Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 19-Hydroxy-3-aza-A-homo-steroide der allémeinen Formel
EMI1.1
worin R2O für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, vorzugsweise für einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Phenylreste substituierten Alkyloxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und R3 eine ketalisierte Oxogruppe, z.
B. die Äthylendioxygruppe, oder eine ss-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5'-Dimethyl-hexylgruppe bedeutet.
Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Caprin- Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzol-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie Alkano- len mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Furanyl- oder Pyranylalkanolen veräthert ist.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Alkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, ähnlich derjenigen der Salamander-Alkaloide; ferner weisen sie eine starke lokalanästhetische Wirkung auf und können somit in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Salamander-Alkaloide und deren Derivate. So können z. B. entsprechende Androstanverbindungen zur Herstellung des hochwirksamen Salamander-Alkaloide Cycloneosamandion oder dessen Derivate dienen.
Die genannten neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt, das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und im Umlagerungsprodukt einerseits die Oxogruppe in 4 Stellung durch Reduktion abspaltet und andererseits die Doppelbindung in 4a,5-Stellung reduziert. Anschliessend wird, wenn erwünscht, eine in 17-Stellung vorhandene geschützte ketalisierte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt.
Diese Reaktionen werden in der Regel in an sich bekannter Weise durchgeführt. So kann man beispielsweise die Bildung des Oxims durch Umsetzung der 3-Oxoverbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, durchführen. Das Oxim wird zweckmässig mit einer starken Lewissäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, nach Beckmann in die Azaverbindung umgelagert. Enthält das Ausgangsmaterial in 4,5-Stellung eine Doppelbindung, erhält man immer die 3-Azaverbindung, während bei Abwesenheit der 4,5-Doppelbindung ein Gemisch der 3- und 4-Azaverbindungen anfällt, das sich nach dem Acylieren leicht chromatographisch trennen lässt.
Die reduktive Abspaltung der Oxogruppe in 4-Stellung erfolgt z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, und die Re duktion der gegebenenfalls vorhandenen Doppelbindung in 4,5-Stellung in erster Linie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators. Dabei erhält man ein Gemisch der Sa- und Sss-Isomeren, die sich durch übliche Chromatographie gut trennen lassen.
In den erhaltenen Aza-A-homo-verbindungen können gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen, wie Ketale, hydrolytisch gespalten oder die Azagruppe N-acyliert werden.
Die Ausgangsstoffe sowie die Reaktionskomponenten können gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermitt ler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.
Futtermittel angewendet.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren sind in Nujol aufgenommen.
Beispiel
2 g 3-Oxo-17ss,19-diacetoxy-A4-androsten erwärmt man mit 2 g Hydroxylamin-chlorhydrat in 40 ml Pyridin 11/2 Stunden auf 900 und dampft anschliessend im Vakuum ein.
Der Eindampfrückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Oximino-17ss,19- diacetoxy-t4-androsten als amorphes Produkt, das in IR Spektrum Banden bei 3580, 1730 und 1240 cm-' zeigt.
11,5 g des Oxims werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml Thionylchlorid versetzt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 600, neutralisiert mit eiskalter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und zieht mit Methylenchlorid aus. Der Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert zweimal an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm), eluiert mit einem 10: 1-Gemisch von Essigester-Methanol und kristallisiert aus Aceton-Petroläther um. Man erhält so das 3-Aza-4-oxo-17ss, l9-diacetoxy-A-homo-t,4a-androsten vom F. 1950; [ai = + 530 (c = 0,49 in Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3420, 1730, 1655 und 1240 cm-t.
3 g davon werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 g Pd/C-Katalysator in 200 ml Äthanol erschöpfend hydriert.
Man filtriert vom Katalysator ab, dampft den Rückstand ein und kristallisiert ihn aus Aceton-Petroläther um. Das so erhaltene 3-Aza-4-oxo-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-5a-androstan besitzt den Doppelschmelzpunkt 133/1650 [alD = + 3 (c = 0,39 aus Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3410, 1730, 1665 und 1245 cm-'.
320 mg davon werden mit 600 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan 20 Stunden gekocht. Dann tropft man unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält rohes 3-Aza-17ss, 1 9-dihydroxy-1-homo-5a-androstan. 100 mg davon werden eine Stunde im Wasserbad acetyliert und an Silicagel chromatographiert. Das mit Essigester eluierte N Acetyl-3-aza-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-5a-androstan ist amorph. Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 1730, 1625 und 1250 cm-t.
The present invention relates to a process for the preparation of new 19-hydroxy-3-aza-A-homosteroids of the general formula
EMI1.1
wherein R2O represents a free, esterified or etherified hydroxyl group, preferably an alkanoyloxy radical having 1 to 5 carbon atoms or an alkyloxy radical optionally substituted by phenyl radicals having 1-5 carbon atoms and R3 is a ketalized oxo group, e.g.
B. the ethylenedioxy group, or a ss-free, esterified or etherified hydroxyl group together with a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon radical with 1-5 carbon atoms or an a-position hydrogen atom or an a-position free, esterified or etherified hydroxyl group together with an acetyl - Or hydroxyacetyl group or a hydrogen atom in a position together with the 1 ', 5'-dimethylhexyl group.
