DE1920037A1

DE1920037A1 - Neue 1,2,4-Oxadiazol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1920037A1
Application number: DE19691920037
Authority: DE
Inventors: Korbonits Dipl-Ing Chem Dezsoe; Leszkovszky Dr Med Gyoergy; Reiter Dipl-Ing Chem Jozsef; Harsanyi Dipl-Ing Chem Kalman; Takacs Dipl-Ing Chem Kalman; Tardos Dr Med Laszlo; Csaba Vertesy
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1968-04-26
Filing date: 1969-04-19
Publication date: 1970-11-12
Also published as: IL31990A; SE368576B; AT292728B; CH542232A; BR6908381D0; GB1271302A; PL79435B1; NL6906401A; CH540925A; FR2007529A1; BE732131A; CA954858A; FR2007529B1; NO124253B; IL31990A0; US3647809A; JPS4824394B1; AT292727B

Description

Lr.-Ing. Lotteries, ·6 Frankfurt (Main), Annastraase Ή

CHIÄOIN ^YÖ'iYiJZKR" tS YiSGrESZErI TERMfiKEK GXiRA Budapest IV. , To utca 1-5 (Ungarn)

1,2_t4-0XADIiZ0L-i)BHIVATB OMD 7SjKPAHRiSH 2UR

DlBSKLBEif

ist bekamst;; da© iaehsr&^e l,2₉4-0xadia«öl <:,. ;vväta therapsuiiaah« Elgansefeaifcen besitzen mm - - ¹^r s»B. ala &sii^:ituflsiv«_e ο^aesiol^tische, lr*fe"■"·■■ ^.t-i^tische yiad k:@i?onaKlilato^l*3öh^ Mittel verwendet wökI^j ." -*\λ ι {britisch© pEteetacfcxlft· £ί>.⁴» 1₀0%3οοί^}₅ ®a aind jedö^l? '. . ο

öörifatfi bs&anntf., :s?®ien® auf den μ?3ϊμ» -oi^ni ex— Wirkung aunUbdn«
Erfindung betrifft »am^ l.2_>4^MOxadlazüi-^- ^;y-\I;:i der

ücs2xE K- tiad Ε^Λ eins ^s.cGboDiGiiiiraS'i.^ ßiig^^^^t^i ?t& Pyridyl'

Alkyl-, Aralkyl— oder Arylgr&ppe bedeuten mit der.. Maßgabe _s - - -

1 2 daß mindestens eines der Symbole R und R eine gegebenenfalls!

substituierte Pyridyl-Srappe darstellt. Ea wurde gefunden* daß die Verbindungen der Formel I-wertvolle therapeutische neuartige Eigenschaften ugw. in ei-ster HeiHe spasmolytische- und aiuskelrelaxante Wirkung,besitzen.- ·

Der Ausdruck "JÜ-kylgruppe" betrifft geradkettige oder Tsrzweigte gesättigte Kohlenwa-iaeratoff-ßadikale- mit vorteilhaft 1-6 Kohlenet of f atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl usw.).

Die "Ar,y!gruppe" kann besonders das Fheriyl— oder Naphthyl-Radikal darstellen. Unter dem Ausdruck «Aralkylgruppe" sind solahe Alky!gruppen zu verstehen₉ in welchen mindestens ein Was3ers3fcoffafeoii durch eine Arylgruppe ersetzt ist» Z".B„* Benzyl,β-Phenäthjl usw. - - ."■"■--."

Die obigen Grnppea können gegebenenfalls einen oder' mehrere Substi'tuenten tragen» Die Pyridyl-Gruppe kann be---"

S5

aondera durch niedere Älkjf!gruppen (z.B. Methyl oder-Äthyl) substituiert sein.. Sollte R ünd/oder E eine Alky!gruppe stellen» kann diese vorteilhaft ein© oder mehrere der;-nach-= stehenden Substituents^ tragen! Aminogruppeg Alteylamlao- : gruppe, Dialkylaaiino~Gruppe_D a tickst off half Ige iieterocykli.=- seil® Gruppe (z.B. Pyridyl!, l^ylgruppe {%„B_a Phenyl.)₉ subsfcity.i©ft© Arjflgruppo Cs₀B* Chl.orphenylK Aryloxygrupp© (s.'B» Phenoxy)» substituierte &s?jl oxy gruppe .(z.B-_e Chlorphenosy) Hydroxy gruppe, oder Hko^jgruppe.- - - " . --"■--;/

Sollte R¹ uns/oder I² ein- Aryl- oder Aralkjlradikei -

darstellen» kann dieses am A^ylring"gegebenenfalls deirch öi ne oder mehrere Gruppen substituiert "sein,""-Torteilhafte" -Sub@tituent.en. sind die folgsisden. Gruppen? laiiio-«, Dialkylaraino-_S Halogss-_e Hydroxy-s illkosy—

r dem Aussirasek ^w Alkoxy gruppe"- sind varswf©lgte Alkosfgi^ppeia mit ■ vorteilhaft

zu versteS&aE Is_nBa Methoxjr -oder ilt;!iojs^)₀ Der-'"Minogrupp©⁵³ feeslefei sich mit primäre-ä

IsSiasiM Kit

- νώ' ti^ ^ ¹^; '

/ 4

wasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren (z.B. Maleinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure) gebildet werden. Die cjuaternären Salze können mit vorteilhaft 1-6 Kohlenstoffatomen enthaltenden Alky!halogeniden oder Alkylsulphaten gebildet werden.

Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate: 3-( 4-Pyr.idyl) ~5~( 2-chlorphenyl) -1,2,4-oxadiazol 3-(2-Pyridy1)-5~(2-chlorphenyl} -1,2,4-oxadiazol. 3-( 2-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl) -1,2,4-oxadiazol. 3-(4-Pyridyl)-5-(4-chlorpheayl)-l, 2,4-oxadiazol. 3-(2-Ithoxy-pheny1}~5-(3-pyridy1) -1,2,4-oxadiazol ■3-8tyryl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol 3-(3-Pyridyl)-5-(2-chlor-phenyl)-l,2,4-oxadiazol 3~(3-Pyridyl)^5-(4-amino-phenyl)-l,2,4-oxadiazol 3-(3-Pyridyl)-5-(piperidino-methyl)-1,2,4-oxadiazol 3-(3-Pyridyl)~5~(2-pyrrolidino-äthyl}-l,2,4-oxadiazol 3-( 2-Pyridyl )-5~( 2-piperidino-äthy 1) -1,2,4-oxadiazol 3-( 2-Pyridyl)-5-( 2-^norpholino-äthyl )-l, 2,4-oxadiazol 3-( 3-Py ridyl )-5-( 4-chlorphenoxymethyl }-l, 2,4-oxadiazol 3-(4-Pyridyl)-5-^et!iyl~L,2_s4-oxadiazol . 3-(4-Pyridyl)-5-{3-pyridjl}-l,2,4-oxadiazol 3"(4-Pyridyl)-5-(4-pyridyIHl,2,4-oxadIasol ' 3-( 4-Py ridyl )-5-( 2-piperidino-äthy 1 )-l »2,4-oxadiazol 3-( 4-Pyridyl) ~5~( 2-iaorpholino-äthyl} -1,2 ,4-oxadiaz öl 3-(2-ithy1-4-pyridyl)-5-methlyl-l,2 _s4-oxadiazol 3-(2-lthyl-4-pyridyl)-5-(2-chlorphenyl}-1,2,4-oxadiazöl 3-(2-Äthy 1-4-pyridyl )-5-( 2-pyridyl )-l,2,4-oxadiazol 3-(2-Athyl-4~pyridyl}-5~i 2-hydroxy-phenyl)-l,2,4-oxadiazol 3-( 2-ith5'l-4-pyridyl )-5-(4~pyridyl )-l ,2,4-oxadiaz öl 3-( 2-Äthyl-4-py ridyl) -5-( 2-ä thy 1-4-pyridyl Ϊ -1,2,4-oxadlaz öl 3-(2-Athy 1-4-pyridyl )-5-(4-chlorphenyl-iBethyl)-l ,2,4»-oxadiazol 3~(4-Pyridyl )-5-{4^chlorphenoxy-methyl )-l,2,4-oxadiazol 3-(2-ithy 1-4-pyridyl)-5-{ 2-piperidino-Sthyl)-l,2,4-oxadiazol und deren Säureadditionssalze und quaternären Salze·

Die Verbindungen der Formel 1 können Inder Pharmazie besonders als Muskelrelaxante-Mittel verwendet werden. Das 3-( 4-P.yridyl)~5~( 2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol ist eine besonders wertvolle Verbindung, welche den durch Elektroshock, Strychnin und Nicotin hervorgerufenen Spasmus bzw. die Toxl-

009S Λ6/1 β 8 6

".'■-■■" - 3 -

zität dieser Verbindungen bereits in kleinen Dosen hemmtä bzw» antagonisiert. Die obige Verbindung hemmt den durch Strychnin hervorgerufenen Spasmus an Mäusen und Hatten 4-6-mal;starkes³ als das Chlorzoxäzone. Sie nikοtinantagonisierende Wirkung "des Produktes ist an Mä.usen 3~4~aal "größer als die von Trihesylphenidyl. Das Chlorzoxazon antagonisiert die-Iilotin™TozizitM,t. ; nicht und das Trihexylphenidyl· hemmt den durch Strychnin hervorgerufenen Spasmus nicht. Das 3~(4-Pyridyl)—5~( 2-chlorp^enyl )=■■ ♦"1,2,4-oxadiazol hemmt den polysynaptiscken Heflex des Rttckea-. markes .und vermindert" die Muskelkraft' an Mäusen. In größeren Dosen hemmt das Produkt spezifisch die durch· Morphin "rufene Hypermotilität an Mäusen« Bas Ghlorsoxassoa Übt -ein© derartige Wirkung nicht aus- ·" . . -■ .- \

■' Sin weiterer Vorteil der Verbindungen der- S?©3S&©1"X ateht in ihrer sehr geringen TOxizltEt sowohl" la akaten w£® auch-in chronischen Versuchen. ■"- " \- '. ■"

Die Yerbindungen der allgeatelaea fonael X-JiM iara Salse können daduroä hergestellt iyeräen_D-- äal aaa . _::- " .. ^:" ; al ein iknidoxiia der Formal- - ■ ■.-"■"""■ "" "■

(worin W eine Gruppe E" qübt~ eis.a_a "Ia. iies© pe "bedeutet I-mit einer-Saus?® der

1"Tr-JjLi. Ε^έ siae GTOppS'B^s ei©2? ©im© -la das gsg^feeseafslis göMlieö®

i" 5 eis

'-Zh-

BAD ORIGINAL

fähigen Derivaten umsetzt und die entstandene Qxadiazolin-Verbindung oxydiert; oder .

c) eine Verbindung der Formel

^,Έ ~ 0"- C - H⁴ H³ -C^ I (V)

(worin R und R die obige Bedeutung haben) cyklisiert, und nötigenfalls die Gruppen R^J und/oder W in die Gruppen 1 ?

