DE2605377A1 - 0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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- DE2605377A1 DE2605377A1 DE19762605377 DE2605377A DE2605377A1 DE 2605377 A1 DE2605377 A1 DE 2605377A1 DE 19762605377 DE19762605377 DE 19762605377 DE 2605377 A DE2605377 A DE 2605377A DE 2605377 A1 DE2605377 A1 DE 2605377A1
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Description
DR. BERG DIPI..-ING. STAPF
DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR 2605377
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCIIHN 86, POSTFACH 86 02
Anwaltsakte: 26 827 Ll 1· Feb. 1976
SEPERIC/ Morat (Fribourg) / Schweiz
O-Aminooxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft O-Aminooxime, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen,
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die
O-Aitiino-oxime der folgenden allgemeinen Formel I
R1 HHHH
'· \ ι ι ι ι
C = N-O-C-C-C-N-R3 (I)
in der
R1 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen
oder mehrere Stubstituenten, ausgewählt aus der geradkettige oder verzweigte,niedrigmolekulare
Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen,
Aminogruppen und Cyanogruppen umfassenden Gruppe, tragen kann, oder eine Naphthyigruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der
Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen,
Aminogruppen und Cyanogruppen umfassenden Gruppe, tragen kann, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an 'das sie
gebunden sind, einen polycyclischen Kern, insbesondere einen von Fluoren, Xanthen, Indan,
Tetrahydronaphthalin, Dihydrodibenzocyclohepten oder Dibenzocyclohepten abgeleiteten Kern{und
Ro eine Isopropylgruppe oder eine tert»-Butylgruppe
bedeuten, t
sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren,
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach der Erfindung gemäß dem folgenden Reaktionsschema
hergestellt werden:
R1
1 \
(ID
+ Cl-CH9-CH - CH0 (III)
2 N .2
N
0-CH2-CH
0-CH2-CH
- CH
(IV)
R3-NH2
(D
(V)
Dieses Verfahren umfaßt in einer ersten Stufe die Kondensation eines Oxims der allgemeinen Formel II,
in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Epichlorhydrin der FormelIII. Diese Kondensation kann dadurch erreicht werden, daß man das Oxim
mit Natriummethylat oder Natriumäthylat in Methanol oder
Äthanol umsetzt. Nachdem man das Lösungsmittel vollständig verdampft hat, löst man das Natriumderivat des
Oxims in Dxmethylformamxd, worauf man das Epichlorhydrin in Form
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einer Lösung in Dimethylformamid nach und nach zu der
Lösung zusetzt. In dieser Weise bereitet man das Epoxid der allgemeinen Formel IV.
In einer zweiten Stufe setzt man das Epoxid der allgemeinen Formel IV mit einem primären Amin der allgemeinen
Formel V um, in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzt. Diese Reaktion erfolgt vorteilhafterweise in Benzol bei einer Temperatur von etwa 9O°C.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels kann man das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I in einem geeigneten
Lösungsmittel lösen, um es gewünschtenfalls mit
einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz zu überführen. Man wendet klassische Verfahrensweisen der
organischen Chemie, beispielsweise die Umkristallisation,
das Eindampfen, die Extraktion oder andere Verfahrensweisen an, um das Produkt der allgemeinen Formel I mit
geeigneter Reinheit zu gewinnen. ·
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Erfindung.
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Herstellung von 9-/^(3-tert .-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)
imino7-fluoren-(hydrochlorid).
C = Fluorenyliden R2 R3 = tert.-Butyl
Summenformel: C0 H01-O9N9Cl
1. Herstellung von 9-/~(2,3-Epoxy-propoxy)-imino_7-fluoren
Man erhitzt 10 g Fluorenonoxim während 1 Stunde in 130 ml
Methanol, das 1,18 g Natrium enthält, zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Methanol vollständig und
nimmt den Rückstand mit 80 ml Dimethylformamid auf. Man überführt in einen Tropftrichter und gibt nach und nach
20 ml auf 50°C erhitztes Dimethylformamid zu, das 4,75 g Epichlorhydrin enthält.
Es bildet sich ein Niederschlag aus Natriumchlorid. Man
rührt während einer Stunde bis zum Ende der Reaktion. Dann gießt man in 500 ml Wasser und extrahiert dreimal mit jeweils
100 ml Chloroform. Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft
zur Trockene ein. In dieser Weise erhält man ein öl, das
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- 6 in Hexan zu gelben Kristallen kristallisiert.