An esterified hydroxyl group is in particular one with an aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid having at most 20 carbon atoms, e.g. B. the form, methyl carbon, acetic, trifluoroacetic, trimethyl acetic, propion, caprine, decane, undecylene, hexahydrobenzene, cyclopentylpropion, phenylpropion, benzoic or furancarboxylic acid esterified hydroxyl group. An etherified hydroxyl group is in particular one which is etherified with aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or heterocyclic alcohols, such as alkanols with 1-5 carbon atoms or furanyl or pyranyl alkanols.
As aliphatic hydrocarbon radicals with 1-5 carbon atoms, for. B. alkyl, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, alkenyl, such as vinyl, allyl or methallyl, or alkynyl, such as ethynyl or propynyl, are in question.
The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. They have a strong effect on the central nervous system, similar to that of the salamander alkaloids; they also have a strong local anesthetic effect and can therefore be used in human and veterinary medicine. They are also valuable intermediate products for the production of the salamander alkaloids and their derivatives. So z. B. corresponding androstane compounds are used to produce the highly effective salamander alkaloids cycloneosamandione or its derivatives.
The new compounds mentioned are obtained when, according to the invention, a compound of the formula
EMI1.2
reacts with hydroxylamine or a salt thereof, subjects the oxime obtained to the Beckmann rearrangement and in the rearrangement product on the one hand splits off the oxo group in the 4 position by reduction and on the other hand reduces the double bond in the 4a, 5 position. Then, if desired, a protected ketalized oxo group present in the 17-position is converted into the free oxo group.
These reactions are usually carried out in a manner known per se. For example, the formation of the oxime by reacting the 3-oxo compound with hydroxylamine or a salt thereof, such as hydroxylamine hydrochloride, in the presence of a tertiary base, e.g. B. pyridine perform. The oxime is conveniently treated with a strong Lewis acid, e.g. B. sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride or thionyl chloride, preferably in an inert solvent such as dioxane, rearranged according to Beckmann into the aza compound. If the starting material contains a double bond in the 4,5-position, the 3-aza compound is always obtained, while in the absence of the 4,5-double bond a mixture of the 3- and 4-aza compounds is obtained, which can easily be separated by chromatography after acylation.
The reductive cleavage of the oxo group in position 4 takes place, for. B. by means of lithium aluminum hydride, and the reduction of any double bond present in the 4,5 position, primarily with hydrogen in the presence of a platinum catalyst. This gives a mixture of the Sa and Sss isomers, which can be easily separated by conventional chromatography.
Protective groups, such as ketals, which may be present in the aza-A-homo compounds obtained can be hydrolytically cleaved or the aza group can be N-acylated.
The starting materials and the reaction components can optionally be in the form of their salts.
The novel compounds of the formula I obtainable according to the invention can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds. The pharmaceutical preparations can be in solid or liquid form. They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The novel compounds obtainable according to the invention can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or
Feed applied.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius. The IR spectra are recorded in Nujol.
example
2 g of 3-oxo-17ss, 19-diacetoxy-A4-androstene are heated with 2 g of hydroxylamine chlorohydrate in 40 ml of pyridine to 900 for 11/2 hours and then evaporated in vacuo.
The evaporation residue is taken up in methylene chloride, the solution washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated. The 3-oximino-17ss, 19-diacetoxy-t4-androstene is obtained as an amorphous product which shows bands at 3580, 1730 and 1240 cm- 'in the IR spectrum.
11.5 g of the oxime are dissolved in 50 ml of dioxane, and 2 ml of thionyl chloride are added. The reaction mixture is heated to 600 for one hour, neutralized with ice-cold aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with methylene chloride. The extract is washed neutral, dried and evaporated. It is chromatographed twice on silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm), eluted with a 10: 1 mixture of ethyl acetate-methanol and recrystallized from acetone-petroleum ether. This gives 3-aza-4-oxo-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-t, 4a-androsten from 1950; [ai = + 530 (c = 0.49 in chloroform). In the IR spectrum, it shows bands at 3420, 1730, 1655 and 1240 cm-t.
3 g of this are exhaustively hydrogenated with hydrogen in the presence of 1 g of Pd / C catalyst in 200 ml of ethanol.
The catalyst is filtered off, the residue is evaporated and it is recrystallized from acetone-petroleum ether. The 3-aza-4-oxo-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-5a-androstane obtained in this way has a double melting point of 133/1650 [alD = + 3 (c = 0.39 from chloroform). In the IR spectrum it shows bands at 3410, 1730, 1665 and 1245 cm- '.
320 mg of it are boiled with 600 mg lithium aluminum hydride in 100 ml dioxane for 20 hours. Water is then added dropwise while cooling with ice, the inorganic constituents which have separated out are filtered off, washed with methylene chloride, the filtrate is evaporated to dryness and crude 3-aza-17ss, 19-dihydroxy-1-homo-5a-androstane is obtained. 100 mg of this are acetylated for one hour in a water bath and chromatographed on silica gel. The N acetyl-3-aza-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-5a-androstane eluted with ethyl acetate is amorphous. In the IR spectrum, it shows bands at 1730, 1625 and 1250 cm-t.