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CN106068120A - 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法 - Google Patents

使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法 Download PDF

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CN106068120A CN201580012781.9A CN201580012781A CN106068120A CN 106068120 A CN106068120 A CN 106068120A CN 201580012781 A CN201580012781 A CN 201580012781A CN 106068120 A CN106068120 A CN 106068120A
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Abstract

在一方面，本发明涉及用于制造包含至少一种药物活性剂的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：向粉末共混物施加射频能量以将所述粉末共混物烧结成所述片剂，其中所述粉末共混物包含有损耗的包衣粒子和所述至少一种药物活性剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基材，该基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣，其中所述基材具有大于100的Q值，并且所述活化剂具有小于75的Q值。

Description

使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法
背景技术
用来口服的药物通常以片剂形式提供。片剂可整片吞咽、在口中咀嚼或在口腔内崩解。施用药物时，如果提供整片吞咽的片剂不可行，则通常采用在口中咀嚼或溶解的软片剂。施用可咀嚼片剂时，咀嚼作用有助于在片剂崩解时使片剂粒子破碎，并且可提高消化道吸收速率。在希望使药物活性剂在口中或喉咙中局部可用用于局部效果和/或全身性吸收的情况中，软片剂也是有利的。软片剂还用于改善小儿患者和老年患者的药物施用情况。被设计用于在吞咽之前于口内崩解的软片剂特别可用于改善小儿患者的依从性。
一般来讲，软片剂通过压实粉末状成分的共混物制造，其通常包含药物活性剂、调味剂和/或粘合剂。通常将粉末共混物送料进压片机的冲模腔中，通过施加压力形成片剂。所得片剂的硬度与所用压实压力和配方中成分的相容性直接相关。较易咬破的较软片剂可采用减小的压实压力来制备。所得的片剂较软，但也更脆弱、易脆且易于脆裂，并且不利的是可涉及复杂的且不经济的加工步骤。被设计为在不咀嚼的情况下在口中崩解的软片剂的示例在美国专利No.5,464,632、No.5,223,264、No.5,178,878、No.6,589,554和No.6,224,905中公开。
需要利用商业高效的制造方法生产外形美观的可咀嚼口腔崩解片剂。口腔崩解片剂可压制而成(参见例如美国专利No.5223264和No.5178878)，但这些片剂的密度可能较高，因而可能需要20至30秒才能在口内完全崩解。冻干的口腔崩解片剂(参见例如美国专利No.6509040、No.5976577、No.5738875和No.5631023)往往密度较低，故崩解较快。但是，这些片剂需要较长时间才能形成，而且以单位剂量泡罩包装形式直接冻干片剂配方的方法仅使剂型的一面成形。采用该冻干方法时，载药量也很有限。
本发明涉及用于制造片剂的新方法，诸如利用有损耗的包衣粒子制造口腔崩解片剂(“ODT”)的方法，其中有损耗的包衣含有用来将粒子烧结成片剂的活化剂。由于本方法将活化剂浓集在粒子表面上，所以可减小添加到片剂中的活化剂的量，并可改善粒子的烧结情况，从而相比那些由其他类似方法诸如本文提出的美国专利申请No.2009/0060983、No.2011/0071184和No.2013/0295175制造的片剂，改善片剂的特性，诸如改善脆碎度、改良口感、加快崩解速度、提高药物活性剂载量并且/或者缩短制造时间。
发明内容
在一方面，本发明涉及用于制造包含至少一种药物活性剂的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：向粉末共混物施加射频能量以将所述粉末共混物烧结成所述片剂，其中所述粉末共混物包含有损耗的包衣粒子和所述至少一种药物活性剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基材，该基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣，其中所述基材具有大于100的Q值，并且所述活化剂具有小于75的Q值。
在另一方面，本发明涉及用于制造包含至少一种药物活性剂的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：向粉末共混物施加射频能量，以将所述粉末共混物烧结成所述片剂，其中所述粉末共混物包含有损耗的包衣粒子和所述至少一种药物活性剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基材，该基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣，其中活化剂的Q值不到基材的Q值的一半。
在另一方面，烧结而成的片剂包含有损耗的包衣粒子和至少一种药物活性剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基材，该基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣，其中所述基材具有大于100的Q值，并且所述活化剂具有小于75的Q值。
在另一方面，烧结而成的片剂包含有损耗的包衣粒子和至少一种药物活性剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基材，该基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣，其中活化剂的Q值不到基材的Q值的一半。
阅读本发明的具体实施方式和权利要求后，本发明的其他特征和优点将显而易见。
具体实施方式
据信，本领域技术人员可在本文描述的基础上充分利用本发明。下面的具体实施方案可被理解成仅用于举例说明，无论如何都不以任何方式限制本发明的其余内容。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有本发明所属领域普通技术人员公知的相同含义。此外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用方式并入本文。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均按重量计。
如上所述，在一方面，本发明涉及：
粉末共混物
在一个实施方案中，片剂是通过向包含至少一种药物活性剂(如本文所述)、有损耗的包衣粒子(如本文所述)和任选其他合适的赋形剂的粉末共混物施加射频能量而制成的。在一个实施方案中，所述至少一种药物活性剂被容纳于粉末共混物内的单个粒子之中。在一个实施方案中，所述至少一种药物活性剂被容纳于有损耗的包衣粒子之中。
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂包含至少20重量％(诸如至少50重量％，诸如至少70重量％)的所述有损耗的包衣粒子。
合适的赋形剂的示例包括但不限于：填充剂、除水剂、助流剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、质构增强剂、着色剂，以及这些物质的混合物。上述一种或多种成分可存在于粉末共混物的同一粒子上。
填充剂的示例包括但不限于淀粉、糖醇、填充型甜味剂、多元醇、聚合物和增塑剂。
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂包含除水剂，诸如淀粉和/或二氧化硅。粉末共混物中存在除水剂的一个好处是，在施加射频能量之后，除水剂可起到将水保留在粉末共混物内的作用。淀粉的示例包括但不限于植物淀粉(诸如豌豆淀粉和玉米淀粉)、改性淀粉(诸如预糊化淀粉、酸改性淀粉或糊精化淀粉)或衍生淀粉(诸如交联淀粉、乙酰化淀粉和羟烷基淀粉)。二氧化硅的示例包括热解二氧化硅(诸如购自美国马里兰州哥伦比亚格雷斯公司(Grace,Columbia,Maryland,USA)的FP二氧化硅)、粘土(诸如膨润土、硅酸镁铝和硅酸铝镁)。在一个实施方案中，粉末共混物/片剂包含约0.1重量％至10重量％(诸如约0.1重量％至2重量％)的所述除水剂。
助流剂的示例包括但不限于胶态二氧化硅。
本发明的甜味剂的示例包括但不限于：高强度甜味剂，诸如合成糖或天然糖；人造甜味剂，诸如糖精、糖精钠、阿斯巴甜、安赛蜜、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氢查耳酮、阿力甜、神秘果蛋白、应乐果甜蛋白和甜菊苷(stevside)。
风味剂和芳香剂的示例包括但不限于：精油，包括切细的花、叶、皮或捣浆全果的蒸馏物、溶剂提取物或冷榨物，其含有醇、酯、醛和内酯的混合物；香精，包括精油的稀溶液或共混成与水果(例如草莓、悬钩子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化学物质的混合物；酿造物和酒类(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔图葡萄酒和葡萄酒)的人造风味剂和天然风味剂；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括从洗擦过的水果如柠檬、橙和酸橙压榨出的汁；绿薄荷、欧薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉树、茴香籽；坚果(如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可乐果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或包括烟草植物部分在内的植物材料部分(如烟草属植物部分，其量不会显著提升尼古丁水平)以及生姜。