R bzw. R überführt und erwünschtenfalls die so erhaltenen Produkte in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Salsa überführt. ■

Bei der Methode a) des erfindungsgemäßen Verfahrens können als reaktionsfähige Derivate der Säuren der Formel III vorteilhaft die Ester, Anhydride₄ oder Säurehalogenide, besonders die Säurechloride-verwendet werden. !Fach einer vorteilhaften Ausführungsforra dieser Methode wird die Acylierung mittels Säurehalogeniden durchgeführt. Die Umsetzung wird zwecks Bindung de3 freigesetzten Halogenwasserstoffs in Gegenwart eines Säurebindeinittels verwirklicht. Su diesem Zweck können z.B„ Alkalikarbonate (wie-Natriumkarbonat), Erdalkalikarbonate (z.B.. Kalziumkarbonat) oder organische Basen eingesetzt werden. Das Amidoxim kann auch im Überschuß verwendet werden, wobei es einerseits ala Eeaktionspartner wirkt und andererseits axK^-1Wfei'§te^edXejÄf. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol5 Ather₉ Aceton, Dimethylformamid, haiogenierte Kohlenwasserstoffe usv/. verwendet werden.

Falls Säurehalogenide als reaktionsfähige Säurederivate zur Anwendung gelangen., werden zuerst die O-acylierten Acnidoxime der Formel V gebildet» welche dann einem Ringschluß unterworfen werden. Der Ringachluß kann auf verschiedene Weisen erfolgen. -

Die Reaktion kann z.B. durch Pyrolyse durchgeführt werdenο Hach einer anderen Ausführung®form der Cyklisation werden die Verbindungen der Formel V in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Wanaerbindamittels erhitzt« Das in der Reaktion gebildete Wariaer kann auch durch asaeotropische Destillation entfernt werden. Die Reaktion kann besonders vorteil-

¹⁸⁴⁶ 'I?" BADOmO₁NAL

haft Im Pyrldin oder Eisessig als Medium durchgeführt werden«,-Der Ringscliluß kann auch durch ErwärgieQ sit wäßrigen Säuren " -■" oder wäßrigen Basen vollzogen werden_β - _ ■ ■ " " _:.;. . ■

Mach einer anderen Ausfuhrutngsfom ubt Method© a) des ^; erflndungsgemäßen Verfahrens warden als reaktionsfähige Sau-, roder!vat© die Ester äer Säulen der ForsQl III "eingesetzt-. ■ . ■■ Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Jlkalialkoholaten oder Isdalkalialkoholaten z.B. Natrinjaiaethylat» Hatriumäthy-latp. - ν ' ii&Iiiunmethylat, Kaliumäthylat usw. Die Reaktion v*ird vorteil-aa&t bei einer Temperatur von. 50-12Q⁰O durchgeführt» Ms-ist ""■ vorteilhaft die Reaktion in Gegenwart vpn-0_sl-2,0 Holen holat, zweckmäßig 1 Mol Alkalialkoholat, berechnet auf da®"'. Amydoxim disrohzuflihrea. ■

B@i der' Methode a) ktSnnest weitere die freien SM,uw®& der.Foxstel'III oder deren Säareafibyclria© gea. . ■ ' .

Vaoh Methode b) ies mti

W9V&®n laidojciaa©,der fs^mel 1Ϊ mit Aldehyden dar oder fieren kond®nsati©asfilhigfiß Seriiraten ufflgeeetat« Ils - . reaktionsfähige Mdca-fiderl^at© kSaaea. a₀B-_o di@ Ice tale ^©χΐ/ea·= det WBTÖ.&&» Die Heaktisu teas ,fed
werden 9 ©ier die- Umsetsiaisg feaaa

waMsBc Bio

Biβ so- gebildeten

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Weis® fe^efegsftltet

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am»
Baa ia der Realciion gabildete Wasser kaan vorteilhaft

aseotropische Destillation kontlnui®rlieä ©atfernt wea—

Hingschluß· kann aesfe stock .Erwärmen alt wäßrigen Sam·» oder -Rurigen Bases d-urchgefifet warden_o ■ .". Das in den .Endprodukten göwtlasclit©. Sr -tarnt/oder H IMlkal kenn Bereits in aen Äusgaag3sto£ fon des? fforsaeln "II—IXI tefld I¥ vorhanden s@in_s oder sie kfeien in d©& O-lcjl-amidosi- msn &®τ Vessel.T oder n&dh ö@a O^sdlasol-EiagscSaiöS 4UX¹Ch, welter© chemische Beaktioaea ausgebildet- x^erda^o Bas ■ anzuwenden-=¹ d© chemische ¥erfahren" lilogt voa-d®a gewiLiscMea 1 und Ή SubstitsiessL^en aad iron den -ubes^ufiahreadon H «ißfi 1 Gruppen _o Einige "Mögliche "Umwandlungen-werden - Machst®k®ad erwähnt „""-.- - - "

D©r Halogen der HfasOss'Sisalsstitüent i©s irortsilhaft- darch" Biasoli^s³©® . dor" entsprechenden Ämino-

folgt i i3G

Herst©llasig .des³ a5?©aatl@ek@E zlniiao lstsktl©ia wss? ©ntapg-seiienden Niteo-ifeiif^indiing« Ii

toinograppa Icaän voafteil- ©ine Halogen— _ öder §!&!■

^ b υ u

BAD

oder Alkylsulphate (z.B. Methyljodid_s Athylchlorid_a Dimethyl-? sulphat usw.) eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze können in der Pharmazie in Form von Wirkstoff und geeignete inerte Träger enthaltenden Präparaten verwendet'werden„■ Die Präparate können in fester (z..B. Tabletten Dragees₉ Kapseln_s Suppositorien) oder flüssiger Form (2J. Lösungen«, Emulsionen*, Suspensionen;, injizierbare Präparate) vorliegen. Als Träger kann z-.B. TaIk₅ Magnesiumstearats SfUAe₃ !Calciumcarbonate Wasser, Poly alky lenglyk öle, Magnesiumsarbonat usw. verwendet werden. Die Präparate können gegebenenfalls andere Hilfstoffe z.B. Stabilisierungsmittels, Fetzmitisi_s Füllmittel., EmuJgi-erungsmittel uaw. und/oder weitere,, bekannte therapeutisch "wirksame Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Präpa-P rate sind besonders für orale oder parenterale Verabreichung geeignet. ^; . ■ -

Die erfindungsgemäßen Präparats können nach an sich, ■bekannten Methoden der pharmazeutischen 'Industrie durch Vermischen des Wirkstoffes mit geeigneten inerten_s organischen oder anorganischen Trägern, und gegebenenfalls mit" Hilfstoffen hergestellt werden. \ " ■ ■ ' ■ .-·.."■'■..-"

Weitere Einzelheiten unseres Verfahrens -sind den Beispielen zu entnehmen; der Umfang der Erfindung soll jedoch keinesfalls auf die Beispiele eingeschränkt werden,- ^:

• Beispiel Is . . -."...".

