8个碳原子的直链或支链亚烷基链。

3.根据权利要求1的式(I)的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物及

其互变异构体和盐：

其中：

A和D合在一起表示下式的基团：

其中

R²表示氢、含有最多5个碳原子的直链或支链的烷氧基、或含有最多5个碳原子的直链或支链烷基，

R¹表示含有最多5个碳原子的直链或支链酰基，

或者

表示含有最多6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选地被羟基所取代，

V表示苯基，

L表示苯基，任选地被最多3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟、氯、溴、羧基、各含有最多4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)_a-NR³R⁴的基团，

其中

a表示0或1，

W表示式-CO或-SO₂的基团，

和/或所述苯基任选地被苯基或吡啶基所取代，

或者

L表示式

的基团

V表示甲基，

T表示式-CH₂-X-Y-的基团

其中

X表示化学键，

Y表示含有最多6个碳原子的直链或支链亚烷基链。

4.制备权利要求1-3中任一项的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物的方法，其特征在于

[A]如果A和D合在一起表示下式的基团，

首先将通式(II)的化合物

其中

R¹、R²、T和V具有权利要求1-3中任一项的含义，

在惰性溶剂中和碱的存在下，与通式(III)的化合物反应

L-E-CO-Cl (III)

其中

E和L具有上述含义，

将其转变成通式(IV)的化合物

其中

E、L、T、V、R¹和R²具有权利要求1-3中任一项的含义，

然后将该产物用碱环化，

或者

[B]将通式(II)的化合物在直接环化下与通式(IIIa)的化合物反应

L-E-CO₂-R¹¹ (IIIa)

其中

E和L具有上述含义，

R¹¹表示甲基或乙基，

在第二步骤中，在惰性溶剂中和碱的存在下将产物环化，

或者

[C]首先将通式(V)的化合物

其中

R¹、R²、T和V具有权利要求1-3中任一项的含义，

其中

R¹、R²、E、L、T和V具有权利要求1-3中任一项的含义，

或者

[D]如果A和D合在一起表示下式的基团

将其中R²表示甲氧基的相应的通式(I)的化合物在碘化钠/三甲基氯硅烷体系中在惰性溶剂中反应，

以及如需要，通过随后的酰化、氧化、取代和/或还原反应引入或衍生出R¹中所描述的取代基，

同样，通过常规方法引入和/或改变L和V中所描述的取代基。

5.药物组合物，含有至少一种权利要求1所述的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物和可药用制剂辅剂。

6.权利要求1所述的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。

7.权利要求1所述的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物在制备用于治疗脑血管疾病的药物中的用途。

8.权利要求1所述的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物在制备用于治疗外周血管疾病疾病的药物中的用途。

9.权利要求1所述的1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物在制备用于治疗生殖泌尿道疾病的药物中的用途。