CH556847A - Verfahren zur herstellung neuer chinazolinon-derivate. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer chinazolinon-derivate.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her.
stellung neuer Chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R für 2, 3 oder 4-Pyridyl steht, und deren Säureadditionssalze.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein N-(o-Carboxyphenyl)acrylamid der Formel
EMI1.2
worin R die obige Bedeutung hat, oder ein entsprechendes ringgeschlossenes 3,1-Benzoxazin-4-on der Formel
EMI1.3
worin R die obige Bedeutung hat, mit o-Toluidin in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 60-1000C, je nach dem verwendeten Lösungsmittel, umgesetzt und das Reaktionsprodukt in Form der freien Base der Formel V oder eines Säureadditionssalzes isoliert wird.
Die Verbindungen der Formel III können dadurch erhalten werden, dass Acetylanthranilsäure mit Pyridincarboxaldehyd (2, 3 oder 4) in Gegenwart von Essigsäure und Essigsäureanhydrid umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel IV können dadurch erhalten werden, dass 2-Methyl-3,1-benzoxazin-4-on mit Pyridincarboxaldehyd (2, 3 oder 4) in Gegenwart von Essigsäure und Essigsäureanhydrid umgesetzt wird.
Es sei darauf hingewiesen, dass Acetylanthranilsäure und 2-Methyl-3,1-benzoxazin-4-on und in ähnlicher Weise die Verbindungen der Formeln III und IV in Abhängigkeit von dem pH-Wert sich ineinander umlagern.
In diesem Sinne können Verbindungen der Formel IV oder die Verbindung der Formel II (vgl. Reaktionsschema) in Verbindungen der Formel III bzw. in die Verbindung der Formel I (vgl. Reaktionsschema) dadurch übergeführt werden.
dass eine Verbindung der Formel IV oder die Verbindung der Formel II mit Alkali umgesetzt und anschliessend neutralisiert wird.
In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formel IV oder die Verbindung der Formel II dadurch aus Verbindungen der Formel III oder der Verbindung der Formel I erhalten werden, dass eine Verbindung der FormeLIII oder die Verbindung der Formel I mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird.
Das gesamte Reaktionsschema ist nachfolgend wiedergegeben:
EMI2.1
EMI2.2
<tb> \¸-oiuiain <SEP> ¸-Toluidin
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> \CH=CH-R
<tb>
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel V können nach an sichabekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmazeutisch interessant und besitzen krampfhemmende, hypnotische und Tranquillier- sowie muskelentspannende Ei genschaften.
In Tabelle 1 sind die Werte für LD50 (letale Dosis 50%), HDso (hypnotische Desis 50%), PD50 (paralytische Dosis
50%) und CAR50 (Hemmung der Tiere im Verhaltungstest
50%) angegeben. Diese Werte wurden wie folgt bestimmt:
1. LD50: Dieser Wert wurde grafisch berechnet nach dem
Verfahren, das beschrieben wurde von Miller und Tainter (Proc. soc. Exptt Biol. Med 57, 261 (1944).
2. HD,,: Diese Werte wurden grafisch ermittelt nach dem
Verfahren von Janssen, P.A.J. et al. J. Med. Pharm. Chem.
1, 281, 1959.
3. PD50: Diese Werte wurden ermittelt nach dem Verfahren von Dunham, N.W. et al. J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed.
46,208 1957. 4. CAR50: Diese Werte wurden ermittelt nach dem Verfahre von Piala, JJ. et al. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 127.55,
1959.
5. Neuromyal-Blockierungs-Aktivität: Diese Werte wurden bestimmt nach dem Verfahren, das beschrieben ist von
Domino, EY. in Evaluation of Drugs activities - Phar macometrics , Band 1,313 (1964). Academic Press. Lon don & New York.