. · 13,7-g (0,1 Mol) Isonikotinsäureamidoxlm und 36„8 g

>(0.5L Mol) O-Chlor-äthylbenzoat werden in 60 ml wasserfreiem. Il

Äthanol eine halbe Stande lang zum Sieden erhitzt worauf der heißen alkoholische Suspension eine aus 2,30 g (0.1 Mol) Natrium und 40 ml wasserfreiem Äthanol hergestellte Natriumäthylat-Lösung zugegeben wird. Das Reaktionsgemische wird 8 Stunden lang erhitzt worauf 50 ml Äthanol abdestilliert wird. Dem Rückstand* wird 50 ml Wasser zugegossen.* Das Gemisch wird. zum Sieden erhitzt, mit 1,2 g Aktiv-Kohle geklärt und filtriert» Nach Abkühlen des Filtrates scheidet sich das 3~(4-Pyridyl)- -5-(2-chlorphenyl)-l,2,4-oxadiazol aus. Ausbeutet 21.3 g (83 #). Schmelzpunkts 107~lll°C. Nach Kristallisieruiig aus 96 % Äthanol schmilzt das Produkt bei 111⁰C, .'. ' ' Analyses Ber.s G % 60.565HS& 3,13| Ä l6,30j Cl νδ· 13.76.." Gefunden : C% 6o-»5lj H* .3.24} M 16₈69| Gl.Φ" 13,43

0098A6/188S-

Die akute Toxisßität des Produktes, (nach 4$-stttndiger Beobachtung) "betrügt DLc_o=20i>0 mgAg an Mäusen und DLc_o*5000 mg/kg an Ratten bei oraler Verabreichung. In einem anderen Versuch wurde das Produkt 3 Monaten in einer täglichen Dose von 250 ag/kg jungen Ratten verabreicht; die Tiere tolerierten das Produkt ausgezeichnet.

Das Produkt hemmt an Mausen und Hatten den durch Elektroschock, hervorgerufenen Spasmus [EDc₀ ■ 17»5 (12,5-24.5) ag/kg an Ratten und EDu₀ * 15.4 (16.6-22.4) mg/kg an Mäusen] Daa Produkt hemmt den durch Strychnin hervorgerufenen Spasmus - 96 (66.2-134.5) mg/kg an Ratten und ED_5o»96(81-125) an Mäusen J . Daa Produkt antagonisiert die Nlkotintoxisität [eDc₀ - 30 (20-45) ag/kg J.. In den obigen Versuchen wurde der Wirkstoff oral verabreicht.

Das Produkt vermindert die Muskelkraft von Mäusen In einer pose von 100 mg/kg um 25¹Jt und irf einer Dose von 200 mg/kg um 35$· Die Muskelkraft wurde nach der Methode von Floury gemessen. In einer Dose von 100 mg/kg hemmt das Produkt die spontane Motllität von Mäusen. In einer Dose von 200 mg/kg vermindert das Produkt die durch Morphin hervorgerufene Exizitazion und Hypermotilität signifikant, wobei es in dieser Dose die Wirkung anderer Analoptika (Phenmetrazin· Kokain) nicht herabsetzt.

In Kation unter Chloraloee-urtthmn-Anaeatheele hemmt das Produkt den Polyaynaptikue gekrausten Bxtensor Reflex, tn liner 5 mg/kg intravenösen Dot« verursacht das Produkt eine B»flexbeantwortun^eT«rBindexung von 81.6*. Wenn das Produkt in einer Dose von IO ag/kg i.v. verabreicht wird beträgt dieser Wert 93.1 Φ. Die Wirkung «rllscht nach etwa 20-25 Minuten. In einer intravenösen Dos· von 10-20 mg/kg beeinflußt das Produkt dtn monoeynaptischen Patella-Roflox nicht. Beispiel 2t

13.7 g (0.1 Mol) Isonlkotlnsäureamldoxim werden in 25 ml wasserfreiem Pyrldyn suspendiert worauf 17-15 S (0.1 KoI) O-Chlor-beneoylchlorld innerhalb 15 Minuten ohne Kühlung «ugetröpfelt werden. Dl« Temperatur des Reaktionigemische β steig-fT auf 4CM-5°C, Das Iteaktionegemiech wird tin· Stund· lang· unter RUckflüO erhitst. Nach Abdestillleren des Pyridyne unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 50 ml Wasser innig vormischt. Sie entstandene Suspension wird

00984 6^188 6 bad original

abfiltrlert. Dae 3-(4-PyriÄyl)~5-i2^lüorph«ayl5«'4_e2*4- -ox ad las öl wird getrocknet. Ausbeute 21.Ö g (82$)· Sohne!**»; punkt: 95-99°C, lach Xrlstallieiensag aus 96*-ig@® Atfefta^X betrügt der Sohaelspeakt 111⁰C. -

Beispiel 3i

2.74 g(0.02 Mol) Isonik©tineättr»a*ldoxiK-naä 12 V. (0.0A Mol) o-Ghlor-toensoeeltureAnhydrldwerden in 20 al waa-~ " serfr,eiera Benzol 3 Stunden lang unter Bückflud erhitst· Dae Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit einer 4^^Iger wä igen Natriumhydroxid-Lösung eine Stunde lang gerötet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenuteeht» De? Sehitelspunkt des so erhaltenen 3-(4--^>Pyridyl)«ⁱ*5~'C2«-olilor-i>heayl)-» -1,2,4-oxadiazole betragt HX⁰C (nach Umkristallisieren aus Alkohol).