抗氧化剂的示例包括但不限于：生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐，以及这些物质的混合物。
防腐剂的示例包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，以及这些物质的混合物。
质构增强剂的示例包括但不限于：果胶、聚环氧乙烷和角叉菜胶，以及这些物质的混合物。在一个实施方案中，质构增强剂的用量为约0.1重量％至约10重量％。
在本发明的一个实施方案中，粉末共混物的平均粒度小于500微米，诸如为约50微米至约500微米，诸如为约50微米至300微米。
本文使用的“基本上不含”，意思是少于5％，诸如少于1％，诸如少于0.1％，诸如完全不含(如0％)。
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂基本上不含超级崩解剂。超级崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠和交联聚维酮。基本上不含超级崩解剂的组合物的吸水性降低，所以有利于改善口感、提高片剂稳定性。
在一个实施方案中，粉末共混物基本上不含润滑剂，诸如硬脂酸镁或硬脂酸。避免在片剂中使用润滑剂是有利的，原因是已知这种物质不仅会减缓溶出速度，还会对味道造成不良影响(诸如赋予片剂苦涩余味)。
有损耗的包衣粒子
本发明涉及包含有损耗的包衣粒子的粉末共混物/片剂，其中有损耗的包衣粒子包含基材，该基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣。在制造烧结片剂时，这类粒子可实现对粉末共混物的受控加热。
制造这类有损耗的包衣粒子的方法包括但不限于：顶喷涂布法、顶喷制粒法、Wurster涂布法、转涂法、高剪切制粒法、喷雾干燥法、喷雾凝结法、热熔挤出法、微胶囊化法、旋转盘式涂布法，以及挤出/滚圆法。在一个实施方案中，将包衣材料溶解成溶液，然后喷涂到基材上。在另一个实施方案中，利用诸如高剪切制粒法或喷雾干燥法之类的方法，将包衣材料与基材共混，然后向共混物中加水。在一个实施方案中，包衣溶液为水溶液，任选地含有其他溶剂。
在一个实施方案中，活化剂为纤维素聚合物。合适的纤维素聚合物包括但不限于：羟丙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素，以及这些物质的混合物。其他合适的活化剂包括多糖和蛋白质，诸如淀粉、改性淀粉、胶凝淀粉和水性胶体，包括但不限于瓜耳胶、角叉菜胶、麦芽糖糊精、菊粉和聚乙烯吡咯烷酮。还有一些别的合适的活化剂包括丙烯酸类聚合物，诸如但不限于：甲基丙烯酸酯，诸如聚甲基丙烯酸甲酯；乙烯类聚合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基己内酰胺和聚醋酸乙烯酯；这些物质的共聚物，诸如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；以及聚己内酯。在一个实施方案中，活化剂的重均分子量小于360,000道尔顿，诸如小于180,000道尔顿。
在一个实施方案中，基材(如粒子形式的基材)由选自下列的物质组成：淀粉、糖、糖醇、磷酸二钙和微晶纤维素。合适的糖包括但不限于蔗糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、果糖、右旋糖和一水右旋糖。合适的糖醇包括但不限于赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和麦芽糖醇。在一个实施方案中，基材包含药物活性剂。在一个实施方案中，先为基材包裹上第一包衣，再添加有损耗的包衣。
在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子的平均粒度为约50微米至约500微米，诸如约50微米至约400微米，诸如约50微米至约300微米。
有损耗的包衣粒子至少部分地包裹有包衣。所谓“至少部分地包裹”，意思是总表面积的至少25％(诸如至少50％，诸如至少75％，诸如100％)包裹有包衣。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子中活化剂的量占有损耗的包衣粒子的至少约0.25重量％，诸如至少约0.4重量％。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子中活化剂的量占有损耗的包衣粒子的约0.1重量％至约20重量％，诸如占有损耗的包衣粒子的约0.1重量％至约10重量％，诸如占有损耗的包衣粒子的约0.1重量％至约2重量％。
在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子含水。在该实施方案中，当使用105℃下干燥直至有损耗的包衣粒子的重量稳定为止的损耗进行测量时，有损耗的包衣粒子包含至少0.1重量％的水，诸如至少0.3重量％的水，诸如至少0.5重量％的水。在一个实施方案中，当通过烧结之前的干燥损耗进行测量时，有损耗的包衣粒子保留的水(诸如含水量)为至少0.1重量％，诸如约0.1重量％至约3重量％，诸如约0.5重量％至约2重量％。
在一个实施方案中，包衣含有不止一种活化剂，诸如两种活化剂。在一个实施方案中，包衣含有两种聚合物。
在一个实施方案中，包衣含有增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油诸如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝蔴油；表面活性剂诸如聚山梨糖醇酯、月桂基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；三乙酸甘油酯；柠檬酸乙酰三丁酯；草酸二乙酯；马来酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯。在一个实施方案中，所述包衣粒子含有约0.1重量％至约3重量％的增塑剂。
在一个实施方案中，包衣含有离子导体，诸如盐。盐的示例包括但不限于金属盐，诸如钠盐、钙盐、镁盐和钾盐，诸如氯化钠和柠檬酸钠。在一个实施方案中，所述包衣粒子含有约0.1重量％至约3重量％的离子导体。
Q值
电容率性质是抵抗电场形成的能力的量度。为便于在空气中对物质进行比较，通常习惯的做法是描述物质在空气中的电容率，此时电容率被更具体地称为“相对电容率”或€r。此电容率为由如下公式表示的复数：
€r＝e’-je”
其中，e’(复数的实部)是介电常数(储存的能量)，e”(复数的虚部)是介电损耗或耗散因数(以热量形式耗散的能量)。介电损耗(e”)与介电常数(e’)之比称为损耗角正切(tanδ)或功率因数。由于食品/药物中所用物质在27MHz下的损耗角正切值极小，所以使用损耗角正切值的倒数(即“Q值”)较方便：
Q值＝e’/e”
对本发明来说，Q值针对处理物质的频率(如27MHz)计算。Q值受物理性质与化学性质影响，这些性质诸如密度(孔隙度/粒度)、水分(电导率)、温度和分子极化度。由这种方法获得测量值，可消除独立测量并评估这些性质的需要。
Q值越小，施加外部电磁场时，物质越容易受热升温。
为了描述本发明的组分，我们将Q值较高的物质(例如，对外源场的响应较弱的物质)称为“减活剂”。减活剂可用来隔绝或阻止能量流动。相反地，我们将Q值较低的物质(例如，通量较高的物质)称为“活化剂”，因为这种物质允许能量更轻易地流过，从而做更多的功。为了描述本发明，减活剂具有大于约100(诸如大于200或大于300)的Q值，而活化剂具有小于75(诸如小于50)的Q值。
各种物质的Q值在下表1中列出。测量Q值时使用了连接至AgilentN5230C PNA-L的端口A和B(传输模式)的HP 805C开槽线作为样品夹持器(取下托架)。室温下使用8592-60008E-cal校正样品夹持器和带N型连接器的同轴线材，以消除在测量损耗过程中同轴线/样品夹持器本身遇到的误差。该方法被称为“开槽线测量法”。除非另外指明，否则均在被设定为26至28MHz(31点分辨率)的频率范围内使用开槽线测量法计算这里提及的e’、e”及Q值，并由27MHz数据点记录e’和e”的值。
表1
*注意—掩味粒子具有包衣，但该包衣不含活化剂(即，测得乙基纤维素的Q值为
98)。
在一个实施方案中，在27MHz下测量时，有损耗的包衣粒子(在共混之前)的e’为至少1.4，诸如至少1.6，诸如1.7。在一个实施方案中，在27MHz下测量时，有损耗的包衣粒子(在共混之前)的e”为至少0.009，诸如至少0.015，诸如至少0.0300。
测量Q值的另一种方法是采用专门设计的介电样品夹持器，通过Agilent 4294A阻抗分析仪测量。轻轻地将粉末均匀地倾入空的样品座(puck)中，将样品座装满。压平过量的粉末，得到均匀平整的顶面。在粉末/样品座上使用薄封盖(1mm)，执行第一次测量。在后续的测量中，取下封盖，替换为下一个较厚的封盖。每次更换封盖时，封盖的厚度都增加1mm，因此粉末被进一步压实。若粉末被完全压实，封盖在样品座上放置不稳，则测试结束。于是将完全压实的粉末连同样品座(不带封盖)一起称重。接着从样品座中取出粉末，彻底清洁样品座以避免交叉污染，然后重新称量空样品座的重量，得到每次不同粉末测试前后的基量。这就能以不同的粉末密度执行测试，还可在不同的温度、湿度和分开的日子执行测试。该方法被称为“平行板法”。各种物质的Q值在下表2中列出。
表2
1：以商品名购自EMD Millipore公司
2：以商品名Kollicoat购自BASF公司
3：以商品名RL30D购自Evonik公司
4：以商品名K12购自Ashland公司