Eine geeignete Dosis der neuen Verbindungen zur Behand lung des Menschen liegt beispielsweise im Bereich von 5 bis 50 mg pro Tag bei oraler Verabreichung und entsprechend niedriger je nach der Art der Verabreichung und der Indikation.
mittlere mittlere Verbindung Art der Neuromyal- N.M.
der Formel V Tierart Verab- LD50 HD50 PD50 CAR50 LD50 LD50 LD50 block- Block-Dosis reichung Dosis (Katze) mg/kg mg/kg R = 3-Pyridyl Ratte P.O. 200 55 - 10,5 3,63 - 19,0 1,0 1,8 (intra- (intra arterial) arterial)
Maus P.O. 260 37,5 16 - - 16,25 - - Meprobamat Ratte P.O. 1925 - - 155 - - 12,4 -
Maus P.O. 1425 - 150 - - 9,5 - -
P.O.
= per OS
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der Formel V, worin R für 2, 3 oder 4-Pyridyl steht, und deren Säureadditionssalze dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel III, worin R für 2, 3 oder 4-Pyridyl steht, (die entweder durch Umsetzung von Acetylanthranilsäure der Formel I mit Pyridincarboxaldehyd (2, 3 oder 4) in Essigsäure und Essigsäureanhydrid oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, worin R für 2, 3 oder 4-Pyridyl steht, mit Alkali und anschliessende Neutralisation erhältlicht ist mit o-Toluidin in einem Lösungsmittel bei 60 bis 100 C in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird.
Eine andere Ausfüh rungsform besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R für 2, 3 oder 4-Pyridyl steht, (die erhältlich ist durch Umsetzung von 2-Methyl-3 4 -benzoxazin- -4-on der Formel II mit Pyridincarboxaldehyd (2, 3 oder 4) in Essigsäure und Essigsäureanhydrid oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin R für 2, 3 oder 4 Pyridyl steht, mit Essigsäureanhydrid), mit o-Toluidin in einem Lösungsmittel bei 60-100"C und in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Präparation A N-(o-Carboxyphenyl)-ss-(3-pyridyl)-acrylamid:
N-Acetylanthranilsäure (5,4 g; 0,03 Mol) und Pyridin-3 -carboxaldehyd (3,2 g; 0,03 Mol) wurden mit Essigsäureanhydrid (10 ml) 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Die gebildete Essigsäure und das Essigsäureanhydrid wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in warmer Natronlauge gelöst, mit Kohle geklärt, filtriert, mit konzentrierter Salzsäure auf pH eingestellt und mit Essigsäure (1 ml) angesäuert Dabei schied sich das gewünschte Produkt als weisser Feststoff ab. Er wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.
F. 245.60 (Zers.).
Präparation B 2- (2-(3-Pyridyl)vinyl)-3,1 -benzoxazin-4-on:
2-Methyl-3,1-benzoxazin-4-on (4,8 g; 0,03 Mol) und Pyridin-3-carboxaldehyd (3,2 g; 0,03 Mol) wurden mit Essigsäure (10 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) 3 Std. auf 100 C erhitzt. Die Essigsäure und das Essigsäureanhydrid wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Benzol Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 118-1200C erhalten wurde.
Präparation C N-(o-Carboxyphenyl)-ss-(3-pyridyl)-acrylamid: 2(2-(3-Pyridyl)vinyl)-3,1-benzoxazin-4-o (2,5 g; 0,01 Mol) wurde in warmer Natronlauge (1 n; 20 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dann mit Essigsäure (1 ml) angesäuert, wobei das rohe gewünschte Produkt erhalten wurde. Es wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. F. 244-60C (Zers.).
Präparation D 2-{2-(3-Pyridyl)vinyl}-3,1-benzoxazin-4-on:
N-(o-Carboxyphenyl)-ss-(3-pyridyl)acrylamid (2,7 g; 0,01 Mol) wurde mit Essigsäureanhydrid (5 ml) 30 Min. am Rückfluss erhitzt. Die gebildete Essigsäure und das überschüssige Essigsäureanhydrid wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 118-1200C erhalten wurde.
Beispiel 1 2- {2-(3-Pyridyl)vinyl }-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on: N.(o.Carboxyphenyl)j3.(3 -pyridyl)-acrylamid (5,3 g; 0,02 Mol) und o-Toluidin (2,14 g; 0,01 Mol) wurden in trockenem Pyridin (10 ml) aufgenommen. Die Suspension wurde auf 5 C abgekühlt. Dazu wurde Phosphoroxychlorid (1 ml) tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 80"C erwärmt und eine Stunde gerührt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das feste klebrige Produkt wurde mit 2n-Natronlauge digeriert. Der unlösliche Feststoff wurde aus Benzol-Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 198 200"C erhalten wurde.