Beispiel 4t

13.7 S (0.1 Mol) Isonlkotinsäureamidoxiii werden in 55 ml 2 N Natronlauge gelöst worauf 19.25 g (0.11 Mol) -bensoylchlorid unter Kühlen bei einer Temperatur unter zugetröpfelt werden. Das ausgeschiedene Produkt wird abfilt2dt©rt unter einer infraroten Lampe getrocknet und aue Methylenchiö·= rid umkristalliaiert. Ee werden 22 ^ des Isonikotinsäureamidoxim-0-chlor-benzoats erhalten. Schmelspnnk-li 144-146⁰G. Analyse: ber.: C^ 56.65 5 H% 3.66 j GW> 12.85 ^efundens Qh 56.67.j H* 3.80 j ffl& 13.27- ; Das erhaltene Isonikot£neSar®amidoxiffl~>0-ctil@rben@©at wird eine Stunde lang bei 130⁰C erhifsf_e wobei das in der

Reaktion gebildete Wasser abdeatilli®rt und mit

«Mrwrtrt· gebunden wird. , ■

Der Schmelzpunkt des zurückgebliebenen rohes 3~( 4~rS'ridyl)· -5-(2-chlorphenyl)-l,2,4~oxa4ia8©ls beträgt 102-10$°-C.^vVaph Umkristallisierung aus 96£-igera Äthanol steigt der Schmelsr*- punkt auf Hl⁰C.

Beispiel 5»

13.8 g (0.1 Mol) Pikolinsäureamidoxio und 36.9g (0.2 Mol) o-Chlor-bensoes^urettthylester werden in 300 ml was-

If '

eerfreiem Äthanol ium Sieden erhitst» worauf eine &ue 2,3 g Natrium und 60 ml wasserfreiem Ithanol hergestellt® latrli äthylat-Lösung zugegossen wird» Das Reaktionageaieck wird

ti

Stunden lang unter Rückfluß erhitzt_s das Äthanol und der Rückstand mit einer Lösung von 4.1 g Natriumhydroxid

,·■..·.■ ■ ■ - 10 -0Ö984 6/188S BAD ORIGINAL

la 6O si XI&as&T ©in© Stund© lang auf" einem Wasserbad erwärmt. Die abgekühlte wäßrig© Suep©n8iOFi wird mit Chloroform extrahiert, lach Entfernung des Cnlorofossts bleiben 21Tg des 3-(2-Pyridyl)-=

surücko Ausbeute? 81 »5'^·

ο ^1!

Schmelzpunkt$ 93-95 Co Bas Produkt kann aas wasserfreiem Äthanol kristallisiert ©rd©n_o
"Analyses te«: C* 60.56 5 M 3*13 | !$ 16_D30 gefunden.» C# 60.88 5 HSS -3 »48 5 K^ · 16.19 " "

Das Produkt heirnni an Mäusen den durch Strychnin hervorgerufenen Spasmus L²Dr₀ "-25cO (14«7-42_Ο$) Mg/kg oral J- und den dtoßh. llektroschock hervorgerufenen SpasaaSo 1® ©,atagonieiast die IfifcotintoxiEltlt ^1Bc₀ ^s 52.ο (34_β4-78_Λ6) Mg/kg oral^J.

Bsiapiel Ss . ' · . '

8^53 g o-Chlor-beasoesaureami&oxiia werden in 40 ml kalten Pyrltjn gelöst ₀ v/o rauf dar Lösung 8_D90 g laoaikotinsäii- ^©-©!ilo^IdHäydrocfalorii -jasitar lüJa^en In kleinen Portionen unter ϋ.Ε§©^©2? wäßiriger Kiüilusg ssigegeben werdea_o Stach Jeendigusg isgafee v;iM das G-siaiscli 30 S|iant©a laag b©i Säumtemperag©^ahs?t_D \?orauf se 3" Standen" lang unter Mihren refluziert ö Bas Esafetisnegesiaefe v/isxl ia Kühlschrank über ein© t stehen gelasscsx,. Ρλ*ί eiisg¹? si chi ©denen Kriatalle werden abf iltslert und rait Wfii-rf-i©:³' sjiüicLliek g©waech©a» Dar Scliäic-ls= piaakt i@s so erhalt@a@ia S^ä^CliIo

beträgt I33^.3?°€_O Ausbeute 10_o25 g (08νδ)ο Blaeh

58

aus v/asseg-freiem Ithanol @t©Igt

kt auf 138-140⁰O.

Bas -p^dukt h©z™at ©a MSns©a dea durch Stryeknin hermas._ Spasmus [SSk_q ■ %oO" C32_oS-»95e6j mg/kg oral"J

g'sa llektroseköck ■kes'irog'g^rufQaea Sp&sfflus« Es antagsalsisg-t öi© Kikotintoslgltlt ο

BsisplQl 7s - - -

lioer warmen LtSsasg von 2_O58 g J~(4-^aps'rⁱiäyl)-5--(2-chlor-· }-I_Q2₀4^e=p^a<iiazol "tmd 10 ml B®na©i werden 5 S Methylagegelsen, worauf das -Ee'aktionegoffliech 30 Miauten lang ■zms. Siefiös ©£ihltzt wirdo Die ßmsgQscM©cl©aöa Efeistall© werden &ög©fflmtßsc&t' und ■ nacheiaasidsr ©it usnig wasse^fseieii Äthanol ΙΊΕιθγ" g©fiaschen. De^ ~Sehia©lgptiiiict

beträgt 247⁰C und bleibt nach Urakristallisierung aus 80 »-igen. Äthanol unverändert, hie Auabeute ist beinahe theoretisch. Analyse: bor.: Cl ■% 8.87 ; J # 31.75; gefunden: Cl * 8.76 ; J # .31.52; Beispiel 8: ;

a) 2.53 g 3-((2-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-l_<2,4- -oxadlazol werden in 15 ml Methanol gelbst, worauf der Lösung 5 6 Kothyl'jodid zugegeben werden. Das Reaktionsgemische wird 30 Minuten lang zum Jleden erhitzt, dann abgekühlt und

filtriert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3-(2-Chlorphenyl)~5-(4-pyridyl)-l,2,4-oxadia2ol-jodmethylats beträgt 231-232⁰C. Das Produkt kann aus 80&~igera widrigen Äthanol kristallisiert werden·