现已发现，用含一种或多种活化剂的包衣包裹含一种或多种减活剂的基材，得到的粒子在烧结工艺中表现出令人吃惊的效果—形成了很有弹性的快速崩解剂型。尽管不希望受该理论束缚，但将活化剂预结合至减活剂(基材)所产生的协同作用，能使烧结期间的结合效率超过简单的加和效应。
基材具有大于100，诸如大于150，诸如大于200，诸如大于400的Q值。活化剂具有小于75，诸如小于50，诸如小于30的Q值。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子具有大于50，诸如大于150，诸如大于200的Q值。在一个实施方案中，粉末共混物具有大于50，诸如大于150，诸如大于200的Q值。
药物活性剂
本发明的粉末共混物/片剂包含含有至少一种药物活性剂的粒子。所谓“药物活性剂”，是指经美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或这两者的任何继承实体许可或批准用于口服治疗病症或疾病的制剂(如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于：镇痛剂、抗炎剂、解热剂、抗组胺剂、抗生素(例如，抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗剂(例如他汀类药物)、中枢神经系统治疗剂、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。
合适的胃肠治疗剂的示例包括但不限于：抗酸剂，如含铝的药物活性剂(例如，碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐的药物活性剂、含铋的药物活性剂(例如，铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋以及碱式硝酸铋)、含钙的药物活性剂(例如碳酸钙)、甘氨酸、含镁的药物活性剂(例如，水化铝酸镁、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐的药物活性剂(例如，磷酸铝和磷酸钙)、含钾的药物活性剂(例如碳酸氢钾)、含钠的药物活性剂(例如碳酸氢钠)以及硅酸盐；泻药，如软便剂(例如多库酯)和刺激性泻药(例如比沙可啶)；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑、右兰索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药，如普卡必利；针对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四环素以及甲硝唑；止泻药，如碱式水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛派丁胺；甘罗溴铵；镇痛剂，如美沙胺；止吐药，如昂丹司琼、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌(lactobacilli)；乳糖酶；消旋卡多曲；和排气剂，如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括美国专利No.4,906,478、No.5,275,822以及No.6,103,260中公开的那些)；这些物质的异构体；以及这些物质的可药用的盐和前药(如酯)。
合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的示例包括但不限于：非甾体抗炎药(NSAID)，如丙酸衍生物(例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；这些物质的异构体；以及这些物质的可药用的盐和前药。
抗组胺药和减充血剂的示例包括但不限于：溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙己君、苯丙烯啶、克立马丁、阿伐斯汀、普鲁米近、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定和西替利嗪，这些物质的异构体，以及这些物质的可药用盐和酯。
镇咳剂和祛痰剂的示例包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创木酚甘油醚，这些物质的异构体，以及这些物质的可药用的盐和前药。
肌肉松弛剂的示例包括但不限于：环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君和美索巴莫，这些物质的异构体，以及这些物质的可药用的盐和前药。
兴奋剂的示例包括但不限于咖啡因。
镇静剂的示例包括但不限于安眠药，诸如抗组胺药(如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦，以及这些物质的可药用的盐和前药。
食欲抑制剂的示例包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮，以及这些物质的可药用的盐和前药。
麻醉剂(例如，用于治疗咽喉痛)的示例包括但不限于达克罗宁、苯佐卡因和果胶，以及这些物质的可药用的盐和前药。
合适的他汀类药物的示例包括但不限于：阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，以及这些物质的可药用的盐和前药。
在一个实施方案中，包含在片剂内的药物活性剂选自：去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、烟碱、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸钙、西甲硅油、扑尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、果胶、达克罗宁、苯佐卡因和薄荷醇，以及这些物质的可药用的盐和前药。
如上所述，本发明的药物活性剂还可以可药用的盐诸如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐的形式存在。可药用的酸式/阴离子盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、α-羟乙酰氨基苯砷酸、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用的碱式/阳离子盐包括但不限于：铝盐、苄星青霉素盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、钾盐、普鲁卡因盐、钠盐和锌盐。
如上所述，本发明的药物活性剂还可以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类前药是药物活性剂的官能衍生物，这些官能衍生物在体内易于转化成所需的药物活性剂。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规工序在例如H.Bundgaard编辑的“Design ofProdrugs”(Elsevier,1985)中描述。除盐之外，本发明还提供所述化合物的酯、酰胺，以及其他受保护的形式或衍生的形式。
如果根据本发明的药物活性剂至少有一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果药物活性剂有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有这类异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围之内。此外，药物活性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，此类多晶型物同样旨在包括在本发明的范围内。另外，某些药物活性剂可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。
在一个实施方案中，一种或多种药物活性剂以治疗有效量存在于片剂中，其中治疗有效量为口服后能产生所需治疗反应的量，可容易由本领域的技术人员确定。在确定治疗有效量时，如本领域所知，必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和体重，以及其他因素。
药物活性剂可以各种形式存在。例如，药物活性剂可以在片剂内在分子水平上分散(如融化)，或可以为粒子形式，粒子继而可被包衣、也可不被包衣。如果药物活性剂为粒子形式，粒子(不管是否被包衣)的平均粒度通常为约1微米至约500微米。在一个实施方案中，这类粒子为具有约1微米至约300微米的平均粒度的晶体。
在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或以颗粒形式存在。可使用制粒技术改善药物活性剂的流动特性或粒度，以使其更适合后续的包衣操作。适用于制粒的粘合剂包括但不限于淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的粒子可用本领域已知的任何制粒方法，通过将药物活性剂与合适的基材粒子共同制粒而形成。这种制粒方法的示例包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒，诸如旋转流化床制粒。
如本领域所知，如果药物活性剂的味道令人不快，则可用掩味包衣包裹药物活性剂。合适的掩味包衣的示例在美国专利No.4,851,226、美国专利No.5,075,114和美国专利No.5,489,436中有描述。也可采用市售的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚粒子可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从EurandAmerica,Inc.(Vandalia,Ohio)商购获得。