2. Kondensation mit dem primären Amin.
Man löst das in dieser Weise erhaltene Epoxid in einem 100 ml-Kolben in 20 ml Benzol und versetzt mit 14 g
tert.-Butylamin. Man vermischt und erhitzt über Nacht im
Trockenschrank auf 900C.
Dann verdampft man das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens, löst das erhaltene öl in Isopropanol und versetzt
mit einer äquimolaren Lösung von Oxalsäure in Aceton.
Nach der Zugabe von Äther kristallisiert das Oxalat aus, das man abfiltriert und mehrfach mit Äther wäscht. Man
suspendiert das Oxalat in Wasser, das man mit Dikaliumcarbonat alkalisch gestellt hat, und extrahiert mit Chloroform.
Man dampft die organische Phase ein und bereitet das Hydrochlorid durch Behandeln des Produkts mit in
Isopropanol gelöster Chlorwasserstoffsäure. In dieser Weise erhält man 6,3 des Oxims der allgemeinen Formel I
mit einem Schmelzpunkt von 149°C bis 150°C.
| Analyse: | ber. : | 66 | C | 6 | H | N | 76 |
| gef. : | 66 | ,56 | 7 | ,98 | 7-, | 75 | |
| ,48 | ,00 | 7, | |||||
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Herstellung von 4-Chlor-acetophenon-O-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propyl)-oxim-(hydrochlorid).
R. = 4-Chlorphenyl
R2 = Methyl R3 = tert.-Butyl
Summenformel: C. 5H24N2°2C"l"2
1. Herstellung von 4-Chlor-acetophenon-0-(2,3-epoxy-
propyl)-oxim
Man erhitzt 10 g p-Chlor-acetophenon-oxim während einer
Stunde in 100 ml Methanol, das 1,36 g Natrium enthält, zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Methanol
vollständig und nimmt den Rückstand mit 50 ml Dimethylformamid auf. Man überführt in einen Tropftrichter und
gibt tropfenweise 15 ml Dimethylformamid mit einer Temperatur
von 500C, das 6 g Epichlorhydrin enthält, zu.
Man rührt während 1 Stunde und gießt dann in 500 ml Wasser, wonach man dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform
extrahiert. Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft sie
zur Trockene ein.
■ - 8 -
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2 - Kondensation mit dem primären Arnin
Man löst das in dieser Weise erhaltene rohe Epoxid in Gegenwart eines Überschusses von Isopropylamin in 20 ml
Benzol. Man vermischt, überführt in einen Kolben, den man verschließt und erhitzt den Kolben während 12 Stunden im
Trockenschrank auf 1OO°C.
Dann verdampft man das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens und löst das erhaltene öl in Isopropanol. Man fällt
das Hydrochlorid des gewünschten Oxims aus, indem man in die Lösung in Isopropanol Chlorwasserstoffsäure einleitet.
Man kristallisiert das Produkt aus einer Isopropanol/ Äther-Mischung (1/1) um und erhält in dieser Weise 8,2 g
des Produkts der Formel I mit einem Schmelzpunkt von 133°C bis 134°C.
| Analyse: | 3 | ber. : | 54 | C | 7 | H | 8 | N |
| gef. : | 54 | ,05 | 7 | ,21 | 8 | ,36 | ||
| ,13 | ,20 . | ,43 | ||||||
| Beispiel | ||||||||
Herstellung von Naphthalin-2-carboxaldehyd-0-(3-isopropyl-
amino-2-hydroxy-propyl)-oxim-(hydrochlorid).
R1 = 2-Naphthyl
R2 = H
R3 = Isopropyl
Summenformel: C10H23N2OCl - 9 -
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1. Herstellung von Naphthalin-2-carboxaldehyd-O-(2,3-epoxy-propyl)-oxim.
Man erhitzt 5 g Naphthalin-2-carboxaldehyd-oxim in Gegenwart
von 0,675 g Natrium in 50 ml Methanol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel
und nimmt den Rückstand mit 25 ml Dimethylformamid auf. Man überführt in einen Tropftrichter und gibt nach
und nach in kleinen Portionen 10 ml Dimethylformamid, das auf eine Temperatur von 500C erhitzt ist und 2,7 g
Epichlorhydrin enthält, zu.
Man rührt während 1 Stunde bis zur Beendigung der Reaktion, dann gibt man 50 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit
jeweils 100 ml Chloroform. Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und
dampft sie zur Trockene ein.