Analyse: ber.: H$ 10.51 .; Cl tf 8.87 gefunden: Xfy 10.22 ;' ¹Cl * 8.91

b) 2.74 & Isonikotinsäureamidoxim und 2.8 g o-Chlorbenssaldehyd werden über einer 'Infrslaatpe vorsichtig erwärmt. Die entstandene Schmelze wird weiter erhitzt biß sich das Wasser unter Schäumen entfernt. Das Erwärmen wird bi3 Aufhören der Gasentwicklung fortgesetzt. Das erhaltene harzartige Produkt wird im 96#rigem Ethanol gelöst mit Wanser ausgefällt

η und abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus Äthanol kristallisiert Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3-(4-Pyridyl)-5~(2-chlorphenyl)-l.,2,4-oxadiaiiol8 beträgt 109-110⁰C.

Beispiele 9-32:

Die nachstehenden Verbindungen werden nach den Beispielen 1-6, vorteilhaft gemäß Beispiel 5 hergestellt. Die als Ausgangsstoff angewendeten Amidoxime und Esther, die erhaltenen Endprodukte und die physikalischen Konstante und Analyseangaben der Verbindungen der formel I, werden in Tabelle I zusammengefaßt.

Beispiel 33i

Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden nach bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt: 3-(4-Fyridyl)~5-(2-chlorphenyl)-l,a,4-öxadiasol 250 mg Stärke ^; 42.5 mg

Gesamtgewicht: 300.0 mg BAO ORfGINAL

00 9 841^ IJ $ 5

	Amidoxim von	A Tabelle I Beispiele 9 bis 32	1,2,4-Oxadia- zol	3-(2-PyridyD- -5~(2-aorpholi- no-äthyl)~... dihydrochiorid	Schmp ⁰G	97	4	60 3	.53 .13	60 3	.57 .35
Nr.	Isonikotin säure	Athylester von	3-(4-Pyridyl)~ -5-.(4-chlor- phenyl)-		168- 170	134	1920037	67 4 15	.40 .83 •72	67 4 15	.78 .81 .78
9.	2-Athoxy- —benzoe säure	4-Chlorbenzoe- säure	3-(2-Athoxy- -phenyl)-5- -p-pyridyl)-	121 122	164	Analyse % ber. gef.	16	.85	17	.07
10.	Zimtsäure	Nikotinsäure	3-Styryl-5- -(4-pyridyl)-	115	BAD	3	16 13	.69 .76	16 13	.89
11.	Nikotin säure	Ieonikotin- säure	3-(3-Pyridyl)- -5-(2-chlor- phenyl)-	85			23	.52	23	.57
12.	Nikotin säure	2-0hlorbenzoe- säure	3~(3-Pyridyl)- -5-(4-amlno- -phenyl)-	217	. ^m	15	.55	15,	O \ ► • ■·
13.	Nikotin säure *	4-Amino- -benzoesäure	3-(3-Pyridyl)- -5~(piperidino- methyli·¹·... -maleat	141	m	15	.55	15,	.42
14.	Nikotin säure	Piperidino- -essigsäure	«^-Pyrrolidino- 3-(3-Pyridyl)- -propionsäure -5~(2-pyrro- lidino-äthyl)- . ..-maleat	135		14,	.96	14,	,94
15.	Pikolin- . säure	'^-Piperidino- 3-( 2-Py ridyl) - -propionsäure -5~(2-piperi- dino-äthyl)-... -malest	135		16.	.87	16,	,51
16.	Pikolin- säure	-propionsäure	198		58, 5,	,45 .5	58. 4.	,44 ,0
17.	Nikotin säure	4-ChIorphe- noxy-easigsäu- re	3-(3-Pyridyl1- 137 ~5~(4-ohlor- 138 ρ lie noxy -me thy I) -	N*	29,	95	25.	84
18.	Isonikotin säure	Essigsäure	3~(4-Pyrldyl)- -5-aietnyl-	N*	24.	94	25.	Ib
19.	Isonikotin säure	Nikotinsäure	3-(4-P2rridyl)- -5-(pyridyl-3)-	3	24.	64	24.	00
20.	Isonikotin- säure	Isonikotin- aäure	3-(4-Pyridyl)-	M	JNAL
21.		'-⁴J ,'·■■ 009846/1885* - V) ~	N*
	η
	ORWa

22.-IsOnIkOtIn- ^-Piperidino- 3-U-Pyridyl)- 149 säure -propionsäure -5~(2-piperidi-

noäthyl)-... maleat

N# 14.97 15.1-1

23. Iaonikotin- ß-Morpholinosäure -propionsäure 3-(4-Pyridyl)- 143 N% 14.89 15.00

-5~(2-siorpho-

lino-äthyl)-...