在一个实施方案中，片剂掺有调释包衣粒子(例如，含有至少一种药物活性剂的粒子，这些粒子展现这种药物活性剂的调释特性)。本文所用的“调释”，应适用于指活性剂在溶出介质(诸如胃肠液)中的释放或溶出性质改变。调释的类型包括但不限于缓释或迟释。通常，将调释片剂配制成使活性剂在摄取后的长时间内都可被利用，借此与常规片剂中相同活性剂的给药情形相比，给药频率降低。调释片剂还允许使用活性剂的组合，其中一种药物活性剂持续起效的时间可不同于另一种药物活性剂持续起效的时间。在一个实施方案中，该片剂含有一种以即释方式释放的药物活性剂，和以调释方式释放的另外的活性剂或由与第一活性剂相同的活性剂组成的第二部分。
用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水材料的示例包括：水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、水性胶体、粘土和胶凝淀粉。水可溶胀的纤维素衍生物的示例包括：羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基二醇的示例包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的示例包括聚环氧乙烷。丙烯酸类聚合物的示例包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯，以及高分子量的交联丙烯酸均聚物和共聚物。
适于用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的pH依赖性聚合物包括：肠溶性纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，如紫胶和玉米朊；肠溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙醛醋酸二甲基纤维素；和肠溶性丙烯酸酯衍生物，如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:2(可以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1(可以商品名EUDRAGIT L得自Rohm Pharma GmbH)。
在一个实施方案中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(诸如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(诸如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(如RohmAmerica以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来包衣。在该实施方案中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50％至约95％，而水溶性聚合物占约5％至约50％，并且按掩味包衣粒子的重量计，包衣的重量百分比为约5％至约40％。
在一个实施方案中，可将一种或多种药物活性剂或该药物活性剂的一部分结合至离子交换树脂，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该药物活性剂。
在一个实施方案中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等之类的流体时溶出。在一个实施方案中，含药物活性剂的片剂的溶出特性符合USP对速释的具体规定。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH 5.8磷酸缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚有至少80％从该片剂释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH 7.2磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬有至少80％从该片剂释放。参见USP 24(2000年版)第19-20页和第856页(1999)。在另一个实施方案中，药物活性剂的溶出特性受到调节：例如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。
在一个实施方案中，药物活性剂包含在聚合物包衣的粒子(例如，掩味包衣粒子和/或缓释包衣粒子)内。在一个实施方案中，首先用掩味包衣包裹活性成分，再用第二层介电包衣包裹。在一个实施方案中，药物活性剂被包含于有损耗的包衣粒子的基材和/或包衣层之中。
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂包含约10重量％至约40重量％的药物活性剂，诸如按片剂/粉末共混物的重量计15％至约35％，诸如按片剂/粉末共混物的重量计20％至约30％。
如上所述，在一个实施方案中，药物活性剂位于或被包含于有损耗的包衣粒子的基材之内。在一个实施方案中，含药物活性剂的这类包衣粒子的量可以按片剂/粉末共混物的重量计约10％至约95％，诸如按片剂/粉末共混物的重量计15％至约70％，诸如按片剂/粉末共混物的重量计20％至约50％的水平存在。
在一个实施方案中，药物活性剂包含在有损耗的包衣粒子之内。在一个实施方案中，首先用不含活化剂的掩味包衣包裹活性成分，再用含活化剂的第二层包衣包裹。在一个实施方案中，将活性成分添加到含活化剂的外包衣层内。
形成片剂坯
在一个实施方案中，为了获得口腔崩解片剂的所需属性，片剂的构造可为高度多孔的，并且/或者具有低密度(例如，以使片剂能在口腔内崩解)。在一个优选的实施方案中，期望用最小的填压力或不使用填压力，就可实现口腔崩解特性。
在一个实施方案中，填压步骤(在施加射频能量之前进行)向保持物质的腔体施加力，以除去粒子之间空隙空间内的空气，使材料能够成型。在一个实施方案中，施加的力小于约450磅/平方英寸(例如，小于约300磅/平方英寸，诸如小于200磅/平方英寸，诸如小于50磅/平方英寸)，此力停留在框架(或机械“阻挡件”)上以防材料进一步变形，因而不施加射频能量就不会形成片剂。在一个实施方案中，在粉末共混物受到这种力作用(不使用机械阻挡件)的同时施加射频能量。
在一个实施方案中，填压步骤以转位(indexed)方式进行，其中一组片剂同时接受处理，然后旋转至另一转位(indexing)工位。在一个实施方案中，填压步骤在单个转位工位进行，而施加能量在分开的转位工位进行。在另一个实施方案中，存在其中进行片剂或多片片剂弹出的第三转位工位，其中下成形工具升起并上升至冲模的表面。在另一个实施方案中，填压步骤通过将气压或液压缸加到上成形工具的顶部来进行。在一个实施方案中，同时弹出多个片剂，然后用引离棒(take-off bar)将多个片剂从该转位工位的表面分离继而移除。
在另一个实施方案中，可采用美国专利申请公开No.20040156902中所述的方法和设备来制备片剂坯。具体地讲，可用具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清除区的旋转压制模块来制备片剂坯。然后可借助真空来填充该压制模块的冲模，每个冲模之中或附近都设置有过滤器。压制模块的清除区包括任选的粉末共混物回收系统，以从过滤器回收多余的粉末共混物并将粉末共混物送回冲模。
在一个实施方案中，采用已公布的美国专利No.6,767,200中所述的方法和设备来制备片剂坯。具体地讲，可用如本文图6所示的具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、压制区、弹出区的旋转压制模块来制备片剂。优选地借助真空对压制模块的冲模进行填充，每个冲模之中或附近都设置有过滤器。
片剂坯可具有多种不同形状中的其中一种。例如，可将片剂坯成形为多面体，如立方体、椎体、棱柱体等；或者可具有带一些非平坦表面的空间外形的几何形状，如圆锥体、截头圆锥体、三角形、圆柱体、球体、圆环体等。在某些实施方案中，片剂坯具有一个或多个主表面。例如，片剂坯表面通常具有通过与上下成形工具表面(如冲模冲头)接触而形成的相对的上表面和下表面。在这类实施方案中，片剂坯表面通常还包括位于上表面与下表面之间的“腹带”，其通过与冲模壁接触而形成。片剂坯/片剂还可以是多层片剂坯/片剂。申请人已发现，用于制备片剂的模具中的锐利边缘可导致起弧，因而可能需要更圆的边缘。
在一个实施方案中采用振动步骤(例如，在填充粉末共混物之后但在加热或熔融步骤之前添加该步骤，以除去粉末共混物中的空气)。在一个实施方案中，添加频率为约1Hz至约50KHz的振动，峰到峰的振幅为1微米至5mm，让可流动的粉末共混物沉积到冲模台板的腔(“成形腔”)内。
向粉末共混物施加射频能量
所述方法包括向粉末共混物施加射频能量足够长的时间以形成上述片剂这一步骤。尽管不希望受任何具体理论束缚，但据信活化剂预结合在减活剂(基材)的表面上使表面的传导性更高，所以可提供更直接的路径供能量经过。这种加热可以是介电加热(例如，使用含乙烯基、酯、酰胺和/或氨基甲酸酯官能团的有损耗的聚合物)或离子加热。就离子加热而言，场在有损耗的包衣粒子的表面上流经共混物时，困在粉末共混物中的水分可为有损耗的包衣提供存储能量源(例如，27MHz下，纯水具有高介电常数)。损耗较高的聚合物/活化剂可有效地使用水分存储的能量来软化聚合物链并使聚合物链流动，从而通过聚合物链缠结形成物理键。由有损耗的包衣粒子的构型提供的协同作用甚至可提供足够大的键强度，使不提供传导路径(或包含有损耗的物质)的物质能够混入有损耗的包衣粒子，在本发明中充当填充剂。
射频加热通常指用频率为约1MHz至约100MHz的电磁场加热。在本发明的一个实施方案中，射频能量在频率为约1MHz至约100MHz(例如约5MHz至50MHz，诸如约10MHz至约30MHz)的范围内。在一个实施方案中，使用射频能量来加热第一物质。射频能量发生器是本领域熟知的。合适的射频发生器的示例包括但不限于自激振荡器，诸如COSMOSC10X16G4型(Cosmos Electronic Machine Corporation,Farmingdale,NY)或50欧姆射频发生器。在一个实施方案中，将射频能量与第二热源结合，其中第二热源包括但不限于红外线加热、感应加热或对流加热。