2. Kondensation mit dem primären Amin.
Man löst das in dieser Weise erhaltene rohe Epoxid in einem 100 ml-Kolben in Gegenwart eines Überschusses von
Isoproylamin in 20 ml Benzol. Man vermischt, verschließt den Kolben und erhitzt während 12 Stunden auf 1000C.
Dann verdampft man das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens, löst das erhaltene Produkt in Isopropanol und
leitet zur Ausfällung des Hydrochlorids Chlorwasserstoff-
- 10 -
809835/1057
- 10 säure ein.
Man kristallisiert aus einer Isopropanol/Äther-Mischung
(1/1) um und erhält in dieser Weise 6,5 g des Oxims der allgemeinen Formel I (in Form des Hydrochlorids). Der
Schmelzpunkt beträgt 18 9°C bis 190°C.
| Analyse: | ber. : | 4 | C | 7 | H | 8 | N |
| gef. : | 63,22 | 7 | ,18 | 8 | ,68 | ||
| 63,29 | ,32 | ,87 | |||||
| Beispiel | |||||||
Herstellung von Benzophenon-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propy1)-oxim-(hydrochlorid).
R1 = R2 = Phenyl
R- = tert.-Butyl
Summenformel: C2 H27O3N2Cl
R- = tert.-Butyl
Summenformel: C2 H27O3N2Cl
1. Herstellung von Benzophenon-(2,3-epoxypropy1)-oxim
Man erhitzt 10 g Benzophenonoxim in 100 ml Methanol, das
1,17 g Natrium enthält, während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Methanol vollständig und
nimmt den Rückstand mit 80 ml Dimethylformamid auf. Man überführt in einen Tropftrichter und gibt 20 ml Dimethylformamid
zu, das auf 50°C erhitzt ist und 4,7 g Epichlorhydrin enthält.
- 11 -
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Man rührt während 1 Stunde bis zur Beendigung der Reaktion, gießt dann in 500 ml Wasser und extrahiert dreimal
mit jeweils 100 ml Chloroform.
Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet mit Hilfe von Magnesiumsulfat und dampft zur
Trockene ein.
2. Kondensation mit dem primären Amin
Man löst das in dieser Weise erhaltene rohe Epoxid in
einem 100 ml-Kolben in Gegenwart eines Überschusses tert.-Butylamin in 20 ml Benzol. Man vermischt, verschließt
den Kolben und erhitzt während 12 Stunden auf 90°C.
Dann verdampft man das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens, löst das erhaltene Produkt in Isopropanol
und fällt das Hydrochlorid des Oxims durch Einleiten von Chlorwasserstoffsäure aus.
Man kristallisiert das Produkt aus einer Isopropanol/ Äther-Misehung (1/1) um. In dieser Weise gewinnt man
9,4 g des Hydrochlorids des Oxims der allgemeinen Formel I. Der Schmelzpunkt beträgt 1510C bis 152°C.
Analyse: 'C H N
ber.: 6€f2O 7,50 7,72 %
gef.: 66,4 7,61 7,93 % - 12 -
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In der folgenden Tabelle I sind die physikalischen Kenn daten der in dieser Weise bereiteten Verbindungen sowie
anderer erf indungsgeittäßer Verbindungen zusammengestellt
die in ähnlicher Weise hergestellt worden sind. Es ist festzuhalten, daß sämtliche in der Tabelle angegebenen
Schmelzpunkte mit Hilfe des Maquenne-Blocks bestimmt wurden.