Beispiel 2 2- (2-(3-Pyridyl)vinyl}-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on:
Die Reaktion wurde wie im Beispiel 5 beschrieben durchgeführt, wobei jedoch Phosphortrichlorid (1 ml) anstelle von Phosphoroxychlorid verwendet wurde. Nach Aufarbeiten des Reaktionsproduktes wie im Beispiel 5 beschrieben wurde das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 198-200 C erhalten.
Beispiel 3 2-{2-(3-Pyridyl)vinyl}-3-o-tolyl-3,4-dEhydrochinazolin-4-on: 2-{2-(3-Pyridyl)vinyl}-3,1-benzoxazin-;on (2,5 g; 0,01 Mol) u. o-Toluidin (1,1 g; 0,01 Mol) wurden in 10 ml trockne nem Picolin aufgenommen. Zu dieser Suspension wurde bei 5"C Thionylchlorid (1 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt u. eine Stunde auf 70"C erwärmt Es wurde dann abgekühlt u. mit Wasser verdünnt Das dabei erhaltene klebrige feste Produkt wurde mit 2n-Natronlauge digeriert.
Der feste Rückstand wurde dann aus Aceton-Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 198-2000C erhalten wurde.
Beispiel 4 2- {2.(2-Pyridyl)vinyl} -3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on: 2-{2-(2-Pyridyl)vinyl}-3,1-benzoxazin-4-on (2,5 g; 0,01 Mol) und o-Toluidin (1,1 g; 0,01 Mol) wurden in trockenem Pyridin (5 ml) aufgenommen. Die gekühlte Suspension (5"C) wurde mit Phosphortrichlorid (0,5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und 2 Std. auf 600C erwärmt. Es wurde dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt Der erhaltene Feststoff wurde mit 2n-Natronlauge digeriert.
Der unlösliche Feststoff wurde aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 193-1950C erhalten wurde.
Unter Verwendung von trockenem Benzol (50 ml) als Lösungsmittel anstelle des Pyridins wurde kein Unterschied hinsichtlich des isolierten Produktes festgestellt.
Beispiel 5 2-(2-(4-Pyndyl)-vinyl} -3-o-tolyl-3.4-dihydwchinazolin4-on: 2.{2.(4.Pyridyl)vinyl}.3,1 -benzoxazin-4-on (2,5 g; 0,01 Mol) und o-Toluidin (1,1 g; 0,01 Mol) wurden in trockenem Pyridin (5 ml) aufgenommen. Die gekühlte Suspension (5"C) wurde mit Phosphorchlorid (0,5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt u. 1 Std. auf 1000C erwärmt Es wurde dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde mit ln-Natronlauge digeriert und dann aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 170-1720C erhalten wurde.
Beispiel 6 2-{2-(3-Pyridyl)vinyl }-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ondi- hydrochlorid: 2-(2-(3 -Pyridyl)vinyl)-3-o-tolyl-3 ,4-dihydrochinzzolin-4- -on (1 g) wurden in Benzol (10 ml) und trockenem Aceton (10 ml) gelöst. In diese Lösung wurde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Dabei schied sich ein schwach gelber Feststoff ab. Dieser schmolz bei 2480C und war gemäss der Analyse das gewünschte Produkt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Chinaazolinon-Derivate der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R für 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-(o-Carhoxy- phenyl)acrylamid-Derivat der Formel EMI4.2 worin R die obige Bedeutung hat, oder ein entsprechendes ringgeschlossenes 3,1 -Benzoxazin-4-on der Formel EMI4.3 worin R die obige Bedeutung hat, mit o-Toluidin in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 60-1000C je nach dem verwendeten Lösungsmittel umgesetzt und das Reaktionsprodukt in Form der freien Base der Formel V oder eines Säureadditionssalzes isoliert wird.UNTERANSPR(JCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer wasserfreien aromatischen bzw. heteroaromatischen Verbindung, insbesondere wasseerfreiem Toluol, Pyridin oder Picolin als Lösungs mittel durchgeführt wird.2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittel Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid verwendet wird.
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