在该实施方案中，电极被并入保持粉末共混物的室(如圆柱形室、用壁板围成的室或其他室)中。在一个实施方案中，所述室由导电金属构造而成。在一个实施方案中，所述室具有由非导电的绝缘材料构造而成的多个部分。在一个实施方案中，所述室具有非导电的插件，但室的主体是导电的。在一个实施方案中，所述插件的表面积小于室的表面积。导电材料可由任何导电的材料(包括但不限于铝、铜、铁、锌、镍，以及这些物质的混合物与合金)组成。非导电材料可由非导电的固体材料(包括但不限于陶瓷、聚苯乙烯和聚四氟乙烯)组成。在一个实施方案中，圆柱形室或用壁板围成的室具有至少一个嵌入其壁中的电极。此电极可被非导电材料包围，其中电极是暴露于粉末共混物的唯一导电壁部分。在一个实施方案中，先填压粉末共混物，再施加射频能量。
在一个实施方案中，一个室容纳粉末共混物，然后将该室置于另外的室(如烘箱)中以施加能量。在另一个实施方案中，装有粉末共混物的室具有并入室中的另外的加热元件。
施加能量之后，可任选地先冷却粉末共混物(例如，强制冷却或使其自然冷却)，再让预定量的已施加能量的粉末共混物形成片剂。
可用于施加这种能量的设备的示例在美国专利申请No.20110068511和No.20130295211中示出。
多层片剂
在某些实施方案中，片剂包括至少两层，例如，具有不同类型和/或浓度的第一或第二物质和/或其他成分或不同浓度的药物活性剂的至少两层。在一个实施方案中，片剂包括两层，一层具有口腔崩解性质，另一层是可咀嚼的或可吞咽的。在一个实施方案中，一层相对于另一层以较高的压实力填压。在一个实施方案中，两层具有不同量的药物活性剂和/或其他赋形剂。在一个实施方案中，两层的所有性质都相同，但两层的颜色不同。在一个实施方案中，并不是所有的层都包含包衣粒子(例如，两层中只有一层包含)。在一个实施方案中，剂型的两层都包含包衣粒子，但包衣粒子的组成(例如，构成包衣粒子的物质和/或所述物质的相对量)不同。
泡腾对偶物
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂还含有一种或多种泡腾对偶物。在一个实施方案中，泡腾对偶物的一个成员选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠，另一个成员选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、磷酸和藻酸。
在一个实施方案中，泡腾对偶物在粉末共混物/片剂中的合并量占粉末共混物/片剂总重量的约2重量％至约20重量％，诸如约2重量％至约10重量％。
口腔崩解片剂
在一个实施方案中，将片剂设计为被放在舌头上时，在短于约60秒(例如短于约45秒，例如短于约30秒，例如短于约15秒)的时间内在口内崩解。
在一个实施方案中，片剂符合2007年4月公布的《食品和药品管理指南草案》(draft Food and Drug Administration guidance)所定义的口腔崩解片剂(ODT)的标准。在一个实施方案中，所述片剂符合对口腔崩解片剂的双重定义，包括以下标准：1)固体片剂包含药用物质，并且在被置于舌头上时能快速(通常在几秒内)崩解；和2)被视为在口腔内快速崩解的固体口服制剂，其用根据美国药典(USP 24NF 29)针对一种或多种特定药用物质的崩解测试方法测试时，在体外的崩解时间为约30秒或不到30秒。
片剂包衣
在一个实施方案中，片剂包含另外的外包衣(如半透明包衣，诸如无色包衣)，用于赋予剂型另外的特性。这种包衣的合适材料包括但不限于：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇的混合物与共聚物，以及这些物质的混合物。本发明的片剂可包含按片剂总重量计约0.05％至约10％、或约0.1％至约5％的包衣。
片剂的硬度、脆碎度和密度
在一个实施方案中，制备片剂使得该片剂相对较软(例如，能在口中崩解或能咀嚼)。硬度测试(抗压硬度)是基于在垂直于横截面腹带处使用修改的模型6d，配有50g力负荷传感器(用于测试本发明所需的更低的力)的Pharmatron硬度测试仪所测量的剂型的硬度。除非另外指明，否则测试是在两个叠层片剂上进行的，并且将硬度报告为所测量硬度的50％。在一个实施方案中，片剂的硬度小于1千克力，诸如小于0.5千克力。
在一个实施方案中，片剂的密度为至少约0.6g/cc。在一个实施方案中，片剂的密度小于约1.5g/cc。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子的堆密度为约0.5g/cc至约1g/cc。
在一个实施方案中，片剂的脆碎度小于10％，诸如小于5％，诸如小于3％。本文中使用的“脆碎度”使用USP 24NF 29片剂脆碎度(第1216部分)经过下述修改后进行测量：使用3个片剂进行15转或3个片剂进行100转数(除非另外指出)，而不是10个片剂进行100转。
片剂的用途
可将片剂用作吞咽型片剂、咀嚼型片剂或口腔崩解型片剂来施用药物活性剂。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗疾病的方法，该方法包括口服上述片剂，其中该片剂包含一定量的能有效治疗该疾病的药物活性剂。此类疾病的示例包括但不限于：疼痛(诸如头痛、偏头痛、咽喉痛、绞痛、背痛和肌痛)、发烧、炎症、上呼吸道障碍(诸如咳嗽和充血)、感染(诸如细菌和病毒感染)、抑郁症、糖尿病、肥胖症、心血管障碍(诸如高胆固醇、高三甘油酯和高血压)、胃肠障碍(诸如恶心、痢疾、过敏性肠综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。
在一个实施方案中，该方法用于治疗上呼吸道障碍，其中药物活性剂选自：去氧肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺和伪麻黄碱。
在该实施方案中，“单位剂量”通常附有给药说明，该说明指导患者根据(例如)该患者的年龄或体重服用一定量的药物活性剂，该量可以是多个这种单位剂量。通常，单位剂量体积将含有对最小的患者而言在治疗上有效的量的药物活性剂。例如，合适的单位剂量体积可包括一片片剂。
实施例
本发明的具体实施方案通过以下实施例来展示。本发明并不限于在这些实施例中示出的具体限定。
实施例1：制备羟丙基纤维素(HPC)包衣的甘露糖醇粒子和所得的片剂
A部分：生产有损耗的包衣粒子：按以下工序制备一批14kg的HPC包衣甘露糖醇粒子。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产B部分的口腔崩解片剂。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入羟丙基纤维素(“HPC”，以商品名EF从Ashland SpecialtyIngredients购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为4％的溶液。
使用有损耗的包衣溶液包裹基材粒子(用作减活剂)：
1.取14000g甘露糖醇(作为基材)加入Aeromatic S2(GEA Group)顶喷式流化床制粒机中。
2.将有损耗的包衣溶液以50克/分钟的喷洒速率喷洒到甘露糖醇上，直到浓度达到0.6重量％，按干燥损耗计含水百分比为10.4％。
3.进一步干燥包衣粒子，直到按干燥损耗计含水百分比为约0.38％。
B部分：使用HPC包衣粒子配制片剂：使用美国专利No.20130295211中公开的机器，将A部分生产的有损耗的包衣粒子填充到12.5mm圆形冲模内，以约27MHz的射频烧结0.8秒(“烧结时间”为0.8秒)，形成口腔崩解片剂。调节电极距离和可变电容器，除去空隙空间内的空气，同时优化调准振荡回路，使足够多的能量转移通过材料形成片剂，而不引起电弧放电或闪光现象。与所得片剂有关的信息示于表4至表7中。
比较例2：具有被制成分开的粒子的干混物的活化剂和减活剂的片剂的制备
用本比较例生产片剂是为了说明由HPC包衣甘露糖醇粒子制造(如实施例1所述)的片剂与使用HPC粒子(活化剂)和麦芽糖醇粒子(减活剂)的干混物制造的片剂之间的差异。将HPC粒子与麦芽糖醇粒子的共混物放入刚性密封的聚苯乙烯容器内，置于混合器(Impandex,Inc.Maywood,NJ)中共混五分钟。结果记录于表2B中。
表2B
*DT—崩解时间
1：根据美国药典USP 24的片剂崩解测试方法测得的崩解时间
n/a—不适用
就HPC少于10重量/重量％的干混物来说，所得片剂太易碎而难以处理。就以15至20重量/重量％HPC制得的干混物来说，所得片剂可使用射频能量烧结随之成形，但所得片剂仍非常易碎。就22％HPC的片剂来说，所得片剂具有合格的脆碎度(3.1％)，但崩解时间超过30秒，这对于口腔崩解片剂是不可取的，而且不满足USP要求。修改时间、填压和调准等制造设置并未克服所产生的长崩解时间，因此表明用活化剂包裹减活剂粒子而不是仅将活化剂和减活剂作为分开的粒子共混，具有意想不到的好处。
实施例3：制备羟乙基纤维素(HEC)包衣的甘露糖醇粒子
A部分：生产有损耗的包衣粒子：按以下工序制备一批14kg的HEC包衣甘露糖醇粒子。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例3中B部分的口腔崩解片剂。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入羟乙基纤维素(以商品名Natrosol 250从Ashland SpecialtyIngredients购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为4％的溶液。
使用有损耗的包衣溶液包裹基材粒子：
3.取14000g甘露糖醇(作为基材)加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以50克/分钟的喷洒速率喷洒到甘露糖醇上，直到浓度达到0.5重量％，按干燥损耗计含水百分比为2.7％。