- 13 -
6 0 9835/1057
| Beispiel | R1 R2 oder R- \ C =. |
Methyl | *3 | Schmelz punkt + 2°C |
MG | j Salz |
| 1 | Fluorenyliden | H | tert.-Butyl | 150 | 360,9 | Hydrochlorid |
| 2 | p-Cl-Phenyl | Phenyl | tert.-Butyl | 134 | 335,3 | Hydrochlorid |
| 3 | 2-Naphthyl | 10 ,11 -Dihydro-5-H-dibenzo- (a-id) cyclo-hepten-5-yliden |
Isopropyl | 190 | 322,8 | Hydrochlorid |
| 4 | Phenyl | : I | tert.-Butyl | 152 | 362,9 | Hydrochlorid |
| 5 | 5 H-Dibenzo-(a-d) - cyclohepten-5-yliden |
Isopropyl | 198 | 374,9 | Hydrochlorid | |
| 6 | Il I | tert.-Butyl | 194 | 388,9 | Hydrochlorid | |
| 7 | Fluorenyliden | tert.-Butyl | 230 | 386,9 | Hydrochlorid | |
| 8 | Xantheyliden | Isopropyl | 214 | 372,9 | Hydrochlorid | |
| 9 | I" | Isopropyl | 153 | 346,8 | Hydrochlorid | |
| 10 | Indan-5-yliden | Isopropyl | 157 | 362,9 | Hydrochlorid | |
| 11 | tert.-Butyl | 208 | 376,9 | Hydrochlorid | ||
| 12 | Isopropyl | 136 | 296,8 | Hydrochlorid |
| Beispiel | R1 odor R1 / *2 |
K2 C = |
Isopropyl | Schmelzpunkt ± 20C |
MG | Salz |
| 13 | Phenyl | Methyl | Isopropyl | 128 | 286,8 | Hydrochlorxd |
| 14 | Phenyl | Phenyl | Isopropyl Isopropyl |
188 | 348,9 | Hydrochlorid |
| 15 16 |
1,2,3,4-Tetra lin-1-yliden Phenyl |
ihydro-naphtha- H |
tert.--Butyl |
110
162 |
312,8 272,8 |
Hydrochlorid Hydrochlorid |
| 17 | p-lblyl | Methyl | tert.-Butyl tert.-Butyl |
122 | 394,5 | Maleat |
| 18 19 |
1,2,3,4-Tetrc lin-1-yliden Phenyl |
ihydronaphtha- H |
tert.-Butyl |
149
198 |
406,6 286,8 |
Maleat Hydrochlorid |
| 20 | o-Chlor- phenyl |
Methyl | tert.-Butyl | 127 | 414,9 | Maleat |
| 21 | "Phenyl | Methyl | tert.-Butyl | 124 | 300,8 | Hydrochlorid |
| 22 | p-Methoxy- phenyl |
Methyl | tert,-Butyl | 141 | 330,8 | Hydrochlorid |
| 23 | p-Nitro- phenyl |
Methyl | tert.-Butyl | 219 | 345,8 | Hydrochlorid |
| 24 | o-Ttolyl | Methyl | tert.-Butyl | 157 | 394,5 | Maleat |
| 25 | p-Brom- phenyl |
Methyl | 105 | 458,3 | Maleat | |
Fortsetzung Tabelle I
ο ce co co
| Beispiel | R1 | Methyl | R3 | Schmelz | MG | Salz |
| Methyl | punkt ±2 0C | |||||
| 26 | m-1blyl | H | tert.-Butyl | 117 | 394,5 | Maleat |
| 27 | p-Amino-phenyl | Methyl | tert,-Butyl | 140 | 378,4 | Oxalat |
| 28 | 2-Naphthyl | Methyl | tert.-Butyl | 114 | 416,5 | Maleat |
| 29 | p-Tolyl | Methyl | tert.-Butyl | 134 | 408,5 | Maleat |
| 30 | p-Cumenyl | tert.-Butyl | 134 | 422,5 | Maleat | |
| 31 | p-Cyano-phenyl | tert.-Butyl | 220 | 335,4 | Oxalat | |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine pharmakologische
Wirkung und insbesondere eine ß-blockierende Wirkung. Sie verhalten sich gegenüber Isoprenalin als
Kompetitiv-Antagonisten.
Dieser Kompetitiv-Antagonismus kann in vitro gezeigt werden und zwar:
Am isolierten Meerschweinchen-Herzohr, wo sie die positiven inotropen und positiven chronotropen Wirkungen des
Isoprenalins inhibieren, und
an der isolierten Trachea des Meerschweinchens, wo sie die als Wirkung des Isoprenalins erfolgende Entspannung
inhibieren.
In der folgenden Tabelle II sind die bezüglich dieses Antagonisten bestimmten PA^-Werte zusammengestellt.