maleat

24. 2-Athyl- Essigsäure -ieonikotinsäure

3-(2-Athyl-4- -pyridyl)-5- -methyl... .-hydroehlorid 221

H#

18.62 18.32 15.71 15.61

25. 2-Ithyl- -ieoniko tineäure

o-Chlor-benzoe aäure

ti

- >(2-Athyl-4- 66 N#
-pyridyl)-5-—(2-chlorphenil)-

14.71 14.99. 12.41 12.31

26. 2-Athyl- -isoniko tinsäure

Pikollnsäure

3-(2-ithyl-4- -pyridylj-5- -(2-pyridyl)-.. .dihydrochlorid 230

17.23 17.6Q

27. 2-ltijyl- -isonikotinsäure

o-Hydroxybenzbesäure 3-(2-lthyl-4- 103 N$ 15.72 16.30

pyy -C-hydroxyphenyl)-1,2,4- -osadiazol

28. 2-Athyl- -iaonikotinoäure

Isonikotinsäure

3-(2-ithvl-4-

~pyridyl)-5-

-(4-pyridyl)-

-1,2,4-oxa-

diazol

22.21 22.80

29. 2-Athyl-

»-ieonlkotinsäure

2-ltnyl-leonikotinsäur·

-pyrIdyl)-5- -(2-athyl- -pyrldyl)-l24i - 253 H* 15.86 15.80

hydrochlorid

30. 2-lthyl-;· -laonikotineäure

4-Chlorphenyl- 3-( 2-ltiurl-4-•seigetture -pyridyl)-5~

-(4—chlorphenyl-aethyl)— -1,2,4-oxadlass ol-hydrochlorid 185- &* 12.23 12.23 187

31. Ieonikrotin-4-Chlorpheno^ 3-(4-Pyridyl)-Bäure essigsaure ~5-(4-chlor-

phenojcy-methyl}- Ot

5TTTAi' "ft^oA-⁰""

-iaonikoti na Mure 3-(2-Athyl-4-
-pyridyl)-5-
-12-piperidino-
-Äthyl)... dihydrochlorid

218

59.13 59.31 3.50 3.86

15.24 15.59

Claims

PATENTANSPRÜCHE .

und Säureadditionssalze und quaternäre 3<vlse derselben, worin R¹ uiid E eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-» Alkyl-· Aralkyl oder Arylgruppe bedeuten, mit der Bedingung, daß nlndeetene eines der Symbole R und S eine gegebenenfalls subsituierte Pyridylgruppe darstellt.

2. Verbindung nach Anspnoh 1 und deren Säureoddl-

1 2 tionssalze und quaternäre Salze in dem R und R einen ge-

gebenenfalls substituierten Pyrldylrest, eine gegebenenfalls substituierte 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende'Alkylgruppe, ein gegebenenfalls substiuiertes Phenyl- oder NaphthyI-Radikal oder eine gegebenenfalls iubstituiert· Aralkylgruppe, deren Alkylkette 1-3 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 2 und deren Saureaadltlpnssalse und quaternäre Salze in dorn Er und R eine Alkylgruppe bedeuten, welche durch einen oder mehrere der folgenden Substiuenten substituiert ist» Amlhogruppe, Alkylaminogruppe, Dialkylaminogruppe, heterocyklische»Radikal, gegebenenfalls substituiertes Aryl-Radikal, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy-Radlkal, Hydroxy-Qruppe und Alkoxygruppe.

4. Verbindungen nach Anspruoh 2 und deren Säureadditioneaal*β und iuatern*re Sals· in dem R¹ and R einen Aryl- ode? Aralkyl-Rest bedeuten, deesen Arylring einen oder mehrer· der folgenden Substiuent«n tragen kann» Aminogruppe, Alkylaminogruppe, Dialkyl «pilnogruppe, Hy droxy gruppe, Alk oxygruppe, /^-Styryl-Gruppe und Halogenatom.

¹ 5· Saureadditionesalee der Verbindungen nach einem der Anaprttohe 1-4 .welch« mit pharmaxeutlsoh geeigneten organischen, oder anorganischen Säuren gebildet werden.

6*. Säureadditionssalze nach Anspruch 3t welche mit Salzsäure, Bromwaiseretoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Essigsäure und Bernsteinsäure ge-

909846/1886

7· Quaternäre Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4. welche mit 1-6 Kohlenstoffatom© enthaltenden Alkylhalogeniden oder Älkylsulphaten, besonders mit Methyljod-id,

8. 3-(4-Pyridyl)~5-(2-chlorphenyl)-l,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyri(lyl)-5-(2-chlorphenyl)-l,2,4-oxadiazol,und deren Säureadditionssalze und quaternäre Salze.

9. 3-(2-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-l,2,4-oxadiazol, 3-(4-?yridyl )-5-(4-cMorphenyl )-l,2,4-oxadiazol, 3-(2-Äthoxy-phenyl)-i>-(3-pyridyl)-l, 2,4-oxadiazol, 3-Styryl~5-(4-pyridyI)-I,2,4-oxadiazol, 3-(3-Pyridyl)-5-(2-chlor-phenyl)-1,2,4-oxadiazol, 3-( 3-Pyr idyl )-5~(4-amino-phenyl )-l, 2,4-oxadiazol, 3-('3-?yridyl)-5-(piperidino-methyl)-l_r2,4-oxadiazol, 3-( 3-Py ridyl-)-5-( 2-pyrrolidino-äthy 1) -1,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5~(2-piperldino-äthyl)-l,2,4-oxadiazol, 3-(2-Pyridyl)-5-(2-morphollno-äthyl)-l,?,4-oxadiazol, 3-(3-Pyridyl)-5-(4-chlorphenpxymethyl)-l,2,4~

-oxadiazol,

3-( 4-Pyridyl )-5-aiethyl-l, 2 _t4roxadiazol, 3-(4-Pyridyl)-5-(3-pyridyl)-l.2,4-oxadlazpl, 3-(4-Pyridyl)-5-(4-pyridyl)-l,2_#4-oxadiazol, 3-(4-Pyridyl)-5~(2-piperldino-äthyl)-l,2,4-