5.进一步干燥颗粒，直到按干燥损耗计含水百分比为约0.18％。
B部分：使用羟乙基纤维素包衣粒子与对乙酰氨基酚配制片剂：按表3中的配方生产重566mg的片剂。使用实施例1所述的方法，将共混物填充到12.5mm圆形冲模内，以27MHz射频烧结约0.8秒，形成口腔崩解片剂。按USP 24测得的崩解时间短于30秒，且片剂的脆碎度小于3％(取3个片剂，分别下落15次)。
表3
1：以商品名对乙酰氨基酚购自Aptalis公司
实施例4：改变有损耗的包衣量和基材类型
制备了多批有损耗的包衣粒子，然后制备了进一步添加药物活性剂的片剂和未进一步添加药物活性剂的片剂。有关这些批料的信息在下表4至表7中描述。进行口嚼(体外)尝味测试，并使用美国药典片剂崩解测试(USP 24)，记录崩解时间。就表4至表7来说：(i)右旋糖以一水右旋糖形式加入；(ii)PE是指盐酸去氧肾上腺素；(iii)DPH是指苯海拉明；APAP是指对乙酰氨基酚；N/A是指不可用。计算几何平均直径的方法涉及使用可从Sepor公司购得的ATM声频筛进行筛分分析。取10g左右物质用ATM声频筛执行筛分分析。作为替代，对于粒度较大的样品，使用可从FMC公司购得的FMC摇筛机进行筛分。取100g左右物质用FMC摇筛机执行分析。
实施例4A：按照实施例1所述的工序，利用0.5重量％的羟丙基纤维素(EF)制备有损耗的包衣粒子。向为甘露糖醇包衣的包衣溶液中加入去氧肾上腺素，使成品形式中达到12.1mg剂量水平。制备片重169mg的片剂，然后烧结1.5秒。
实施例4B：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，其中用赤藓糖醇代替甘露糖醇作为基材。将羟丙基纤维素(活化剂)的含量增至0.7重量％。制备片重486mg的片剂，然后烧结0.8秒。
实施例4C：取实施例4B制得的包衣赤藓糖醇粒子，与包衣的盐酸苯海拉明(40.5mg/片的剂量)共混。制备482mg的片剂，然后烧结1.5秒。
实施例4D：向羟丙基纤维素浓度为0.5重量％的包衣溶液中额外加入0.17重量％的氯化钠，按照实施例1所述的工序制备包衣甘露糖醇粒子。制备片重383mg的片剂，然后烧结1.0秒。
实施例4E：使用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但用一水右旋糖代替甘露糖醇作为基材。以0.5重量％的水平加入羟丙基纤维素。制备重量为532mg的片剂，然后烧结1.0秒。
实施例4F：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣甘露糖醇粒子，但将羟丙基纤维素的含量增至0.8％(按包衣甘露糖醇的重量计)。在共混物中未添加活性成分的情况下，制备片重为397mg的片剂，然后烧结0.5秒。
实施例4G：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣甘露糖醇粒子，但将羟丙基纤维素的含量增至0.9％(按包衣甘露糖醇的重量计)。在共混物中未添加活性成分的情况下，制备片重为397mg的片剂，然后烧结0.5秒。
实施例4H：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣甘露糖醇粒子，但将羟丙基纤维素的含量增至0.9％(按包衣甘露糖醇的重量计)。然后将包衣甘露糖醇与10重量％的赤藓糖醇粉末共混。在共混物中未添加活性成分的情况下，制备片重为407mg的片剂，然后烧结0.5秒。
实施例4I：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣甘露糖醇粒子，但将羟丙基纤维素的含量增至0.9％(按包衣甘露糖醇的重量计)。然后将包衣甘露糖醇与包封的对乙酰氨基酚(37mg剂量)共混。在共混物中未添加活性成分的情况下，制备片重为416mg的片剂，然后烧结1.0秒。
实施例4J：利用实施例4I所述的工序，使用0.9％(按包衣甘露糖醇的重量计)较低分子量级别的羟丙基纤维素(约40,000道尔顿，以商品名SSL购自Nippon SodaCo.)制备有损耗的包衣粒子。在共混物中未添加活性成分的情况下，制备片重为389mg的片剂，然后烧结0.5秒。
实施例4K：使用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但用麦芽糖醇代替甘露糖醇作为基材。麦芽糖醇用作吸湿糖的示例。以0.9％的水平(按包衣麦芽糖醇的重量计)加入羟丙基纤维素。制备重量为661mg的片剂，然后烧结1.0秒。
实施例4L：使用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但用麦芽糖醇代替甘露糖醇作为基材，且羟丙基纤维素在包衣麦芽糖醇中的含量为0.9％。以0.18％的水平(按包衣麦芽糖醇的重量计)向包衣溶液中加入单硬脂酸甘油酯(GMS)，作为包衣麦芽糖醇的助剂。在共混物中未添加活性成分的情况下，制备片重为578mg的片剂，然后烧结0.5秒。
实施例4M：使用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但用麦芽糖醇代替甘露糖醇作为基材。以0.9％的水平(按包衣麦芽糖醇的重量计)加入羟丙基纤维素。制备重量为631mg的片剂，然后烧结1.5秒。
实施例4N：使用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但用麦芽糖醇代替甘露糖醇作为基材。以0.9％的水平(按包衣麦芽糖醇的重量计)加入羟丙基纤维素。然后以155mg剂量加入包封的对乙酰氨基酚。制备609mg的片剂，然后烧结1.5秒。
实施例4O：使用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但用麦芽糖醇代替甘露糖醇作为基材。以0.9％的水平(按包衣麦芽糖醇的重量计)加入羟丙基纤维素。然后以160mg剂量加入包封的对乙酰氨基酚。制备重量为625mg的片剂，然后烧结1.5秒。
实施例4P：使用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但用麦芽糖醇代替甘露糖醇作为基材。以1.2％的水平(按包衣甘露糖醇的重量计)加入羟丙基纤维素。制备重量为546mg的片剂，然后烧结1.5秒。
实施例4Q：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但羟丙基纤维素的含量为1.2％(按包衣甘露糖醇的重量计)。然后以160mg剂量加入包封的对乙酰氨基酚。制备片重694mg的片剂，然后烧结1.5秒。这些片剂的口腔崩解时间均为32秒。
实施例4R：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但羟丙基纤维素的含量为1.0％(按包衣甘露糖醇的重量计)。然后以325mg剂量加入包封的对乙酰氨基酚。制备片重807mg的片剂，然后烧结0.5秒。
实施例4S：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但将羟丙基纤维素的含量降至0.4％(按包衣甘露糖醇的重量计)。然后以137mg剂量加入包封的对乙酰氨基酚。制备片重509mg的片剂，然后烧结0.5秒。
实施例4T：利用实施例1所述的工序制备有损耗的包衣粒子，但将羟丙基纤维素的含量降至0.4％(按包衣甘露糖醇的重量计)。然后以128mg剂量加入包封的对乙酰氨基酚。制备片重475mg的片剂，然后烧结0.5秒。下落15次时，这些片剂的脆碎度大于2.0％(3.9％)。
表4
表5
表6
表7
实施例5：使用分子量80,000道尔顿的1％羟丙基纤维素生产有损耗的包衣粒子
按以下工序制备一批6.1kg有损耗的包衣麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表8A中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例5A至5G中的口腔崩解片剂(表8A和表8B)。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入60g羟丙基纤维素(以商品名EF从AshlandSpecialtyIngredients购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为4％的溶液。
使用羟丙基纤维素包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以约115克/分钟的平均喷洒速率喷洒到甘露糖醇上，制得1.0重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表8A所指出的喷洒结束时的目标含水百分比(按干燥损耗计)。
5.然后进一步干燥有损耗的包衣粒子，使之达到表8A所记录的含水百分比。
实施例5A至5G：使用80,000道尔顿的1％羟丙基纤维素作为活化剂生产有损耗的 包衣粒子
按照实施例5所述的工序，利用1.0％增重率的羟丙基纤维素制备有损耗的包衣粒子。将有损耗的包衣粒子与包衣APAP(90％效价)共混，达到20％、30％、40％或50％的浓度，制出80mg、160mg或325mg对乙酰氨基酚剂量的片剂(参见表8A和表8B)。
表8A
表8B
实施例6：使用分子量40,000道尔顿的1％羟丙基纤维素生产有损耗的包衣粒子
按以下工序制备一批6.1kg有损耗的包衣麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表8A中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例6A至6G中的口腔崩解片剂(表9A和表9B)。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入60g羟丙基纤维素(以商品名ELF从Ashland SpecialtyIngredients购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为4％的溶液。