(Der PA^-Wert ist der Cologarithmus derjenigen Konzentration des Antagonisten, in dessen Gegenwart es zur
Erzielung des gleichen Effekts der doppelten Menge des Antagonisten als in seiner Abwesenheit bedarf. In Bezug
auf diesen Wert sei verwiesen auf: Calcul des PAx, Fiche technique n° 16 J. Pharmacol. Paris (1971), 2,
3, 373-380)
- 17 -
609835/1057
- 17 Tabelle II
| j Beispiel ι j |
Isoliertes Herzohr PA2 Chronotrope Wirkung |
5,52 | 7,15 | des Meerschweinchens PA2 Inotrope Wirkunqf |
Isolierte Trachea des Meerschweinchens PA2 -. Entspannung |
| a | 7ir,B | 17 7,83 | 6,26 | 7,43 | 6,61 |
| 6,53 | ίΐ8 | 8,34 | 6,94 | 9,37 | |
| 4 | 6,79 | 19 | 6,70 | 6,37 | 7,96 |
| 9 | 7,39 | 20 | : 7,85 | 7,10 | 6,78 |
| 10 | 7,10 | 21 | i 7,46 | 6,66 | 6,81 ν'.' |
| 1 2 | 6,44 | 22 | ! c't^^ | 6,29 | 9m |
| 13 | 6,64 | 23 | i 7,58 | 6,73 | 7,54 |
| 14 | 6,79 | 2h | ! «,η | 6,72 | 7,49 |
| 15 6,17 | 25 | i 7,64 | 6,12 | 7,90 | |
| 16 | 26 | ' 7,45 | 5',62 | 6,89 | |
| J2 7 | I 7,19 | 7,86 | 7,89 | ||
| j2 8 | J3i I 6,92 | 7,54 | 9,20 | ||
| 29 | 6,57 | 6,23 | |||
| 8,37 | 7,86 | ||||
| 6,93 | 7,62 | ||||
| 7,94 | 8,74 | ||||
| 7,60 | 7,54 | ||||
| 6,69 | 7,90 | ||||
| 7,90 | 8,51 | ||||
| 8,10 | .8,30 | ||||
| 7,84 | 7,10 | ||||
| 7,49 , | 7,37 | ||||
| 7,19 | 6,97 | ||||
| 6,91 | 6,99 |
6 0 9 8 3 5/1057
- 18 -
Auch in vivo findet man diese ß-blockierende Wirkung.
Die .erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren insbesondere
die Wirkung des Isoprenalins auf gewisse Herzparameter des betäubten Hundes.
In der folgenden Tabelle III sind die Dosierungen angegeben, die die Wirkung von 0,02 Mikromol/Kilogramm
Isoprenalin im Bereich des Arteriendrucks, des Herzrhythmus und der Herzkontraktionskraft um 50% inhibieren.
| Die Wirkung von Isoprenalin inhibierende 5O% in Mikronol/Kilograniti |
Beispiel j |
Arterien druck |
Herzthythnus | Dosis- |
| 0,2 | 3 | Kantrak- tionskraft |
||
| i 2 | 1 | > 10 | 3 | |
| 9 | 1,3 | > !7 | 10 | |
| 18 | 0,05 | > Ί | > 17 | |
| 20 | 0,07 | 1 | 2* 1 | |
| 23 | 0,10 | 3 | .0,7 | |
| 3 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in der Therapie als antihypertensive Mittel zur Behandlung von
Herzgefäßerkrankungen dienen.
- 19 -
609835/1057
Claims (5)
- PatentansprücheR. eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen und Cyanogruppen umfassenden Gruppe, tragen kann oder eine Naphthylgruppe,R2 ein Wasserstommatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen und Cyanogruppen umfassenden Gruppe, tragen kann, oderR.. und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das609835/1057sie gebunden sind, einen polycyclischen Kern, insbesondere einen von Fluoren, Xanthen, Indan, Tetrahydronaphthalin, Dihydrodibenzocyclohepten oder Dibenzocyclohepten abgeleiteten Kern, undR3 eine Isopropylgruppe oder eine tert.-Buty!gruppe,bedeuten,sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim der allgemeinen Formel IIC = N - OH (II)in der R.. und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen besitzen, mit Epichlorhydrin zu einem Epoxid der allgemeinen Formel IVC=N-O- CH0 - CH - CH0 (IV)- 21 -808835/1057kondensiert und das Epoxid der allgemeinen Formel I mit einem primären Amin der allgemeinen Formelin der R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation des Oxims der allgemeinen Formel limit Epichlorhydrin dadurch bewirkt, daß man das Oxim der allgemeinen Formel II mit Natriummethylat oder Natriumäthylat in Methanol oder Äthanol umsetzt, das Lösungsmittel verdampft, das Material in Dimethylformamid löst und mit Epichlorhydrin umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennze i c h ne t, daß man die Umsetzung des Epoxids der allgemeinen Formel IV mit dem Amin der allgemeinen Formel R3NH3 in Benzol bei einer Temperatur von etwa 900C bewerkstelligt.
- 5. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I oder einem Additionssalz davon mit einer6 0883 5/105 7pharmazeutisch verträglichen Säure und üblichen, pharmazeutisch inerten Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.tM/th608135/1057
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