-oxadiazol,
3-(4-Pyridyl)-5-( 2-aiorpholino-äthyl )-l, 2,4-

-oxadiazol, ■

3-(2-Athyl-4-pyrldyl)-5-aethyl-l,2,4-oiadiasol. 3-( 2-Athyl--4-pyridyl)-5~( 2-chlorphenyl )-l, 2,4-

-oxadiazol,

3-(2-Äthyl-4-pyridyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oxadiazol, 3~(2-Athyl-4-pyrldyl)-5-(2-hydroxy-phenyl)-l,2,4-

-oxadiazol,

3-(2-Xthyl^4-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-l,2,4-oxadiazol, 3-(2-Athyl-4-pyridyl}-5-(2-äthyl-4-pyridyl)-l,2,4-

-oxadiazol,
3-(2-Athyl-4-pyridyl)-5-(4-chlorphenyl-ni3thyl)-

-1,2,4-oxadiazol, 3-(4-Pyridyl)-5-(4-ohlorphenoxy-methylj-1,2,4-

-oxadiazol,
3-( 2-Athyl-4-pyridy 1 \-$-{ 2-piperidinO-äth.\'l )-l, 2.4-

.i:.i-jVr^ v'i-S· - 16 -

0098-46/1885

deren Säureadditionasalze und quaternärcn Salze__t 10. Verfahren zur Herateilung von Verbindungen der

1 2

allgemeinen Formel I und deren Saison (worin R und R die

im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben)· dadurch gekennzeichnet, daß man, a) ein Amidoxim der Formel

^^»N - OH R³ - C^ (II)

(worin R^ eine Gruppe R oder eine, in diese Uberftihrbare Gruppe bedeutet) mit einer Säur* der Formel

t⁴ - S¹^ (III)

(worin R eine Gruppe R , oder eine in diese Uberf Uhrbare Gruppe bedeutet) oder deren reaktionsfähigen SHurederiVaten umsetzt und das gegebenenfalls gebildete Zwischenprodukt ei·* ner Pyrolyse oder Wadserepaltung, oder AlkohoSspaltung unterwirft; oder

b) ein Amidozim der Formel II mit einem Aldehyd der Formel

R⁴ -C^" (IV)

(worin R die obige Bedeutung hat) oder dessen kondensationfähigen Derivaten umsetzt und die entstandene Oxadiazolin-Verbindung oxydiert; oder

e) eine Verbindung der Formel

^, H-O-C-R⁴

-R³-c^ ' (T)

HH₂

(worin Έ? und R⁴ die obige Bedeutung haben) cykllsiert, und nötigenfalls die Gruppen R^ und/oder R in die Gruppen R

2 *
b«w. R überführt und erwünachtenfalla die eo erhaltenen

Produkte in ihre SÄureadditionsaalze oder quaternären Salze

- 17 -009846/1885

überführt. , /9 1 020037

XIf Verfahren nach Methode a) des Anspruches 10, dadurch gek β η η ζ ei ohn β t, daß men als reaktionsfähig« Derivate der Säuren der Formel III die entsprechenden' Beter* Anhydride oder Säurehalogenide verwendet·

12. Verfahren nach BHe t hod β a) des Anspruches 1O₉ und nach Anspruch 11« dadurch gekennzeichnet, daß man das hei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III gebildete Zwischenprodukt mit einem Dehydratisierung-, mittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels betiandelt.

13. Verfahren nach Methoda a) des Anspruches 10 und nach den Ansprüchen 11, und 12 dadurch gekennzeichnet» daß man das bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III gebildete Zwischenprodukt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erhitzt und das in der Reaktion entstandene Wasser durch azeotrppische Destillation kontinuierlich entfernt.

14. Verfahren nach Methode c) des Anspruches 10, dadurch gekennzeichnet.» daß man eine Verbindung der Formel V durch Erwärmen über dem Schmelzpunkt in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt.

15. Verfahren nach Methode a) des Anspruches 10, dadurch gekennzeichnet » daß man ein Amidoxim der Formel II mit einem Bater einer SÄure der Formel III in Gegenwart von Alkali alkoholaten oder SrdaHcalialkoholaten umsetzt.

16. Verfahren nach Methode b) des Anspruches 10, dadurch gekennzeichnet , daß man die Oxydation mit Luftaauerstoff oder Kaliumpermanganat durchführt.

17.. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch g β k e η naeichnet, daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure vorteilhaft mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Milchsäure, oder Bernsteinsäure umsetzt.

18·. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit-Quajfeernisierungsmitteln, vorteilhaft mit 1-6 Kohlenstoffatom^. Enthaltenden Alky!halogeniden oder Alkylsulphaten umsetzt. -£;·

19. Pharmazeutische Präparate, dadurch g e k β η n-

BADORlQtNAL

55 β 1 c h η e t,. daß sie mindestens eine Veroindung der Formel I (worin E¹ und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben), oder deren Säuraaddltionssalze odea? quaternäre Salze als Wirkstoff und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.

^y 20» Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 19, dadurch gekenn ζ ei chnet» daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Ansprüche"8 oder 9» oder deren Säureaddition3salze oder quaternäre Salze enthalten.

21. Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche 19-20 in der Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvermischungen, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.

22. Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche 19-21, dadurch gekenn ζ eichne t , daß sie neben der Verbindung der Formel I bekannte Verbindungen mit pharmazeutischer Wirkung vorteilhaft spasraolytische, antipyretische, analgetlsche, hypnotische und/oder, anti-rheumatische Mittel enthalten.

23. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten!nach einem der Ansprüche 19-22, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz oder quaternäres Salz als Wirkstoff mit geeigneten inerten festen oder flüssigen, organischen, oder anorganischen pharmazeutischen Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfstoffen vermischt und nach an eich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie, besonders in Form von Tabletten, Dragees» Kapseln, Pulvermischungen, Lösungen, Suspensionen, oder Emulsionen für den medizinischen Gebrauch fertigstellt.

BAD ORIGINAL

. . τ ,19. 00984,6/1885