使用羟丙基纤维素包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以约103克/分钟的平均喷洒速率喷洒到甘露糖醇上，制得1.0重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表9A所指出的喷洒结束时的目标含水百分比(按干燥损耗计)。
5.然后进一步干燥有损耗的包衣粒子，使之达到表9A所记录的含水百分比。
实施例6A至6G：使用分子量40,000道尔顿的1％羟丙基纤维素作为活化剂生产有 损耗的包衣粒子
按照实施例6所述的工序，利用1.0％增重率的羟丙基纤维素制备有损耗的包衣粒子。将有损耗的包衣粒子与包衣APAP(90％效价)共混，达到20％、30％、40％或50％的浓度，制出80mg、160mg或325mg对乙酰氨基酚剂量的片剂(参见表9A和表9B)。
表9A
表9B
实施例7：使用分子量140,000道尔顿的1％羟丙基纤维素生产有损耗的包衣粒子：
按以下工序制备一批6.1kg有损耗的麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表10A中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例7A至7G中的口腔崩解片剂(表10A和表10B)。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入60g羟丙基纤维素(以商品名JF从Ashland SpecialtyIngredients购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为4％的溶液。
使用羟丙基纤维素包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以约111克/分钟的平均喷洒速率喷洒到甘露糖醇上，制得1.0重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表10A所指出的喷洒结束时的目标含水百分比(按干燥损耗计)。
5.然后进一步干燥这些粒子，使之达到表10A所记录的含水百分比。
实施例7A至7G：使用140,000道尔顿的1％羟丙基纤维素作为活化剂生产有损耗的 包衣粒子：
按照实施例7所述的工序，利用1.0％增重率的羟丙基纤维素制备有损耗的包衣粒子。将有损耗的包衣粒子与包衣APAP(90％效价)共混，达到20％、30％、40％或50％的浓度，制出80mg、160mg或325mg对乙酰氨基酚剂量的片剂(参见表10A和表10B)。
表10A
表10B
实施例8：使用0.5％羟乙基纤维素作为活化剂生产有损耗的包衣粒子
按以下工序制备一批6.1kg有损耗的包衣麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表11中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例8A至8D中的口腔崩解片剂(表11)。
聚合物包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入60g羟乙基纤维素(以商品名Natrosol 250L从Ashland SpecialtyIngredients购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为2％的溶液。
使用羟乙基纤维素包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将聚合物包衣溶液以约111克/分钟的平均喷洒速率喷洒到甘露糖醇上，制得0.5重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表11所指出的喷洒结束时的目标含水百分比(按干燥损耗计)。
5.然后进一步干燥这些粒子，使之达到表11所记录的含水百分比。
实施例8A至8D：按照实施例8所述的工序，利用1.0％增重率的羟乙基纤维素制备有损耗的包衣粒子。将有损耗的包衣粒子与包衣APAP(90％效价)共混，达到20％、30％、40％或50％的浓度，制出80mg、160mg或325mg对乙酰氨基酚剂量的片剂(参见表11)。
表11
实施例9：使用1％羟乙基纤维素作为活化剂生产有损耗的包衣粒子
按以下工序制备一批6.1kg有损耗的包衣麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表12中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例9A至9D中的口腔崩解片剂(表12)。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入120g羟乙基纤维素(以商品名Natrosol 250L从Ashland SpecialtyIngredients购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为4％的溶液。
使用羟乙基纤维素包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以约111克/分钟的平均喷洒速率喷洒到甘露糖醇上，制得1.0重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表12所指出的喷洒结束时的目标含水百分比。
5.然后进一步干燥这些粒子，使之达到表12所记录的含水百分比。
实施例9A至9D：按照实施例9所述的工序，利用0.5％增重率的羟乙基纤维素制备有损耗的包衣粒子。将有损耗的包衣粒子与包衣APAP(90％效价)共混，达到20％、30％、40％或50％的浓度，制出80mg、160mg或325mg对乙酰氨基酚剂量的片剂(参见表12)。
表12
实施例10：使用2％羟丙基纤维素作为活化剂生产有损耗的包衣粒子
按以下工序制备一批6.1kg有损耗的包衣麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表13中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例10A至10D中的口腔崩解片剂(表13)。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入120g羟丙基纤维素(以商品名EF从Ashland SpecialtyIngredients购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为4％的溶液。
使用羟乙基纤维素包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以约110克/分钟的平均喷洒速率喷洒到甘露糖醇上，制得2重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表13所指出的喷洒结束时的目标含水百分比(按干燥损耗计)。
5.然后干燥这些粒子，使之达到表13所记录的含水百分比。
实施例10A至10F：按照实施例10所述的工序，利用1.0％增重率的羟乙基纤维素制备有损耗的包衣粒子。将有损耗的包衣粒子与包衣APAP(90％效价)共混，达到20％、30％、40％或50％的浓度，制出80mg、160mg或325mg对乙酰氨基酚剂量的片剂(参见表13)。
表13
实施例11：使用0至1％羟乙基纤维素作为活化剂，混合柠檬酸钠和/或甘油作为辅 剂来生产有损耗的包衣粒子
按以下工序制备一批6.1kg有损耗的包衣麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表14中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例11A至11E中的口腔崩解片剂(表14A至表14B)。用未包衣的麦芽糖醇制出样品11F和11G，作为比较用共混物，由此证明不含包衣粒子的片剂样品的性质。未烧结这些比较用共混物形成片剂。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入120g羟乙基纤维素(以商品名250L购得)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为2.5％至4％的溶液(约25kg)。
使用羟乙基纤维素包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以约110克/分钟的平均喷洒速率喷洒到麦芽糖醇上，制得2重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表14A至表14B所指出的喷洒结束时的目标含水百分比(按干燥损耗计)。
5.然后干燥这些粒子，使之达到表14A至表14B所记录的含水百分比。
实施例11、11A至11E：按照实施例11所述的工序，利用1.0％增重率的羟乙基纤维素制备有损耗的包衣粒子。将有损耗的包衣粒子与包衣APAP(90％效价)共混，达到20％、30％、40％或50％的浓度，制出80mg、160mg或325mg对乙酰氨基酚剂量的片剂(参见表14A和表14B)。
表14A
HEC：羟乙基纤维素
表14B
HEC：羟乙基纤维素
a：未包裹HEC的粒子
b：由于未烧结这些共混物形成片剂，故无法测试
测试包衣粒子的e’和e”
实施例12：使用不同的聚合物作为活化剂生产有损耗的包衣粒子
按以下工序制备多批6.1kg有损耗的包衣麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表15A和表15B中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例12以及12A至12H中的口腔崩解片剂(表15A和表15B)。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入120g聚合物(如下表15中所示)作为活化剂，边加边轻轻搅拌，得到约25kg固体浓度为2％至5％的溶液(取决于所评估的聚合物)。
使用聚合物包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以约100至110克/分钟的平均喷洒速率喷洒到麦芽糖醇上，制得1重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表15A和表15B所指出的喷洒结束时的目标含水百分比(按干燥损耗计)。
5.然后干燥这些粒子。
实施例12、12A至12H：按照实施例12所述的工序，利用1.0％增重率的聚合物制备有损耗的包衣粒子。
表15A
测试包衣粒子的e’和e”
1：以商品名购自EMD Millipore公司
2：以商品名Kollicoat购自BASF公司
3：以商品名Kollicoat购自BASF公司
4：以商品名Kollicoat购自BASF公司
表15B
测试包衣粒子的e’和e”
5：以商品名RS30D购自Evonik公司
6：以商品名K12购自Ashland公司
7：以商品名购自BASF公司
8：以商品名S630购自Ashland公司
实施例13：制备与包封的对乙酰氨基酚共混的Eudragit RD30D包衣粒子
还将以上实施例12D中的批料与29％包衣对乙酰氨基酚共混，然后用射频能量烧结生成片剂，如实施例12所概述。这类粒子的各种参数如下所示。
表16
1：干燥损耗(水的重量％)
实施例14：使用不同的聚合物活化剂与增塑剂生产有损耗的包衣粒子
按以下工序制备多批6.1kg有损耗的包衣麦芽糖醇粒子。使用开槽线测量法介电表征有损耗的包衣粒子，将结果记录在表17A中。然后使用这些有损耗的包衣粒子来生产实施例14A至14H中的口腔崩解片剂(表17A至表17B)。
有损耗的包衣溶液：
1.把USP级纯化水加入尺寸适宜的不锈钢容器内。
2.加入120g聚合物(如下表中所示)作为活化剂，以及47g增塑剂(活化剂与增塑剂之比为72:24)，边加边轻轻搅拌，得到固体浓度为2％至5％的溶液(取决于所评估的聚合物)。
使用聚合物包衣溶液包裹基材粒子：
3.取6000g麦芽糖醇加入顶喷式流化床制粒机中。
4.将有损耗的包衣溶液以约100至110克/分钟的平均喷洒速率喷洒到麦芽糖醇上，制得1至2重量/重量％的有损耗的包衣粒子，使之达到如表17A至表17B所指出的喷洒结束时的目标含水百分比(按干燥损耗计)。
5.然后干燥这些粒子。
实施例14、14A至14H：按照实施例14所述的工序，利用1.0％增重率的聚合物(取决于表17A和表17B中的类型)制备有损耗的包衣粒子。
表17A
测试包衣粒子的e’和e”
a：DBS：癸二酸二丁酯(增塑剂)
b：PG：丙二醇(增塑剂)
NR—未记录
1：购自Evonik公司的RL30D是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯与少量带季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物
2：购自Evonik公司的RS30D是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和少量带季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物
表17B
测试包衣粒子的e’和e”
a：DBS：癸二酸二丁酯(增塑剂)
b：PG：丙二醇(增塑剂)
NR—未记录
3：以商品名Kollicoat购自BASF公司
4：以商品名Kollicoat购自BASF公司
实施例15：评价片剂赋形剂(包括加入玉米淀粉和中孔二氧化硅)在烧结期间避免 片剂粘附到模具上的能力
加入玉米淀粉和中孔二氧化硅使片剂能够具有抗粘附特性，还能控制经烧结ODT片剂共混物内的水分，从而防止在用射频能量烧结期间片剂粘附到模具上。
A部分：使用羟乙基纤维素包衣粒子与包封的对乙酰氨基酚配制片剂：
按表18中的配方生产重600mg的片剂。将包衣麦芽糖醇置于流化床包衣装置内，用含1％羟乙基纤维素、1％甘油和1％柠檬酸钠的羟乙基纤维素水溶液(实施例11B)包裹。
然后使用表18中的配方制备共混物。将包封的对乙酰氨基酚、三氯蔗糖和葡萄矫味剂放入塑料袋，手动混合直至均匀。然后把该混合物转移到Turbula共混机中，与玉米淀粉、Syloid和包衣麦芽糖醇混合5分钟。
为了制备片剂，将共混物填充到12.5mm圆形冲模内，以27MHz射频烧结约0.8秒，形成口腔崩解片剂。使用不同量的玉米淀粉(0.625％至2.5％范围内)和Syloid(0.25％至1.0％范围内)，通过实验设计模型确定玉米淀粉和Syloid的最佳用量。按USP 24测得的崩解时间短于30秒，且片剂的脆碎度为1.68—低于目标值3％(取3个片剂，分别下落15次)。
表18
1：以商品名对乙酰氨基酚购自Aptalis公司
2：购自Grain Processing公司
3：作为中孔二氧化硅购自W.R.Grace公司
本发明的具体实施方案通过以下实施例来展示。本发明并不限于在这些实施例中示出的具体限定。
应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利要求书范围内。

Claims (22)

1.一种用于制造包含至少一种药物活性剂的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：向粉末共混物施加射频能量以将所述粉末共混物烧结成所述片剂，其中所述粉末共混物包含有损耗的包衣粒子和所述至少一种药物活性剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基材，所述基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣，其中所述基材具有大于100的Q值，并且所述活化剂具有小于75的Q值。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述活化剂具有小于50的Q值。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述基材具有大于200的Q值。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述基材具有大于200的Q值。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述有损耗的包衣粒子具有大于100的Q值。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末共混物具有大于100的Q值。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末共混物包含至少20重量％的所述有损耗的包衣粒子。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述有损耗的包衣粒子包含约0.1重量％至约2重量％的所述至少一种活化剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述有损耗的包衣粒子包含约0.1重量％至约3重量％的水。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂在置于舌上时，于口中在不到约30秒内崩解。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述射频能量具有约13MHz至约40MHz的频率。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂在片剂冲模内形成。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述活化剂为选自下列的聚合物：纤维素、水性胶体、聚甲基丙烯酸酯、乙烯类聚合物、蛋白质、多糖以及这些物质的共聚物。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述活化剂为羟丙基纤维素或羟乙基纤维素。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述基材包含淀粉、糖醇或糖。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述基材包含麦芽糖醇或甘露糖醇。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述基材包含所述药物活性剂。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂的脆碎度小于约5％。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂还包含除水剂。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂还包含增塑剂。
21.一种用于制造包含至少一种药物活性剂的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：向粉末共混物施加射频能量以将所述粉末共混物烧结成所述片剂，其中所述粉末共混物包含有损耗的包衣粒子和所述至少一种药物活性剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基材，所述基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣，其中所述活化剂的Q值不到所述基材的Q值的一半。
22.一种包含有损耗的包衣粒子和至少一种药物活性剂的烧结而成的片剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基材，所述基材至少部分地包裹有含有至少一种活化剂的有损耗的包衣，其中所述基材具有大于100的Q值，并且所述活化剂具有小于75的Q值。
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